Glutamatergikus szinaptikus plaszticitás a mesokortikolimbikus rendszerben függőségben (2015)

Szinaptikus plaszticitás a ventrális tegmentális területen (VTA)

A szinaptikus transzmisszióban bekövetkező változások már az első függőséget okozó gyógyszerrel való érintkezés után jelentkeznek. Egyetlen in vivo egy addiktív gyógyszerrel való érintkezés a glutamatergikus szinapszisok szinaptikus erejének növekedését idézi elő a VTA DA neuronjaira. Egyetlen nem kokszinális kokain-injekciót adtunk be in vivo egerekhez és patkányokhoz, és később 24 h-ig, ezeknek az állatoknak a középső agyszeleteiben lévő dopaminerg neuronokban excitációs posztszinaptikus áramokat (EPSC-ket) rögzítettünk a szinaptikus szilárdság változásának monitorozására (Ungless et al., 2001). Az AMPAR-NMDAR által közvetített EPSC-k (AMPAR / NMDAR arány) aránya VTA DA neuronokban jelentősen megnőtt. Ez a növekedés tükrözi az AMPAR áramok növekedését vagy az NMDAR áramok csökkenését, vagy mindkettő kombinációját. Valójában mindkét esetben megnövekedett AMPAR-áramok és csökkent NMDAR-áramok jelentkeznek, és az addiktív hatóanyaggal való expozíció után a megnövekedett AMPAR / NMDAR arányt okozzák. Ungless et al. (2001) bebizonyította, hogy a glutamatergikus szinapszisokban az AMPAR átvitel fokozódott a VTA DA neuronjaira, mivel mind az AMPAR által közvetített miniatűr EPSC (mEPSC) amplitúdója és gyakorisága jelentősen megnőtt in vivo kokainnak való kitettség. Ezt alátámasztotta az a megállapítás is, hogy az exogénen alkalmazott AMPA-t a VTA DA neuronokhoz nagyobb AMPA-indukált áramokhoz vezetett az egerek szeleteiben, amelyek kokaininjekciót kaptak, mint a sóoldattal beadott egerek szeleteiben. Fontos, hogy a kokain által kiváltott hosszú távú AMPAR-közvetített áramok potencírozása specifikus volt a VTA DA-neuronjaira, mivel a VTA-ban a hippocampusban vagy a GABA neuronokban nem találtak potencírozást. A kokain által indukált AMPAR / NMDAR arány növekedése nem következett be, amikor a kokainot egy NMDAR antagonistával együtt adták be, ami azt mutatja, hogy az AMPAR / NMDAR arány növekedése az NMDAR aktivációjától függ. Így a kokain egyetlen expozíciója szinaptikus plaszticitást indukál a VTA DA neuronok excitációs szinapszisaiban, amelyek hasonlóak az NMDAR-függő hosszú távú potencírozáshoz (LTP). Ezzel összhangban a kábítószer-indukált szinaptikus plaszticitás elzárja az ezt követő LTP-t, ami arra utal, hogy ezek a két típusú plaszticitás osztoznak az alap mechanizmusokkal (Ungless et al., 2001; Liu és mtsai. 2005; Argilli és mtsai. 2008; Luu és Malenka, 2008).

A felfedezés után in vivo a kokain által kiváltott plaszticitás vizsgálata során azt vizsgálták, hogy a visszaélés más hatóanyagai ugyanazt a változást idézik-e elő a VTA-ban. Tól től in vitro tanulmányok már ismertek voltak, hogy még egy alacsony dózisú nikotin alkalmazása is indukálja az LTP-t excitációs szinapszisokon VTA DA neuronokra (Mansvelder és McGehee, 2000), támogatja ezt az ötletet. Valóban, az addig tesztelt addiktív gyógyszerek (köztük a morfin, nikotin, benzodiazepinek és etanol) az AMPAR transzmisszió potenciálját indukálják VTA DA neuronokban 24 h után in vivo egyetlen adag beadása (Saal és mtsai. 2003; Tan és mtsai. 2010). Az AMPAR / NMDAR arányok nem emelkedtek azután in vivo a nem addiktív pszichoaktív gyógyszerek fluoxetin és karbamazepin adagolása (Saal et al., 2003). Az a tény, hogy a különböző gyógyszerosztályok különböző molekuláris hatásmechanizmusokkal indukálnak hasonló típusú szinaptikus plaszticitást a VTA DA neuronokban, először jelezte, hogy a szinaptikus plaszticitás ilyen formája összefügghet e gyógyszerek addiktív tulajdonságával.

A megnövekedett AMPAR / NMDAR arányok alapjául szolgáló mechanizmusok további kutatása azt mutatta, hogy a gyógyszer által indukált szinaptikus plaszticitáshoz szükséges NMDAR-aktiváció a DA D stimulációján keresztül történik.₅ receptorok, mivel nem találtak kokain által kiváltott potenciációt a D alkalmazása után₁/D₅ receptor antagonista vagy D₅ receptor knockout egerek (Argilli et al., 2008). A nikotin által kiváltott szinaptikus plaszticitás in vitro a DA D függvénye is₅ receptorok (Mao et al., 2011). A továbbfejlesztett AMPAR-átvitelt a GluA2-hiányzó AMPAR-ok beillesztése okozza a következő szinapszisba: in vivo függőséget okozó gyógyszerek (Bellone és Lüscher, 2006; Argilli és mtsai. 2008). Fitzgerald et al. (1996) már arra utalt, hogy a glutamatergikus szinapszisok a VTA DA-neuronjaira gyakorolt, a glutamatergikus szinapszisokban bekövetkezett plaszticitása GluA2-hiányzó AMPAR-okra vált. A GluA1 alegységek expresszióját, de nem a GluA2 alegységeket, fokozta a VTA DA neuronokban a kokain expozíció után (Fitzgerald et al., 1996). Ahhoz, hogy közvetlenebb bizonyítékot találjunk a GluA2-hiányzó AMPAR-ok, Bellone és Lüscher (2006) kihasználta a GluA2-hiányzó AMPAR-ok biofizikai jellemzőit. A GluA2 hiányzó AMPAR-ok Ca²⁺-képes, nagyobb vezetőképességű, befelé egyenirányító és poliaminok (Washburn és Dingledine, 1996; Isaac és munkatársai: 2007). Az AMPAR által közvetített EPSC-k korrekciója a kokain beadása után megnövekedett, és a Joro pók toxin (JST) poliamin toxin (JST) beadása részben blokkolta az AMPAR által közvetített EPSC-ket a kokain által kezelt egerekben, ami megerősítette a GluA2 hiányzó AMPAR-ok (Bellone és Lüscher) beillesztését. 2006). Ezeket a receptorokat be lehet helyezni a GluA2-tartalmú AMPAR-ek meglévő készletének tetejére, vagy helyettesíthetik a GluA2-tartalmú receptorokat, így a szinapszis konstansban tartva az AMPAR-ek teljes számát. A GluA2 alegységek immungold jelzése azt mutatta, hogy a GluA2-tartalmú AMPAR-ok citoplazmás medencéjét fokozták a kokainnal való érintkezés után, míg a szinapszisban a GluA2-jelölés csökkent (Mameli et al., 2007). Így az addiktív gyógyszereknek való kitettség a GluA2-t tartalmazó GluA2-hiányzó AMPAR-ok cseréjét okozza, ami erősíti az AMPAR-átvitelet a GluA2-hiányzó AMPAR-ok magasabb egycsatornás vezetőképessége miatt.

Eredetileg a VTA DA neuronokban az AMPAR-közvetített transzmisszió hatóanyag-indukált potenciálját jelentő tanulmányok 24 h-t végeztek a gyógyszer beadását követően, de mi a gyógyszeres expozíció utáni szinapszisok tényleges időbeli lefutása? Argilli és mtsai. (2008) megállapította, hogy a szinaptikus plaszticitás az adagolás után gyorsabban alakult ki, mivel az AMPAR potencírozását 3 h alatt találták meg (Argilli et al., 2008). A kokain által kiváltott szinaptikus plaszticitás átmeneti, mivel a szinaptikus potenciál még mindig megfigyelhető 5 napok után, de nem az 10 napok után (Ungless et al., 2001). Mivel a glutamatergikus szinapszisokon a VTA DA neuronokra történő átvitel körülbelül egy hét múlva normalizálódik, a gyógyszer által kiváltott változásokat ellensúlyozni kell. Érdekes módon a kokain által kiváltott szinaptikus plaszticitás megfordul az mGluR1 receptorok aktiválásával a VTA-ban. Pontosabban, az mGluR1 pozitív modulátorának intraperitoneális injekciója megfordította a kokain által indukált AMPAR alegység újraelosztását (Bellone és Lüscher, 2006). Az mGluR1 funkció lokális megszakítása a VTA neuronjaiban viszont meghosszabbította a kokain által kiváltott potencírozást a VTA-ban (Mameli et al., 2009). Így a gyógyszerekkel való expozíció után a glutamatergikus szinaptikus transzmissziót mGluR-függő LTD-vel normalizálják, amely a GluA2-hiányzó, alacsonyabb vezetőképességű GluA2-tartalmú AMPAR-okkal rendelkező AMPAR-ok helyettesítését jelenti (Mameli et al., 2007).

