A mediális prefrontális kéreg áramkör optogenetikus szétválasztása (2014)

Szerzői információk ► Cikk megjegyzések ► Szerzői jogi és licencinformációk ►

Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

A mediális prefrontalis kéreg (mPFC) kritikus szerepet játszik számos kognitív funkcióban, beleértve a figyelmet, a gátló ellenőrzést, a szokások kialakulását, a munkamemóriát és a hosszú távú memóriát. Sőt, a szubkortikális régiókkal (pl. Thalamus, striatum, amygdala és hippokampusz) fennálló sűrű összekapcsolódása révén úgy gondolják, hogy az mPFC felülről lefelé irányító irányítást gyakorol az agresszív és étvágygerjesztő ingerek feldolgozása felett. Mivel az mPFC-t számos kognitív és érzelmi stimulus feldolgozásában vették részt, úgy gondolják, hogy központi példaként működik az agyi áramkörben, amely közvetíti a pszichiátriai rendellenességek tüneteit. Az új optogenetikai technológia lehetővé teszi az mPFC áramkör anatómiai és funkcionális boncolását, példátlan térbeli és időbeli felbontással. Ez fontos új betekintést nyújt a specifikus idegrendszeri alpopulációk hozzájárulásához és azok kapcsolatához az mPFC funkciójával egészségi állapotban és betegségben. Ebben a beszámolóban bemutatjuk az mPFC funkcióval és diszfunkcióval kapcsolatos optogenetikai módszerekkel szerzett jelenlegi ismereteket, és összekapcsoljuk azokat a hagyományos intervenciós megközelítések eredményeivel, amelyeket az mPFC áramkör vizsgálatához használtak a kognitív feldolgozás és a pszichiátriai rendellenességek állatmodelleiben.

Az mPFC citoarhitektúrája

A helyi mPFC-hálózat elsősorban gerjesztő piramissejtekből (a teljes populáció 80 – 90% -a) és gátló GABAergikus interneuronokból (a teljes populáció 10 – 20% -ából) áll, amelyek mind morfológiai, mind pedig további sejttípusokra oszthatók. fiziológiai és molekuláris tulajdonságok (Ascoli et al., 2008; DeFelipe és munkatársai, 2013). A jól tanulmányozott GABAergic interneuron altípusok között szerepelnek a periszomatikusan célzó, gyorsan spiking parvalbumin (PV) interneuronok és a dendritikus célpontú szomatosztatin (SOM) interneuronok. A PV interneuronok különös klinikai jelentőséggel bírnak, mivel számukról ismert, hogy csökkent skizofrénia betegekben (az alábbiakban tárgyaljuk) (Beasley és Reynolds, 1997; Lewis és mtsai. 2005). Mindkét interneuron típus erőteljes ellenőrzést gyakorol a lokális áramkör felett, mivel képesek szinkronizálni az idegrendszeri oszcillációkat okozó piramissejtek spiking aktivitását (Kvitsiani et al., 2013). Kimutatták, hogy a ChR2-t expresszáló PV és SOM interneuronok szelektív fotostimulációja az egerek mPFC-jében különféle áramkör-válaszokat generál (Kvitsiani et al., 2013). Megállapítottuk, hogy a parvalbumin idegsejtek szabályozzák a fő piramis idegsejtek kimenetét, mivel ezek gyors, erőteljes és egyenletes gátlást fejtenek ki a fősejt-égetés során (Kvitsiani et al., 2013; Sparta és munkatársai, 2014). A szomatosztatin neuronok ezzel szemben modulálták a fő piramis idegsejtek által bejuttatott bemenetet, és ezeknek az idegsejteknek a szinkron fotostimuláció gátló hatása gyenge volt, változékonyabb és hosszabb ideig elterjedt (Kvitsiani et al., 2013). Az optogenetikai megközelítések validálták a GABAergic interneuron tüzelés kritikus hozzájárulását a gamma-oszcillációkhoz és az érzelmi viselkedéshez (Vertes, 2006; Cruikshank és munkatársai, 2012; Yizhar, 2012; Kis és Carter, 2013). Az mPFC V. rétegében található piramis idegsejtek (lásd alább) vastag bundás, szubkortikárisan vetítő sejtekként és vékony gömbös, kolosszus szempontjából kivetítő sejtekként jellemezhetők (Dembrow és Johnston, 2014). Az optogenetikus moduláció feltárta, hogy a koloszálisan vetítő sejtek differenciálva inerválják mindkét altípust, és azt mutatták, hogy a PV interneuronok elsősorban gátolják a szubkortikálisan kinyújtó piramis idegsejteket (Lee et al. 2014a). A piramis sejt altípusokat meg lehet különböztetni a D1 vagy a Dopamin D2 receptor (D1-R és D2-R) expressziója alapján, amelyek közül a D1-R idegsejteket e populáció szelektív optogenetikus aktiválása révén befolyásolták az étel-bevitel szabályozásában ( Land et al. 2014).

Az mPFC rétegei és összekapcsolhatósága

A rágcsáló mPFC lamináris felépítése kissé különbözik a többi kéreg régiótól, amelyek különálló IV. Bemeneti réteggel rendelkeznek (Uylings et al. 2003). A szemcsés kéreg szubkortikális területekre történő vetítése a V és VI mély rétegekből származik, és a szemcsés kortikokortikó kapcsolódásokat főleg a II és III felszíni rétegek neuronjai végzik (Douglas és Martin, 2004). Az rágcsáló mPFC-nek azonban nincs a klasszikus IV bemeneti réteg (Uylings et al., 2003). Ezenkívül mind a mély, mind a felületes mPFC rétegek nagy hatótávolságú bemenetet kapnak a kortikális és szubortikáris régiókból, és más (limbikus) struktúrákba vetítik őket (Sesack et al., 1989; Gabbott és munkatársai, 2005; Hoover és Vertes, 2007).

A lamináris mintázatnak fontos következményei vannak az mPFC jelfeldolgozásában. A limbikus és agykérgi régiókból származó vonzó vetületek elsősorban az I és II / III felszíni rétegeket célozzák meg (Romanski et al., 1999). A műszaki korlátok sokáig akadályozták a funkcionális kapcsolatok feltérképezését, mivel a gerinc puszta átfedése és az axonális varicositás nem feltétlenül jelenti a funkcionális kapcsolatot, és a párosított felvételek nem alkalmasak a nagy hatótávolságú kapcsolatok feltárására (Petreanu et al., 2007). Ezenkívül a legtöbb nagy hatótávolságú gerjesztő bemenet akut szeletekben van elvágva, akadályozva a méréseket elektromos stimulációval. A ChR2-et expresszáló preszinaptikus terminálisok optogenetikus aktiválása azt mutatta, hogy a II. Rétegű PLC piramis idegsejtek funkcionális bemeneteket kaptak az kontralaterális mPFC-től, a középvonal thalamikus magjától (MTN), a bazolateralis amygdala-tól (BLA) és a ventrális hippokampusztól (HPC; Little és Carter, 2012). Ezek a bemeneti szálak különböző dendritikus helyekben zsugorodtak, amelyeket gyakran csak az anatómia alapján előre nem jeleztek, és a kapcsolatok torzulást mutattak különböző méretű tüskék populációi esetében (Little és Carter, 2012). Mivel azt javasolták, hogy a gerinc térfogata korreláljon az gerjesztő posztszinaptikus áram erősségével (EPSC; Humeau et al., 2005), ez a finoman hangolt anatómiai és funkcionális kapcsolat ideális helyzetben állítja az mPFC-t az preferenciális afferent forrásokból származó információk integrálására és továbbítására. A dmPFC és a vmPFC egyaránt szorosan kapcsolódnak a talamushoz (Gabbott et al., 2005; Vértes, 2006). A thalamocorticalis kapcsolatok elengedhetetlenek az érzékelés, észlelés és tudatosság folyamatainak közvetítéséhez (John, 2002; Alitto és Usrey, 2003). A II. Rétegű idegsejtek (Little és Carter, 2012), az mPFC I. réteg idegsejtjeire szinkronizáló thalamikus idegsejteket optogenetikával is azonosították (Cruikshank et al., 2012). A középvonalból és a paralamináris thalamikus magokból származó talamocorticalis vetületek fotostimulációja gyors és robusztus szinaptikus választ adott az I. réteg késői spiking interneuronjaiban, amelyek erősebben gerjesztették, mint a piramissejtek (Cruikshank et al., 2012). Ezek az interneuronok képesek voltak elősegíteni a II / III réteg piramissejtek előrehaladásának gátlását (Cruikshank et al., 2012). Ezzel szemben az I. réteg neokorticalis interneuronok kolinerg agonistákkal végzett farmakológiai aktiválása nem indukálta az előrehaladás gátlását (Christophe et al. 2002). Ezenkívül az mPFC interneuronok szinaptikus válaszai is fennmaradtak a thalamocorticalis projekciók ismétlődő fotostimulálásakor (Cruikshank et al. 2012). Ezek az optogenetikai eredmények azt sugallják, hogy a thalamocorticalis vetület neuronjai viszonylag hosszú ideig (percekben) képesek átvinni a transzmissziót, ami a működési memória működéséhez szükséges (alább tárgyaljuk).

Az mPFC alrégiók szintén kölcsönösen össze vannak kapcsolva (Heidbreder és Groenewegen, 2003). Az ILC és a PLC közötti összekapcsolhatóságot nyomkövetési módszerekkel és nemrégiben optogenetikai eszközökkel (Vertes, 2004; Ji és Neugebauer, 2012). Ji és Neugebauer bebizonyították, hogy az ILC piramissejtek fotostimulációja csökkentette a spontán és kiváltott aktivitást a PLC piramissejtekben, valószínűleg az előtolás előrehaladásának gátlása révén (Ji és Neugebauer, 2012). Ezzel szemben a ChR2 expressziós mélyrétegű ILC piramis idegsejtjeiben egyaránt spontán és kiváltott aktivitás növekedett ezen neuronpopuláció optikai aktiválásakor, anélkül, hogy befolyásolta volna az ILC-t gátló idegsejt spikert viselkedését (Ji és Neugebauer, 2012). Mivel az ILC és a PLC eltérő módon terjed az agyban, és különféle szerepekkel bírnak több folyamatban, beleértve a szokásos viselkedést, a kondicionált félelem kifejezését és az addiktív viselkedést (Killcross és Coutureau, 2003; Vértes, 2004; Van den Oever és mtsai. 2010; Sierra-Mercado et al. 2011), ez a mechanizmus lehetővé teszi, hogy az ILC gátolja a PLC-kimenetet, miközben egyidejűleg aktiválja subkortikális célterületeit.

Az mPFC erősen kitér más kortikális és szubkortikális agyi régiókra, ami lehetővé teszi ellenőrzését a zsigeri, automatikus, limbikus és kognitív funkciók felett (Miller és Cohen, 2001; Hoover és Vertes, 2007). A nyomkövetési vizsgálatok azt mutatták, hogy az mPFC mentén dorsoventral elmozdulás történik a dmPFC túlnyomórészt szenzor-motoros célterületeiről a vmPFC limbikus célterületeire (Sesack et al. 1989; Hoover és Vertes, 2007). Az mPFC glutátergikus vetületét a nucleus accumbens (NAc) magjába és héjába jól leírják és validálják optogenetikai megközelítésekkel (Britt et al. 2012; Suska és munkatársai, 2013). Érdekes módon egy Cre-függő ChR2 AAV vektor mikroinjekciójával a Dlxi12b :: Cre egerekben, Lee et al. (2014c) bizonyítékot szolgáltatott az mPFC GABAerg neuronok létezésére, amelyek nagy távolságra vetítik a NAc-t. Ez azt jelzi, hogy az mPFC-ben található összes GABAerg neuron nem lokális interneuron. Ezen felül tanulmányozták a BLA glutamatergikus PLC-előrejelzését optogenetikai technológiával. Ezt az utat fontosnak tartják a magasabb kognitív feldolgozás és a veleszületett érzelmi reakciók összekapcsolása szempontjából (Yizhar, 2012), a hangulati rendellenességekben szabályozott folyamat (részletesebben lásd alább). Kis és Carter (2013) optogenetikusan célzott PLC II. réteget és e rétegben két különálló piramissejtpopulációt azonosított, amelyek akár az ellenoldali mPFC, akár a BLA felé mutatnak. Ezek a PLC vetítő neuronok anatómiai és fiziológiai tulajdonságaikban hasonlóak voltak, megnehezítve áramkörük vizsgálatát. Az ellenoldali mPFC vagy BLA ChR2-t expresszáló preszinaptikus terminálok fotostimulációja párosulva az mPFC vagy BLA kivetítő piramis idegsejtek teljes sejt felvételével, azt mutatta, hogy a BLA-tól a BLA-ig terjedő PLC idegsejtek mutatják a legerősebb szinaptikus kapcsolatot. A fokozott szinaptikus transzmissziót ebben az útban a megnövekedett gerinc sűrűség, a nagyobb gerinc térfogat és a szinaptikus célzás társította. Ezenkívül a BLA bemeneti tüskék a PLC-BLA idegsejtek szomája közelében céloztak meg, amelyek képesek voltak erősebb EPSC-ket kiváltani, mint a dendritt célzó vetületek (Little és Carter, 2013). A PLC-BLA-előrejelzések a BLA-ban lévő GABAergic interneuronok egy részét is célozzák, ami bizonyos esetekben a GABAergic átvitel előre-vissza gátlását váltotta ki (Hübner et al., 2014). Ez a PLC és a BLA közötti egyedülálló összekapcsolhatóság rendkívül hatékony kétirányú kommunikációt tesz lehetővé, ami fontos lehet az érzelmi ingerekre adott válaszok felülről lefelé történő irányítása szempontjából.

