A nukleusz accumbens szerepe a glutamatergikus plaszticitásban a kábítószer-függőségben (2013)

  • Neuropszichiátriai kezelés. 2013; 9: 1499 – 1512.
  • Megjelent online 2013 Sep 30. doi:  10.2147 / NDT.S45963
  • PMCID: PMC3792955

Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Absztrakt

Az anyagfüggőséget a tünetek egy csoportja jellemzi Diagnosztikai és statisztikai kézikönyv a mentális zavarokról, 4th Edition, szöveges felülvizsgálat (DSM-IV-TR). Ezek a tünetek közé tartozik a tolerancia, a visszavonás, a kábítószer-fogyasztás a kivonás enyhítésére, a túlzott fogyasztás az eredeti szándékon túl, a kábítószer-fogyasztás csökkentésének elmulasztása, az anyag hatásainak jelentős megszerzése vagy visszanyerése, az élet alapvető aspektusainak figyelmen kívül hagyása (például a család ), és a kábítószer-fogyasztás fenntartása a kedvezőtlen következmények ellenére. A nucleus accumbens (NAc) a gerincesek alapsejtén elhelyezkedő agyi szerkezet, és az addiktív gyógyszerek célpontja. A különböző neurotranszmitter rendszerek az NAc áramkör szintjén kapcsolódtak a kábítószer-függőség különböző problémáihoz, mint például a kényszeres használathoz és a visszaeséshez. A glutamát rendszer főként a kábítószer-kereső kipusztulás utáni visszaeséshez kapcsolódik. A dopamin rendszer főként a kényszeres droghasználathoz kapcsolódik. A glutamát homeosztázis hipotézise a glutamát szinaptikus és extrasynaptikus szintjeinek dinamikájára, valamint a prefrontális kéreg (PFC) áramkörére gyakorolt ​​hatására összpontosul. Ismétlődő kábítószer-használat után e homeosztázis deregulációja növeli a glutamát felszabadulását a PFC-től a NAc-hez a kábítószer-visszaesés során. Ebben a hipotézisben a gliasejtek is alapvető szerepet játszanak; A glialsejtek a glutamát szintek szinaptikus és extrasynaptikus terekben történő megváltoztatásával alakítják ki a PFC és a NAc közötti kölcsönhatásokat. Másrészről, a kokain önadagolása és kivonása növeli az alfa-amino-1-hidroxi-1-metil-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolepropionsav (AMPA) receptorok alegységének 2 (GluA2) felületének expresszióját a NAc szintjén . Továbbá a kokain önadagolása és a kivonása indukálja a glutamát receptor XNUMX (GluAXNUMX) alegységének kialakulását, hiányozva a Ca2+a NAc szintjén elérhető AMPA receptorok (CP-AMPAR). A CP-AMPAR-ok antagonizmusa csökkenti a vágyat. A glutamatergikus műanyag változások jobb megértése érdekében szükséges az AMPA receptor alegység összetételének és variációinak további feltárása a NAc szintjén. Ismert, hogy a kokain és a morfin képesek megváltoztatni a dendritikus gerinc morfológiáját az aktin ciklus módosításával. Ezek a változások magukban foglalják a gerincfej átmérőjének kezdeti növekedését és az AMPA receptor expressziójának növekedését, amelyet a gerincfej átmérőjének visszahúzásának második szakasza és az AMPA receptorok expressziójának csökkentése a gerincekben követ. A glutamát és a dopamin mellett más tényezők, mint például az agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF), befolyásolhatják a NAc aktivitását és megváltoztathatják a dendritikus gerincsűrűséget. A BDNF a kábítószerrel kapcsolatos viselkedést is indukálja, mint például az önadagolás és a visszaesés. Sem az apoptózis, sem a neurogenezis nem játszik szerepet a felnőttek (rágcsálók vagy emberek) kokain-függőségében lévő neurobiológiai folyamatokban. Különböző terápiás szereket, mint például az N-acetil-ciszteint (NAC), a modafinilt, az acamprosátot és a topiramátot a preklinikai és / vagy klinikai modellekben tesztelték a kábítószer-relapszus enyhítésére. Ezenkívül ezek a terápiás gyógyszerek a PFC és a NAc közötti glutamatergikus áramkörre irányulnak. A klinikai vizsgálatok során az NAC és az acamprosate következetlen eredményeket mutatott. A modafinil és a topiramát sikeresnek bizonyult, de több klinikai vizsgálat szükséges. A jelenlegi felülvizsgálati eredmények alapján ajánlatos olyan terápiás megközelítéseket vizsgálni, amelyek magukban foglalják a különböző gyógyszerek és neurotranszmitter rendszerek közötti szinergizmust. Néhány terápiás gyógyszer eredményeinek eltérése a preklinikai és a klinikai vizsgálatok között a relapszus vagy a kábítószer-függőség enyhítésére a preklinikai modellek ritka feltárásával összefüggésben lehetne, amelyek utánozzák a többszörös kábítószerrel való visszaélés mintáit, például a kokain és az alkohol. Klinikai szinten a többszörös kábítószer-fogyasztás mintája jelentős gyakoriságú jelenség. Végül, kiegészítve a végén, egy frissített összefoglaló szerepel a glutamát más neuropszichiátriai rendellenességekben (például hangulati zavarok, skizofrénia stb.) Szerepéről.

Kulcsszavak: glutamát, kábítószer-függőség, nukleáris accumbens

Glutamát és drogfüggőség

A glutamát szerepének megértése a kábítószer-visszaállítás folyamatában hasznos annak megértéséhez, hogy miért használják a glutamatergikus rendszer felé irányuló gyógyszereket. Elfogadjuk, hogy a dopaminerg rendszer aktivitása a nukleáris accumbens (NAc) szintjén egy gyógyszer kompulzív alkalmazását közvetíti; mivel a glutamatergikus rendszer aktivitása a NAc szintjén főként a kábítószer-kihalás utáni visszaesést szabályozza., Már ismert, hogy a prefrontális kéreg (PFC) és az NAc közötti áramkörben a glutamáthoz kapcsolódó műanyag változások elengedhetetlenek a kábítószer-visszaeséshez; a gliasejtek modulálják ezeket az áramköröket formáló glutamatergikus műanyag változásokat. Továbbá az astrociták azok a gliasejtek, amelyek főként a cisztein-glutamát-hőcserélő (xCT) és a 1 (GLT-1) katalitikus alegységének aktivitása révén befolyásolják a glutamát dinamikáját.- Ugyanakkor még szükség van más glialsejtek - mint a mikroglia és az oligodendrociták - szerepének további feltárására a kábítószer-függőség folyamataiban.

Másrészről azt is felismertük, hogy a kokain önadagolása és visszavonása növeli az alfa-amino-1-hidroxi-1-metil-3-izoxazolepropionsav (AMPA) receptorok 5 (GluA4) glutamát receptor alegységének felületi expresszióját. és elősegíti a GluA2 alegység kialakulásának hiányát Ca2+- az NAc-ben elérhető AMPA-receptorok (CP-AMPAR); A CP-AMPAR-ok blokkolása csökkenti a vágy kifejezését.- Ugyanakkor hasznos az AMPA receptorok alegységösszetételének és módosításainak további vizsgálata a különböző szakaszokban (a gyógyszerrel nem kezelt, a gyógyszerbevitel, a gyógyszerek visszavonása és a visszaesés) annak érdekében, hogy jobban megértsük a glutamatergikus műanyag változásokat a NAc-ben.