Eddig a továbbfejlesztett AMPAR átvitelről beszéltünk, mint a megnövekedett AMPAR / NMDAR arányok oka in vivo kábítószer-expozíció. Azonban a GluA2-hiányzó AMPAR-ok beillesztése valójában csökkentené az AMPAR / NMDAR arányt a + 40 mV-nál, mivel a GluA2-hiányzó AMPAR-ok rosszul hatnak a pozitív membránpotenciálokra a poliamin blokk miatt. Ezért a megnövekedett AMPAR / NMDAR arányokat részben az NMDAR áramok csökkenése okozhatja. Valóban, a megnövekedett AMPAR / NMDAR arányok szintén az NMDAR transzmisszió csökkenésének köszönhetőek (Mameli et al., 2011). Ez a csökkenés egy NMDAR alegységösszetétel-kapcsolóból ered. A GluN2B és GluN2A arányok a kokain-expozíciót követően fokozódnak (Yuan et al., 2013). Továbbá, GluN3A-tartalmú NMDAR-ok, amelyek nagyon alacsony Ca-val rendelkeznek²⁺ áteresztőképessége, a kokain expozíció után a szinapszisba kerülnek (Yuan et al., 2013). Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a kokain a GluN1 / GluN2A és GluN3 / GluN1A / GluN2B-ket helyettesítő tri-heteromer GluN1 / GluN2B / GluN2A-tartalmú NMDAR-ok szinaptikus beillesztését eredményezi. Úgy találták, hogy mind a kokain által indukált változások az AMPAR-transzmisszióban, mind a kokain által indukált NMDAR-változások függenek a GluN3A-tartalmú NMDAR-ok behelyezésétől, mivel a kokain által kiváltott plaszticitás nem volt jelen a GluN3A knockout egerekben vagy az adeno-asszociált vírus injekciója után. egy anti-GluN3A rövidszőrű RNS-t expresszáló vektor (Yuan és mtsai., 2013). Végül az mGluR1 aktiválás, amely megfordítja a kokain által indukált AMPAR alegység újraelosztását, szintén megfordult NMDAR alegység újraelosztása (Yuan et al., 2013). Tehát a GluN3A-t tartalmazó AMPAR-ok szinaptikus beillesztése alapvető fontosságú a kokain által indukált plaszticitás kifejeződéséhez.

A glutamatergikus bemeneteken kívül a VTA DA neuronok is kapnak GABAerg-bemeneteket, a helyi interneuronokból és a NAc és a ventrális pallidum vetületeiből (VP; Kalivas et al., 1993; Steffensen és munkatársai, 1998). Ezek a gátló szinapszisok a VTA DA neuronokra szinaptikus plaszticitáson is átesnek az addiktív gyógyszereknek való kitettség után. A morfin, a kokain és a nikotin mindegyike károsítja a GABAerg szinapszisok hosszú távú potenciálját VTA DA neuronokra, noha különböző időkkel (Niehaus et al., 2010). Másrészről a VTA-ban a gátló interneuronok GABAerg-bemenetei fokozódnak in vivo expozíció gyógyszerekkel, ezáltal a DA neuronok gátlása (Tan et al., 2010; Bocklisch és mtsai. 2013). A glutamáterg szinapszisokban a VTA DA neuronokra gyakorolt ​​megnövekedett AMPAR / NMDAR arány, a GABAerg szinapszisok LTP-jének vesztesége a VTA DA neuronokra, és a VTA DA neuronok gátlása a GABAerg szinapszisok VTA interneuronokra történő erősítésével valószínűleg növeli az ingerlékenységet. VTA DA neuronok. A nikotin esetében a GABAerg VTA DA neuronokra történő bevitelét tovább csökkenti a nikotin acetil-kolin receptorok (nAChR) deszenzitizációja a GABAerg neuronokon (Mansvelder et al., 2002). Mivel a nAChR aktiválása depolarizálja a GABAerg neuronokat, ez a deszenzitizáció a GABAerg transzmisszió depressziójához vezet. Ez a hatás a legnagyobb a GABAerg neuronok részhalmazában, amelyeket általában endogén kolinerg transzmisszió gerjeszt. A nAChR deszenzitizáció következtében a GABAerg bevitel depressziója hozzájárulhat a VTA DA neuronok ingerlékenységének növekedéséhez, bár a GABA és DA neuronok aktivitásának komplexebb kölcsönhatásai szerepet játszanak (Tolu és mtsai. 2013).

A VTA-ban a kábítószer-indukált szinaptikus plaszticitás nem következik be globálisan, ami egyformán érinti az összes VTA DA neuront. A legújabb eredmények azt mutatták, hogy a gyógyszerek különbözõ hatással vannak a VTA DA idegsejtek különbözõ alpopulációira, amelyek eltérõ célterületekre mutatnak (Lammel et al., 2013). A kokain egyetlen injekciója szelektíven módosította a glutamatergikus szinapszisokat a NA-héjra vetítő DA-neuronokra, de nem az mPFC-re vetítő DA-neuronok szinapszisaira (Lammel et al., 2011). Az mPFC-re vetített DA neuronok izgalmas szinapszisait azonban megváltoztatta egy averzív inger, ami arra utal, hogy a jutalmazó és averzív ingerek befolyásolják a különböző DA neuron alpopulációkat a VTA-ban. A kábítószerek által érintett NAc-héjra vetített DA-neuronok a laterodorsalis tegmentumtól kapják meg a bemenetüket, míg az mPFC-re vetítő DA-neuronok, amelyeket az averzív ingerek befolyásolnak, az oldalsó habenulából (Lammel et al ., 2012).

egyetlen in vivo a kábítószerrel való visszaélések olyan szinaptikus változásokat idéznek elő, amelyek még sokáig fennállnak, miután a gyógyszerek a testből kiürültek, legalább 5 nap. Ez azonban túl rövid ahhoz, hogy megmagyarázza a függőségben tapasztalt tartós viselkedési hatásokat. Eismételt kokain beadása után (hét napi injekció), a kokain által kiváltott AMPAR / NMDAR arány növekedése VTA DA neuronokban átmeneti, és már nem figyelhető meg tíz nappal a kokain beadásának megszűnése után, éppúgy, mint a szinaptikus potenciáció, amelyet az egyetlen injekció (Borgland et al., 2004). Mindazonáltal ezekben a vizsgálatokban nem-ható hatóanyag-adagolást alkalmaztunk. A függőséget okozó gyógyszerek önadagolásának hatása hosszabb ideig tart, mint a nem beavatkozó gyógyszer beadása. A kokain-önadagolásból származó 3 hónapos absztinencia után a kokain által kiváltott szinaptikus potenciáció még mindig jelen volt a VTA DA neuronokban patkányokban (Chen és mtsai. 2008). A hatóanyag által kiváltott szinaptikus potenciáció a VTA neuronokban a gyógyszer önadagolása után azt sugallja, hogy ez a jelenség alapvető tényező lehet az addiktív viselkedés kialakulásában.

Melyek a VTA-ban a kábítószer-indukált szinaptikus plaszticitás által kiváltott közvetlen viselkedési változások? A GluA1 alegység vagy a DA neuronok szelektíven GluN1 alegységének genetikai deléciójával rendelkező egerekben a VTA DA neuronokban nem volt gyógyszer által indukált plaszticitás, de a kokain még mindig normál kondicionált hely preferenciát (CPP) és viselkedési érzékenységet indukált. ezekben az egerekben (Engblom et al., 2008). Egy másik vizsgálatban a GluN1 alegységet kizárólag DA neuronokban hiányzó egerek normális viselkedési érzékenységet mutattak, de ezekben az egerekben a CPP eltűnt (Zweifel et al., 2008), szemben az Engblom et al. (2008). Ez a különbség a tanulmányok között a CPP-protokollok különbségeihez vezethet. Mindent összevetve, nagyon korlátozott a bizonyíték arra, hogy a VTA DA neuronokban a gyógyszer által kiváltott szinaptikus plaszticitás közvetíti a gyógyszer expozíció rövid távú viselkedési hatásait. Azonban a VTA DA neuronokban a gyógyszer által kiváltott szinaptikus plaszticitás fontos első lépés lehet a késői stádiumú addiktív viselkedésekben. A DA neuronokban GluN1-et nem tartalmazó egerekben a kábítószer-keresési viselkedés visszaállítása a CPP-ben megszűnt (Engblom et al., 2008). Továbbá, a viselkedésérzékenyítés késleltetett fokozódása, amely a hosszan tartó kokain visszavonás után következik be, nem fordult elő GluN1 knockout egerekben (Zweifel et al., 2008). Ezek a késői stádiumú viselkedési változások valószínűleg nem közvetlen következményei a VTA szinaptikus plaszticitásának, hanem nagyobb valószínűséggel más agyi területek szinaptikus változásai, amelyeket a VTA szinaptikus plaszticitása vált ki. A VTA által kiváltott szinaptikus plaszticitás a későbbi szinaptikus plaszticitást eredményezi más agyterületeken, ami sokkal fontosabb a függőségben tapasztalt viselkedési változásoknál, mint maga a VTA szinaptikus plaszticitása (lásd alább). A VTA-ban a visszaélés drogjai megváltoztatják az aktivitásfüggő plaszticitás szabályait, és ezáltal lehetővé teszik a későbbi downstream változásokat a mesokortikolimbikus áramkörben (Creed és Lüscher, 2013). TA későbbi agyi régiókban, különösen az NAc-ben és a PFC-ben bekövetkezett változásokról azt gondolják, hogy azok a függőségben megfigyelhető, tartós viselkedési rendellenességekhez kapcsolódnak.