Ezek a kezdeti vizsgálatok bemutatják az optogenetika egyedülálló lehetőségeit az mPFC áramkör szonda meghatározására az egyes sejtek szintjén, az mPFC-kapcsolat és a távolsági afferentus és efferent vetületek. Az akut szeletkészítményekben végzett fotostimuláció rendkívül fontos módszer a funkcionális kapcsolatok anatómiai boncolására és a különböző idegpopulációk közötti szinaptikus tulajdonságok mérésére. Annak meghatározása érdekében, hogy egy adott kapcsolat okozati összefüggésben van-e a meghatározott kognitív folyamattal, in vivo az idegi aktivitás modulálása szükséges. A következő részekben a szabadon mozgó állatok optogenetikus beavatkozásainak eredményeit tárgyaljuk.

Munkamemória teljesítménye, ébersége és időbeli ellenőrzése

A működő memória egy komplex agyi folyamat, amely a kognitív teljesítményhez szükséges információk ideiglenes tárolására (másodpercek-percek időtartam) vonatkozik (Baddeley, 1992). Az mPFC részt vett ebben a folyamatban, mivel azt találták, hogy a PLC reverzibilis farmakológiai inaktiválása rontotta a munkamemória teljesítményét (Gilmartin és Helmstetter, 2010). A munkamemória funkciója a nyomkövetési félelmet kondicionáló feladattal értékelhető, amelyben a kondicionált ingert néhány másodperces késleltetés után averzív feltétel nélküli inger követi. A prefrontalis idegsejtekről ismert, hogy a késleltetés során tartósan lőnek (Gilmartin és McEchron, 2005), jelezve az mPFC szerepét a kondicionált inger reprezentációjának fenntartásában a késleltetés alatt. Ugyanakkor az utóbbi időben áthidaló mPFC idegrendszeri aktivitás szükségességére vonatkozó okozati bizonyítékot nemrégiben nyújtottak be optogenetikus beavatkozással. Gilmartin et al. (2013) expresszálta az ArchT-t a PLC idegsejtekben (nem szelektív CAG promoter alkalmazásával), hogy kifejezetten a gátlást lehetővé tegyék a nyomkövetési félelmet kondicionáló késleltetési szakaszban. Valójában, a késleltetés során bekövetkező fotoinhibíció akadályozta a kondicionált és a feltétel nélküli inger közötti kapcsolat megtanulását, megerősítve, hogy a PLC-idegsejtek becsapódásához szükséges a munkamemória teljesítménye nyomkövetési félelem-kondicionálás során. A munkamemória teljesítményének mérésére szolgáló másik feladat az operatív késleltetett váltakozási feladat, amelyben az állatok váltakozva a karok előre meghatározott késleltetésével jutalomhoz jutnak (Dunnett et al., 1999). Az mPFC exitotoxikus léziói és farmakológiai inaktiválása kifejezetten rontotta a késleltetett váltakozási feladat megszerzését és kifejeződését hosszú késleltetéssel, jelezve, hogy az mPFC aktivitás kritikus jelentőségű, ha a munkamemória igénye magas (Rossi et al., 2012). A ventrális striatum vagy a hátsó hippokampusz sérülései, amelyek erősen kapcsolódnak az mPFC-vel, nem vezettek a késleltetett váltakozási teljesítmény csökkenéséhez. Fontos szempont, hogy a PV interneuronok ChR2 által közvetített aktiválása a PLC-ben szelektíven a késleltetés során szintén jelentősen rontotta ennek a feladatnak a teljesítményét (Rossi et al., 2012). Ezek a tanulmányok együttesen azt mutatják, hogy a PLC-aktivitás szükséges a memória működéséhez, és bemutatják, hogy a PV interneuronok fotoaktivációja térbeli és időbeli pontossággal utánozza a krónikus lézió és a farmakológiai inaktiváció hatásait.

Az mPFC működési memória funkcióját számos monoamin rendszer modulálja, beleértve a noradrenalin és a dopamin (DA) rendszert (Rossetti és Carboni, 2005; Robbins és Roberts, 2007). A térbeli munkamemória során az extracelluláris noradrenalinszintek növekednek az mPFC-ben és az alfa-2A adrenoreceptorok farmakológiai stimulációja a PLC-ben javította a munkamemória teljesítményét (Rossetti és Carboni, 2005; Ramos és munkatársai, 2006). Optogenetika alkalmazásával azt találtuk, hogy a ChR2-t expresszáló noradrenerg vetületek fotoaktivációja a lokusz coeruleusból tartós égetést váltott ki, a munkamemória celluláris korrelációjával a PLC és ACC piramis idegsejtekben, melyeket az presinaptikus alpha1 és a posztszinaptikus alfaXNUM receptorok aktiválása közvetített ( et al., 2013). A kortikális noradrenalin nemcsak szerepet játszik a memória működésében, hanem úgy vélik, hogy általánosabban korrelál a figyelem, ébrenlét és izgalom állapotával (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) optogenetikai beavatkozást alkalmazott a noradrenalin transzmisszió pontos kiváltására és annak egerek éberségére gyakorolt ​​hatásának tanulmányozására. Az NpHR-t expresszáló locus coeruleus noradrenerg idegsejtek megvilágítása csökkentette az ébrenlétet az állat aktív periódusában és az extracelluláris noradrenalin szint csökkenését okozta az mPFC-ben. Ennek megfelelően a ChR2-expresszáló locus coeruleus neuronok tónusos és fázisos fotostimulációja azonnali alvás-ébrenlétet eredményezett. Érdekes, hogy a tónusos aktiváció növelte az általános mozgásszervi aktivitást, míg a fázisos aktiváció ellentétes hatást fejtett ki. Ezenkívül a locus coeruleus neuronok tartósan magas frekvenciájú (> 5 Hz) fotoaktiválása viselkedési leállást idézett elő. Carter és mtsai. (2010) azt mutatják, hogy ezt az utóbbi hatást az mPFC noradrenalin tárolásainak kimerülése idézheti elő, mivel a hosszan tartó fotostimuláció csökkentette az extracelluláris noradrenalin szintet az mPFC-ben, és a viselkedés letartóztatását a noradrenalin visszavétel-gátlók enyhítették. Ez az elegáns tanulmány azt mutatja, hogy a prefrontalis noradrenalin felszabadulása finoman hangolva befolyásolja az ébrenlét hatását, még a finom különbségeknek is jelentős hatása van az alvás-ébrenlétre történő átmenetekre és az izgalomra.

A munkamemóriát általában úgy tekintik, hogy reprezentálja két érzékszervi stimulust, amelyeket késéssel választanak el egymástól. Úgy gondolják, hogy egy meghatározott időintervallum másodpercenkénti időkövetése vagy memóriája belső órarendszert foglal magában, amelybe az mPFC áramkört is bevonják (Kim et al. 2013). Különösen a DA átvitelt az mPFC-ben befolyásolja egy meghatározott intervallum időzítése a rögzített intervallum-időzítési feladat felhasználásával (Drew et al., 2003). Egy nemrégiben elvégzett tanulmányban kimutatták, hogy a D1-R átvitel az mPFC-ben kritikus szerepet játszik a célhoz (jutalomhoz) való mozgás időbeli ellenőrzésében egy meghatározott időintervallumon belül (Narayanan et al., 2012). A D1-R farmakológiai blokádja, de a D2-R nem az ILC-ben és a PLC-ben, rontotta az időbeli ellenőrzést a válaszadás során a rögzített intervallum-időzítési feladat során. A D1-R specifikus szerepének alátámasztására az mPFC D1-R-t expresszáló neuronok NpHR által közvetített optikai gátlása rontotta a rögzített intervallumú időzítési teljesítményt (Narayanan et al., 2012). Feltűnő, hogy a D2-R idegsejtek ChR1-közvetített stimulációja egy 10-s intervallum utolsó 20-ideje alatt csak 20-nél fokozta a válaszadást. Ezen bizonyítékok alapján a szerzők azzal érvelnek, hogy az mPFC D1 rendszer a célközpontú viselkedés időbeli vezérlését szabályozza, nem pedig az idő múlásának kódolását.

Az utóbbi évek jelentős előrelépései ellenére még sokat kell tanulni a munkamemória neurobiológiai szubsztrátjáról és a kapcsolódó funkciókról, összehasonlítva az mPFC optogenetikus beavatkozásait ugyanazon állaton belül különböző feladatokban. Ez releváns például az mPFC áramköri mechanizmusok közös vonásainak és különbségeinek értékeléséhez, amelyek szabályozzák az intervallum időzítését és a munkamemória teljesítményét. Az mPFC D1 neuronok finoman beállított égetése pontos időbeli ellenőrzést közvetít a célirányú reagálás felett, de még meg kell vizsgálni, hogy ezen neuronpopuláció (tartós) aktivitása szükséges-e az optimális munkamemória teljesítéséhez (Narayanan et al., 2012; Gilmartin és munkatársai, 2013). Ezenkívül, bár a hagyományos manipulációs megközelítések azt mutatják, hogy az mPFC kolinerg rendszernek kulcsszerepe van a munkamemóriában (Chudasama et al., 2004), az mPFC-en belül ezt a neurotranszmitter rendszert az optogenetikai technológia még nem irányította közvetlenül.

Tanulás, memória és kihalás

Úgy gondolják, hogy az mPFC kognitív irányítást gyakorol az agresszív és jutalmazó ingerekre adott kondicionált reagálás felett a tapasztalt helyzetekről és eseményekről szóló információk integrálásával (Euston et al. 2012). A félelem-kondicionáló paradigma széles körben alkalmazott állatmodell a tanulás és az emlékezet működésének, valamint a megszerzett félelem-emlékek kihalásának tanulmányozására (LeDoux, 2000; Milad és Quirk, 2012; Maren és munkatársai, 2013). Az mPFC alterületekre specifikus szerepeket állapítottak meg a kondicionált félelem-memória kifejezésében, a hátsó régiók közvetítik a félelem-memória és a ventrális régiók kódolását és kifejezését, és hozzájárulnak a kihalási memória konszolidációjához és kifejeződéséhez (Peters et al. 2009; Courtin és munkatársai, 2013). Ezeket a megállapításokat elváltozások, farmakológiai inaktivációk és in vivo tüske felvételek (Morgan és LeDoux, 1995; Milad és Quirk, 2002; Courtin és munkatársai, 2013). Azonban a mPFC áramköri elemek időbeli hozzájárulásának kutatását csak a közelmúltban kezdték meg. Optogenetikát alkalmazva Courtin et al. (2014) megállapította, hogy a dmPFC PV interneuronok fokozatos gátlása a félelem kifejezésének alapja, amelyet a félelem-kondicionáló paradigma fagyasztó viselkedésével lehet megítélni. Először megmutatták, hogy a GABAergic interneuronok egy specifikus alpopulációjának aktivitása gátolt egy láb-sokkhoz kapcsolódó kondicionált inger bemutatásakor. Ezt követően ezt az alpopulációt PV interneuronként azonosítottuk, mivel a PV neuronok ChR2- és ArchT-közvetített optikai modulációja csökkentette vagy kiváltotta a kondicionált félelem kifejeződését. Figyelemre méltó, hogy ezeknek az idegsejteknek az optikai gátlása szintén fagyasztó viselkedést váltott ki a félelem kondicionálása előtt, és visszaállította a félelem kifejeződését a kihalási edzés után (Courtin et al., 2014). Megállapították, hogy a PV idegsejtje által vezérelt féle válaszreakciót az mPFC teta fázisának rezgéseinek visszaállítása és a BLA-ra kinyúló piramissejtek gátlásának megakadályozása szolgálja, tovább erősítve az mPFC-BLA vetítés érzelmi kontrollban betöltött szerepét. Ez a tanulmány azonosította a gátló interneuronok egy második populációját is, amelyek fokozott aktivitást mutattak a félelem állapotában. A szerzők azt gondolják, hogy ez az alpopuláció gátolhatja a PV interneuronokat, és bemenő jeleket kap az agy régiókból (pl. Hippokampusz, BLA), amelyek a félelem kifejeződését idézik elő (Courtin et al., 2014), egy érdekes hipotézis, amelyet a jövőbeli kutatásoknak még meg kell vizsgálniuk. A kondicionált félelem kipusztulása az mPFC izgatott szinaptikus hatékonyságának csökkenésével jár együtt a BLA piramissejtekben, de nem befolyásolta a GABAergic BLA interneuronokba és interkalált sejtekbe történő kibocsátást, amint azt optogenetikával bizonyítottuk (Cho et al. 2013). Ennek eredményeként a gerjesztés / gátlás (E / I) egyensúlya ezen az úton valószínűleg megváltozik, előnyben részesítve a gátlást és a kondicionált félelem válaszának elnyomását eredményezve (Cho et al. 2013). Ezek az optogenetikai vizsgálatok megerősítik a dmPFC szerepét a félelemre adott reakciók kiváltásában, és pontosítják a GABAergic interneuronok alpopulációinak időbeli hozzájárulását ebben a viselkedésben. Lee és társai érdekes tanulmánya. (2014c) kimutatták, hogy a hosszútávú GABAerg mPFC vetületek fotoaktiválása NAc-vel valósidejű hely-elkerülést váltott ki, ami arra utal, hogy ez az új út szabályozhatja a riasztó stimulusokra adott válaszokat is.