Ezenkívül bebizonyosodott, hogy a kokain önadagolása növeli az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) szintjét a NAc-ben, és ez a BDNF növekedés a GluA1 felszíni expressziójának ideiglenes növekedéséhez vezet a NAc-ben. Továbbá a BDNF megváltoztathatja a dendritikus és a gerinc morfológiáját, a hippocampus kulturális tanulmányai alapján., Azonban még nem vizsgálták, hogy a BDNF morfológiai változásokban való közvetítése az NAc szintjén történik-e.

A közelmúltban végzett munka ellentétben állt az AMPA receptor alegységek eloszlásával a szinaptikus és az NAc extrasynaptikus membránjaival szemben. Ismert, hogy a meghosszabbított kokainkivonás növeli a foszforilált S845 GluA1 szintjét az NAc extrasynapszisokban. Elfogadható továbbá, hogy a NAc-ben az extrasynaptikus metabotróp glutamát receptor 2 (GRM2) és a metabotróp glutamát receptor (GRM3) befolyásolhatja a kábítószer-relapszust. Azonban további kutatások szükségesek az extraszinaptikus AMPA receptorok (foszforilált S845 GluA1), a GRM2 és a GRM3 kölcsönhatásának meghatározásához a NAc-ben a kokain visszavonás és visszaesés során.

Elfogadjuk, hogy a dopamin agonizmus az NAc-ben a glutamáttól függetlenül újraképződést vált ki. A glutamáterg és dopaminerg rendszerek közötti kölcsönhatás egy pontja a Ca2+/ kalmodulin-függő protein kináz 2 (CaMKII). A jövőbeni kutatások a kábítószer-visszaesés kombinált kezelését fedezhetik fel, amelyek a glutamát és a dopamin dinamikáját célozzák meg a NAc-ben. A CaMKII potenciális célpont lehet a további kutatások középpontjában.

A NAc egy gerincesek agyi régiója, amely a fenék előtérben helyezkedik el, a preoptikus területhez képest. A NAc-t más gerinceseknél, például rágcsálóknál is megtalálják. Az NAc az addiktív gyógyszerek fő célpontja (például nikotin, kokain és amfetamin). Két fő funkcionális területre oszlik: az NAc héj (NAcs) és az NAc mag (NAcc). A NAcs széles kapcsolatokat tartalmaz a limbikus rendszerrel és a hypothalamussal. A függőség mellett a NAc fontos szerepet játszik a jutalomban, a félelemben, a placebo hatásban, az impulzivitásban, a tanulásban és az agresszióban.,

A rágcsálók kutatása mikrodialízissel azt sugallja, hogy addiktív drogok, mint a heroin, kokain, nikotin vagy alkohol beadása után patkányokban növekszik a dopamin szintje a NAc extracelluláris területén. Ez a dopamin-növekedés az erősítő hatásokhoz kapcsolódik, amelyek ezt követően elősegítik a kábítószer-viselkedést. Másrészt az embereken végzett funkcionális képalkotó vizsgálatok azt mutatták, hogy az addiktív gyógyszerekhez kapcsolódó környezeti jelek a dopamin felszabadulását eredményezik a NAc-ben. A jelenlegi felülvizsgálat a glutamatergikus rendszer kapcsolatát vizsgálja a NAc szintjén és a kábítószer-visszaesés között; fontos azonban megkülönböztetni, hogy a NAc-ben a dopamin-dinamika túlnyomórészt közvetíti az agyban bekövetkező változásokat, amelyek a gyógyszer kompulzív használatával kapcsolatosak. Alternatív megoldásként a NA-ban a glutamát-dinamika elsősorban a kipusztulás utáni kábítószer-kereső magatartást közvetíti.

Szerint Diagnosztikai és statisztikai kézikönyv a mentális zavarokról, 4th Edition, szöveges felülvizsgálat (DSM-IV-TR), a kábítószer-fogyasztással kapcsolatos néhány tünet a kogníció vagy a hangulat, a szorongás, a hallucinációk, a csalódások és a rohamok károsodása. Másrészt az anyagfüggőség lényeges jellemzője a fiziológiai, vezetőképes és kognitív tünetek csoportja, ami azt jelzi, hogy az egyén folytatja az anyag használatát az anyaggal kapcsolatos problémák ellenére. Ezenkívül az anyagfüggőséget az ismétlődő önadagolás mintázata jellemzi. Ez toleranciát, visszavonást és kényszeres kábítószer-viselkedést okozhat. A DSM-IV-TR szerint az anyagfüggőséget hét fő kritérium jellemzi. Az 1 kritérium a tolerancia; úgy definiáljuk, hogy szükség van az anyag mennyiségének növelésére az anyag kívánt hatásainak eléréséhez. A tolerancia anyagonként változik.

Az 2a kritérium visszavonás. A kognitív vagy fiziológiás egyidejűleg fellépő diszfunkcionális viselkedésváltozásból áll, amelyek az alany által folyamatosan fogyasztott anyag testszintjének csökkenése után indukálódnak. Az averzív elvonási tünetek miatt az alany valószínűleg fogyasztja az anyagot a tünetek enyhítésére vagy csökkentésére (2b kritérium). Az elvonási tünetek anyagonként eltérőek.

Az 3 kritérium a kényszeres anyaghasználat mintája. Az alany nagyobb mennyiségben vagy hosszabb ideig veheti az anyagot, mint az eredetileg tervezett. Az 4 kritérium a kábítószer-használat csökkenésében vagy megszüntetésében szenvedő betegek kudarcához kapcsolódik. Továbbá az alany jelentős időt tölthet az anyag beszerzésére, fogyasztására vagy az anyag hatásainak enyhítésére (5 kritérium). Az 6 kritérium azzal magyarázható, hogy az alany figyelmen kívül hagyja a társadalmi, ismerős és munkával kapcsolatos tevékenységeket, mivel az anyag az alany életének középpontjává vált. Végül az 7 kritérium az, hogy a személy folytatja az anyag használatát, annak ellenére, hogy káros következményekkel jár (pszichológiai vagy fizikai).

Kalivas és O'Brien szerint a kábítószer-függőség meghatározása a kábítószer-megerősítésre adott válaszminták szabályozásának megváltoztatása. A tartós kábítószer-keresés szempontjából leginkább releváns agyi áramkörök főként a PFC-től az NAc-hez való előrejelzésekből állnak, hanem az amygdala és a hippocampus által az NAc-hez való kiegészítő előrejelzésekből is. Pontosabban, a tanulmányok kimutatták, hogy az amygdala a kokainkeresés cue-indukált visszaeséséhez kapcsolódik. A szerzők azt is kimutatták, hogy a hippocampus elektromos stimulációja visszaállítja a kokain-kereső viselkedést.,

A glutamát az agyban a fő és leggyakoribb gerjesztő neurotranszmitter. Alapvető fontosságú a szinaptikus plaszticitási folyamatok végrehajtásához, amelyek lehetővé teszik, hogy a szervezet reagáljon és túlélje a környezetben., Ezeket a szinaptikus plaszticitási folyamatokat Kalivas et al. A glutamaterg receptorok által közvetített szinaptikus plaszticitás szerepet játszik a drogfüggőségben és más rendellenességekben, mint pl. A levodopa által kiváltott diszkinézia, neuropátiás fájdalom, skizofrénia és demencia. A glutamát homeosztázis az agyban és annak deregulációja a környezet normális és rendellenes viselkedésmódjához kapcsolódik. A glutamát és a dopamin mellett más neurotranszmitterek - mint a norepinefrin és a szerotonin - modulálhatják a kokain-kereső viselkedés visszaállítását.,

Cellulárisabb szinten a függőség glutamát hatásai a neuronális és glialis kölcsönhatások eredménye, főként a NAc szintjén. A krónikus drogbeviteli minták a glutamát PFC-ből a NAc-be történő felszabadulásához vezetnek, ami ezt követően hatással van a glutamát homeosztázisra a NAc-ben, ami az addiktív viselkedés növekedéséhez vezet, főként a visszaeséshez., Pontosabban, ez a glutamát homeosztázis zavarása az extrasynaptikus glutamátkoncentrációk csökkenését jelenti, ami a preszinaptikus GRM2 és a GRM3 preszinaptikus hangjának csökkenéséhez vezet. Mivel a preszinaptikus GRM2 és a GRM3 gátló hatással van a glutamát preszinaptikus felszabadulására, a GRM2 és a GRM3 alacsony tónusú glutamát-periszinaptikus szintek következtében bekövetkező csökkenése felszabadítja a GRM2 és a GRM3 gátló hatását. Ennek következtében lehetővé válik a glutamát kibocsátás növelése, ha a PFC-NAc előrejelzések aktiválódnak a kábítószer-kereső viselkedés során.