A gyógyszer-indukált szinaptikus plaszticitás képessége a VTA-ban az aktivitásfüggő plaszticitás szabályainak megfordítására az AMPAR és NMDAR alegységek újraelosztásán alapul (Yuan et al., 2013). Általában az LTP NMDAR-függő, és akkor indukálódik, amikor a preszinaptikus glutamát felszabadulás egybeesik a posztszinaptikus membrán depolarizációjával, mivel az Mg²⁺az NMDAR-ok blokkolása a depolarizált membránpotenciálokon enyhül, lehetővé téve a Ca-t²⁺ belépés. A kokain azonban az NMDAR alegységösszetétel váltását indukálja, és nagyon alacsony Ca-t tartalmaz²⁺ permeabilitás (Yuan et al., 2013). Ezért az NMDAR-ok aktiválása már nem indukál LTP-t. Másrészről a kokain a GluA2-hiányzó AMPAR-ok szinaptikus behelyezését vezeti, amelyek Ca²⁺-áteresztő. Ezért a kokain expozíció után az LTP egy formája indukálható a VTA neuronokban, amelyek az AMPAR-okon keresztül történő kalcium-bevitelen alapulnak, és független az NMDAR-októl (Mameli és munkatársai, 2011). Azonban a GluA2-hiányzó AMPAR-ok rossz membránpotenciálokon rosszul viselkednek, a pozitív membránpotenciálok poliamin blokkja miatt. Minél nagyobb a hiperpolarizáció, annál könnyebben GluA2-hiányzó AMPAR-ok kalciumot vezetnek. Ezért a kokain okozza az aktivitásfüggő szinaptikus potencírozás szabályainak megváltoztatását, mivel az LTP indukciója a depolarizáció helyett a posztszinaptikus sejtek hyperpolarizációjához szükséges presinaptikus aktivitás párosítását igényli (Mameli et al., 2011). Még mindig meg kell vizsgálni, hogy ez igaz-e az összes visszaélési drogra.

Mint már említettük, a glutamatergikus szinaptikus plaszticitás a VTA-ban ezt követően szinaptikus plaszticitást vált ki a mesocorticolimbic rendszer más részein. A szinaptikus változások először a VTA-ban előfordulnak a szinaptikus plaszticitás előtt a mezokortikolimbikus rendszer más régióiban. Ezen túlmenően a VTA változásai egyszeri expozíció után jelentkeznek, míg a lefelé irányuló területeken a plaszticitás többszörös hatóanyag-expozíciót igényel [Kourrich és mtsai. 2007), bár meg kell jegyezni, hogy Mato et al. (2004) azt mutatta, hogy egerekben egyetlen in vivo a THC beadása megváltoztatta a szinaptikus plaszticitást a NAc-ben (Mato et al., 2004). Továbbá, a kokain által kiváltott szinaptikus plaszticitás csak akkor fordul elő, ha a VTA szinaptikus plaszticitása tartós (Mameli és munkatársai, 2009). A szinaptikus plaszticitás megfordítása a VTA-ban az mGluR1 pozitív modulátorának intraperitoneális injekciójával megakadályozta a szinaptikus plaszticitást a NAc-ben (Mameli et al., 2009). Másrészről, miután a VTA neuronokban a mGluR1 funkció lokálisan megszakadt, ami a VTA-ban meghosszabbítja a gyógyszer által kiváltott potenzációt, elegendő volt a kokain egyetlen injekciója ahhoz, hogy a NAc-ben szinaptikus plaszticitást idézzen elő, ami általában nem így van. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kábítószer-indukált szinaptikus plaszticitás hierarchikus szervezete, a VTA pedig a plaszticitás első állomása, majd a mezokortikolimbikus rendszer glutamatergikus szinaptikus plaszticitása. A későbbiekben a plaszticitás következő szakaszaiban található mechanizmusokat a következő részben tárgyaljuk.

Kábítószer-indukált szinaptikus plaszticitás a magban

A NAc fő neuronjai, a GABAerg közepes tüskés neuronok (MSN-k) glutamatergikus bemeneteket kapnak a kéreg- és limbikus agyrégiókból, beleértve a PFC-t és az amygdala-t is. (Groenewegen és munkatársai, 1999). Több tanulmány eredményei azt mutatják, hogy a NA-ban a glutamáterg transzmisszió fontos szerepet játszik a kábítószer-keresésben. Az AMPA mikroinjekciója a NAc-be jelentős mértékben helyreállítja a kokain-kereső magatartást, míg az AMPAR-antagonista mikroinjekciója a NAc-be megakadályozza a kokainkeresés visszaállítását (Cornish és Kalivas, 2000; Ping és mtsai. 2008). Ezen túlmenően a NAc-n belüli aktivitás a magatartásérzékenységet közvetíti (Koya et al., 2009, 2012). Mivel a NAc-ben a glutamáterg jelzés fontos szerepet játszik az addiktív viselkedésben, valószínűleg a szinaptikus plaszticitás a glutamatergikus szinapszisokban az NAc MSN-ekre valószínűleg részt vesz a függőségben.

A VTA-val ellentétben az egyetlen kokain injekció nem elegendő a szinaptikus plaszticitás indukálásához a NAc-ben (Kourrich et al., 2007). Csak a kokain ismételt kezelése után változnak szinaptikus szilárdság a glutamatergikus szinapszisokon a NAc MSN-eken.. Ennek a szinaptikus plaszticitásnak az iránya függ a gyógyszerszabályozás időtartamától (Kourrich et al., 2007). Kourrich et al. (2007) öt alkalommal napi egyszeri kokaininjekciót adtak hím egereknek, és az utolsó injekció beadását követően mind az 24 h, mind az 10 – 14 napokban értékelték az AMPAR / NMDAR arányt. A korai visszavonás során az utolsó injekció után az 24 h az AMPAR / NMDAR arányok jelentős csökkenését találták meg a kokain-kezelt egerek NAc héj neuronjaiban. Azonban az 10 – 14 napok hatóanyag-mentes periódusa után az AMPAR / NMDAR arányok nőttek az NAc héj neuronokban. Továbbá, egyetlen hatóanyag-újbóli expozíció következtében az AMPAR / NMDAR arány 1 nap múlva csökkent, hirtelen megfordítva a szinaptikus potenciációt. A korábbi tanulmányokban ismertették a szinaptikus depressziót, amely egy további kokain-expozíciót követett a gyógyszermentes időszakot követően (Thomas et al., 2001; Brebner és mtsai. 2005). Thomas és mtsai. (2001) továbbá azt mutatta, hogy az AMPAR / NMDAR arány csökkenése az AMPAR átvitel csökkenését tükrözi.

A megnövekedett AMPAR / NMDAR arányok okának meghatározása NAc héj neuronokban hosszabb távú kivonás után, Kourrich et al. (2007) rögzített AMPAR-közvetített mEPSC-k. Az AMPAR által közvetített mEPSC-k amplitúdója és gyakorisága jelentősen megnőtt a kokain-kezelt egerekben (Kourrich et al., 2007), ami az AMPAR által közvetített szinaptikus transzmisszió potencírozását jelzi hosszabb távú kivonás után. Ezek az eredmények megfelelnek Boudreau és Wolf (Boudreau és Wolf, \ t 2005), akik az AMPAR alegységek fokozott sejtfelszíni expresszióját találták a patkányok NAc-jében 21 kivonási napok után. Bár a hatóanyag által indukált szinaptikus potencírozás pontos mechanizmusai a NAc-héjban hosszabb távú visszavonás után ismeretlenek, ismeretes, hogy a szinaptikus potenciáció az ERK-foszforiláció útján függ az extracelluláris jelszabályozott kináz (ERK) útvonal aktiválódásától. (Pascoli és munkatársai, 2012). Az AMPAR mEPSC-k megnövekedett frekvenciája együtt azzal a megállapítással, hogy a párosított impulzus arány (a preszinaptikus függvény mértéke) változatlan maradt, azt sugallja, hogy a kokain ismételt expozíció új szinapszisok kialakulásához vezethet a NAc MSN-eken. Ezt alátámasztja az a megállapítás, hogy a dendritikus tüskék száma a NAc MSN-nél megnövekedett a kokain, amfetamin és nikotin ismételt expozíciója után (Robinson és Kolb, 2004). Így az ismétlődő kokain-expozíció szinaptikus potenciálódást eredményez a NAc-héjban, amely a gyógyszer visszavonása során alakul ki, esetleg új szinapszisok kialakulása miatt, amit egy ismételt expozíció után hirtelen szinaptikus depresszió követ. Azonban az NMDAR-transzmisszió változatlan volt (hosszabb megvonás után és egyetlen gyógyszer-újbóli expozíció után) (Kourrich et al., 2007). Ezenkívül nem találtunk bizonyítékot a GluA2-hiányzó AMPAR-ok jelenlétének változására a szinapszisban, mivel az AMPAR-közvetített EPSC-k korrekciós indexe a kokainnal kezelt egerekben változatlan volt a hosszabb távú visszavonás és a további kokain-expozíció után.