Szokásos viselkedés

A szokásokat olyan viselkedési mintákként definiálják, amelyek nem érzékenyek az eredményérték változásaira. Az szokásos viselkedést az mPFC alterületek különbözõen szabályozzák; mivel a PLC elősegíti a rugalmasságot, az ILC aktiváció gátolja a rugalmasságot és elősegíti a viselkedés merevségét (Killcross és Coutureau, 2003). Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az ILC léziója és farmakológiai inaktivációja váltást vált ki a rögzített és a rugalmas válaszadásra (Coutureau és Killcross, 2003). Az ILC idegsejteknek a szokásos viselkedéshez való ideiglenes irányítását ismétlődő optogenetikus modulációval megerősítették és finomították. Az ILC piramissejtek rövid fénygátlása blokkolta a szokásos viselkedés kialakulását és kifejeződését, de az ezt követő viselkedési válasz a gátlás időzítésétől függ (Smith et al. 2012; Smith és Graybiel, 2013). Ezekben a vizsgálatokban a szokásos viselkedést patkányok kiképzésével értékelték, hogy jutalmat szerezzenek egy átkozott T-labirintus feladatban. A túllépés után a patkányok érzéketlenek lettek a jutalom leértékelődésére. Az állatok folytatta a célirányos viselkedést, amikor az ILC piramissejteket optogenetikusan elnémították a szokások kialakulása során, de miután a szokás teljes mértékben kifejeződött, a fotoinhibíció új szokásos mintát váltott ki. Sőt, amikor a fotoinhibíciót megismételték az új szokás végrehajtása során, az állatok újra kifejezték az eredeti szokást (Smith et al., 2012). Ez a szokásos viselkedés közötti azonnali váltás azt mutatja, hogy még a féliautomatikus magatartások kortikális ellenőrzés alatt állnak, miközben azok végrehajtásra kerülnek. A szokások közötti váltást közvetítő ILC célterületet még nem azonosították, de a dorsolateral striatum előrejelzései különös jelentőséggel bírnak, mivel hasonló tüske aktivitási mintát figyeltek meg mindkét régióban a szokás kialakulását követően (Smith és Graybiel, 2013). Ezen bizonyítékok alapján a szerzők azt sugallták, hogy a szokásos teljesítmény alakulását az érzékelő motoros striatális aktivitása és az értékérzékeny ILC aktivitás egyensúlya határozza meg. Érdekes, hogy csak a felületes ILC rétegek utánozták a sparkáló aktivitást a dorsolateralis striatumban (Smith és Graybiel, 2013), hangsúlyozva annak szükségességét, hogy réteg- és út-specifikus optogenetikus manipulációkat alkalmazzanak a szokások áramkörének részletesebb tanulmányozására.

Depresszió

A súlyos depressziós rendellenesség (MDD) az egyik leggyakoribb pszichiátriai rendellenesség, amely becslések szerint a világ népességének körülbelül 5% -át érinti, és ezért világszerte a fogyatékosság egyik vezető okának tekinthető (Egészségügyi Világszervezet, 2012). A súlyos depressziós rendellenességek diagnosztikai kritériumai között szerepel a depressziós hangulat és az anhedonia (csökkent örömteli élményképesség), amelyek idővel fennmaradnak és minden napi élet tapasztalatát befolyásolják (American Psychiatric Association, 2013). Ezen felül az MDD diagnosztizálása magában foglalja a szomatikus hatásokat, például az étkezési zavarokat (súlycsökkenés vagy növekedés), az alvást (álmatlanság vagy hiperszomnia), valamint a pszichomotoros aktivitás szintjét (izgatottság vagy retardáció). A kognitív visszaesést, amelyet a munkamemória és a döntéshozatal károsodása, a koncentráció elvesztése és a figyelmi torzítás jellemez, szintén kulcsfontosságú tényezőnek tekintik a depressziós állapot fennmaradásában (Murrough et al. 2011). A depresszióval járó, sokrétű fenotípusos kifejezéseket a több agyterület és áramkör diszfunkcionális folyamatainak tulajdonítják, ideértve az agy jutalom-, érzelmi és végrehajtó kontroll központjait is.

Mivel az mPFC-t áramkör-elosztónak tekintik, amely elősegíti a magasabb rendű kognitív funkciókat, és felülről lefelé irányítja az automatikus limbikus rendszerhez kapcsolódó folyamatok irányítását (Clark et al., 2009; Murrough et al. 2011; Treadway és Zald, 2011) javasolt, hogy kritikus szerepet játsszon a depresszióval járó érzelmi és kognitív hiányokban. Az emberekben a depressziós állapotok összekapcsolódnak a megszakadt frontális aktivitással (hiper- vagy hipoaktivációval) és a morfológiával, amelyekről feltételezik, hogy hozzájárulnak a munkamemória-hiányhoz, az érzelmek rosszul adaptív szabályozásához (anedónia, negatív hatások), a figyelmi torzításokhoz és a hátrányos döntéshozáshoz ( Southwick és munkatársai, 2005; Fales és munkatársai, 2008; Beevers és munkatársai, 2010; Disner és munkatársai, 2011). A stressznek való kitettséget, amely szorosan összekapcsolódik a depressziós állapot kialakulásával és kialakulásával, károsnak tekintik az mPFC működése szempontjából. A megfelelő mPFC teljesítményre szükség van a stressz által kiváltott viselkedési alkalmazkodás modulálásához és a stressz által aktivált szubkortikális régiók feletti ellenőrzés gyakorlásához (Amat et al., 2005; Czéh et al. 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al. 2009; Treadway et al., 2013). Az utóbbi években a depresszió kezelésére szolgáló klinikai eszközkészletet kibővítették a PFC mély agyi stimulációjával (DBS). Ezek a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a subgenualis cingulate cortex (Cg25) krónikus stimulálása, a rágcsáló vmPFC humán ekvivalense (Hamani et al. 2010b; Chang és munkatársai: 2014) megfordítja a depresszió által kiváltott kortikális funkcionális deficitet és enyhíti a kezelésre rezisztens depressziós betegek tüneteit (Mayberg et al., 2005). A későbbi fordított transzlációs vizsgálatok megerősítették az mPFC szerepét az antidepresszáns-szerű válaszokban, mivel a patkány PLC magas frekvenciájú elektromos stimulálása enyhítette a kényszer úszási teszttel modellezett viselkedési kétségbeesést (FST; Hamani et al., 2010a), amely korrelál a motivációs, aktív alkalmazkodással a kihívásokkal teli környezethez. Hasonlóképpen, a krónikus kiszámíthatatlan enyhe stressz után, a krónikus vmPFC DBS csökkentette a depresszióval összefüggő anedóniát, amelyet patkányokban végzett szacharózpreferencia-teszttel értékeltek, és megkönnyítették a társadalmi elkerülést az egerekben, amelyek érzékenyek a krónikus társadalmi vereségstresszre (Hamani et al., 2012; Veerakumar et al. 2014). Összességében az évek során mind a klinikai, mind a preklinikai kutatások az mPFC-t mint a depressziós tünetek kulcsfontosságú közvetítőjét vonták be (Koenigs és Grafman, 2009), amely okozati összefüggések keresésére és az mPFC kistérségek pontos hozzájárulásának tisztázására, valamint a megbetegedés és az effektív előrejelzésük pontos megkülönböztetésére a rendellenesség és az antidepresszáns válasz kialakulásában.

Az első optogenetikai kísérletek, amelyek közvetlenül megvizsgálták az mPFC aktivitásának a depresszióhoz hasonló viselkedésében játszott szerepét, megerősítették, hogy a vmPFC idegsejtek aktiválása megfordítja a depressziós jellegű tünetet a depresszióval szemben érzékeny egerek populációjában (Covington et al. 2010; Ábra Figure1) .1). Ebben a tanulmányban a szerzők a krónikus társadalmi vereség paradigmát, magas arcú, prediktív és konstruktív érvényességű depressziós modellt alkalmazták (Nestler és Hyman, 2010) megkülönböztetni az egereket az ellenálló képességükről / a társadalmi stresszel szembeni sebezhetőségükről. A vmPFC fotostimulációját az IE2 / 4 promóter által vezérelt, a ChR5-et kódoló herpes simplex vírus (HSV) vírusvektor alkalmazásával érjük el, amely nem szelektív módon célozta meg a ChR2-t az mPFC idegsejtekre (Covington et al. 2010). Pontosabban, a stresszre érzékeny egerek ILC-jét és PLC-jét a DBS-paraméterekhez hasonló mintában stimuláltuk, amelyek korábban enyhítették a depressziós tüneteket, utánozva a kortikális robbantást (Hamani et al. 2010a). A fotostimuláció teljes mértékben helyreállította a társadalmi interakció pontszámait és csökkentette az anhedóniát, amelyet kifejezve a szacharóz-oldat vízben történő ivásának preferenciája kifejeződött anélkül, hogy megváltoztatná a szorongás mértékét vagy a társadalmi memória teljesítményét (Covington et al., 2010). Nevezetesen, a hagyományos mPFC-manipulációk ellentmondásos megfigyelésekhez vezettek. Például az általános mPFC-elváltozások depressziós jellegű viselkedés kifejeződéséhez vezettek, beleértve a megtanult tehetetlenséget (Klein et al. 2010), míg az ILC átmeneti farmakológiai inaktiválása antidepresszáns választ eredményezett, amelyet az FST értékelte (Slattery et al. 2011). Ezek az ellentétes eredmények a módszertan eltérő időbeli felbontásából és / vagy a megvizsgált különböző (al) régiókból származhatnak, pl. Teljes mPFC (Klein et al. 2010) vs. vmPFC (Covington et al., 2010) vagy ILC (Slattery et al., 2011). A vmPFC optogenetikus aktiválásaként Covington et al. (2010) nem volt specifikus egy adott neuronális altípusra, a stimuláció nettó hatásának iránya az áramkör szintjén marad megoldatlan. Ezek az adatok tükrözik az mPFC részvételének az emberi tanulmányokban megfigyelt változékonyságát, amelyek alátámasztják a különféle frontális területek csökkent vagy fokozott aktivitását a depressziós állapot kifejezésében.

  

ábra 1

Optogenetikai bizonyítékok az mPFC depresszív jellegű viselkedésben és szorongásban való részvételéről. Sárga vaku: fénygátlás; kék vaku: fotoaktiváció; ↑ = prodepresszív / szorongásos hatások; ↓ = antidepresszáns / szorongáscsillapító hatások. ¹Covington ...

Egy későbbi vizsgálatban Kumar et al. (2013) a PLC V. rétegének piramis-sejt-specifikus fotostimulációját alkalmazta, hogy megvizsgálják ennek az mPFC-alrégiónak a depressziós jellegű tünetekben való hozzájárulását. Ennek érdekében Thy1 :: Chr2 egereket, amelyek ChR2-et expresszáltak piramissejtekben, amelyek limbikus struktúrákra vetülnek ki, ideértve a ventrális tegmental területet (VTA), a BLA-t és a NAc-t. Az akut PLC stimuláció naiv állatokban robusztus antidepresszáns-szerű választ váltott ki, amelyet az FST csökkent mozgékonysága fejez ki. Ennek megfelelően a krónikus társadalmi kudarc modelljének kitett állatokban a PLC piramissejtek krónikus optikai stimulálása hosszú távú szorongáscsökkentő hatást váltott ki az emelkedett plusz labirintus (EPM) tesztben, amely egy klasszikus teszt a szorongás értékelésére. A PLC stimuláció viselkedési hatásain kívül a szerzők szinkronizált oszcillációs aktivitást jelentettek a PLC cél limbikus struktúráin (VTA, BLA és NAc), bizonyítékot szolgáltatva a PLC piramissejt-modulációjának későbbi hatásáról az érzelmi és jutalomhoz kapcsolódó feldolgozásért felelős szubkortikális régiókban. . Fontos szempont, hogy az idegrendszeri aktivitás hasonló változásait megfigyelték depressziós betegekben (Sheline et al. 2010), és alapját képezheti az mPFC DBS antidepresszáns szerű hatása emberben (Mayberg et al., 2005). Érdekes, hogy a vmPFC aktivációval ellentétben a PLC piramissejtek stimulálása nem fordította vissza a jól jellemzett vereség-indukált társadalmi elkerülési fenotípust (Kumar et al. 2013). Ezeket az eltéréseket a használt frekvenciastimulációs paramétereknek vagy a megcélzott különféle sejttípusoknak és mPFC-rétegeknek tulajdoníthatjuk. Fontos szempont, mivel ezekben a kísérletekben az optikai szálat az mPFC-ben a ChR2 + szomatákra célozták meg, az antidepresszáns-szerű hatásokat kiváltó pontos előrejelzéseket továbbra is meghatározni kell a vetület-specifikus célzás segítségével.