A gyógyszerek ismétlődő alkalmazása következtében a preszinaptikus terminál glutamátszintjének változásai fokozzák a posztszinaptikus terminális AMPA receptorok aktiválódását; kifejezetten kimutatták, hogy a kokain önadagolása és visszavonása után, és következésképpen a poszt-szinaptikus terminális potencírozás a NAc-ben fokozódik az AMPA receptor GluA1 felszíni expressziója., Emellett egy másik kapcsolódó tanulmány megállapította, hogy a kokain visszaállítása csökkent, ha a GluA1-tartalmú AMPA receptorok transzportját az adeno-társított vírus 10 – GluA1-C99 vektor infúziója károsította. Mivel a kokain-visszaállítás összefügg a GluA1-tartalmú AMPA-receptorok sejtfelszíni expressziójának növekedésével a NAcs-ban, akkor az adeno-asszociált vírus 10 – GluA1-C99 vektor antagonista hatása a kokain újrakezdésére magyarázható az értékvesztéssel. a GluA1-ot tartalmazó AMPA receptorok szállítására.

A kokain újbóli helyreállítása a dopamin típusú 1 receptorhoz kapcsolódik1) a NAcs-függő növekedés, a Thr286-en foszforilált CaMKII és a SerluNUMX-en (ismert CaMKII-foszforilációs hely) foszforilált GluA1 növekedése a GluA831-tartalmú AMPA-receptorok sejtfelszíni expressziójának növekedése mellett.

Egy másik hasonló tanulmány kimutatta, hogy a glutamát receptor agonista, az AMPA infúziója a NAc által indukált kokain újbóli beindításában; az AMPA receptor antagonista 6-ciano-7-nitro-kinoxalin-2,3-dion injekciója blokkolta az újrakezdését.

A kábítószer-indukált AMPA receptor plaszticitását széles körben vizsgálták a NAc-ben., Az NAc fő funkcionális AMPA receptor populációja a glutamát receptorok 1 és 2 (GluA1A2) alegységeiből áll; az 2 és az 3 (GluA2A3) alegység glutamát receptorok populációja is jelen van. Másrészről a glutamát receptorok 4 (GluA4) alegységeinek populációja nagyon szűk. Úgy véljük, hogy az AMPA-receptorok többségét a NAc-ben a GluA1A2 populációi közvetítik, de a GluA2A3 és a GluA1A3 szintén fontos szerepet játszanak a receptorátvitelben, és még a kokain önadagolása is képes megváltoztatni a GluA3 felületi expresszióját., Egyes szerzők rámutattak arra, hogy szükség van az AMPA receptor alegység összetételének megértésére a NAc-ben és más, a normális agyban a függőséghez kapcsolódó agyterületeken, hogy megérthessék a későbbi rendellenes funkcionalitást ezekben a régiókban.

Felnőtt patkányoknál kimutatták, hogy a hosszabb ideig tartó kokain önadagolásból való kivonását követően a NAc-ben a GluA2-hiányzó CP-AMPAR-ok képződnek; ezeknek a CP-AMPAR-oknak a blokkolása csökkenti az inkubáló cue-indukált vágy kifejeződését patkányokban., Ez a CP-AMPAR növekedés mind a NAcc-ben, mind a NAcs-ban megfigyelhető, függ a kokain-kezelés kontingenciájától; ha a kokain nem patkányos kezelésben kerül beadásra a patkánynak, a CP-AMPAR-ok nem emelkednek. Úgy tűnik, hogy a CP-AMPA receptor kialakulását a gyógyszer expozíció mindkét mintája és a gyógyszerből való kivonása modulálhatja.

A vizsgálatok másik sora a BDNF által kiváltott NAc AMPA receptorok növekedését mutatta. Konkrétan, a BDNF infúzió a NAcc-ben - de nem a patkányok NAcs-jában - gyorsan növekszik (30 perc) GluA1 felületi expresszióval fehérjeszintézis és extracelluláris receptor kináz-függő mechanizmusok segítségével. Ez a hatás azonban átmeneti, és későbbi változások nem figyelhetők meg. Ez arra utal, hogy a kokainbevitel, az endogén BDNF emelkedése, a fokozott AMPA receptor átvitel az NAc-ben lehetséges, és egy lehetséges mechanizmus, amellyel a BDNF módosíthatja a kokain bevitelét patkányokban.

Továbbá, a krónikus stimulánsok fogyasztása a dendritikus elágazás és a gerincsűrűség változásához vezet, és növeli a BDNF szintjét a jutalommal kapcsolatos agyterületeken., A BDNF és annak receptorának feltételes deléciós modelljeit használó különböző vizsgálatok áttekintése, a tirozin B (TrkB), támogatta azok jelentőségét a gerincsűrűség és a gerinc fenntartása változásaiban a fejlődési és felnőttkori szakaszokban. Ezenkívül a hippocampális tenyészettel kapcsolatos vizsgálatok alátámasztják a BDNF szerepét az egyes dendrites tüskék fehérjeszintézis-függő növekedésében. Ez arra utal, hogy a BDNF útvonal hozzájárulhat a gerincsűrűség és a dendritikus elágazás megváltozásához a stimuláns fogyasztásával. Azonban további kutatásokat kell folytatni a BDNF út közvetlen közvetítéséről a NAc morfológiai változásaira a kábítószer-bevitel után. A függőséggel összefüggő agyi területeken (a ventrális tegmentális területen vagy a NAc-ben) a BDNF-kezelés növeli a függőséghez kapcsolódó viselkedési gyakoriságot, mint a mozgás, a kokain-keresés, a kokain önadagolása és a visszaesés; viszonylag, a BDNF csökkenése ellentétes viselkedéshez kapcsolódik.-

Egy másik érdekes tanulmány megmagyarázta az AMPA receptor alegységek szinaptikus és az extrasynaptikus membránok eloszlását az NAc szintjén. Közelebbről, a GluA1 foszforilálódik a protein kináz A (PKA) helyén (X) az 845 erősen expresszálódik extrasynaptikus membránokban. Az in vitro vizsgálatok szerint a GluA1-tartalmú AMPA-receptorok dinamikus beépülése a szinapszisokba kétfázisú folyamatot követ. Az első fázis a GluA1-tartalmú AMPA-receptorok beültetése az extrasynaptikus felületre, melyet elsősorban a GKAA1 szérum 845-nál történő foszforilációja PKA-val elősegít. A második fázis a GluA1-tartalmú AMPA-receptorok szinaptikus membránfelületre történő későbbi áthelyezésében rejlik, és az N-metil-D-aszparát (NMDA) receptorok közvetítik., Az extrasynapszisoktól a szinapszisokhoz való beillesztés mechanizmusát a PKA és az NMDA közvetíti, és más agyterületeken is jól megfigyelhető, amint azt néhány szerző rámutatott.,- Például a hippocampusban azt találtuk, hogy a CP-AMPAR-ok extrasynapszisokban történő stabilizálódását a PKA foszforilációja közvetíti a Ser845 GluA1-on; ekkor fennáll annak a lehetősége, hogy a CPC-AMPAR-ok növekedése a NAc-ben, a hosszabb távú kokain önadagolásból való kilépése után, ugyanaz a PKA-foszforilációs mechanizmus közvetül.,- Valójában egy tanulmány a foszforilált S845 GluA1 szint emelkedését jelezte a NAc extrasynapszisokban a kokain hosszú távú kivonása után, ezt az ötletet támogatva.