Ezek a vizsgálatok nem szelektív gyógyszeradagolást alkalmaztak a szinaptikus plaszticitás kiváltására. A kokain önadagolása után a NA-héjban kimutatták a gerjesztő transzmisszió szinaptikus depresszióját a kokain korai kivonása során (Schramm-Sapyta et al., 2006), amelyet hosszabb elvonás után fokozott AMPAR-transzmisszió követett (Conrad et al., 2008). Kourrich et al. (2007), ez a növekedés a GluA2-hiányzó AMPAR-ok szinaptikus beillesztésének köszönhető. B1 kivonási napok után a NAc-ben jelentősen megnövekedett a felület és az intracelluláris GluA45 szintek, és az AMPAR által közvetített EPSC-k befelé történő javítása szignifikánsan megnövekedett a kokainnal kezelt patkányok NAc magjában (Conrad et al., 2008). A GluA2 szinteket nem változtatták meg, ami arra utal, hogy a GluA2 hiányzó AMPAR-ok a GluA2-tartalmú AMPAR-ek meglévő készletének tetejére kerülnek. Mivel Kourrich és munkatársai az 10 – 14 napok kivonását követően értékelik a szinaptikus változásokat, míg Conrad et al. az 42 – 47 napok visszavonása után ellenőrzött szinaptikus változások, lehetséges, hogy a GluA2-hiányzó AMPAR-ok szinaptikus behelyezése a NAc-be csak hosszan tartó visszavonási időszak után következik be. Ez összhangban van azzal a megállapítással, hogy a NAc GluA1 szintek csak kismértékben emelkedtek 21 elvonási napok után, ami arra utal, hogy a GluA1 szintek fokozatosan emelkednek a kivonás után (Conrad et al., 2008). Mameli et al. (2009) támogatja azt a gondolatot, hogy GluA2-hiányzó AMPAR-ok a szinapszisokba kerülnek az ismételt kokain-expozíció hosszabb távú kivonása után. A NAc MSN-ekben a megnövekedett rektifikációs index 35 elvonási napok után volt megfigyelhető mind a nem tapasztalt kokain beadása, mind a kokain önadagolása után (Mameli et al., 2009). Így a szinaptikus AMPAR alegység szintjei a NAc MSN-ekben a kokain expozíció után több hétig változnak.

Thomas et al. (2001) és Kourrich et al. (2007) az AMPAR / NMDAR arányok jelentős csökkenését találták a kokain-kezelt egerek NAc héj neuronjaiban a korai visszavonás során, ami az AMPAR átvitel csökkenésének tulajdonítható (Thomas et al., 2001). Ugyanakkor a csendes szinapszisok generációja is okozhat csökkentett AMPAR / NMDAR arányt. A csendes szinapszisok olyan glutamatergikus szinapszisok, amelyek NMDAR-t tartalmaznak, de nem funkcionális AMPAR-ok (Isaac et al., 1995). Thomas és mtsai. (2001) nem találtak kokain által kiváltott változásokat az NMDAR-transzmisszióban, de ez nem zárja ki annak lehetőségét, hogy a kokain expozíciója növeli a csendes szinapszisok számát. Valójában a megismétlődő kokain expozíció után a csendes szinapszisok száma nőtt az NAc shell MSN-ekben (Huang et al., 2009). Ezeket az új csendes szinapszisokat fokozatosan a kokain-expozíció során generálták, és a kokain-kezelés harmadik napjától számítva jelentősen megnövekedett a csendes szinapszisok aránya. A kokain által indukált csendes szinapszisok generációját az új GluN2B-tartalmú NMDAR-ok membrán beillesztése közvetítette (Huang et al., 2009). A GluN2B, de nem GluN2A felülete és teljes szintje megnövekedett a kötelező GluN1 alegységek megnövekedett felületi szintjével együtt. Továbbá a GluN2B-t tartalmazó NMDAR-ok szelektív gátlása után a csendes szinapszisok nem növekedtek. A visszavonás során a csendes szinapszisok száma ismét csökkent (Huang et al., 2009). Ez azonban nem feltétlenül jelenti azt, hogy a generált szinapszisok ismét eltűntek. Ez azt is jelentheti, hogy az újonnan létrehozott csendes szinapszisokat szinaptikus (GluA2-hiányzó) AMPAR-ok beillesztése nélkül szüntették meg. Ez lehet az egyik mechanizmus az AMPAR alegységek megnövekedett sejtfelszíni expressziójának és az NAc héj neuronok megnövekedett AMPAR / NMDAR arányának hosszabb távú visszavonását követően. Így az AMPAR / NMDAR arány megfigyelt változásai és a csendes szinapszisok számának megfigyelt változásai együtt járhatnak. Továbbá a csendes szinapszisok létrehozása megkönnyítheti a későbbi szinaptikus plaszticitást.

A korai visszavonás során az AMPAR / NMDAR arányok csökkenésének viselkedési jelentősége még nem tisztázott. Javasolták, hogy a gyógyszer által indukált szinaptikus depresszió a NAc héj neuronjait kevésbé érzékenyen befolyásolja a természetes jutalmazó ingerekre, amelyek az anhedonia és a dysphoria érzéseit eredményezhetik (Van den Oever et al., 2012). Ez növelheti a kábítószer-vágyat. A szinaptikus depresszió egy gyógyszer újbóli expozícióját követő viselkedési következménye a viselkedésérzékenyítés akut expressziója (Brebner et al., 2005). A GluA2 endocitózisát megzavaró membránáteresztő peptid szinaptikus depressziójának indukciójának blokkolása megakadályozta az amfetamin újbóli expozíció által kiváltott fokozott lokomotoros aktivitást.

Az AMPAR transzmisszió fokozatos fokozása a hosszabb távú kivonás során közvetítheti a „kábítószer-vágy inkubálását”, az a jelenség, hogy a kábítószer-keltés és a kábítószer-keresés fokozatosan emelkedik a visszaélés utáni első hónapokban (Grimm et al., 2001). Az AMPAR transzmisszió erősítése fokozza az NAc MSNS érzékenységét a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekre, ami fokozott cue-indukált kábítószer-vágyat és kábítószer-keresést eredményez. A kokain-önkiszolgálástól való hosszan tartó kivonása után a cue-indukált kokain-keresést csökkentették a GluA2-hiányzó AMPAR-ok szelektív blokkolójának befecskendezése a NAc-be (Conrad et al., 2008). Továbbá a GluA2-hiányzó AMPAR-ok internalizálása az amygdala-NAc szinapszisokban in vivo az optogenetikus stimuláció a hosszan tartó kivonás után csökkentette a kokain vágy inkubációját (Lee et al., 2013). Ennek az internalizációnak az a hatása volt, hogy néhány nem szinapszis ismételten elnémult, ami arra utal, hogy a csendes szinapszisok érése is hozzájárul a kokain vágy inkubálásához.

A leírt gyógyszer okozta szinaptikus változások a NAc-ben vezetett Bellone-t és Lüscher-t (2012) és Dong és Nestler (2014) a kokain-függőség során a szinaptikus transzmisszió újjáéledésének hipotézisének javaslata, olyan szinapszisok létrehozása, amelyek általában a korai agyi fejlődéshez kapcsolódnak (Bellone és Lüscher, 2012; Dong és Nestler, 2014). Ilyenek például a csendes szinapszisok generálása és a GluA2-hiányzó AMPAR-ok szinaptikus beillesztése. A kokain-expozíció újra megnyitja a szinapszis kialakulásának kritikus időszakát a mezokortikolimbikus rendszerben. A fiatalabb szinapszisoknak nagyobb a képessége, hogy hosszú távú élményfüggő műanyag változásokat hajtsanak végre. Úgy gondolják, hogy ez magyarázza, hogy a gyógyszerek milyen erős és szokatlanul tartós műanyag változásokat idézhetnek elő, ami egyformán erős és tartós gyógyszerrel kapcsolatos emlékezethez vezet (Dong és Nestler, 2014). A fiatalító hipotézis kiterjed a VTA szinaptikus változására is, mint például a GluN3A-tartalmú NMDAR-ok újbóli megjelenése. Az a tény, hogy a fiatalabb szinapszisoknak nagyobb a képessége a tapasztalatfüggő műanyag változásokon való részvételnek, megmagyarázhatja azt is, hogy a fiatalabbak miért érzékenyebbek a függőségre.

A glutamatergikus szinaptikus plaszticitás nemcsak a gyógyszer expozíció és a visszavonás során jelentkezik. Szintén előfordul a kábítószer-keresésre irányuló cue-indukált visszaesés során. Úgy találták, hogy a kokainhoz kapcsolódó jelek kokain hiányában gyors növekedést okoznak mind a dendritikus gerinc méretében, mind az AMPAR / NMDAR arányban a patkányok NAc magjában, akiknek előzménye volt kokain önadagolása (Gipson et al. , 2013a). Ezek a növekedések már jelen voltak 15 percben a kokainhoz kapcsolódó cue bemutatása után, és az AMPAR / NMDAR arány növekedése és a gerincfej átmérője 15 percben pozitívan korrelált a gyógyszerkeresés intenzitásával. Ez azt sugallja, hogy a gyors cue-indukált szinaptikus potenciáció a NAc mag MSN-ekben lehet egy olyan mechanizmus, amely a visszaesést kiváltja. Két órával a cue-indukált visszaállítás megkezdése után a dendritikus gerinc mérete és az AMPAR / NMDAR arány visszatért a relapszus előtti szintre. Kimutatták, hogy a prelimbikus kéregben (PL), a mediális PFC (mPFC) szubregionjában, amely a glutamatergikus vetüléseket az NAc maghoz továbbítja, a GABAR agonisták PLP-be történő mikroinjekciója megakadályozta mind a cue-indukált szinaptikus változásokat, mind a \ t kábítószer-keresés (Gipson et al., 2013a). Az, hogy a glutamatergikus PL-to-NAc szinapszisok cue-indukált aktivitása elegendő-e a tényleges relapszus kiváltásához, vagy a cella-indukált szinaptikus változások szükségesek, a relapszus meghatározása még meg kell határozni. Egy nemrégiben készült tanulmány azonban arra utal, hogy a glutamatergikus mPFC-to-NAc szinapszisok és a relapszus közötti kokain által kiváltott plaszticitás okai közötti kapcsolat (Pascoli et al., 2014).