Warden et al. megvizsgálta az mPFC efferensek szerepét a depressziós viselkedésben, különös tekintettel a hátsó raphe mag (DRN) és az oldalsó habenula vetületére (LHb; Warden et al., 2012), az MDD-vel súlyosan érintett régiók (Sartorius et al., 2010; Willner és munkatársai, 2013; Albert és munkatársai, 2014; Mahar és munkatársai, 2014). Az mPFC-DRN vetítés különösen érdekes, mivel a vmPFC DBS antidepresszáns hatása patkányokban a szerotoninerg DRN idegsejtek szerkezeti és funkcionális változásait kíséri (Veerakumar et al. 2014), és a DRN szerotoninerg kimerülését követően teljesen eltörlik (Hamani et al., 2012). Naiv állatokban az mPFC-DRN gerjesztő vetületének optogenetikus aktiválása az DRP mPFC-termináinak megvilágítása révén elősegítette a viselkedésbeli aktiválást az FST-ben (Warden et al. 2012). Ezzel szemben az mPFC-terminálok fotoaktiválása az LHb-ban az FST-ben mozdulatlanságot váltott ki, míg a vmPFC-piramis sejttestek megvilágítása hatástalan volt. A közelmúltban a vmPFC-DRN depressziós szerû állapothoz való hozzájárulását a krónikus társadalmi vereség paradigma alkalmazásával vizsgálták (Challis et al. 2014). Naiv állatokban a vmPFC-DRN vetületek ismételt ChR2-mediált aktiválása fokozta a társadalmi cél elkerülését, és depressziós jellegű fenotípusra mutatott. Ennek megfelelően az ugyanazon út arch által közvetített fotoinhibíciója megakadályozta a társadalmi veszteségnek kitett állatok társadalmi visszavonulásának kialakulását (Challis et al., 2014). A szerzők bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a vmPFC idegsejtek elsősorban a DRN GABAerg idegsejtjeire irányulnak, amelyek valószínűleg gátolják a szerotonerg idegsejteket, magyarázatot adva az általuk megfigyelt depressziógátló hatásokra. Eredményeik azonban nem egyeztethetők össze az antidepresszív, proaktív hatásokkal, amelyeket az FST-ben találtak a vmPFC-DRN út stimulálása után (Warden et al. 2012). Ez arra enged következtetni, hogy az mPFC-DRN út eltérő módon bevonható a társadalmi interakció és a viselkedési kétségbeesés szabályozásába. A két viselkedési konstrukció ezeket a teszteket értékeli. Alternatív megoldásként az ellentétes megfigyelések az akut eltérő hatásával magyarázhatók (Warden et al. 2012) és a vmPFC-DRN útvonal ismétlődő vereség utáni fotoaktiválása (Challis et al., 2014) a depressziós jellegű viselkedés kifejezéséről. Mindazonáltal ezek a kísérletek igazolják az mPFC hozzájárulását az adaptív képességhez fizikailag (proaktív vs. passzív reaktivitás) vagy érzelmileg (érzelmi döntéshozatal) körülmények között, amelyet súlyosan megzavar a depresszió (Gotlib et al., 2008; Derntl és munkatársai, 2011; Volman és munkatársai, 2011; Cruwys és munkatársai, 2014). Vialou et al. (2014) kimutatták, hogy a PLC-NAc és a PLC-BLA vetületek eltérő módon vesznek részt a depresszió iránti fogékonyságban és a szorongással kapcsolatos viselkedésben. Megállapították, hogy a krónikus társadalmi vereség stressz fokozottan szabályozza az ΔFosB-t a PLC-ben, mely összefüggésben van a kolecisztokinin B (CCKB) receptor expressziójának fokozódásával és a depresszióra érzékeny fenotípus indukciójával olyan állatokban, amelyek küszöbérték alá eső küszöb stressznek vannak kitéve (Vialou et al. , 2014). Ennek alátámasztására a CCK agonista (CCK-8) helyi alkalmazása a PLC-ben elősegítette a fogékony fenotípust, és a ChR2-közvetített PLC glutamáterg terminális stimulációja az NAc-ban megakadályozta a CCK-8 adminisztráció által indukált társadalmi hiányokat (Vialou et al. , 2014). A CCK-8 infúzió a PLC-ben szintén aggodalomcsökkentő hatást váltott ki az EPM-ben, és ezt a hatást megfordította a PLC-BLA, de a PLC-NAc út fototimulálása nem. Ezek az adatok együttesen hangsúlyozzák az egyes mPFC-vetítések szelektív manipulációjának fontosságát annak meghatározása érdekében, hogy milyen szerepet töltenek be a subkortikális struktúrák felülről lefelé történő irányításában a depressziós jellegű viselkedés és a (mal) adaptív reagálás ellen a stresszorokkal szemben (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav és Botvinick, 2013).

Az efferens vetületek modulálása mellett az optogenetikát az mPFC afferent DA projekciókba való beavatkozásra is felhasználták (Chaudhury et al., 2013; Friedman és munkatársai, 2014; Gunaydin és munkatársai, 2014). A VTA-mPFC DA vetítés szelektív manipulálására Chaudhury et al. (2013) mikroinjektáltak egy retrográd utazó pszeudorabiás vírust, amely Cre-t kódol az mPFC és Cre-függő ChR2 vagy NpHR vektorokban a VTA-ban. A VTA-mPFC útvonal fotoinhibíciója csökkentette a társadalmi kölcsönhatást az egerekben, amelyek küszöbérték alatt társadalmi vereséget szenvedtek (Chaudhury et al., 2013). Érdekes módon azt is megállapították, hogy az mPFC-hez jutó VTA DA-idegsejtek lövési sebessége jelentősen csökkent azoknál a fogékony egereknél, akik társadalmi veszteség-stresszt kaptak. Ez együttesen azt jelzi, hogy a DA felszabadulása az mPFC-ben megakadályozhatja a depresszióra érzékeny fenotípus kialakulását. A VTA-mPFC útjának Channelrhodopsin-2 által közvetített aktiválása nem befolyásolta a fogékony fenotípus kialakulását a küszöbérték alatti társadalmi vereség után (Chaudhury et al., 2013). A ChR2-et expresszáló VTA-mPFC neuronok ismételt stimulálása azonban megfordította a társadalmi elkerülést a depresszióval szemben érzékeny populációban krónikus társadalmi vereség után (Friedman et al., 2014). A VTA-mPFC DA útvonal ChR2-közvetített stimulációjának ellentétes hatásait figyelték meg naiv egerekben, amelyek nem mutattak változást a társadalmi interakcióban, ehelyett növelték a szorongásos viselkedés növekedését és a kondicionált helymegtartóztatást (Gunaydin et al., 2014). Ezek a tanulmányok együttesen bizonyítják, hogy a viselkedési hatások iránya egy állat viselkedési állapotától függ. Depressziós hajlamú állatokban az mPFC afferent DA előrejelzéseinek aktivitásában bekövetkező változások elegendőek a sebezhetőség fokozásához depressziós fenotípus kialakulásához vagy a depressziós jellegű viselkedés megfordításához.

Az mPFC és a kapcsolódó agyrégiók optogenetikus szabályozása nagyban továbbfejlesztette a depresszió neurobiológiai alapjainak megértését (Lammel et al., 2014). Különösen fontos lépéseket tettek a mPFC-effektív kivetítések hozzájárulásának kiosztásakor a depresszív tünetek specifikus viselkedési alkotóelemeihez, például társadalmi, szorongáshoz és jutalomhoz kapcsolódó viselkedéshez. Érdekes módon ezek a tanulmányok kimutatták az ellenálló képességi mechanizmusokat is, ideértve az anatómiai (VTA-mPFC DA vetítés) és a molekuláris (CCK) útvonalakat, amelyek nagy hasznosságot bizonyíthatnak ennek a gyengítő rendellenességnek a harcában. A jövőben az mPFC gén- és fehérje expressziós változásainak profilozása optogenetikus stimulációval betekintést nyújthat a depressziós viselkedésre való hajlam és ellenálló képesség alapjául szolgáló molekuláris mechanizmusokba, és új lehetőségeket nyithat meg az orvosi beavatkozásra (Lobo et al., 2012).

Az optogenetikai eszközök által lehetővé tett előrelépések ellenére számos klinikailag releváns kérdést még nem kezeltek. Mivel a depressziót az egyén alapú fenotípusos expresszió jellemzi, sokoldalú tünetekkel, a depressziós jellegű viselkedés és szorongás egyszerû értékelése viszonylag egyszerû viselkedési vizsgálatokkal (FST, EPM, szacharóz preferencia) korlátozhatja ezen eredmények transzlációs értékét (Belzung et al., 2014), megerősített érvényességű modellek kifejlesztésére és alkalmazására hivatkozva egy depressziós állapot tanulmányozására. Fontos szempont, hogy a kortikális manipulációk, amelyek befolyásolják az állatok társadalmi interakcióját, nem feltétlenül tükrözik a depressziós szerû fenotípust, ám ezek általában a társadalmi viselkedést támogató mechanizmusokra utalhatnak. Mint ilyen, az azonosított mPFC-áramlások szerepet játszhatnak más társadalmi károsodásokkal jellemezhető pszichiátriai állapotokban is, pl. Autista spektrum zavarok, szorongásos rendellenességek és skizofrénia (lásd alább; Yizhar, 2012; Allsop és munkatársai, 2014). Ezen túlmenően, a viselkedés leolvasásától (pl. Szocialitás vagy anedónia) függően az optogenetikus beavatkozásnak különféle hatása lehet (Albert, 2014), tovább bonyolítva az egyes áramköri elemek szerepének értelmezését egy komplex viselkedési állapotban. Végül, a depresszió által kiváltott kognitív hanyatlást okozó áramkörök zavarása, amely a rendellenesség kitartásának kritikus sebezhetőségi tényezője, az optogenetikai manipulációk szempontjából még felfedezetlen terület maradt, ám nagy ígérettel bír a kezeléshez felhasználható új célok megvilágítására. ennek az elterjedt pszichiátriai rendellenességnek a betegsége.

Skizofrénia

A skizofrénia jellemzőit nagyon heterogén kognitív (működési memória, figyelem), pozitív (téveszmék, hallucinációk) és negatív (lapos betegség, anedónia) tünetek, valamint rendezetlen beszéd és rendellenes motoros viselkedés jellemzi (American Psychiatric Association, 2013). A jelenlegi gyógykezelés a tüneteknek csak kis töredékét kezeli, a kezelések nagy része korlátozott a pszichózissal összefüggő hiányok kezelésére, és nem képesek a fogyatékosság elsődleges okának, azaz a kognitív hanyatlásnak a kezelésére (Ross et al., 2006; Cho és Sohal, 2014). Mivel a skizofrénia patogenezise továbbra sem tisztázott, és valószínűleg összetett idegi áramkört is magában foglal, a mögöttes idegi szubsztrátok optogenetikai boncolásával és a neuroadaptációkkal segít megtudni ezt a súlyos és jelenleg gyógyíthatatlan mentális rendellenességet (Peled, 2011; Cho és Sohal, 2014).

A skizofrénia kísérő kognitív deficitek - mint például a csökkent munkaképesség és az epizodikus memória, valamint az érzékeny kontrollok és a jutalom értékelésének romlása - visszavezetett PFC-funkcióra vezethetők vissza, amelynek eredményeként megváltozott a kapcsolat a szubkortikális területekkel, például az amygdala, a striatum és a hippokampusz ( Ross és munkatársai, 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten és munkatársai, 2012). Számos elmélet létezik a skizofrénia tüneteit okozó mPFC-változtatásokkal kapcsolatban, ideértve a megváltozott dopaminerg modulációt, az E / I egyensúly megváltozását és a gamma frekvenciatartományban fellépő rendellenes oszcillációs aktivitást (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Az optogenetikai megközelítések megkezdték ezen elméletek érdemeinek vizsgálatát, mivel okozati betekintést nyújtottak a skizofrénia heterogén tüneteinek alapjául szolgáló mechanizmusokba, különös tekintettel az e rendellenességgel kapcsolatos kognitív diszfunkciókra és aberráns információfeldolgozásra (Wang és Carlén, 2012; Touriño et al. 2013).

A dopamin kettős szerepét feltételezték, hogy hozzájáruljon a skizofrénia kialakulásához. Különösen azt gondolják, hogy a megnövekedett DA átvitel a mezolimbikus rendszerben és a párhuzamos DA hipoaktivitás az mPFC-ben a skizofrénia tüneteinek kifejeződését tükrözik (Brisch et al. 2014; Cho és Sohal, 2014). Ezenkívül a kéreg D1-R és D2-R kiegyensúlyozatlan aktiválása, amelyek ellentétes hatással vannak az idegsejt ingerlékenységére (Beaulieu és Gainetdinov, 2011) kritikus fontosságúnak tekinthető a káros információfeldolgozás és a skizofrénia pozitív és negatív tüneteinek manifesztálása szempontjából (tengerészek és Yang, 2004; Durstewitz és tengerészek, 2008; Brisch és munkatársai, 2014). A D2-R-k bevonását támasztja alá az a tény, hogy az összes antipszichotikum, amelyet a skizofrénia pozitív tüneteinek kezelésére használnak, blokkolja a D2-R funkciót (Cho és Sohal, 2014). Ezen túlmenően a prefrontalis D2-R kritikus szerepet játszik a skizofréniaban megszakadt kognitív folyamatokban, ideértve a működési memóriát és az érzékelőmotoros nyugalmat, amint azt mutáns egerek és farmakológiai beavatkozások határozzák meg (Ralph et al. 1999; Tengerészek és Yang, 2004; Durstewitz és tengerészek, 2008). A D2-R-t expresszáló neuronok optogenetikus modulációja az mPFC-ben új betekintést nyújtott a D2-R-k funkcionalitásába és azok potenciális hozzájárulásához a skizofrénia tüneteihez. A Cre-függő ChR2 vektor intra-mPFC-infúziója a D2-R :: Cre egerekben lehetővé tette a ChR2 robusztus expresszióját a talamusra kiálló V rétegű piramissejtek alpopulációjában (Gee et al., 2012). Az akut szeletek felvételei azt mutatták, hogy a kiindulási alapon a D2-R agonista kinpirol minimális hatással volt a D2-R idegsejtekben alkalmazott jelenlegi injekciókra, azonban szignifikáns utódepolarizáció történt, amikor a kinpirolt alkalmazták szorosan az ellentétes D2-R- optogenetikus aktiválásával. mPFC vetítési neuronok expresszálása, feszültségingadozások generálása és százmillió másodpercig megcsapódás (Gee et al., 2012). Tekintettel a D2-R expressziójának specifikására a cortico-thalamikus kivetítő V réteg neuronokban, a D2-R által közvetített depolarizáció javíthatja az subkortikális struktúrák kibocsátását. Patológiás körülmények között, mint például a D2-R túlmutatója skizofrénia esetén (Seeman és Kapur, 2000), ez a tartós jelerősítés fokozhatja az mPFC zajszintjét, torzítva ezzel az információ továbbítását a subkortikális területekre, és potenciálisan fokozva a pszichózisra való hajlamot. Mivel úgy gondolják, hogy az mPFC-ben a zajszint megnövekszik skizofrénia betegekben (alább tárgyaljuk), a D2-R által közvetített depolarizáció csökkentése neurofiziológiai alapot jelenthet az antipszichotikumok skizofrénia tünetekre gyakorolt ​​jótékony hatására. További kutatások a in vivo A modelleknek meg kell vizsgálniuk, hogy a D2-R által kiváltott depolarizáció részt vesz-e a skizofrénia során megfigyelt kognitív diszfunkcióban.