A transzmembrán AMPA receptor szabályozó fehérjék (TARPs) a fehérjék egy másik csoportja, amelyek szabályozzák a glutamát affinitást, a csatorna tulajdonságait és az AMPA-receptor kereskedést. A NAc szintjén a TARP-k szerepét megvilágították Ferrario et al. kifejezetten ez a munka azt mutatta, hogy a TARP-ek γ-2-et gazdagították a szinaptikus membránokban, míg a TARP γ-4 főleg az extrasynaptikus membránokban található. Ez viszonylag nagyobb ionáramlást sugall az extrasynaptikus AMPA receptorokon keresztül. Az extrasynaptikus AMPA receptorokon (TARP γ-4) áthaladó nagyobb ionáramlás a szinaptikus AMPA receptorokhoz képest (TARP γ-2) magyarázható, mert a TARP-ek γ-4 erőteljesebben erősítik az AMPA receptorátvitelt a TARP-ekhez képest γ-2 .

Egy másik vizsgálatban különbségek mutatkoztak az AMPA receptorok felületi expressziójában patkányok egyszeri és többszörös kokain injekciói között. A kokain egyetlen injekciója növeli az AMPA receptor felületi expresszióját 24 órákban, de nem 2 órákban. Másrészről a felszíni AMPA receptorok a kokainszenzibilizáció utáni visszavonás után nőttek, de később az érzékenyített patkányokban 24 óra elteltével csökkentek. Ezen túlmenően, ez a tanulmány megállapította, hogy a D2 receptorok szelektív agonizmusa az intraperitoneális (ip) kvinpirollal az AMPA receptorok felületi expressziójával az NAc-ben; azonban a D1 a receptorok szelektív agonizmusa szubkután SKF-81297 és kevert D alkalmazásával1+D2 Az agonizmus a szubkután apomorfinnal nem indukálta a GluA1 és a GluA2 mobilizálását a felszínről az NAc intracelluláris pooljaira.

Az AMPA receptorok és az NAc jelentős áttekintése rámutatott arra, hogy az AMPA receptorok átvitele a NAc-ben a kokain beadása után különböző tényezőktől függ, mint például az expozíció függősége, a visszavonási időtartam, a kihalási képzés megléte vagy akár a létezés. kokainnal párosítva. Nyilvánvaló, hogy az AMPA receptorok NAc-átvitelében bekövetkező változások mind a korábbi kokain expozíció, mind az abszorpciós expozíció folyamatosságától függnek. Ez a felülvizsgálat továbbá arra a következtetésre jutott, hogy nem szabad azt feltételezni, hogy a kokain és a metamfetaminok ugyanolyan hatással vannak az AMPA receptor plaszticitására a NAc szintjén.

A NAc magjában vagy héjában elhelyezkedő GluA2 AMPA receptorok a kokain-alapú viselkedés viselkedésének kokain alapú visszaállítását is közvetítik. Pontosabban, egy Famous et al beszámoltak arról, hogy az AMPA / kainát receptor antagonizmusa az 6-ciano-7-nitro-kinoxaline-2,3-dion által a NAcc-ben vagy az NAcs-ben dózisfüggően csökkentette a kokain alapú visszaadást patkányokban. Ugyanez a tanulmány azt is megállapította, hogy a GluA2 kereskedelemnek a Pep2-EVKI peptid általi megszakítása az NAcc-be vagy az NAcs-hez enyhített kokainnal kiváltotta a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását.

Ezenkívül egy tanulmány számolt be arról, hogy az 5 (GRM5) metabotrop glutamát receptor a posztszinaptikus terminális szintjén részt vesz a kokain megerősítésében és helyreállításában. Konkrétan, a GRM5 antagonista, az 2-metil-6- (feniletinil) piridin (MPEP) (1 μg / 0.5 μL) infúziója az NAcs-ekbe csökkenti a kokain alapú indukció által kiváltott visszaállítást a gyógyszerkeresők számára. Ez a tanulmány arról is beszámolt, hogy az MPEP és az 3 - ((2-metil-1,3-tiazol-4-il) etinil) piridin (MTEP) intraperitoneálisan adagolva, a kokain keresésének dózisfüggő módon gyengített visszaállítása, amelyet kokain alapozó injekció váltott ki.

Elismert tény, hogy a glutamát mellett a NAc dopaminszintjének növekedése a kokainkereséssel is összefügg, az állatok relapszusmodellje alapján. Mindkét neurotranszmitter - glutamát és dopamin - önmagában indukálhatja a visszaesést. Ezenkívül Anderson és társai elegáns tanulmánya kiderült, hogy a NAc mindkét neurotranszmittere közötti kölcsönhatást a CaMKII közvetítette. Pontosabban, ez a tanulmány kimutatta, hogy a kokain helyreállítása a D növekedésével jár1hasonló a dopamin receptor stimulációjához a NAc-ban, majd ezt követően a NAcs CaMKII növekedése a Thr286 és az L típusú Ca foszforilációjához2+ csatorna aktiválás; egymást követően a CaMKII és az L-típusú Ca2+ A csatorna fokozta a GluA1 AMPA receptorok sejtfelszíni expresszióját a héjában a GluA1 foszforilezésével a Ser831-en (egy CaMKII foszforilációs célhely).

Más tanulmányok kimutatták, hogy az NMDA antagonizmusa az AP5 kompetitív antagonista infúziójával akár a NAcc-be, akár az NAcs-be történő infúzióval képes indukálni a kokain-kereső viselkedés visszaállítását; az AP5 antagonizmusnak azonban erősebb hatása van a héjában, mint a mag. További tanulmány hasonló eredményeket talált - hogy az NMDA receptor antagonizmusa az NAc dózis függvényében visszaállította a kokainkeresést; azonban egy másik tanulmány számolt be arról, hogy az NMDA receptor antagonista, a CPP, a NAc-ba történő mikroinfúziója nem befolyásolta a kokain által kiváltott gyógyszer-kereső viselkedést.,

Mint észrevehető, az NAPA AMPA, GRM és NMDA receptorok szerepe a kokain helyreállításában összetett. Egyes szerzők még az AMPA és az NMDA receptorok ellentétes hatásairól is beszámoltak a kokain helyreállításában.

A szintézis során az ismétlődő kokainkereső magatartás és az ön-beadás következményeként megváltoznak a glutamát szintjének homeosztázisában a NAc extrasynapsis-i, és ennek következtében a glutamát túlzott felszabadulása és szinaptikus túlcsordulása következik be a visszaállítás során. A gliasejtek szintén releváns szerepet játszanak a leírt helyreállítási jelenségben, és a glutamát plaszticitásukban betöltött szerepüket a következő szakasz tárgyalja tovább.

Glia szerepe a glutamatergikus plaszticitásban

A gliasejteknek a függőségben betöltött szerepét számos szerző felismerte.,, Az asztrociták azok a gliasejtek, amelyek elsősorban a glutamát felvételét és felszabadulását szabályozzák, befolyásolva a függőség viselkedését. Kevésbé ismert azonban a mikroglia és az oligodendrociták szerepe a kábítószer-visszaélésben. Az asztrocitákat jelentősen befolyásolja az etanol és más visszaélésszerű gyógyszerek kitettsége.