A cue-indukált aktivitás hatását a glutamatergikus PL-to-NAc szinapszisokra fokozza az extracelluláris glutamátszintek csökkenése a NAc-ben, ami függőséget okozó gyógyszerek kivonásával jár (Gipson et al., 2014). A NAc-ben a bazális extracelluláris glutamát-szinteket mind a kontingens, mind a nem tapadó kokain- és nikotin-expozíció után csökkentik a glutamát-glutamát-hőcserélő, amely a glutamátot az extracelluláris térbe szállítja (Kalivas, 2009). Ez csökkenti a glutamát tónust a preszinaptikus gátló mGluR2 és mGluR3 receptorokon, ami viszont csökkenti a preszinaptikus glutamát felszabadulás gátlását (Gipson et al., 2014). Ez a glutamát fokozott szinaptikus felszabadulásához vezet a gyógyszerrel kapcsolatos jelzések hatására. Továbbá a felszabadult glutamátot nem távolítják el hatékonyan a szinapszisból, mivel a glutamát-felvételt közvetítő 1 (GLT-1) glialis glutamát transzporter expressziója a kábítószer-expozíció után csökken (Knackstedt et al., 2010; Shen és mtsai. 2014). Így a kábítószerrel kapcsolatos jelzések túlzott mennyiségű glutamátot eredményeznek a NAc glutamatergikus szinapszisokban, ami magyarázhatja, hogy ezek a jelek ilyen erős viselkedési hatással rendelkezzenek.

A NAc szinaptikus szilárdságának közvetlen módosítása mellett a visszaélésszerű gyógyszerek is úgy gondolják, hogy megváltoztatják a NAc szinapszisok azon képességét, hogy a későbbi szinaptikus plaszticitáson átmenjenek. A kokain-függőség az NMDAR-függő LTP és a LTD gátlásához kapcsolódik a NAc mag glutamatergikus szinapszisaiban (Martin et al., 2006; Moussawi és mtsai. 2009; Kasanetz és munkatársai: 2010). A patkányok önmagában beadott patkányok 21-napjainak megtartását követően a NAc-magban, de nem az NAc-héjában károsodott a LTD. 2006). A szinaptikus plaszticitás okozta károsodások a rugalmatlan, kényszeres viselkedéshez vezethetnek, amelyek jellemzőek a függőségre, és megmagyarázhatják a kábítószer-fogyasztást az emberekre gyakorolt ​​negatív egészségügyi következmények ellenére. A károsodott NMDAR-függő LTD relevanciáját a kokainfüggőség tekintetében hangsúlyozta az a megállapítás, hogy csak a kokain önmagában beadó patkányok, amelyek addiktív viselkedést alakítottak ki, tartósan károsodott LTD-t mutattak, míg a LTD-t a kontrollált kábítószer-bevitelben tartott állatokban (Kasanetz) kapták. et al., 2010). Hasonló eredményeket találtunk az etanol önadagolása után. Az NMDAR-függő LTD szignifikánsan károsodott az elhúzódó visszavonás után az etanol-szenzitizált egerekben, de nem az etanollal kezelt egerekben, amelyek nem tudták kifejleszteni ezt a viselkedési adaptációt (Abrahao et al., 2013). A D-szerin, az NMDAR ko-agonista, szerepet játszhat az NMDAR-függő szinaptikus plaszticitásban a gyógyszer által kiváltott károsodásban (D'Ascenzo et al., 2014). A D-szerin nélkülözhetetlen az NMDAR-függő LTP-hez és a LTD-hez a NAc-magban, és a D-szerin-szintek csökkentek a kokain-kezelt patkányok NAc-magjában (Curcio és mtsai., 2013). A kokainnal kezelt patkányok szeleteiben a D-szerin teljes mértékben helyreállított LTP és LTD indukciója. Tehát a NA-NMC-ben az NMDAR-függő szinaptikus plaszticitásnak a kokain által kiváltott hiánya legalább részben a csökkent D-szerin szinteknek köszönhető.

Mint a VTA-ban, van néhány bizonyíték arra, hogy a gyógyszerek nemcsak globális szinaptikus változásokat okoznak az NAc-ben, hanem különbözõen befolyásolhatják az MSN-ek különbözõ alcsoportjait is (Wolf és Ferrario, 2010; Creed és Lüscher, 2013). Úgy gondolják, hogy a drog megvonásakor kialakuló szinaptikus potencírozás a NAc-héjban szinapszisokon szelektíven fordul elő a D1-receptor-expresszáló MSN-ekre, és nem a D2-receptor-expresszáló MSN-ekre szinapszisokon (Pascoli et al., 2012). Nemrégiben azt tapasztaltuk, hogy ez a szinapszis szinapszisok D1-receptor-expresszáló MSN-ekre történő szinaptikus potenciációja a D1R / GluN1 komplexek kialakulásától függ (Cahill et al., 2014). A D1R / GluN1 társulás blokkolása, miközben megőrzi az egyéni D1R és az NMDAR-függő jelzést, megakadályozta az ERK aktiválódását, ami a szinaptikus potenciáláshoz szükséges.

Szinaptikus plaszticitás a mediális prefrontális kéregben

A VTA-ból származó DA-projekciók másik fő célpontja a mediális prefrontális kéreg (mPFC). Az mPFC piramidális neuronjai számos különböző agyterületről, köztük az amygdala (BLA) bazolaterális magjából, glutamatergikus vetületeit kapják, és glutamatergikus vetüléseket küldenek a VTA-nak, az NAc-nek és a BLA-nak (Gabbott et al., 2005; Hoover és Vertes, 2007; Van den Oever és mtsai. 2010). A függőség összefüggésbe hozható a csökkent bazális PFC neuronális aktivitással vagy „hypofrontalitással” (Volkow et al., 2003), ami patkányokon is megfigyelhető a kokain önműködő ismételt beadása után (Sun és Rebec, \ t 2006). Az mPFC osztható dorsalisra (beleértve a PL-t) és a ventrális részre (beleértve az infralimbikus kéregeket is), amelyek különböző anatómiai és funkcionális jellemzőkkel rendelkeznek (Van den Oever et al., 2012). Anatómiailag a dorsalis mPFC-t úgy gondolják, hogy elsősorban az NAc magot idegzik, míg a ventrális mPFC a NAc-héjhoz viszonyítva vetítéseket küld (Heidbreder és Groenewegen, 2003). A dorzális és ventrális mPFC-t úgy is gondolják, hogy különböző szerepet játszanak a függőségben. Úgy gondolják, hogy a dorsalis mPFC aktivitása megindítja a kábítószer-keresést, és döntő fontosságú a cue-indukált relapszus a kábítószer-kereséshez (Gipson et al., 2013b). Másrészt a ventrális mPFC aktivitása elnyomhatja a hatóanyagot kereső válaszokat (Peters et al., 2008; LaLumiere és mtsai. 2012). Összességében tehát az mPFC-nek fontos szerepe van a relapszus viselkedésének szabályozásában.

Az mPFC-ben a kábítószerrel kiváltott szinaptikus plaszticitást csak kevés tanulmány vizsgálta. Ezért csak korlátozott ismeretekkel rendelkezünk a drog által kiváltott szinaptikus plaszticitás szerepéről az mPFC-ben. In vitro tanulmányok kimutatták, hogy a nikotin növelheti a glutamatergikus szinapszisokban a tüskés időfüggő potencírozás indukciójának küszöbértékét az egér mPFC réteg V piramis neuronjaira, fokozva ezeknek a neuronoknak a GABAerg bevitelét (Couey et al., 2007). Ezzel ellentétben, az ismételt, nem érintő kokain-expozíciótól való kilépés utáni 5 napok (hét napi injekció), az LTP indukcióját a GABA bevitel csökkenése következtében megkönnyítette a patkány mPFC V-rétegű piramissejtekre kifejtett ingerléses szinapszisokban (Lu et al., 2010). Ezt agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) által indukált GABA felszíni expresszió csökkentése közvetítette._A az mPFC-ben lévő receptorok, ami a GABAerg gátlás elnyomásához vezet. Bár ennek a fokozott plaszticitásnak a viselkedési relevanciáját nem vizsgálták széles körben, bizonyos közvetett bizonyítékok arra utalnak, hogy az LTP indukció elősegítése az mPFC-ben hozzájárulhat a viselkedési érzékenység kialakulásához a kokain visszavonása után (Lu et al., 2010).

Annak ellenére, hogy az mPFC LTP-t nikotin akut alkalmazásával csökkentettük, az mPFC-ben a szinaptikus potenciáció indukcióját a kokainhoz hasonló nikotin-visszavonás segíti elő. Közben és közvetlenül azután in vivo a nikotin-kezelés, a glutamaterg szinaptikus potenciáció a serdülő patkányok mPFC-jében csökkent, míg ez a LTP szignifikánsan nőtt a felnőtt patkányok mPFC-ben 5 hetekben a nikotin kezelés után serdülőkorban (Goriounova és Mansvelder, 2012). A nikotin expozíció kétirányú hatásai a serdülőkorban a szinaptikus potenciációra leginkább a gátló metabotróp glutamát receptor 2 (mGluR2) szinaptikus szintjeinek kétirányú változásai által közvetülnek. A nikotin expozíció után a mGluR2 fehérje szintjét patkány mPFC szinaptikus membránjaiban a megvonás első napján megemelték, de a nikotin-expozíció után csökkentek az 5 hetek (Counotte et al., 2011). Az mGluR2 agonisták alkalmazásával blokkolható a nikotin által kiváltott szinaptikus potenciál fokozása, míg az mGluR2 antagonisták megkönnyítették a szinaptikus potenciációt (Goriounova és Mansvelder, 2012).