Az E / I egyensúly elmélete azt állítja, hogy a kéreg E / I arányának emelkedése, amelyet akár a piramissejtek hiperaktivithatósága, akár a gátló interneuronok hipoaktivitása közvetít, a skizofrénia viselkedésbeli és kognitív tünetei, beleértve a társadalmi diszfunkciót (Lisman, 2012; Wang és Carlén, 2012). Az mPFC megváltozott E / I egyensúlyának hálózati és viselkedésbeli hatásait az opsin (SSFO), a ChR2 mutáns, a lényegesen csökkentett deaktivációs idővel (~ 30 perc) mutatott stabil lépéslépéses funkciójú (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) gerjesztésével egyetlen kék fény impulzussal, ezáltal csökkentve az SSFO-t expresszáló neuronokban fellépő akciópotenciál küszöbértékét. Az SSFO-t expresszáló mPFC piramis idegsejtek rövid fotoaktiválása növelte az E / I egyensúlyt, károsította az információfeldolgozást a sejtek szintjén és fokozta a ritmikus nagyfrekvenciás aktivitást, hasonlóan a skizofrénia klinikai indikációinak (Yizhar et al. 2011b) (lásd az alábbi részt). Magatartási szinten ezek a manipulációk elegendőek voltak a társadalmi interakció teljes megszüntetéséhez és a kondicionált félelem emlékezetének visszafordíthatóan befolyásoló tényezőjéhez. A fokozott E / I egyensúly az elsődleges vizuális kéregben nem változtatta meg a társadalmi viselkedést, ami utal az mPFC sajátosságára ezen viselkedési hiányok közvetítésében. Érdekes módon az SSFO-t expresszáló mPFC GABAerg PV idegsejtek depolarizációja nem befolyásolta a társadalmi interakciót és a kondicionált félelmet (Yizhar et al. 2011b), annak ellenére, hogy erőteljesen csökkentette a spiking és a szinaptikus aktivitást. Az SSFO-t expresszáló piramissejtek fotoaktivációja után megfigyelt társadalmi hiányokat azonban részben megmentettük a ChR2-t expresszáló PV idegsejtek ko-aktiválásával (Yizhar et al., 2011b). Ahogy korábban tárgyaltuk, az mPFC PV idegsejtek gátlása súlyos munkamemória-hiányt okozhat (Rossi et al. 2012), hangsúlyozva továbbá a megfelelően kiegyensúlyozott kérgi gerjesztő hang fontosságát. Nevezetesen úgy gondolják, hogy az emelkedett E / I egyensúly az mPFC-en belül hozzájárul az autizmus spektrum rendellenességekkel járó társadalmi rendellenességekhez (Yizhar et al. 2011b), tehát ezek a megállapítások olyan patofiziológiai mechanizmusra mutathatnak, amely a szociális viselkedés általános káros hatásait közvetíti. Annak ellenére, hogy az SSFO-k segítik az eltorzult mPFC E / I egyensúly következményeinek megmagyarázását sejt szinten és a társadalmi interakcióban, a szkizofrénia és az autizmus megváltozott E / I egyensúlya valószínűleg egy rendellenes idegfejlesztési mechanizmus eredménye. Ezért a betegekben az E / I egyensúly megemelkedik egy olyan időszakra, amely messze meghaladja a jelenleg rendelkezésre álló SSFO-k inaktiválási időtartamát. Ezért az E / I egyensúly megváltozásának viszonylag „akut” hatásait a fejlõdésben normális állatokban óvatosan kell értelmezni. Ennek ellenére az SSFO-kat használó optogenetikus manipulációk először bizonyították az mPFC E / I egyensúlyának megváltozásának erőteljes differenciális hatásait a hálózati aktivitásra és viselkedésre. Ezen túlmenően az SSFO-k felhasználhatók annak értékelésére, hogy az E / I egyensúly zavaró-e más pszichiátriai betegségekben, beleértve az autizmust, a depressziót és az addikciót, potenciálisan egyesítve e rendellenességek etiológiáját (Tye és Deisseroth, 2012).

A skizofrénia betegek kognitív hiányának megmagyarázására szolgáló harmadik lehetőség a gamma ritmusokat, az 30 – 80 Hz neuronális oszcillációkat foglalja magában, amelyek kulcsszerepet játszanak a neuronok aktivitásának szinkronizálásában a területeken belül és között, amelyről ismert, hogy a munkamemória, az észlelés és a figyelem érdekében (Lewis et al., 2005; Wang és Carlén, 2012), és valószínűleg sok más agyi funkció szempontjából is fontos. A skizofrénia betegekben következetesen megfigyelték a rendellenes gamma-oszcillációkat, amelyek korrelálnak a munkamemória és a kognitív kontroll változásaival (Uhlhaas et al. 2008; Uhlhaas és Singer, 2010). Ha a PV idegrendszeri működése káros, a nem optimális gátló hatás a szinkronizációhoz vezet, hozzájárulva a megváltozott gamma-ritmushoz és feltehetően a skizofrénia okozta munkamemória károsodásokhoz (Lewis et al. 2005). E fogalomnak megfelelően a skizofrénia betegek PFC-jében következetesen csökken a helyi GABA szintézis és az újrafelvétel, és ezt a változást kifejezetten a PV neuronok közvetítik, ami arra utal, hogy az adott interneuronpopuláció aberráló funkcionalitással rendelkezik (Lewis et al. 2005). Hasonlóképpen számoltak be a PV immunreaktivitásának csökkentéséről a szkizofrén betegek PFC-jében (Beasley és Reynolds, 1997). Az optogenetikai vizsgálatok igazolják a corticalis PV interneuronok kritikus jelentőségét a gamma oszcillációk vezetésében (Cardin et al., 2009; Sohal és munkatársai, 2009). Sohal és munkatársai. (2009) kimutatták, hogy a ChR2-t expresszáló PFC piramissejtek fotostimulációja gamma-rezgéseket váltott ki in vivoazonban a PV + interneuronok egyidejű, NpHR által közvetített gátlása kifejezetten elnyomta a gammaerőt, ami arra utal, hogy a piramissejtek stimulációja aktiválja a downstream PV idegsejteket. Fontos szempont, hogy amikor a piramis idegsejteket gamma-frekvenciás bemenetnek vetjük alá, a mikroáramkör jelátvitelét javítottuk az áramköri zaj csökkentésével és az áramköri jelek, beleértve a jeleket, a helyi interneuronok erősítésével (Sohal et al. 2009). A parvalbumin interneuron-vezérelt gamma-mediált neuronális szinkronis függőségek az NMDA-receptor aktiválásánál, mivel a célzott NMDA-receptor-deléció a PV-neuronokban csökkent a gamma-oszcillációk optogenetikus indukciójához, és szelektív kognitív hanyatláshoz vezettek, hasonlóan a skizofrénis hiányokhoz (Carlén et al., 2012). A PV interneuron aktivitásának szelektív optogenetikus modulálása együttesen megerősítette, hogy ez az idegrendszeri altípus a gamma oszcillációkat vezérli, ami egymás után elősegíti a gyors és célzott információfeldolgozást; a szenzoros bemenetekre adott kérgi válasz „élesítése” (Wang és Carlén, 2012). Úgy gondolják, hogy az oszcillációs szinkronizmus változásai más pszichiátriai állapotok, beleértve a bipoláris rendellenességet és az autizmust, valamint az epilepsziát is alátámasztják (Uhlhaas és Singer, 2006; Sheline és munkatársai, 2010). Ezért az idegrendszeri rezgések rendellenes generációjához hozzájáruló áramkörök és molekuláris adaptációk további kiderítésére irányuló erőfeszítések rendkívül fontosak.

Összességében az mPFC-áramkör első optogenetikus manipulációi legalább részben validálták a meglévő elméleteket, amelyek célja a skizofrénia alapjául szolgáló neuropatológiai mechanizmusok magyarázata. A fokozott ingerlési képesség, potenciálisan a D2-R túlexpressziójának eredményeként, amely deszinkronizált neuron transzmissziót eredményez, és csökkent kortikális információfeldolgozás hozzájárul az ezzel a rendellenességgel kapcsolatos tünetekhez. Tekintettel a skizofrénia sokrétű és összetett jellegére, valószínűleg lehetetlen lesz utánozni a teljes fenotípusos spektrumot egy állati modellben. Noha a rágcsáló agyában az optogenetikus manipulációk felbecsülhetetlen értékűek a kutatás e területére vonatkozó új irányok biztosításához, a megfigyelt mechanizmusok transzlációs értéke továbbra is kihívás, amelyet a jövőben meg kell oldani.

Függőség

A függõ személyek viselkedési repertoárja a kábítószer keresésének, fogyasztásának és a kábítószer-használatból való kilábalásnak az ismételt ciklusaira korlátozódik (gyakran a súlyos negatív következmények ellenére (Hyman, 2005). A kábítószer-függőség a kezdeti, hedonikus kábítószer-fogyasztásról a szokásos és végül kényszeres kábítószer-fogyasztásra való áttérés sorozatának végpontja, amely egybeesik az idegi áramkörök hosszú távú alkalmazkodásával (Robinson és Berridge, 1993; Kalivas és Volkow, 2005). A magas visszaesési arány komoly problémát jelent a függőség kezelésében, mivel a függõ személyek továbbra is rendkívül hajlamosak a visszaesésre még a tartózkodás hosszú idõtartama (hónapok vagy évek) után is (Kalivas és O'Brien, 2008). Úgy gondolják, hogy ezt a tartós sebezhetőséget erős és tartós asszociatív emlékek tartják fenn a kábítószer-hatásokról és a környezeti utalásokról (Hyman et al., 2006). A függőséget támogató agyi áramkör összetett, ám bőséges bizonyítékok azt mutatják, hogy az mPFC jelentős szerepet játszik az addiktív viselkedés kialakulásában és fennmaradásában (Kalivas, 2009). Pontosabban, az mPFC szerepet játszik a stimulus jutalmazásában, a kényszeres drogbevételben, a gyógyszerrel kapcsolatos emlékek kifejezésében és a gyógyszerkeresésben való visszaesésnek tulajdonításban (Van den Oever et al., 2010; Hogarth és munkatársai, 2013; Peters és munkatársai, 2013). Az optogenetikai megközelítések megerősítették az mPFC fontos funkcióját az addiktív viselkedés állatmodelleiben, és érdekes új betekintést nyújtottak az mPFC kistérségek időbeli hozzájárulásához és az NAc-re vonatkozó előrejelzésekhez a kényszeres drogbevitelhez és a drogkereső magatartáshoz.

A neuroimaging kutatások bizonyítékai azt sugallják, hogy az mPFC hipofunkciója hozzájárul az emberi függõk (Goldstein és Volkow, 2011). Ezt a hipotézist nemrégiben olyan optogenetikával vizsgálták patkányokban, amelyek továbbra is önmagukban adták a kokaint, annak ellenére, hogy a kokain jutalom párosodott a káros stimulussal (láb-sokk). Chen et al. (2013) kimutatták, hogy a kokain hosszú távú ön-beadása csökkentette a PLC idegsejt-ingerlékenységét, a legerőteljesebb hatással az aversion-rezisztens patkányokban. A PLC piramis funkciójának helyreállítása optogenetikus stimulációval enyhítette a kokainbevitelt averzió-rezisztens patkányokban (ábra (Figure2A) .2A). Ezzel szemben, amikor a PLC-idegsejteket optogenetikusan elnémították, a nem-rezisztens patkányok kokain önbeadást végeztek, láb sokkkal párosítva. Ez a tanulmány rámutat arra, hogy ha a kokainhasználat párosul egy káros következménnyel, a PLC piramissejtek hipoaktivitása hozzájárul a gátló kontroll elvesztéséhez a kényszeres kokainbevitel felett.

  

ábra 2

Optogenetikai bizonyítékok az mPFC addiktív viselkedésben való részvételére. Sárga vaku: fénygátlás; kék vaku: fotoaktiváció. ↑ = fokozott kábítószer-fogyasztás / -keresés; ↓ = csökkent kábítószer-fogyasztás / -keresés. Az optogenetikus manipulációk azt jelzik ...

