J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Absztrakt
A addiktív viselkedés kialakulásában kritikus szerepet játszik a glutamatergikus bevitel a mezolimbikus dopamin (DA) útvonalon. Bár ez jól ismert bizonyos visszaélési gyógyszerek esetében, nem ismert, hogy a glutamát receptorok a mesolimbikus rendszerben részt vesznek-e a krónikus alkoholhasználat addiktív tulajdonságainak közvetítésében.
Itt értékeltük a mezolimbikus NMDAR-ok és AMPAR-ok hozzájárulását a környezeti ingerek által indukált alkohol-kereső válaszok közvetítéséhez, és a glutamátreceptor géneket nem tartalmazó négy indukálható mutáns egérvonalat Grin1 vagy Gria1 a DA transzporter (DAT) vagy D1R expresszáló neuronokban. Először azt mutatjuk be, hogy a GluN1 vagy a GluA1 hiányzik a DAT- vagy D1R-expresszáló neuronokban mutáns egérsorunkban kolokalizációs vizsgálatokkal. Ezután megmutatjuk, hogy a GluN1 és a GluA1 receptor alegységek ezeken a neuronális alpopulációkon közvetítik az alkoholhiányos hatást, ugyanakkor nem befolyásolják az alkohol-kereső viselkedés kontextus-plusz cue-indukált visszaállítását. Ezeket az eredményeket farmakológiai szempontból is igazoltuk az NMDAR antagonista memantin infúziója és a kontroll egerek ventrális tegmentális részébe történő bejuttatása után az alkohol-deprivációs hatás hasonló mértékű csökkenésével, és a mutáns fenotípus megmentésével az AMPAR aktivitás aniracetám alkalmazásával történő farmakológiai potenciálásával. énA dopamin neuronok, valamint a D1R-t expresszáló közepes tüskés neuronok és ezek glutamatergikus bemenetei NMDAR-okon és AMPAR-okon keresztül együttesen hatnak a visszaesési válaszok befolyásolására. Ezek az eredmények neuroanatómiai és molekuláris szubsztrátot biztosítanak a visszaesés viselkedéséhez, és hangsúlyozzák a glutamatergikus gyógyszerek fontosságát a relapszus viselkedésének modulálásában.
JELENTÉSI NYILATKOZAT:
Itt genetikai és farmakológiai bizonyítékokat szolgáltatunk arra vonatkozóan, hogy a glutamát receptorok a mesolimbikus dopamin rendszerben alapvető szerepet játszanak az alkohol relapszusában. Különböző indukálható és helyspecifikus transzgénikus egérmodellek és farmakológiai validációs kísérletek alkalmazásával kimutattuk, hogy a dopamin neuronokban vagy a dopamin receptor D1-tartalmú neuronokban kifejezett NMDAR-ok és AMPAR-ok kritikus alegységei fontos szerepet játszanak az alkoholhiányos hatásban (a növekedés az az alkoholfogyasztás egy absztinencia időszak után), miközben nem befolyásolja az alkoholt kereső válaszok kontextus- és cue-indukált visszaállítását. A glutamáterg neurotranszmissziónak szánt gyógyszerek ezeknek a glutamát receptoroknak szelektív inaktiválásával terápiás hatékonysággal rendelkezhetnek.
;