Az LTP indukció rövid távú blokkja valószínűleg az α4-ot és β2-alegységeket tartalmazó nAChR-ek expressziójának átmeneti növekedését is okozza, amikor a serdülőkorban a nikotin expozíció után akut állapotban van, ami a megnövekedett GABAerg gátlás mechanizmusa. LTP blokk (Counotte et al., 2012). Érdekes módon az α4 és β2 alegységeket tartalmazó nAChR-ek expressziójának növekedése a patkány mPFC-ben csak nikotin expozíció után jelentkezett a serdülőkorban, és nem a nikotin expozíció után a felnőttkorban (Counotte et al., 2012). Hasonlóképpen Goriounova és Mansvelder tanulmánya (2012) különbséget mutat a nikotin expozíció hatásai között a serdülőkorban és a felnőttkorban. A nikotin expozíció felnőttkorban nem vezetett az LTP tartós változásához. Ezzel összhangban a serdülők nikotin-expozíciója, de nem a postadolescent nikotin-expozíció, a patkányok kezelését követő hetekben csökkenti a figyelmet és az impulzív hatás 5 lépéseit (Counotte et al., 2009, 2011). A nikotin expozíció a serdülőkorban tartós csökkenést vált ki a szinaptikus mGluR2 szintekben, és növeli az időfüggő hosszú távú potenciációt a patkány mPFC-ben, ami felnőttkorban kognitív hiányt okozhat. Összességében ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a serdülőkor kritikus időszak a nikotin PFC-re gyakorolt ​​hosszú távú hatásainak sérülékenységére.

Hosszú távú visszavonás után több vizsgálatban is megfigyelték a glutamát receptor alegység eloszlásának változását. Például a GluA2 / 3, a GluA4 és a GluN2B megnövekedett expresszióját az mPFC-ben az 2 hetek absztinenciája után jelentették be a bántalmas kokain önadagolásától (Tang et al., 2004). Azonban nem találtunk hosszú távú hatást a glutamát receptor alegységek szinaptikus membrán expressziójára az mPFC-ben a heroin önadagolása után (Van den Oever et al., 2008). Lehetséges, hogy a glutamát receptor alegység eloszlásának változása a hosszabb távú kivonás után csak a gyógyszerek szélesebb körű hozzáférése után keletkezik. Ezt alátámasztja Ben-Shahar et al. (2009), akik ismét megnövekedett GluN2B expressziót találtak 2 hetek absztinenciája után, de csak azokban a patkányokban, amelyek naponta hosszabb hozzáférést kaptak a kokainhoz (Ben-Shahar et al., 2009).

Mivel az mPFC fontos szerepet játszik a kábítószer-kereső cue-indukálta relapszusban, azt is megvizsgáltuk, hogy a szinaptikus plaszticitás a cue-indukált relapszus a kábítószer-keresésre pillanatában történik-e. A heroinhoz kapcsolódó hetekre vonatkozó heroin-önadagolás utáni ismételt expozíció a heroin önadagolásából eredő gyors szinaptikus depressziót váltott ki a patkányok mPFC-ben (Van den Oever és mtsai., 2008). A GluA2 és GluA3 AMPAR alegységek szinaptikus membrán expresszióját csökkentettük az mPFC-ben, és fokozódott a klathrin-függő endocitózisban részt vevő AP2m1 fehérjéjű clathrin-bevonat fehérje expressziója. Ez arra enged következtetni, hogy a heroinhoz kapcsolódó cues indukált clathrin-közvetített endocitózis a GluA2 / GluA3 AMPAR-okban. Továbbá az mPFC piramis neuronokban csökkentett AMPAR / NMDAR arányt és megnövekedett rektifikációs indexet találtunk, ami megerősítette a GluA2-tartalmú AMPAR-ok endocitózisának előfordulását. Ezekben az értékelésekben a dorzális és a ventrális mPFC közötti disszociációkat nem végezték el. Ezért nem ismert, hogy a cue-indukált szinaptikus depresszió a teljes mPFC-ben vagy csak az egyik alrégióban van-e. A GluA2-tartalmú AMPAR-ok blokkoló cue-indukált endocitózisának viselkedési hatását azonban mindkét mPFC alrégióra külön-külön értékeltük. Érdekes, hogy a GluA2 endocitózisának blokkolása specifikusan a ventrális mPFC-re gyengített cue-indukált relapszusban a heroin keresésére, miközben a gluA2 endocitózisát a dorsalis mPFC-ben blokkolja (Van den Oever et al., 2008). Ez arra enged következtetni, hogy a GluA2-t tartalmazó AMPAR-ok gyors endocitózisa és az ebből eredő szinaptikus depresszió a ventrális mPFC-ben döntő fontosságú a heroin-kereső cue-indukált visszaesés szempontjából. Ez megegyezik azzal az elképzeléssel, hogy a ventrális mPFC gátló hatást gyakorol a kábítószer-keresésre. Mindent összevetve feltételezhető, hogy a ventrális mPFC-ben a cue-indukált szinaptikus depresszió károsítja a kábítószer-keresést gátló kontrollot, ezáltal közvetítve a heroin-keresést.