A kondicionált gyógyszerkeresés állatmodelleiben végzett farmakológiai beavatkozások azt mutatják, hogy a dmPFC és a vmPFC eltérő módon járulnak hozzá ennek a sajátos viselkedésnek a kifejezéséhez (Peters et al., 2009; Van den Oever és mtsai. 2010). Míg úgy gondolják, hogy a dmPFC-tevékenység elősegíti a kábítószer-kereső válaszokat, a vmPFC vagy elősegíti, vagy gátolja a gyógyszer-keresési reakciókat, a korábban alkalmazott gyógyszer típusától és a kábítószer-kereső tesztek előtti kioltási munkamenetek végrehajtásától függőent (McLaughlin and See, 2003; Peters és munkatársai, 2008; Rogers és munkatársai, 2008; Koya és munkatársai, 2009; Willcocks és McNally, 2013; Lubbers et al. 2014). Valójában számos bizonyíték arra utal, hogy az ILC közvetíti a kihalási memória konszolidációját és kifejeződését (Peters et al. 2008; LaLumiere és mtsai. 2010), és mint ilyen, e régió gátlása a kihalás utáni tanulás után kiváltja az eredeti kokaint, amely keresi a választ. A vmPFC optogenetikus manipulációja kiterjesztette ezeket a megállapításokat azzal, hogy megmutatta, hogy a vmPFC piramissejtek valóban hozzájárulnak a kondicionált kokainkeresés expressziójához és kihalásához, de időtől függően (Van den Oever et al., 2013; Ábra Figure2B) .2B). A vmPFC piramissejtek Channelrhodopsin-2 által közvetített aktiválása csak a kokain-kondicionált helypreferencia (CPP) memória kihalását elősegítette, ha a fotostimulációt 3-rel hetekkel később végeztük, de az 1-et nem a kondicionálás után. Ezen megfigyelésnek megfelelően ezen neuronok NpHR által közvetített gátlása megakadályozta a CPP memória kihalását 3-vel a kondicionálás után. Meglepő módon a fotoinhibíció szelektíven csökkent egy 1 napos kokainmemória expresszióját. A piramissejtek optogenetikus manipulációja együttesen rámutatott az áramkör ideiglenes átszervezésére, amely szabályozza a kokainnal összefüggő emlékek kifejeződését, valamint a vmPFC eltérő szerepéről az kondicionált kokain szabályozásában az idő múlásával.

Optogenetikai vizsgálatok megerősítették, hogy a kioltott állatokban keresett kokain helyreállításához PLC-aktivitásra van szükség. A farmakológiai inaktivációhoz hasonlóan a PLC-idegsejtek fotoinhibíciója (nem szelektív promoter alkalmazásával) csökkentette a kokainkeresés kokain alapú visszaadását (Stefanik et al., 2013). Ezenkívül ugyanaz a csoport bebizonyította, hogy a BLA-PLC út kritikus szerepet játszik a kokain helyreállításában, a PLA preszinaptikus terminusainak optikai gátlásával történő keresése révén (Stefanik és Kalivas, 2013). A dmPFC piramis idegsejtek optogenetikus gátlása szintén csökkentette a stressz által kiváltott, ízletes ételek keresésének visszaállítását patkányokban (Calu et al., 2013), amely azt sugallja, hogy különböző módozatok aktiválják a dmPFC áramkört a jutalomkeresés visszaállításához. Ezenkívül ez azt mutatja, hogy a PLC aktivitása a kokain visszaállítását és a természetes jutalomkeresést eredményezi, míg ugyanazon neuronok megnövekedett aktivitása elnyomja a kokain kényszeres bevitelét (Chen et al. 2013). A PLC ellentétes funkciója függhet a kokain jelenlététől vagy hiányától az operatív tesztekben. Ezt támasztja alá az a megfigyelés, hogy a PLC piramissejtek fotoinhibíciója fokozta a kokain önbeadását és csökkentette a kokainkeresés visszaállítását olyan patkányokban, akiknek magas frekvenciájú kokainbeviteli ütemezés volt kitéve (Martín-García et al., 2014). A GABAergikus interneuronokat még nem manipulálták a függőségi modellekben, ám a PV interneuronok szerepét a természetes jutalom (szacharóz) tanulásban és a kihalásban vizsgálták. A Channelrhodopsin-2-mediált PLC PV interneuronok aktiválása nem befolyásolta a szacharóz jutalom önbeadásának megszerzését, hanem a jutalomkeresés felgyorsítását a PL hálózati aktivitás gátlásával felgyorsította (Sparta et al., 2014). A jövőbeli kutatás során továbbra is kérdéses, hogy a PLC PV aktivitása befolyásolja-e a kábítószer-keresés kihalását is.

Az olyan forrásokból származó bemenetek integrálásával, mint például a BLA, VTA és HPC, és az gerjesztő kimenetet továbbítják a NAc-hez, úgy gondolják, hogy az mPFC irányítja a motor áramkört, hogy szabályozza a gyógyszerekre és a gyógyszerrel összefüggő ingerekre adott válaszokat. (Kalivas et al., 2005). Az mPFC dorsális régiói elsősorban a dorsolateral striatum és NAc mag felé nyúliknak, míg a ventrális régiók túlnyomórészt a dorsomedial striatum és NAc héj felé irányulnak. (Voorn et al., 2004). PA harmakológiai elválasztási kísérletek valóban befolyásolták a dmPFC-NAc mag és a vmPFC-NAc héj útját a drogok és dákók által indukált kokain és heroin keresésében (McFarland et al., 2003; LaLumiere és Kalivas, 2008; Peters és munkatársai, 2008; Bossert és munkatársai, 2012), de ezzel a módszerrel nem lehet kizárni a közvetett utakra gyakorolt ​​hatást. A NAC magjában lévő PLC preszinaptikus terminálok fotoinhibitonja a kokainkereséssel visszavont kokain alapú visszaadást eredményezte (Stefanik et al., 2013), megerősítve, hogy a PLC-ből a NAc magjába mutató monoszinaptikus glutamaterg vetület kritikus szerepet játszik ebben a viselkedési válaszban. Az mPFC-NAc héjút bevonásának optogenetikus bizonyítékát az ILC terminálok optikai modulációja biztosította NAc agyszeletekben, amelyeket állatoktól szereztek, akiket kokainnal érintkeztek (Suska et al. 2013). Ez feltárta, hogy az mPFC-terminálok preszinaptikus bevitele a NAc héjában megerősödött mind a rövid (1 nap), mind a hosszú távú (45 napok) absztinencia után a nem függő és a függő kokain expozíciótól, de csak a feltételes expozíció után ez az erősödés jelentősen megnőtt túlóra. A preszinaptikus fokozódást a glutamát felszabadulásának valószínűségének növekedése okozta, nem pedig a glutamatergikus felszabadulás mennyiségi méretének vagy az aktív felszabadulási helyek számának növekedése (Suska et al. 2013). Érdekes, hogy a kokain expozíció nem befolyásolta a preszinaptikus transzmissziót a BLA-NAc héj vetületében (Suska et al. 2013), ami azt sugallja, hogy az mPFC-ből származó bemenetet előnyben részesítik a BLA-bevitellel szemben a kokain beadása után. Ma és társai elegáns tanulmányában. (2014) kimutatták, hogy a kokain önbeadása csendes szinapszist indukált az mPFC-NAc útvonalon. Érdekes, hogy az ILC-NAc héjút csendes szinapszái úgy érkeznek, hogy GluA2-hiányos AMPA-R-ket toboroznak (az absztinencia 45 napján megfigyelték), míg a PLC-NAc magútjában a csendes szinapszisok felvették a GluA2-tartalmú AMPA-R-kat. Az α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolepropionsav-receptorok, amelyekben nincs a GluA2 alegység, kalciumáteresztő, nagyobb csatornavezetési képességgel rendelkeznek, gyorsabb csatorna-deaktivációs kinetikát mutatnak, és így hozzájárulnak a gyors szinaptikus jelzéshez, homeosztatikus szinaptikus méretezéshez és a speciális formákhoz rövid és hosszú távú plaszticitás (kiváló áttekintésért lásd Isaac et al., 2007). Optogenetikusan kiváltott hosszú távú depresszió (1 Hz az 10 min-re) mindkét úton visszavezette a csendes szinapszist, de ez fokozta (ILC-NAc héj), vagy csökkent (PLC-NAc mag) az ezt követő kokainkeresést (Ma et al., 2014), támogatva a dmPFC és a vmPFC differenciált szerepeit ebben a viselkedésben.

Az NAc fő sejtpopulációja GABAerg közepes tüskés idegsejtekből (MSN-k) áll, amelyek feloszthatók egy D1-R és D2-R expresszáló populációba, amelyek együttesen az összes NAc neuron ~ 90 – 95% -át tartalmazzák (Lobo et al., 2006). A ChR2 szelektív expressziója az egyes NAc MSN populációkban azt mutatta, hogy a D1-R idegsejtek aktiválása fokozta a kokain jutalom megtanulását a CPP paradigmában, míg a D2-R idegsejtek aktiválásának ellentétes hatása volt (Lobo et al., 2010). Az mPFC-terminálisok fotostimulációja az NAc magban specifikusan indukálta ΔFosB expressziót D1-R idegsejtekben, míg az NAc héjában az ΔFosB expresszió indukálódott mind a D1-R, mind a D2-R altípusokban (Lobo et al., 2013). Ez arra utal, hogy az mPFC-terminálisok megoszlása ​​a NAc idegsejtekre a héj és a mag esetében eltérő (Lobo et al., 2013). Ehhez azonban teljes cellás felvételekkel kell érvényesíteni. Az mPFC funkcionális relevanciáját a NAc D1-R MSN-előrejelzésekkel Pascoli et al. (2012), akik megmutatták, hogy az ILC-NAc héjút alacsony frekvenciájú (1 Hz) fotostimulációja megfordította a nem-kontingens kokain által kiváltott szinaptikus potencírozást a D1-R idegsejtekben és a mozgásszervi szenzibilizációt. A közelmúltban ugyanaz a csoport az optogenetikát felhasználta a GluA2 hiányzó AMPA-R jelenlétének kimutatására az ILC-NAc D1-R MSN vetítés 1 hónapjában a kokain önbeadása után (Pascoli et al., 2014). Ennek az útnak az 13 Hz fázison végzett fotostimulációja, de nem az 1 Hz mellett, megfordította a szinaptikus alkalmazkodást a kokain önbeadása után és megszüntette a dák által indukált kokainkeresést. A szerzők feltételezték, hogy ehhez a hatáshoz 13-Hz stimulációra van szükség, mivel ez mGluR-közvetített hosszú távú depressziót vált ki, ami egy hatékony mechanizmus a szinaptikus GluA2 hiányzó AMPA-R eltávolítására (Lüscher és Huber, 2010). Ez a megállapítás azonban ellentmond Ma és társai megfigyelésének. (2014); (fent tárgyalt). Az áramkör specifitásának különbségei (a D1-R idegsejtekre vetített vetületek optogenetikus modulálása) vs. előrejelzések az összes NAc héjú MSN neuronra) és a kokain önadási rendje magyarázhatja az e vizsgálatokban megfigyelt ellentétes hatásokat.

Amellett, hogy részt vesz a gyógyszerkeresés visszaesésében, az mPFC-NAc útvonal szerepet játszik a kényszeres idegenforgalom-rezisztens alkoholfogyasztásban is.. A dmPFC-NAc magvetítés fotoinhibíciója csökkentette az alkoholfogyasztást, párosulva a különféle érzékszervi tulajdonságokkal járó averzív stimulusokkal és a bevitel különböző módszereivel (Seif et al. 2013). Az alkoholfogyasztást nem befolyásolta a fotoinhibíció, amikor annak nem volt káros következménye. Ez arra utal, hogy ez az út túlnyomórészt az alkoholizmus ellenállás-rezisztens, kényszeres aspektusainak rendezésében áll, amelyekben az alkoholfogyasztást gyakran konfliktus vagy kihívás kíséri (Tiffany és Conklin, 2000). Ezek az eredmények azonban ellentmondásban vannak azzal a megállapítással, hogy a PLC fotoinhibíciója fokozza az ellenállás-rezisztens kokainbevitelt (Chen et al., 2013), amely azt sugallja, hogy a PLC eltérően szabályozhatja a kényszeres alkohol és a kokain bevitelét.

Az mPFC-NAc út bevonását a jutalom megszerzésébe és a gyógyszer önadminisztrációjába optogenetikai megközelítésekkel szintén feltárták. Stuber et al. (2011) megállapította, hogy az mPFC-NAc héjprojekció (20 Hz) optikai aktiválása nem támogatta a működő önstimulációs viselkedés megszerzését (az aktív válaszok az NAc presisztaptikus mPFC termináljaira leadott fényimpulzusokat váltottak ki annak ellenére, hogy a az mPFC vetítés EPSC-ket váltott ki a NAc-ban. Egy későbbi vizsgálat kimutatta, hogy az állatok megkapják az mPFC-NAc héjút optikai önstimulációját, amikor az stimuláció gyakorisága 30 Hz-re növekszik (Britt et al. 2012). Ennélfogva az mPFC-ről NAc-re mutató glutamatergikus vetítés csak az MSN kimutatását idézheti elő, és erősítheti a viselkedést az mPFC erőteljes aktiválásával vagy amikor az NAc DA szintje párhuzamosan megemelkedik. Az mPFC-n belüli pontos stimulációs hely kritikus jelentőséggel bírhat e hatás elérése szempontjából, figyelembe véve azt, hogy az ILC-nek úgy gondolják, hogy erősebb vetülete van a NAc héjának, mint a PLC-ben (Voorn et al. 2004). Mivel a fentebb említett tanulmányokban a ChR2 expresszióját nem kifejezetten a PLC-re vagy az ILC-re irányították, továbbra is meg kell határozni, hogy van-e különbség a két út hatékonyságában, hogy a NAc héjú MSN-ekben spike-ket idézzen elő, és erősítse-e a jutalomkereső viselkedést.

A hagyományos intervenciós technikákkal összhangban az mPFC-áramkör optogenetikus manipulációja rágcsáló-függőségi modellekben igazolta e régió kritikus részvételét a kábítószer-fogyasztás és a kábítószer-kereső magatartás szabályozásában, és tovább támogatja a funkcionális szegregációt az mPFC hátsó-ventrális tengelye mentén. Ezen túlmenően, az útvonal-specifikus moduláció új betekintést adott a BLA-PLC és az mPFC-NAc kivetítések szerepébe. Különösen a PLC és az ILC axonális terminálisok optikai stimulálása az NAc mag és a héj akut agyszeletek készítményeiben mutatott kokain-indukálta út-specifikus neuroadapciókat, amelyeket meg lehet fordítani meghatározott fotoaktivációs frekvencia felhasználásával (Pascoli et al. 2012, 2014; Ma és mtsai. 2014). Ez lehetőséget biztosíthat a drogok által kiváltott neuroadapciók DBS által közvetített megfordítására a függõk körében. Mivel azonban az elektromos stimuláció nem szelektív módon befolyásolja az idegsejtek aktivitását, a DBS transzlációs hatékonyságát továbbra is óvatosan kell megközelíteni, és további vizsgálatokat igényel.