A tanulmányok kimutatták, hogy az xCT és a nagy affinitású GLT-1 alapvető szerepet játszik a NAc glutamát szintjének fenntartásában.,, Az xCT elsősorban gliasejtekben expresszálódik., Az agy glutamátfelvételének felelőse a GLT-1, amely főként gliasejtekben expresszálódik.

NAc szinten a gyógyszer önbeadása és kihalása után megfigyelt glutamát szint változások a glia xCT diszfunkciójával vagy káros expressziójával magyarázhatók.,, Az xCT a glutamát 1: 1 sztöchiometrikus felszabadulását katalizálja a cisztein felvételért cserébe. A kutatások azt mutatják, hogy az xCT proteinszintje a kokain vagy a nikotin öninjekciózása után az 2-ról 3-hetekre csökken. Normál körülmények között az xCT támogatja a glutamát stabil periszinaptikus szintjét; a glutamátot a GRM2 és a GRM3 detektálja, amelyek gátolják a glutamát preszinaptikus felszabadulását. A gyógyszer-visszaesés során azonban az xCT-szint alacsony, a glutamát periszinaptikus szintje pedig csökken. Ez a glutamát szint csökkenése a glutamáterg hang csökkentését indukálja a GRM2 és a GRM3 feletti szinthez viszonyítva, és később felszabadítja a GRM2 és GRM3 gátló hatását; ennek következtében lehetővé teszi a glutamát presszinaptikus felszabadulásának fokozását a drogkereső viselkedés során.

A NAC egy aminosav cisztein prodrug, amely elősegíti a glutation szintézisét. Rágcsálókban a NAC szisztémás beadása megakadályozta a kokain- és heroin-alapú visszaadást a glutamát szintjének helyreállításával., Az (S) -4-karboxi-fenil-glicin, egy xCT-gátló, megakadályozza a NAC hatásait a gyógyszer-visszaállításban, miután a NAc-ba mikroinjektáltak, és ezzel igazolja, hogy a NAC hatása a gyógyszer-visszaállítás során az xCT által közvetített. A NACnak a glutamáterg szinaptikus átvitelre gyakorolt ​​hatása szintén közvetett lehet, ha a glutamátot szisztémás xCT-en keresztül engedi fel, hogy stimulálják az extraszinaptikus GRM-eket. A GRM2 és a GRM3 gátlók blokkolják a NAC azon képességét, hogy gátolja a kokain által alapított visszaállítást, arra utalva, hogy a NAC újratelepítésére gyakorolt ​​hatása a preszinaptikus II. Csoport receptoraira gyakorolt ​​hatásoknak köszönhető. A NACnak az újratelepítésre gyakorolt ​​hatása az presszinaptikus GRM2-re és a GRM3-re vonatkozik, nem pedig a posztszinaptikus terminális receptorokra vagy a glia receptoraira.

A Glial GLT-1 segíti a glutamát szintjének fenntartását az extracelluláris térben, korlátozva az idegsejtek excitotoxicitását és a receptor aktiválásának kinetikáját., A GLT-1 befolyásolja a glutamát szintet, és modulálja a glutamatergikus extrasynapticum felszabadulást az xCT-ből. Ráadásul a GLT-1 eltávolítja a glutamátot a periszinaptikus térből; ily módon kettős ellenőrzést gyakorol a preextrasynaptic és postextrasynaptic GRM aktiválása felett. A preekstriszinaptikus GRM-ek modulálják a glutamát preszinaptikus felszabadulását, a posztextraszinaptikus GRM-ek modulálják a szinaptikus plaszticitást. A GLT-1 relevanciáját a kábítószer-függőségben a nikotin vagy kokain önbeadását követően a NALT-ben a GLT-1 alulszabályozását bemutató tanulmányok mutatják.,, Ezenkívül a ceftriaxonkezelés helyreállította a GLT-1 szintet a patkányok NAcc-jében, akiket arra késztettek, hogy önállóan alkalmazzák a kokaint, és ez megszakította a kokain keresésének cue- és kokain-indukálta helyreállítását.

Látható, hogy a glia kulcsszerepet játszik a NAc-ban a szinaptikus glutamát megemelkedett szintjében a gyógyszer visszaállításakor. A glia befolyásolása az újbóli beiktatás során a glutamát tömeges felszabadításának megkönnyítését foglalja magában az előszinaptikus terminálisból, mivel az xCT és a GLT-1 szint csökken a gliaban. A glia újbóli befolyásolása a glutamát clearance-ének csökkenéséből adódik a posztszinaptikus extracelluláris térben, mivel a GLT-1 szint csökken a gliában.

Az apoptózissal és a neurogenezissel kapcsolatos változások hozzájárulása a kábítószer-függőségi folyamatokhoz

Emberi és állatkísérletek azt sugallják, hogy a kokain-visszaélés az apoptózissal, a sejthalállal és a mitokondriális funkcióval kapcsolatos folyamatok és gén expresszió változásait indukálja., A kokain apoptózist indukál az agyban is, a tenyészsejtek alapján és az agyi tanulmányok fejlesztése alapján; azonban nem találtak bizonyítékot arra, hogy a kokain a felnőtt agyában az apoptózissal kapcsolatos jelentős változásokat indukálna. Konkrétan egy nemrégiben készült tanulmány kimutatták, hogy az extrinsic és intrinsic apoptotikus utak nem aktiválódnak az emberi és patkány kokainfüggők agykéregében. A kokainhasználók agyában csökkent az FS7-asszociált sejtfelszíni antigén (Fas) receptor, a Fas-asszociált haláldomén (FADD) adapter és a mitokondriális citokróm c csökkenése. Ezek a változások a nem apoptotikus jelek (neuroplasztikus változások). Ugyanakkor a nukleáris poli (ADP-ribóz) polimeráz 1 lebomlásának növekedése - az apoptózissal kapcsolatos sejthalál potenciális bizonyítéka - megtalálták. Hasonló eredményeket találtak patkányok agykéregében, akik kokainfüggők voltak; Különösen a Fas – FADD receptor komplexben, a mitokondriális citokróm c-ben, a kaszpáz-3 / fragmensekben, az apoptózist indukáló faktorban és a poli (ADP-ribóz) polimeráz 1 hasításban mutattak hiányt. A krónikus kokain és absztinencia hatásának kitett patkányokban azonban az agykéregben megnőtt a dopamin és a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) által szabályozott foszfoprotein (t-DARPP) csonkolt formájának növekedése.

Egy másik patkánykutatás szerint a kokain által kiváltott kondicionált helypreferencia kifejezéséhez nem szükséges a neurogenezis. Ez a tanulmány kimutatta, hogy az agy X-besugárzása után, amely csökkenti a progenitor sejtek proliferációját az oldalkamrákban és a denta gyrusban, a kokain által kiváltott kondicionált helypreferencia expressziójában nem találtak különbségeket.