1. Abrahao KP, Ariwodola HL, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., et al. . (2013). Az etanollal szembeni mozgásszervi szenzibilizáció rontja az NMDA receptorfüggő szinaptikus plaszticitását a magban, és növeli az etanol önadagolását. J. Neurosci. 33, 4834 – 4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
2. Amerikai Pszichiátriai Szövetség (2013). A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: Amerikai pszichiátriai kiadvány.
3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglia PM, Bonci A. (2008). A kokain által kiváltott hosszú távú potencírozás mechanizmusa és időtartama a Ventral Tegmental területén. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
4. Bellone C., Lüscher C. (2006). A kokain által kiváltott AMPA receptor újraelosztást in vivo mGluR-függő hosszú távú depresszióval megfordítják. Nat. Neurosci. 9, 636 – 641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Cross Ref]
5. Bellone C., Lüscher C. (2012). Kábítószer-kiváltott plaszticitás: a függőséget okozó gyógyszerek újra megnyitják-e a szülés utáni szinaptikus fejlődés kritikus időszakát? Elülső. Mol. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
6. Ben-Shahar O., Obara I., Ary AW, Ma N., Mangiardi MA, Medina RL és mtsai. . (2009). A megnövekedett napi hozzáférés a kokainhoz a homer 1b / c és az NMDA receptor alegység expressziójának egyértelmű megváltozását eredményezi a mediális prefrontális kéregben. Szinapszis 63, 598 – 609. 10.1002 / syn.20640 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, DRC House, Yvon C., de Roo M., et al. . (2013). A kokain a GABA transzmisszió fokozásával gátolja a dopamin neuronokat a ventrális tegmentális területen. Tudomány 341, 1521 – 1525. 10.1126 / science.1237059 [PubMed] [Cross Ref]
8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Akut és krónikus kokain által kiváltott szinaptikus erő erősödése a ventrális tegmentális területen: az elektrofiziológiai és viselkedési korrelációk az egyes patkányokban. J. Neurosci. 24, 7482 – 7490. 10.1523 / stburosci.1312-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). A kokainnal szembeni viselkedési szenzibilizáció az AMPA receptor felszíni expressziójának növekedésével jár együtt a magban. J. Neurosci. 25, 9144 – 9151. 10.1523 / stburosci.2252-05.2005 [PubMed] [Cross Ref]
10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. . (2005). Nucleus accumbens hosszú távú depresszió és a viselkedési érzékenység kifejeződése. Tudomány 310, 1340 – 1343. 10.1126 / science.1116894 [PubMed] [Cross Ref]
11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Luscher C. és mtsai. . (2014). A striatumban lévő D1R / GluN1 komplexek integrálják a dopamin és a glutamát jelátvitelt, hogy szabályozzák a szinaptikus plaszticitást és a kokain által kiváltott válaszokat. Mol. Pszichiátria 19, 1295 – 1304. 10.1038 / mp.2014.73 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM és mtsai. . (2008). A kokain, de nem a természetes jutalom önadagolása, sem a passzív kokaininfúzió tartós LTP-t termel a VTA-ban. Neuron 59, 288 – 297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
13. Conde V., Vollmann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A., ​​et al. . (2013). Az interferenciális interakciók révén az emberi agyban az időfüggő asszociatív plaszticitást megfordították. J. Neurophysiol. 109, 2260 – 2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. . (2008). Az Accumbens kialakulása A GluR2-hiányzó AMPA receptorok a kokain vágy inkubációját közvetítik. Természet 454, 118 – 121. 10.1038 / nature06995 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
15. Cornish JL, Kalivas PW (2000). A glutamát transzmisszió a nukleáris accumbensben a kokainfüggőség relapszusát közvetíti. J. Neurosci. 20, 1 – 5. [PubMed]
16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poorthuis RB, Smit AB, Brussaard AB és mtsai. . (2007). A nikotin elosztott hálózati műveletei növelik a spike-timing-függő plaszticitás küszöbértékét a prefrontális kéregben. Neuron 54, 73 – 87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Cross Ref]
17. Counotte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., van der Schors RC, Schetters D., et al. . (2011). A tartós szinaptikus változások alátámasztják a nikotin expozíció által okozott figyelmet a serdülőkorban. Nat. Neurosci. 14, 417 – 419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Cross Ref]
18. Counotte DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F., et al. . (2012). A serdülők nikotin expozíciója átmenetileg növeli a nagy affinitású nikotin receptorokat és modulálja a patkány mediális prefrontális kéregben a gátló szinaptikus transzmissziót. FASEB J. 26, 1810 – 1820. 10.1096 / fj.11-198994 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
19. Counotte DS, Spijker S., Van de Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ és munkatársai. . (2009). A patkányok nikotin-expozíciójából származó hosszú távú kognitív hiányosságok. Neuropszichofarmakológia 34, 299 – 306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Cross Ref]
20. Creed MC, Lüscher C. (2013). A kábítószer-kiváltott szinaptikus plaszticitás: a metaplasticitáson túl. Akt. Opin. Neurobiol. 23, 553 – 558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [Cross Ref]
21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P. és munkatársai. . (2013). A kokain-kezelt patkányok mag-akumbénjeiben a csökkent D-szerinszint gátolja az NMDA receptorfüggő szinaptikus plaszticitás indukcióját. 136, 1216 – 1230. 10.1093 / agy / awt036 [PubMed] [Cross Ref]
22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). A D-szerin szerepe az NMDA receptorok agonistájaként a nukleáris accumbensben: relevancia a kokainfüggőség szempontjából. Elülső. Synaptic Neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Théoret H. (2012). A kétirányú plaszticitás megváltozása és az implicit motoros tanulás csökkentése az összevont sportolókban. Cereb. Cortex 22, 112 – 121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Cross Ref]
24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Az emberek által visszaélő szerek a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozottan növelik a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85, 5274 – 5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
25. Dong Y., Nestler EJ (2014). A kokainfüggőség neurális fiatalító hipotézise. Trends Pharmacol. Sci. 35, 374 – 383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
26. EMCDDA (2013). Európai kábítószer-jelentés 2013. Elérhető az alábbi címen: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. . (2008). A dopamin neuronok glutamát receptorai szabályozzák a kokainkeresés tartósságát. Neuron 59, 497 – 508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Cross Ref]
28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). A visszaélés és a stressz gyógyszerei fokozzák a GluR1 és NMDAR1 glutamát receptor alegységek expresszióját a patkány ventrális tegmentális területén: a keresztérzékenységet okozó szerek közös adaptációi. J. Neurosci. 16, 274 – 282. [PubMed]
29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). A patkány előtti kortex kéreg: a szubkortikális autonóm, motoros és limbikus centrumokra vetített vetületek. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
30. Gipson CD, Kupchik YM, Kalivas PW (2014). Gyors, átmeneti szinaptikus plaszticitás függőségben. Neurofarmakológia 76 (Pt. B), 276 – 286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
31. Gipson CD, Kupchik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). A kokainot jelző jelek által kiváltott relapszus a gyors, átmeneti szinaptikus potenciáltól függ. Neuron 77, 867 – 872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankeviciute N., Hensley-Simon ME és munkatársai. . (2013b). A nikotin keresésének visszaállítását a glutamatergikus plaszticitás közvetíti. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 110, 9124 – 9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). A nikotin expozíció a serdülőkorban rövid és hosszú távú változásokhoz vezet a patkány prefektontális kéregben a tüskés időfüggő plaszticitásában. J. Neurosci. 32, 10484 – 10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
34. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. (2001). Neuroadaptation. A kokain vágyódása a kivonás után. Természet 412, 141 – 142. 10.1038 / 35084134 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). A ventrális striatális bemenetek és kimenetek konvergenciája és szegregációja. Ann. NY Acad. Sci. 877, 49 – 63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Cross Ref]
36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N. és mtsai. . (2012). A cigarettafüstölők neuroplasztikája visszavonáskor megváltozik, és nikotin expozícióval részben visszaállítható. J. Neurosci. 32, 4156 – 4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Cross Ref]
37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). A patkány mediális prefrontális kérge: a dorso-ventrális megkülönböztetés bizonyítéka a funkcionális és anatómiai jellemzők alapján. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
38. Hoover W., Vertes R. (2007). A patkányok mediális prefrontális kéregéhez tartozó afferens vetületek anatómiai elemzése. Agy struktúra. Funct. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. . (2009). Az in vivo kokainélmény csendes szinapszisokat eredményez. Neuron 63, 40 – 47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). A GluR2 alegység szerepe az AMPA receptor funkcióban és a szinaptikus plaszticitásban. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). A csendes szinapszisok bizonyítéka: az LTP kifejeződésére gyakorolt ​​hatás. Neuron 15, 427 – 434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Cross Ref]
42. Johnson SW, Észak-RA (1992). Az opioidok a helyi interneuronok hiperpolarizációjával gerjesztik a dopamin neuronokat. J. Neurosci. 12, 483 – 488. [PubMed]
43. Kalivas PW (2009). A függőség glutamát homeosztázisának hipotézise. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). GABA és enkefalin vetítés a magból az akumbolból és a ventrális pallidumtól a ventrális tegmentális területig. Neurotudomány 57, 1047 – 1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Cross Ref]
45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. . (2010). A függőségre való áttérés a szinaptikus plaszticitás állandó károsodásával jár. Tudomány 328, 1709 – 1712. 10.1126 / science.1187801 [PubMed] [Cross Ref]
46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). A ceftriaxon helyreállítja a glutamát homeosztázist, és megakadályozza a kokainkeresés visszaesését. Biol. Pszichiátria 67, 81 – 84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
47. Koch G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). Az emberi cortico-kortikális kapcsolatok hebbi és antihebbian spike-timing-függő plaszticitása. J. Neurosci. 33, 9725 – 9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Cross Ref]
48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). A kokain-tapasztalat ellenőrzi a kétirányú szinaptikus plaszticitást a sejtmagban. J. Neurosci. 27, 7921 – 7928. 10.1523 / stburosci.1859-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR, et al. . (2012). Csendes szinapszisok a szelektíven aktivált sejtmagokban a kokainszenzibilizáció után. Nat. Neurosci. 15, 1556 – 1562. 10.1038 / nn.3232 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, et al. . (2009). A kokain által aktivált nukleusz accumbens neuronok célzott megszakítása megakadályozza a kontextus-specifikus szenzitizációt. Nat. Neurosci. 12, 1069 – 1073. 10.1038 / nn.2364 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M., et al. . (2014). A sav-érzékelő ioncsatornák hozzájárulnak a szinaptikus átvitelhez és gátolják a kokain által kiváltott plaszticitást. Nat. Neurosci. 17, 1083 – 1091. 10.1038 / nn.3750 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Neurális áramkör verseny a kokainkeresésben: az infralimbikus kéreg és a magszemcsék héja szerepe. Eur. J. Neurosci. 35, 614 – 622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). A dopamin neuronok szinapszisainak vetületi-specifikus modulációja averzív és jutalmazó ingerekkel. Neuron 70, 855 – 862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Jutalom és elriasztás heterogén közepes agyi dopamin rendszerben. Neurofarmakológia 76, 351 – 359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM és mtsai. . (2012). A ventrális tegmentális területen a jutalom és az ellenérzés bemeneti-specifikus szabályozása. Természet 491, 212 – 217. 10.1038 / nature11527 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., Mardikian PN, Saladin M., McRae A., et al. . (2007). A kokain vágy csökken az N-acetil-ciszteinnel? Am. J. Pszichiátria 164, 1115 – 1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Cross Ref]
57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). A függőség és a depresszió oldalirányú habenula: anatómiai, szinaptikus és viselkedési áttekintése. Eur. J. Neurosci. 39, 1170 – 1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Cross Ref]