Mariana R. Matos-t az EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508) támogatja. Augusztus B. Smit, Sabine Spijker részben a NeuroBasic Pharmaphenomics konzorcium számára nyújtott támogatásból származik. A Danai Riga-t részben az NCA koncepciójellemző alapja (Sabine Spijker) finanszírozza. Michel C. Van den Oever-t a ZonMw VENI támogatás (916.12.034) és a Hersenstichting Nederland támogatás (KS 2012 (1) -162) támogatja.

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Az intracelluláris jelátvitel átmenetileg pontos in vivo vezérlése. Természet 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cross Ref]
• PR PR (2014). Világítsd meg életedet: optogenetika a depresszióhoz? J. Psychiatry Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Szerotonin-prefrontalis corticalis áramkör szorongás és depresszió fenotípusaiban: a pre- és posztszinaptikus 5-HT1A receptor expresszió kulcseleme. Elülső. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Corticothalamic visszacsatolás és szenzoros feldolgozás. Akt. Opin. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetikus betekintés a szorongással kapcsolatos viselkedés és a társadalmi hiányok közötti kapcsolatba. Elülső. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). A mediális prefrontalis kéreg határozza meg, hogy a stressz szabályozhatósága hogyan befolyásolja a viselkedést és a hátsó raphe sejtmagját. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
• Amerikai Pszichiátriai Egyesület (2013). Mentális Betegségek Diagnosztikai és Statisztikai kézikönyve. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
• Arnsten AF (2009). Stresszjelző útvonalak, amelyek rontják a prefrontalis kéreg szerkezetét és működését. Nat. Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). A gondolat neuromodulációja: rugalmasság és sebezhetőség a prefrontalis corticalis hálózat szinapszisában. Neuron 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Petilla terminológia: az agykéreg GABAergikus interneuronjainak jellemzőinek nómenklatúrája. Nat. Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Baddeley A. (1992). Működő memória. Science 255, 556 – 559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
• Beasley CL, Reynolds GP (1997). A parvalbumin immunoreaktív idegsejtek csökkentik a skizofrénák prefrontális kéregében. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). A dopamin receptorok élettana, jelátvitel és farmakológia. Pharmacol. Rev. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Depressziós tünetek és az érzelmi utak kognitív szabályozása: funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat. Idegtudomány 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetika a félelem és a depresszióhoz hasonló viselkedés körének tanulmányozására: kritikus elemzés. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge CW (2008). Az izgalom noradrenerg modulációja. Brain Res. Rev. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). A ventrális medialis prefrontalis cortex és a nucleus carrbens héja közötti vetítések szerepe a heroinkeresés kontextus által kiváltott visszaállításakor. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Milliszekundum időtartamú, az idegi aktivitás genetikailag célzott optikai vezérlése. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). A dopamin szerepe a skizofrénában neurobiológiai és evolúciós szempontból: régimódi, de továbbra is divatos. Elülső. Pszichiátria 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Többszörös glutamáterg bemenetek szinaptikus és viselkedési profilja a nucleus carrénokba. Neuron 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarra BM, Henderson MJ, Chen B. és mtsai. . (2013). A hátsó medialis prefrontalis kéreg optogenetikus gátlása csökkenti a nőstény patkányok stressz által kiváltott, ízletes ételek keresésének visszaállítását. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). A gyorsan támadó sejtek vezetése gamma ritmust indukál és szabályozza az érzékszervi reakciókat. Természet 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). A parvalbumin interneuronok NMDA receptorának kritikus szerepe a gamma ritmus indukciójában és viselkedésében. Mol. Pszichiátria 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Az izgalom hangolása a lokusz coeruleus neuronok optogenetikus modulációjával. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Az optogenetikus inaktiválás módosítja a majom teljesomotoros viselkedését. Neuron 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). A hátsó raphe csökkenő prefrontokortikális bemeneteinek optogenetikus modulálása kétirányúan torzítja a társadalmi-effektív választásokat a társadalmi vereség után. Elülső. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). A ventromedialis prefrontalis kéreg szabályozza a depressziós szerű viselkedést és a gyors szemmozgás alvását patkányokban. Neurofarmakológia 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). A depresszióval kapcsolatos viselkedés gyors szabályozása a középsó agy dopamin idegsejtjeinek kontrollálásával. Természet 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). A kokain-indukált prefrontális kéreg hypoaktivitásának megmentése megakadályozza a kokain kényszerkeresését. Természet 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cross Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). A kihalás félelme szinaptikus kódolása az mPFC-amygdala körökben. Neuron 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetikai megközelítések a skizofrénia és az ahhoz kapcsolódó rendellenességek betegségével járó idegi útvonalak vizsgálatához. Zümmögés. Mol. Közönséges petymeg. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Két típusú nikotin receptorok közvetítik a neocorticalis I. rétegű interneuronok gerjesztését. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). A vizuális figyelem és a munkamemória kolinerg modulációja: az elülső agy 192-IgG-saporin sérüléseinek és a szkopolamin intraprefrontalis infúzióinak disszociálható hatása. Tanul. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Neurokognitív mechanizmusok a depresszióban: a kezelés következményei. Annu. Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Mediális prefrontalis kéreg neuronális áramkörök a félelem viselkedésében. Idegtudomány 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). A prefrontalis parvalbumin interneuronok az idegsejtek aktivitását alakítják ki, hogy elősegítsék a félelem kifejeződését. Természet 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cross Ref]
• Cout Bureau E., Killcross S. (2003). Az infralimbikus prefrontalis kéreg inaktiválása visszaállítja a célirányú választ a túlzottan kiképzett patkányokban. Behav. Brain Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman J. M., Zaman S., et al. . (2010). A mediális prefrontalis kéreg optogenetikus stimulációjának antidepresszáns hatása. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). A 1 réteg thalamikus vezérlése a prefrontalis kéregben. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depresszió és társadalmi identitás: integráló áttekintés. Szem. Soc. Psychol. Rev. [Epub a nyomtatás előtt]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013). Új technológiák az idegrendszer együtteseinek a kábítószer-függőségben és a félelemben betöltött szerepének vizsgálatához. Nat. Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). A krónikus társadalmi stressz gátolja a sejtek proliferációját a felnőtt medialis prefrontalis cortexben: félgömb aszimmetria és megfordulás fluoxetin kezeléssel. Neuropszichofarmakológia 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Új betekintés a kérgi GABAergic interneuronok osztályozásába és nómenklatúrájába. Nat. Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Deisseroth K. (2010). Az agy irányítása fénnyel. Sci. Am. 303, 48 – 55. 10.1038 / Scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Szubciklus-specifikus neuromoduláció a prefrontalis kéregben. Elülső. Neurális áramkörök 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). A súlyos depresszióban szenvedő betegekben a szociális megközelítés és az absztrakció neurális összefüggései vannak. Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). A krónikus stressz a frontostriatális átszerveződést okozza és befolyásolja a döntéshozatalt. Science 325, 621 – 625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
• Diészter I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O. és mtsai. . (2011). Főemlősök számára tervezett optogenetikus eszközkészlet. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). A depresszió kognitív modelljének idegi mechanizmusai. Nat. Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). A neocortex neuronális áramkörei. Annu. Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). A dopamin antagonisták hatása két intervallum időzítésére. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). A mediális prefrontalis és neostriatális elváltozások megzavarják a teljesítményt egy operatív késleltetett váltakozási feladatban patkányokban. Behav. Brain Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). A prefrontalis kéreg dopamin funkciójának kettős állapotú elmélete a katechol-o-metil-transzferáz genotípusok és a skizofrénia vonatkozásában. Biol. Pszichiátria 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). A mediális prefrontalis kéreg szerepe a memóriában és a döntéshozatalban. Neuron 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Megváltozott érzelmi interferencia-feldolgozás az érzelmi és kognitív-kontroll agyi áramkörökben súlyos depresszió esetén. Biol. Pszichiátria 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Friedman AK, Walsh J. J., Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). A középső agy dopamin neuronjainak depressziós mechanizmusainak fejlesztése homeosztatikus ellenálló képességet eredményez. Science 344, 313 – 319. 10.1126 / science.1249240 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontalis kéreg patkányban: vetületek subkortikális autonóm, motoros és limbikus központokba. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). A szinaptikus aktivitás lefedi a dopamin D2 receptor modulációját a prefrontalis cortexben a V rétegű piramis idegsejtek egy meghatározott osztályának modulációjáról. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetikusan indukált viselkedési és funkcionális hálózati változások a főemlősökben. Akt. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). A nyom és a kontextusos félelem kondicionálása idegi aktivitást és NMDA receptor-függő transzmissziót igényel a mediális prefrontalis kéregben. Tanul. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). A patkányok mediális prefrontalis kéregében az egyes neuronok tonikus és fázisos kódolást mutatnak a nyomkövetési félelem kondicionálása során. Behav. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). A prefrontalis tevékenység összekapcsolja a memóriában nem átfedő eseményeket. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). A prefrontalis kéreg diszfunkciója függőségben: neuroképalkotó eredmények és klinikai következmények. Nat. Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). HPA tengely reakcióképesség: az 5-HTTLPR, a stressz és a depresszió közötti asszociációk alapjául szolgáló mechanizmus. Biol. Pszichiátria 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Célzási és leolvasási stratégiák a gyors optikai idegkontrollhoz in vitro és in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
• Groenewegen HJ, Wright Cl, Uylings HB (1997). A prefrontalis kéreg anatómiai kapcsolata a limbikus struktúrákkal és a bazális ganglionokkal. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). A társadalmi viselkedés alapjául szolgáló természetes neurális vetületdinamika. 157, 1535 – 1551 cella. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Különböző stimulációs paraméterek hatása a prefrontalis kéreg mély agyi stimulációjának antidepresszáns szerű válaszaira patkányokban. J. Psychiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Patkányokon a mediális prefrontalis kéreg mély agyi stimulációjának antidepresszáns jellegű hatásai. Biol. Pszichiátria 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). A mély agyi stimuláció megfordítja az anhedonikus viselkedést a depresszió krónikus modelljében: a szerotonin és az agyból származó neurotrofikus faktor szerepe. Biol. Pszichiátria 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). Nagy fényérzékenységű optikai neurális hangtompító: a főemlős kéreg optogenetikai szabályozásának fejlesztése és alkalmazása. Elülső. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P. és mtsai. . (2009). Az idegrendszer dinamikájának ezredmásodperces optikai vezérlése a nem emberes főemlős agyában. Neuron 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Meghallgatás MC, Zink AN, Wickman K. (2012). A kokain által indukált adaptációk a mezokortikolimbikus rendszer metabotróp gátló jelátvitelében. Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). A patkány mediális prefrontális kérge: a dorso-ventrális megkülönböztetés bizonyítéka a funkcionális és anatómiai jellemzők alapján. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Asszociatív tanulási mechanizmusok, amelyek alátámasztják a rekreációs droghasználatról a függőségre való áttérést. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
• Hoover WB, RP vertes (2007). Patkányon a mediális prefrontalis kéreg aferens vetületeinek anatómiai elemzése. Brain Struct. Funct. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Az optogenetikusan aktivált mPFC és a hippokampusz bemenetek ex vivo boncolása a basolaterális amygdala neuronjaiba: a félelem és az érzelmi memória következményei. Elülső. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S. és mtsai. . (2005). A dendritikus gerinc heterogenitása határozza meg az aferenspecifikus Hebb plaszticitását az amygdalaban. Neuron 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE (2005). Függőség: a tanulás és az emlékezet betegsége. Am. J. Pszichiátria 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). A függőség idegi mechanizmusai: a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és memória szerepe. Annu. Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). A GluR2 alegység szerepe az AMPA receptor funkciójában és a szinaptikus plaszticitásban. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). A főemlős V1 optogenetikus aktiválása által kiváltott zsákmányos szemmozgások. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). A mediális prefrontalis kortikális aktivitás modulálása in vivo felvételek és optogenetika felhasználásával. Mol. Agy 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• John ER (2002). A tudat neurofizikája. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW (2009). A függőség glutamát homeosztázisának hipotézise. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). A drogfüggőség mint a fokozott neuroplaszticitás patológiája. Neuropszichofarmakológia 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). A függőség idegi alapja: a motiváció és a választás patológiája. Am. J. Pszichiátria 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Kezelhetetlen motiváció a függőségben: patológia a prefrontal-akumulének glutamát transzmissziójában. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Killcross S., Cout Bureau E. (2003). A cselekvések és a szokások összehangolása patkányok mediális prefrontalis kéregében. Cereb. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). A rágcsáló prefrontalis kéregben az intervallum időzítésének neurális összefüggései. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). A mediális prefrontalis kéreg és a subthalamus mag károsodása szelektíven befolyásolja a depresszióhoz hasonló viselkedést patkányokban. Behav. Brain Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). A depresszió funkcionális neuroanatómiája: különféle szerepek a ventromedialis és a dorsolateralis prefrontalis kéregben. Behav. Brain Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). A ventrális medialis prefrontalis kéreg szerepe a kokain vágy inkubációjában. Neurofarmakológia 56 (Kellék 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Az érzelmi hálózatok kortikális vezérlése. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). A prefrontalis cortexben két interneuron típus eltérő viselkedési és hálózati korrelációja van. Természet 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). A heroinkereséshez szükséges a glutamát felszabadulása a nucleus activumban. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Az infralimbikus kéreg szabályozza a kihalás megszilárdulását a kokain önbeadása után. Tanul. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). A hangulati rendellenességek megértésének elősegítése: idegi áramkörök optogenetikus boncolás. Genes Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• BB föld, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM és mtsai. . (2014). A medialis prefrontalis D1 dopamin neuronok szabályozzák az ételek bevitelét. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• LeDoux JE (2000). Érzelmi körök az agyban. Annu. Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). A prefrontalis kéregben található piramis idegsejtek altípus-specifikus gerjesztési és gátlási formákat kapnak. Neuron 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADD-k: új eszközök a kábítószer-felfedezéshez és fejlesztéshez. Drug Discov. Ma 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). A preabrontalis kéregben a GABAerg idegsejtek egy osztálya nagy távolságra vetíti a felhalmozódást a magba, és kiváltja az akut elkerülési viselkedést. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Agykérgi gátló neuronok és skizofrénia. Nat. Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