A közepes tüskés idegsejtek (MSN) plasztikus változása, a gerinc morfológiája és a glutamatergikus receptorok közötti kapcsolat

A dendritikus tüskék morfológiája alapvetően azon tényezők közötti kölcsönhatásoktól függ, amelyek elősegítik vagy megállítják a monomer globuláris aktin ciklusát. Kimutatták, hogy a kokain és a morfin képes a dendritikus gerinc morfológiájának változásait indukálni a krónikus nem-függő kokain (vagy morfin) beadása után az aktin-ciklus befolyásolása révén., A krónikus kokain-expozíció, majd absztrakció és az azt követő akut kokain-beadás kétfázisú módosítási folyamatot indít elő, amely a gerincfeje átmérőjének kezdeti növekedéséből áll (45 perc az injekció beadása után), majd a gerincfeje második részének visszahúzódása (120). percek). A kezdeti szakaszban megnövekszik az F-aktin elágazása és magasabb az AMPA receptorok szintje a gerincben; másrészt a második szakaszban az F-aktin szálak kibővített szétszerelése és az AMPA receptor expressziójának csökkentése a gerincben található.,, Fontos továbbá hozzátenni, hogy - a kokain 24 óráinak beadása után (krónikus nonkontingens paradigma) - a GluA1 alegység felszíni expressziója csökken, ami ellentétben áll a felszíni AMPA receptorok kezdeti gyors növekedésével.,

Molekulárisabb szinten az aktin egy ciklikus folyamatot végez, amelyben a rostos aktint az izzóspirál egyik végén az egyes gömbös aktinokká polimerizálják, és meghosszabbítják az aktin monomereknek az izzószál másik végébe történő beillesztésével. A tanulmányok kimutatták azt a mechanizmust, amellyel a kokain és a morfin elvonása modulálja az aktin ciklus dinamikáját. Pontosabban, a kokain abbahagyása után csökkent a LIM-kináz, egy olyan kináz, amely inaktiválja a kofilint, egy aktinkötő fehérjét, amely szabályozza az aktinszálak szétszerelését., Ezután a kokain krónikus beadása után a kofilin felszabadul a LIM-kináz gátló kontrolljától, és képes elősegíteni az aktinszálak szétszerelését az egyes monomerekben. Most, hogy az aktin monomerek aggregálódjanak és aktin ágakat képezzenek, előzetesen az Ena és az értágító hatással stimulált foszfoprotein (VASP) proteinek korábbi foszforilezésére van szükség kokain segítségével. Az Ena és a VASP fehérjék egy aktin-szabályozó fehérjék egy csoportja, amelyek részt vesznek az aktin alapú folyamatokban, például a fibroblaszt vándorlásban és az axonvezetésben. Pontosabban, az Ena és a VASP fehérjék kapcsolódnak az aktin szálak szögesdrótvégéhez, és antagonizálják az izzóspirál-lezáró folyamatokat. Hangsúlyozni kell, hogy a kokainnak ellentétes hatása van (az elágazás gátlása), amelyet az aktinnal rokon 3 protein (ARP 3) csökkentése és a kortikális aktint kötő fehérje foszforilációjának növekedése vált ki ( cortactin) - ezek egyaránt akadályozzák a kofilin képességét az elágazások kiváltására. Ezután, mivel a kokainnak ellentétes hatása van az elágazásban, feltételezzük, hogy az Ena és a VASP foszforilációja által előidézett elágazást elősegítő hatások meghaladják az elágazás gátló hatásait, amelyeket az ARP 3 gátlása és a kortaktin foszforilációja vált ki.

Különböző megközelítések integrálása

Különböző szerzők,- megpróbálták integrálni a glutamáterg neuroadaptációkkal kapcsolatos fő elméleteket a kokain beadása által kiváltott NAc szintjén. Ide tartoznak a szinaptikus AMPA receptor szint változásai, az extracelluláris nem szinaptikus glutamát szint változásai, valamint az MSN belső membránja ingerlékenységének változásai.,- Javasolták továbbá, hogy további tanulmányok fedezhessék fel a NAc-beli preszinaptikus bemenetek változásait.

Fontos házi üzenet az, hogy a magas kokainbevitel CP-AMPAR-ok kialakulásához, valamint a szinapszisba való beillesztéséhez vezethet, és ez a CP-AMPAR-ok növekedése akkor is fennállhat, ha a glutamát szintje normalizálódik. Ez az állapot fokozhatja a posztszinaptikus terminális választ a későbbi kokainbevitelre, függetlenül a preszinaptikus glutamát felszabadulástól. Ezután a posztszinaptikus terminális válasz az NAc MSN-ekben az extraszinaptikus glutamát-szintekből származó preszinaptikus felszabadulás integrációját (Kalivas hipotézise) és az AMPA-receptorok szintjének növekedését (CP-AMPARs; Wolf csoport eredményei)., Ezen túlmenően az MSN-válasz harmadik kiváltó tényezője a belső membrán ingerlékenységének csökkenése a kokain megvonásának következményeként; ez a csökkenés a Na csökkenéséből származik+ és Ca2+ vezetőképesség és a K növekedése miatt+ vezetőképesség.,- Fontos tényező, hogy a belső ingerlékenység csökkenése másodlagos jelentőségű a homeosztatikus szinapszis által vezérelt membrán plaszticitás, valamint a protein-kináz és a foszfatáz kaszkád változásai szempontjából., A homeosztatikus szinapszis által vezérelt membrán plaszticitás a homeosztatikus plaszticitás új formája, és a belső ingerlékenység kompenzációs változásaiból áll, az NMDA-receptorok átvitelének tartós változásait követően; kifejezetten az SK típusú Ca-t foglalja magában2+-aktivált K+ csatornákat. Ha az MSN serkentő bemenetei megnövekednek, a homeosztatikus szinapszis által vezérelt membrán plaszticitás indukálja a hiperpolarizációs potenciál után közvetített SK csatorna növekedését.

A belső ingerlékenység csökkenése és a kokain viselkedésbeli korrelációk közötti összefüggést támasztja alá olyan patkányokon végzett vizsgálat, amelyek a K+ a csatorna alegységét, a Kir2.1-et, amely megnövekedett mozgatási reakciót mutatott egy kokain-kihívásra (szenzibilizáció). A Kir2.1 egy belsőleg helyreigazító K+ egy csatorna alegység, amely megbízhatóan lenyomja több különböző idegsejttípus ingerlékenységét, amikor azt kísérletileg túlexpresszálják. Ezenkívül egy másik tanulmány Ha összehasonlítottuk a magas vagy alacsony MSN-belső ingerlékenységű patkánytörzseket, azt mutattuk, hogy az alacsony ingerlékenységű törzsű patkányok fokozott kokain önbeadást és lokomotoros választ jeleznek a magas szintű csoporthoz képest. Másrészt a krónikus gyógyszeres expozíció a cAMP útvonal és a NAKA jelátvitelének megnövekedett szintjével függ össze., Ezek az NAc neuroadapciók befolyásolják az MSN elektrofiziológiai tulajdonságait; pontosabban, a cAMP útvonal mindegyik növekedése és a PKA jelátvitel csökkenti az MSN ingerlékenységét a PKA ioncsatornákra gyakorolt ​​közvetlen hatásának köszönhetően. A cAMP és a PKA ugyanakkor aktiválják a cAMP válasz-elemet kötő fehérjét (CREB) NAc, az ingerlékenység ezen csökkenésének nagyságát később tompítva.

Ez arra utal, hogy az MSN ingerlékenységének csökkenése a kokainkeresés és az érzékenység növekedéséhez vezetett, ami ellentmondásosnak tűnhet. Ennek egyik lehetséges integrációs magyarázata az, hogy az MSN belső ingerlékenységének csökkenése növeli a kokainhoz kapcsolódó ingerek jel-zaj arányát. Ezután az kokainbevitel által kiváltott MSN belső ingerlékenység csökkenése magyarázhatja a normál jutalmazási stimulusra adott alacsony viselkedési reakciót (a kokainnal nem összefüggő ingert), és ez az inger szerény ingerléssel jár. Ezenkívül a kokain bevitel által generált MSN belső ingerlékenység csökkentése megmagyarázhatja a kokainra adott fokozott viselkedési reakciót és a kapcsolódó ingereket (amelyek az erősebb ingerlési bemenetekhez kapcsolódnak). Más szerzők további magyarázata az, hogy a kokain-abbahagyás során az ingerlékenység csökkenése a szinaptikus AMPA-receptor szintjének kiegyensúlyozott javulását idézi elő, amely felelős a kokainra és a kokainnal kapcsolatos ingerekre adott válasz fokozásáért.