58. Lee BR, Ma Y. YY, Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013). A csendes szinapszisok érése az amygdala-accumbens vetületben hozzájárul a kokain vágy inkubálásához. Nat. Neurosci. 16, 1644 – 1651. 10.1038 / nn.3533 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
59. Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Az ismételt kokain-expozíció in vivo megkönnyíti az LTP indukcióját a középső dopamin neuronokban. Természet 437, 1027 – 1031. 10.1038 / nature04050 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
60. Lu H., Cheng P.-L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010). A kokain visszavonása után a megnövekedett BDNF elősegíti az LTP-t a mediális prefrontális kéregben a GABA gátlás elnyomásával. Neuron 67, 821 – 833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
61. Lu M.-K., Tsai C.-H., Ziemann U. (2012). A motoros kéreg párosodott asszociatív stimulációja a cerebellumnak kétirányú STDP-szerű plaszticitást vált ki az emberi motoros kéregben. Elülső. Zümmögés. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
62. Lüscher C. (2013). A kábítószer-kiváltott szinaptikus plaszticitás addiktív viselkedést okoz. J. Neurosci. 33, 17641 – 17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
63. Lüscher C., Malenka RC (2011). A kábítószer-kiváltott szinaptikus plaszticitás függőségben: a molekuláris változásoktól az áramkör remodelingig. Neuron 69, 650 – 663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
64. Luu P., Malenka RC (2008). A Ventral Tegmental terület dopamin sejtjeiben a tüskék időfüggő, hosszú távú potencírozása PKC-t igényel. J. Neurophysiol. 100, 533 – 538. 10.1152 / jn.01384.2007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
65. Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). A GluR2 gyors szintézise és szinaptikus beillesztése mGluR-LTD-re a ventrális tegmentális területen. Tudomány 317, 530 – 533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Cross Ref]
66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). A kokain invertálja a glutamátátvitel szinaptikus plaszticitásának szabályait a ventrális tegmentális területen. Nat. Neurosci. 14, 414 – 416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Cross Ref]
67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. . (2009). A kokain által kiváltott szinaptikus plaszticitás: a VTA-ban fennálló kitartás az NAc-ben alkalmazkodik. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Cross Ref]
68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). A szinaptikus mechanizmusok alátámasztják az agy jutalmi területeinek nikotin által kiváltott ingerlékenységét. Neuron 33, 905 – 919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Cross Ref]
69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Az agy jutalmának ingerlő bemeneteinek hosszú távú erősítése nikotinnal. Neuron 27, 349 – 357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Cross Ref]
70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). A ventrális tegmentális terület dopamin neuronjainak ingerlő bemeneteinek nikotin potenciálása. J. Neurosci. 31, 6710 – 6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). Az N-acetil-cisztein nyílt vizsgálata kokainfüggőség kezelésére: kísérleti tanulmány. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria 31, 389 – 394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Cross Ref]
72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). A kokain a laterális habenula neuronok vetületi-specifikus szinaptikus plaszticitását idézi elő. J. Neurosci. 32, 12641 – 12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Cross Ref]
73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). A kokain önigazgatása szelektíven eltörli a LTD-t a magmagban. Nat. Neurosci. 9, 868 – 869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Cross Ref]
74. U. Maskos, Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP, et al. . (2005). A nikotin-receptorok célzott expressziójával visszaállított nikotin-megerősítés és kogníció. Természet 436, 103 – 107. 10.1038 / nature03694 [PubMed] [Cross Ref]
75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). Egyetlen in vivo expozíció delta 9THC-vel blokkolja az endokannabinoid által közvetített szinaptikus plaszticitást. Nat. Neurosci. 7, 585 – 586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Cross Ref]
76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. . (2009). Az N-acetil-cisztein megfordítja a kokain által indukált metaplasticitást. Nat. Neurosci. 12, 182 – 189. 10.1038 / nn.2250 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). A visszaélés és a stressz károsítja az LTP-t a ventrális tegmentális területen a gátló szinapszisokban. Eur. J. Neurosci. 32, 108 – 117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
78. Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). A relapszus kokain által kiváltott plaszticitásszabályozó komponensek kontrasztos formái. Természet 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). A kokain által kiváltott szinaptikus potenciáció megfordítása visszaállítja a gyógyszer által indukált adaptív viselkedést. Természet 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Az Infralimbic prefrontális kéreg felelős azért, hogy megakadályozza a kokain keresését az eloltott patkányokban. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). Az AMPA-receptorokat tartalmazó mag-accumbens mag és shell GluR1 hozzájárulása a kokain-kereső viselkedés AMPA- és kokainalapú visszaállításához. Brain Res. 1215, 173 – 182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
82. Robinson TE, Kolb B. (2004). Strukturális plaszticitás a kábítószerrel való visszaéléshez. Neurofarmakológia 47 (Suppl. 1), 33 – 46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). A bántalmazás és a stressz okozta gyógyszerek közös szinaptikus alkalmazkodást váltanak ki a dopamin neuronokban. Neuron 37, 577 – 582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Cross Ref]
84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006). A kokain önadagolása csökkenti az ingerlő válaszokat az egér magjainak akumbens héjában. Neuropszichofarmakológia 31, 1444 – 1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Cross Ref]
85. Schultz W. (1998). A dopamin neuronok prediktív jutalomjelzése. J. Neurophysiol. 80, 1 – 27. [PubMed]
86. Shen H.-W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). A szinaptikus glutamát elfolyás a glutamát felszívódásának csökkenése miatt közvetíti a heroin relapszust. J. Neurosci. 34, 5649 – 5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). A beavatkozási páros asszociatív ingerlés által indukált humán motoros kéreg excitabilitásának fokozására szolgáló mechanizmusok. J. Physiol. 543, 699 – 708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). A plaszticitás indukálása az emberi motoros kéregben páros asszociatív stimulációval. 123, 572 – 584. 10.1093 / agy / 123.3.572 [PubMed] [Cross Ref]
89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). A GABAerg neuronok elektrofiziológiai jellemzése a ventrális tegmentális területen. J. Neurosci. 18, 8003 – 8015. [PubMed]
90. Sun W., Rebec GV (2006). Az ismétlődő kokain önadagolás megváltoztatja a kokainhoz kapcsolódó információk feldolgozását patkány prefrontális kéregben. J. Neurosci. 26, 8004 – 8008. 10.1523 / stburosci.1413-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
91. Swanson LW (1982). A ventrális tegmentális terület és a szomszédos régiók vetületei: kombinált fluoreszcens retrográd nyomjelző és immunfluoreszcens vizsgálat patkányokon. Brain Res. Bika. 9, 321 – 353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Cross Ref]
92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). GABAerg neurotranszmisszió gátlása a ventrális tegmentalis területen kannabinoidok által. Eur. J. Neurosci. 15, 2057 – 2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Cross Ref]
93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. . (2010). A benzodiazepinek addiktív tulajdonságainak neurális bázisai. Természet 463, 769 – 774. 10.1038 / nature08758 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). Az ionotróp glutamát receptor alegységek módosítása a kokain önadagolása és a patkányok kivonása során. J. Neurochem. 89, 1021 – 1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, et al. . (2010). Az emberi szinapszisok széles időbeli ablakot mutatnak a tüskék időzítésétől függő plaszticitás szempontjából. Elülső. Synaptic Neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM és mtsai. . (2014). Nagy sávszélességű szinaptikus kommunikáció és frekvenciakövetés az emberi neocortexben. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). A mozgással kapcsolatos kortikális stimuláció emberi motoros plaszticitást okozhat. J. Neurosci. 30, 11529 – 11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). A nukleáris accumbens hosszú távú depressziója: a viselkedésérzékenyítés kokainra gyakorolt ​​neurális korrelációja. Nat. Neurosci. 4, 1217 – 1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Cross Ref]
99. Tolu S., Eddine R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S., et al. . (2013). A VTA DA és a GABA neuronok együttes aktiválása a nikotin megerősítését közvetíti. Mol. Pszichiátria 18, 382 – 393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Cross Ref]
100. Hajléktalan MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Az egyszeri kokain-expozíció in vivo hosszú távú potencírozást vált ki a dopamin neuronokban. Természet 411, 583 – 587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Cross Ref]
101. Az ENSZ Kábítószer- és Bűnügyi Hivatala (2014). World Drug Report 2014. Herndon, VA: Egyesült Nemzetek kiadványa.
102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM és mtsai. . (2008). A prefrontális cortex AMPA receptor plaszticitása döntő fontosságú a heroin-kereső cue-indukált visszaesés szempontjából. Nat. Neurosci. 11, 1053 – 1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Cross Ref]
103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M. és munkatársai. . (2010). Az extracelluláris mátrix plaszticitása és a prefrontális cortex piramissejtek GABAerg gátlása megkönnyíti a heroin keresését. Neuropszichofarmakológia 35, 2120 – 2133. 10.1038 / npp.2010.90 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
104. Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). „A drogfüggőség szinaptikus patológiája”, a Synaptic Plasticity Advances in Experimental Medicine and Biology-ban, szerk. Kreutz MR, Sala C., szerkesztők. (Bécs: Springer Vienna;), 469 – 491.
105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J., Stroeder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G. és munkatársai. . (2013). A felnőtt humán neokortikális szinapszisokban az asszociatív plaszticitás szabályait alátámasztó mechanizmusok. J. Neurosci. 33, 17197 – 17208. 10.1523 / stburosci.3158-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003). Az addiktív emberi agy: a képalkotási tanulmányok betekintése. J. Clin. Invest. 111, 1444 – 1451. 10.1172 / jci200318533 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
107. Volkow N., Li T.-K. (2005). A függőség idegtudománya. Nat. Neurosci. 8, 1429 – 1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Cross Ref]
108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolepropionsav (AMPA) receptorok blokkolása poliaminok és poliamin toxinok segítségével. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 669 – 678. [PubMed]
109. Williams JM, Galli A. (2006). A dopamin transzporter: éber határellenőrzés a pszichostimuláns hatásra. Handb. Exp. Pharmacol. 175, 215 – 232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Cross Ref]
110. Bölcs RA (2004). Dopamin, tanulás és motiváció. Nat. Rev. Neurosci. 5, 483 – 494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Cross Ref]
111. Wolf ME, Ferrario CR (2010). Az AMPA receptor plaszticitása a magban, a kokain ismételt expozíciója után. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 185 – 211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
112. Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalcium-permeábilis AMPA receptorok a VTA-ban és a nukleinsavban a kokain expozíció után: mikor, hogyan és miért? Elülső. Mol. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG, et al. . (2003). Időbeli aszimmetrikus Hebbi szabály, amely az emberi motoros kéregben a plaszticitást szabályozza. J. Neurophysiol. 89, 2339 – 2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Cross Ref]
114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E., et al. . (2005). Időzítésfüggő plaszticitás az emberi primer szomatoszenzoros kéregben. J. Physiol. 565, 1039 – 1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
115. Egészségügyi Világszervezet (2008). A betegség globális terhelése: 2004 frissítés. Genf: World Health Organization Press.
116. Yuan T., Mameli M., O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C. és mtsai. . (2013). A kokain által kiváltott szinaptikus plaszticitás expressziója GluN3A-tartalmú NMDA receptorokkal. Neuron 80, 1025 – 1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Cross Ref]
117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Az NMDA receptorok szerepe a dopamin neuronokban a plaszticitás és az addiktív viselkedés szempontjából. Neuron 59, 486 – 496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]