• Lisman J. (2012). Izgatás, gátlás, helyi oszcillációk vagy nagyméretű hurkok: mi okozza a skizofrénia tüneteit? Akt. Opin. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Kis JP, Carter AG (2012). Az 2 réteg piramis idegsejtjeinek szubcelluláris szinaptikus összeköttetése a mediális prefrontalis kéregben. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Kis JP, Carter AG (2013). A medialis prefrontalis cortex és a basolateralis amygdala közötti erős kölcsönös kapcsolat alapjául szolgáló szinaptikus mechanizmusok. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• X. Liu, Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). A hippokampusz engram optogenetikus stimulálása aktiválja a félelem emlékezetének visszahívását. Természet 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). A BDNF jelátvitel sejttípus-specifikus vesztesége utánozza a kokain jutalom optogenetikus szabályozását. Science 330, 385 – 390. 10.1126 / science.1188472 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Grey M., Geschwind DH, Yang XW (2006). A striatális projekciós neuron altípusok FACS-tömb profilozása juvenilis és felnőtt egér agyban. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Az optogenetika potenciális hasznossága a depresszió vizsgálatában. Biol. Pszichiátria 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB indukció a striatális közepes tüskés idegsejt-altípusokban a krónikus farmakológiai, érzelmi és optogenetikus ingerekre adott válaszként. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries T., Spijker S. (2014). A prefrontalis gamma-amino-vajsav típusú receptor-beillesztés szabályozza a cue-indukált visszaesést a nikotinkereséshez. Biol. Pszichiátria 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Új betekintés a Girk-csatornák terápiás potenciáljába. Trends Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). 1 csoport mGluR-függő, szinaptikus, hosszú távú depresszió: mechanizmusok és következmények az áramkörökre és a betegségre. Neuron 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). A kokain vágy inkubációjának kétirányú modulációja a prefrontalis cortex csendes szinapszis alapú átalakításával, a akumuláns projekciókkal. Neuron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stressz, szerotonin és hippokampusz neurogenezis a depresszióval és az antidepresszáns hatásokkal kapcsolatban. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). A kontextuális agy: a félelem kondicionálásának, kihalásának és pszichopatológiájának következményei. Nat. Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). A kokain önbeadásának gyakorisága befolyásolja a patkányok drogkeresését: optogenetikai bizonyítékok az előzetes kortikus szerepére. Neuropszichofarmakológia 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). A mikrobiális opsinok közvetlen összehasonlító elemzéséből származó optogenetikai eszközök alkalmazásának alapelvei. Nat. 9, 159 – 172 módszer. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Mély agyi stimuláció a kezelés-rezisztens depresszió kezelésére. Neuron 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). A prefrontalis glutamát felszabadulása a nucleus activumbaba közé a kokain által kiváltott gyógyszeres keresési viselkedés visszaállítását közvetíti. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• McLaughlin J., lásd RE (2003). A dorsomedialis prefrontalis kéreg és a bazolaterális amygdala szelektív inaktiválása enyhíti a patkányok kioltott kokain-kereső viselkedésének kondicionált úton történő visszaállítását. Pszichofarmakológia (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cross Ref]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). A térképektől a mechanizmusokig, a skizofrénia neuroképezésén keresztül Természet 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). A medialis prefrontalis cortex neuronjai jelzik a memóriát a kipusztulástól való félelem miatt. Természet 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). A kipusztulástól való félelem mint a transzlációs idegtudomány modellje: tíz év haladás. Annu. Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
• Miller EK, Cohen JD (2001). A prefrontalis cortex funkció integráló elmélete. Annu. Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). A dorsalis és ventrális prefrontalis cortex differenciált hozzájárulása a kondicionált félelem megszerzéséhez és kihalásához patkányokban. Behav. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognitív diszfunkció depresszióban: idegkörnyezet és új terápiás stratégiák. Neurobiol. Tanul. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). A temporális szabályozáshoz a D1 prefrontalis dopamin jelátvitelre van szükség. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). A neuropszichiátriai rendellenességek állati modelljei. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). A relapszus kokain által kiváltott plaszticitásszabályozó komponensek kontrasztos formái. Természet 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). A kokain által kiváltott szinaptikus potenciáció megfordítása visszaállítja a gyógyszer által indukált adaptív viselkedést. Természet 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Hámozott A. (2011). Optogenetikus neuronális kontroll skizofrénában. Med. 76, 914 – 921 hipotézisek. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). A félelem és az addiktív kihalási körök átfedésben vannak a prefrontalis cortexben. Tanul. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Az Infralimbic prefrontális kéreg felelős azért, hogy megakadályozza a kokain keresését az eloltott patkányokban. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Pattij T., De Vries T. (2013). Kokain és heroin emlékek célzása: eltérő szerepek a ventromedialis prefrontalis kéregben. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2-támogatott áramköri térképezés a hosszú távú kallális vetületekhez. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M. és mtsai. . (1999). A D2 dopamin, de a D3 vagy a D4 receptor altípusa nélkülözhetetlen az amfetamin által az egerekben előidézett prepulzus gátlás megzavarásához. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Az Alpha2A-adrenoreceptor stimuláció javítja a viselkedés prefrontális kortikális szabályozását az idősödő állatok cAMP jelátvitelének gátlásával. Tanul. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). A fronto-végrehajtó funkció differenciált szabályozása a monoaminok és az acetilkolin által. Cereb. Cortex 17 (tartozék 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). A kábítószer-vágy idegi alapjai: a függőség ösztönző-szenzibilizációs elmélete. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
• Rogers JL, Ghee S., Lásd RE (2008). A heroin-kereső viselkedés visszaállításának alapjául szolgáló idegi áramkör a relapszus állati modelljében. Idegtudomány 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). A hallóképes afferensek kettős áramlása a dombok prefrontalis kéregének több doménjét célozza meg. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). A skizofrénia neurobiológiája. Neuron 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Noradrenalin és dopamin szint emelkedések a patkányok prefrontalis kéregében a térbeli munkamemóriában. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontalis corticalis mechanizmusok, amelyek egerek késleltetett váltakozását eredményezik J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). A súlyos depresszió visszatükröződése az oldalsó habenula mély agyi stimulációja alatt terápia-refrakter betegben. Biol. Pszichiátria 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Tengeriek JK, Yang CR (2004). A preoprontalis kéregben a dopamin moduláció főbb jellemzői és mechanizmusai. Prog. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Skizofrénia: több dopamin, több D2 receptor. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). A akumulének hiperpolarizációval aktív NMDAR-k kortikális aktiválása averzió-mentes alkohol bevitelt közvetíti. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Patkányon a mediális prefrontalis kéreg efferens vetületeinek topográfiai elrendezése: anterográd traktus-nyomkövetési vizsgálat a Phaseolus vulgaris leucoagglutininnal. J. Comp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
• Sheline YI, Price JL, Yan Z., Mintun MA (2010). A nyugalmi állapotú funkcionális MRI a depresszió során feltárja a hálózatok közötti fokozott összeköttetést a dorsalis kapcsolaton keresztül. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Motivált fellépés: új fény a prefrontalis-neuromodulációs áramkörökben. Akt. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Az prebikus és infralimbikus kéreg, a ventrális hippokampusz és a basolateralis amygdala elválasztható szerepe a kondicionált félelem expressziójában és kihalásában. Neuropszichofarmakológia 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Rács DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Az infralimbikus kéreg átmeneti inaktiválása antidepresszáns szerű hatásokat vált ki patkányokban. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). A szokásos viselkedés kettős kezelői nézete, amely tükrözi a kortikális és a striatális dinamikát. Neuron 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). A szokásos viselkedés visszafordítható online szabályozása a mediális prefrontalis kéreg optogenetikus perturbációjával. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS (2012). Betekintés az optogenetikai vizsgálatokból származó kortikális oszcillációkba. Biol. Pszichiátria 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). A parvalbumin neuronok és a gamma ritmusok javítják a kortikális áramkör teljesítményét. Természet 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). A depresszió és a stressz ellenálló képességének pszichobiológiája: a megelőzés és kezelés következményei. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). A prefrontalis corticalis parvalbumin interneuronok aktiválása megkönnyíti a jutalom-kereső viselkedés kihalását. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Beültethető optikai szálak felépítése idegi áramkörök hosszú távú optogenetikus manipulálására. Nat. Protoc. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). A bazolaterális amygdala vetületek optogenetikus boncolása a kokainkeresés cue-indukált visszaállítása során. Elülső. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). A kokain keresésének optogenetikus gátlása patkányokban. Rabja. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). A pszichiátriai rendellenességek szempontjából releváns világító áramkör optogenetikával. Akt. Opin. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Kemogenetikai eszközök az agy funkcióinak kihallgatására. Annu. Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Az amygdala-tól a nucleus activum-ig terjedő gerjesztő hatás megkönnyíti a jutalomkeresést. Természet 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). A prefrontalis kéreg szelektív preszinaptikus fokozása a nucleus carrbens útjába a kokainnal. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Az alkoholvágy és a kényszeres alkoholfogyasztás kognitív feldolgozási modellje. 95 függőség (2 tartozék), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., Lecea L. (2013). Optogenetika pszichiátriai betegségekben. Akt. Opin. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Az érzékelt stressz megjósolja a megváltozott jutalom és veszteség visszacsatolást a mediális prefrontalis kéregben. Elülső. Zümmögés. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• MT futóút, Zald DH (2011). Az anhedonia felülvizsgálata depresszióban: a transzlációs idegtudomány tanulságai. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Az agybetegség alapjául szolgáló idegi áramkörök optogenetikai vizsgálata állati modellekben. Nat. Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
• Tzschentke TM (2001). A mezokortikális dopamin rendszer farmakológiája és viselkedési farmakológiája. Prog. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Neurális szinkronia az agyi rendellenességekben: relevancia a kognitív diszfunkciókhoz és a patofiziológiához. Neuron 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Rendellenes idegi rezgések és szinkronizáció skizofrénia esetén. Nat. Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Az oszcillációk és a szinkronizmus szerepe a kortikális hálózatokban és feltételezett jelentőségük a skizofrénia patofiziológiájában. Schizophr. Bika. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Van patkányok prefrontalis kéregük? Behav. Brain Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever, MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). A ventromedialis prefrontalis cortex piramissejtek időbeli dinamikus szerepet játszanak a kokainnal összefüggő memória visszahívásában és kihalásában. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever, MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Prefrontális kéreg plaszticitás mechanizmusok a gyógyszerkeresésben és a relapszusban. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG és mtsai. . (2014). A kortikális mély agyi stimuláció antidepresszáns jellegű hatásai egybeesnek a szerotonin rendszerek proneuroplasztikus adaptációival. Biol. Pszichiátria 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• RP vertes (2004). Az infralimbikus és az prebikus kéreg differenciális vetülete patkányban. 51, 32 – 58 szinapszis. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
• RP vertes (2006). A mediális prefrontalis kéreg, a hippokampusz és a középvonalú talamusz kölcsönhatása az patkányok érzelmi és kognitív feldolgozásában. Idegtudomány 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). A kolecisztokinin által közvetített prefrontális kortikális áramlás depresszióval és szorongással összefüggő viselkedés esetén: ΔFosB szerepe. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Az elülső prefrontalis kéreg gátlás rontja a társadalmi érzelmi tevékenységek irányítását. Akt. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Egy centrifugálás a striatum dorzális-ventrális osztására. Trendek Neurosci. 27, 468 – 474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Wang X., Carlén M. (2012). A kortikális információ feldolgozása fényének optogenetikus boncolásával skizofrénia. Brain Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). Prefrontális kéreg-agytörzs neuronális vetület, amely a viselkedésbeli kihívásokra adott választ ellenőrzi. Természet 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cross Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). A mediális prefrontalis kéreg szerepe patkányok alkohol-keresésének kihalásában és helyreállításában. Eur. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). A depresszió és az antidepresszáns neurobiológiája. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Egészségügyi Világszervezet (2012). Depressziós tényszám: 290. Elérhető online: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Hozzáférés augusztus 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Optogenetikus betekintés a társadalmi viselkedés funkcióba. Biol. Pszichiátria 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetika idegi rendszerekben. Neuron 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ és munkatársai. . (2011b). Neocorticalis gerjesztés / gátlás egyensúly az információfeldolgozásban és a társadalmi diszfunkciókban. Természet 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). A noorepinefrin tartós aktivitást indukál a prefrontalis kéregben szinergikus alpha1 és alpha2 adrenoreceptorokon keresztül. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Az idegi áramkörök optogenetikus kihallgatása: technológia az emlősök agyszerkezeteinek vizsgálatára. Nat. Protoc. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]