A gyógyszerek jelenlegi állapota a glutamát plaszticitás alapján az emberi vizsgálatokban

Egyes szerzők a közelmúltban rámutattak a glutamát-alapú terápiák relevanciájára, többek között a kábítószer-függőség kezelésére., A glutamát plaszticitását a preklinikai modellekben és a kísérleti klinikai vizsgálatok során feltárták; Kalivas és Volkow javasoltak olyan módszereket a kokainfüggőség kezelésére, amelyek integrálják a preszinaptikus terminált, a posztszinaptikus terminált és a glia mechanizmusait. Például, amint korábban leírtuk, az xCT megváltozik a krónikus gyógyszerhasználat után, és ennek a proteinnek a gyógyszeres kezelésre történő feltárására tett kísérlet kezdetben sikeres eredményeket hozott. A NAC egy aminosav cisztein prodrug, amely növeli az xCT és GLT-1 szintet, és elősegíti a glutation szintézisét., A preklinikai és klinikai vizsgálatok során a NAC-t vizsgálták a gyógyszer visszaesésének enyhítésére. A rákos állatok önmagukban történő beadásának modelljében a NAC szisztémás beadása megakadályozta a kokain- és heroin-alapú visszaadást a glutamát szintjének helyreállításával., Ezenkívül a heroin önbeadást követő krónikus NAC-adagolás megakadályozhatja a visszaállást az 6 hetes kezelés abbahagyása után.,

A NAC-val végzett klinikai vizsgálatok azonban ellentétes eredményeket mutattak. Az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete - a Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézetének online jelentése (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy) kimondja, hogy a NAC csak mérsékelten hatékonyan képes megelőzni a gyógyszer visszaesését. Másrészt más tanulmányok támogatják a NAC moduláló hatását a gyógyszer visszaesésére. Pontosabban, egy tanulmány arról számol be, hogy a NAC csökkenti a kábítószer-vágyat a kokain injekció után. Egy kettős vak kutatás megerősíti, hogy a NAC (1,200 mg vagy 2,400 mg) meghaladja a placebót a kokain visszaesésének csökkentésére, ha az alanyok a kezelés előtti héten tartózkodtak. Sőt, az emberi képalkotó vizsgálatok megerősítik, hogy a NAC képes módosítani a glutamát szintet a kokainfüggők agyában., Ez megnyitja annak a lehetőségét, hogy a NAC csökkentheti a kokain visszaesését a glutamát szintjének módosításával. Konkrétan egy holland tanulmány számolt be arról, hogy a NAC normalizálja a glutamát szintet a kokainfüggő betegekben. További kutatások hasznosak lennének a NAC használatának megerősítésére a gyógyszer visszaesés kezelésében. Egy másik képalkotó vizsgálat (mágneses rezonancia-spektroszkópia) arról számol be, hogy a kokainfüggők NAC egyedi adagolása után csökkentik a glutamát szintjét a cingulátus elülső kortexben.

A modafinil, az alfa-adrenerg / glutamát agonista, egy másik ígéretes kezelés a kokainfüggőség szempontjából, amely glutamát moduláción alapul; némi sikert mutatott a klinikai vizsgálatokban., Ennek ellenére a szomszédos mechanizmusa nem támaszkodik teljesen a glutamátra, és inkább a különféle neurotranszmitterek (dopamin, glutamát, gamma-amino-vajsav [GABA], noradrenalin és a hypocretin / orexin rendszer) szinergizmusával magyarázható; meg kell tisztázni annak működési mechanizmusát. A modafinil működési mechanizmusa hasonló a NAC-hoz; emeli a glutamát extracelluláris szintjét, indukálva a glutamátergikus hang fokozódását a preszinaptikus GRM2 és GRM3 esetén. Mint már korábban leírtuk, a GRM2 és a GRM3 gátló hatást gyakorol a preszinaptikus glutamát felszabadulásra, lehetővé téve a glutamát felszabadulásának csökkentését, amikor a PFC – NAc vetületek aktiválódnak a gyógyszer-kereső viselkedés során. Különböző tanulmányok támogatták a modafinil-redukáló kokain helyreállításának hatékonyságát.-

A topiramate egy másik kiváló gyógyszer a visszaesés megelőzésére, amelynek a GABA-ra és a glutamát-idegátvitelre gyakorolt ​​moduláló hatása alapján alapul. Pontosabban, az NAc szintjén kimutatták, hogy a topiramát blokkolja az AMPA / kainát receptorokat és megakadályozza a kokain visszaesését patkányokban. Ez azért magyarázható, mert a kokain vagy a glutamát receptor agonista, az AMPA infúziója az NAc-ba visszaállítást idéz elő; ezután az AMPA receptor antagonizmusa a topiramátnak a NAc-ban gátolja a visszaállítást. A klinikai vizsgálatok megerősítették a kokainfüggőség csökkentését a topiramát-kezelés után.

Az Acamprosate az Egyesült Államok Élelmezési és Gyógyszerészeti Igazgatósága által jóváhagyott gyógyszer az alkoholfüggőség kezelésére. Arra gondolunk, hogy az acamprosát hatásmechanizmusa a glutamatergikus hang csökkentésén alapul, az NMDA receptorok vagy a GRM5 antagonizálásával. Ennek ellenére az acamprosát glutamátreceptorokra gyakorolt ​​hatása függhet a nyugalmi NMDA receptor aktivitástól; ezért az acamprosát jobban tekinthető NMDA parciális agonistának. Az acamprosátnak az emberi alkoholista visszaesésére gyakorolt ​​hatása nem következetes; Egyes szerzők csökkenést mutatnak, mások szerény hatásokról számolnak be az alkohol visszaesésének megelőzésében.-

Másrészt egy férfi és női kokainfüggő betegekkel végzett tanulmány arról számolt be, hogy az acamprosát nem volt jobb, mint a placebo a kokain iránti vágy és a kokain elvonási tünetek csökkentésében. A terápiás gyógyszerek fő célpontjait ábrázoló diagram az NAc szintjén a gyógyszer visszaesésének enyhítésére az ábra 1.

ábra 1 

A NAc szintjén a terápiás gyógyszerek fő célpontjai a gyógyszerek visszaesésének enyhítésére.

A relapszus és a drogfüggőség jelenségei a dopamin és a glutamát mellett a különféle neurotranszmitter rendszereket is érintik. A jövőben hasznos lehet a szinergizmuson alapuló további stratégiák feltárása. Különböző neurotranszmitter-rendszerek (például glutamát + GABA; hypocretin + GABA) célzása alacsonyabb dózisokkal csökkentheti a nemkívánatos mellékhatások kockázatát. Ugyanakkor egy eltérő neurotranszmitter-rendszer figyelembevétele lehetővé teheti különféle mechanizmusok megcélzását, amelyek csökkentik a drogfüggést és a visszaesést. A NAC nem konzisztens eredményeket ért el az emberi klinikai vizsgálatokban, annak ellenére, hogy a preklinikai preklinikai eredmények ígéretesek (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).,,,

Fontos figyelembe venni azt is, hogy az emberfüggõ drogfogyasztók lehetnek (két vagy több különbözõ kábítószert használó egyének). Végső kérdés az lehet, hogy meg lehet-e magyarázni a preklinikai és humán (glutamáterg vagy más rendszereket célzó) gyógyszereket vizsgáló tesztek eredményei közötti különbségeket, mivel a preklinikai modellek egyetlen visszaélésszerű gyógyszerre összpontosítanak, de az emberi drogproblémák többféle kábítószer-fogyasztási szokásokra utalnak. Alkalmas lehet a különféle terápiás gyógyszerek felülvizsgálatára, figyelembe véve a preklinikai több drogmodelleket.

A glutamát szerepe más neuropszichiátriai rendellenességekben

A glutamatergikus rendszer változásait a drogfüggőséggel kapcsolatos problémák mellett más neuropszichiátriai betegségek szubjektív folyamataival is összekapcsolták. Ezen betegségek némelyike ​​a hangulati rendellenességek, a skizofrénia, a depresszió, az Alzheimer-kór, az autizmus spektrum rendellenességek, a lupus neuropszichiátriai komponensei, a Fragile X-szindróma (FXS) neuropszichiátriai komponensei, Parkinson-kór, rögeszmés-kényszeres rendellenességek és epilepszia.-

Pontosabban, skizofrénia esetén a glutamaterg rendszer bevonását olyan megállapítások támasztják alá, amelyek leírják a szkizofrénia-szerű tünetek megjelenését az NMDA-receptorok fenciklidinnel és ketaminval történő antagonizmusát követő antagonizmusa után; emellett a glutamatergikus rendszer és a skizofrénia közötti kapcsolat további bizonyítéka olyan jelentésekből származik, amelyek leírják a gén expressziójának és az anyagcsere útjának változásait az NMDA receptorokhoz kapcsolódóan a szkizofréniakban.,,

Egyes mutáns egerek modellek felvetették az összefüggést az NMDA receptor és a skizofrénia között. Példa erre az egér mutáns, amelynek 90% -os redukciója az NMDA receptornak, és egy másik mutáns egér, amelynek pontmutációi vannak az NMDA receptor glicin helyén.,

A lupus neuropszichiátriai tünetei a glutamatergikus rendszer változásaihoz kapcsolódtak. A lupussal kezelt betegek kb. Felén neuropszichiátriai tünetek mutatkoznak; többek között a lupusos betegek patogén autoantitesteket mutatnak, amelyek az NMDA receptorok NR2A és NR2B alegységét célozzák meg. Valójában a neurolupusos betegek 50% -ánál vannak ezek az ellenanyagok a cerebrospinális folyadékban.

Az FXS egy neurodevelopmental betegség, amelyet a törékeny X mentális retardációs protein (FMRP) működésének zavara okozott. Az FMRP hiánya befolyásolja a metabotróp glutamát receptor (1 csoport) működését, amely az FXS neuropszichiátriai tulajdonságainak neurobiológiai szubsztrátja lehet. Ezen túlmenően a glutamát és az FXS közötti kapcsolat további bizonyítéka az FXS mutáns egerek modelljein végzett tanulmányokból, valamint az FXS betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származik, amelyek a körülmények javulásáról számolnak be a metabotróp glutamatergikus receptorok alloszterikus modulátoraival végzett kezelés után.

Másrészről, a Parkinson-kór változásait nemcsak a dopaminerg rendszer megváltoztatása magyarázza, hanem a glutamatergikus rendszer megváltozásait is. A pozitron emissziós tomográfia vizsgálatok az 6-hidroxi-dopamin (6-OHDA) sérült patkányokon megmutatták, hogy a GRM5 ligandumhoz ([11C] -MPEP) kapcsolódó nyomjelző felvétel növekszik a denervált striatumban, a hippokampusban és az agykéregben. Ez alátámasztja a dopamin és a glutamát közötti kölcsönös kapcsolat hozzájárulását a bazális ganglionokban és az agykéregben a Parkinson-kór patológiájához. További bizonyíték van arra, hogy a GRM5 (MPEP) antagonizmusa csökkenti az 6-OHDA sérült patkányok motorhiányát. Ezenkívül azok a mutáns egerek, amelyekben nem volt GRM5 receptor (knockout), nem tapasztalták a motoros diszfunkciót és a neurokémiai elváltozásokat az 6-OHDA elváltozások következtében.

Az epilepsziát a glutamatergikus rendszer, különösen a kainát receptorok változásaihoz is kötik.- Megvizsgálták az epilepszia rágcsálóinak modelljét, amely a GluR6 típusú receptorok szintjének csökkenéséből állt; ez a rágcsálómodell csökkent érzékenyítést mutat a kainát által kiváltott rohamokra. Ezenkívül egy másik rágcsáló-vizsgálat arról számolt be, hogy a GluK1 receptorok antagonizmusa gátolja a pilokarpin által kiváltott rohamokat, elősegítve a kapcsolatot a kainát receptorok és az epilepszia között. Ennek ellenére a kainát receptorok relevanciája az emberi epilepsziában nem olyan világos.

Az obszesszív-kompulzív rendellenességet a glutamatergikus rendszer változásaival is összefüggésbe hozták, különös tekintettel a kainát típusú receptorokra., Különösen a glutamátreceptor, az ionotróp kainát 2 (GRIK2) kapcsolódott obszesszív-kompulzív rendellenességhez az egy nukleotidos polimorfizmusokat alkalmazó vizsgálatok során.

Köszönetnyilvánítás

Köszönet a SENACYT-IFARHU ösztöndíjnak (SENACYT - Secretaria Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación; IFARHU: Instituto para la Formación y Aprovechamiento de Recursos Humanos), a Programado de Becas de Doctorado y Post-Doctorado és az SNI (Sistema Nacional de Investigació) ) (SENACYT – Panama) a GCQ. Köszönet Peter W Kalivasnak (MUSC) a laboratóriumi létesítményekért és támogatásért.

Lábjegyzetek

 

Közzététel

A szerző nem jelent összeférhetetlenséget ebben a munkában.

 

Referenciák

1. Carlson NR. A viselkedés élettana. 11th ed. Boston: Pearson; 2013.
2. Kalivas PW, Volkow ND. Új gyógyszerek a kábítószer-függőséghez, elrejtve a glutamáterg neuroplaszticitást. Mol Pszichiátria. 2011; 16 (10): 974-986. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
3. Haugeto O, Ullensvang K, Levy LM, et al. Az agyi glutamát transzporter proteinek homomultimereket képeznek. J Biol. Chem. 1996; 271 (44): 27715-27722. [PubMed]
4. Mohan A, Pendyam S, Kalivas PW, Nair SS. A neurotranszmitter homeosztázis molekuláris diffúziós modellje a gradienst támogató szinapszisok körül. Neurális számítás. 2011; 23 (4): 984-1014. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
5. Reissner KJ, Kalivas PW. A glutamát homeosztázis felhasználása célként az addiktív rendellenességek kezelésére. Behav Pharmacol. 2010; 21 (5-6): 514-522. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, et al. Akkumének képződése A GluR2-hiányos AMPA-receptorok a kokain vágy inkubációját közvetítik. Természet. 2008; 454 (7200): 118-121. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
7. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, et al. Az N-acetil-cisztein megfordítja a kokain által kiváltott metaplaszticitást. Nat Neurosci. 2009; 12 (2): 182-189. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
8. McCutcheon JE, Wang X, Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. A kalciumáteresztő AMPA-receptorok jelen vannak a nucleus activum synapses-ban a kokain önbeadásától való hosszan tartó abbahagyás után, de a kísérletben beadott kokain nem. J Neurosci. 2011; 31 (15): 5737-5743. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
9. Li X, Farkas ME. Az agyból származó neurotróf faktor gyorsan növeli az AMPA receptor felszíni expresszióját patkánymag-akumulációkban. Eur J Neurosci. 2011; 34 (2): 190-198. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
10. Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL, Nestler EJ. Neurotróf tényezők és szerkezeti plaszticitás a függőségben. Neuropharmacology. (2009 tartozék): 56 – 1. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
11. Tanaka J, Horiike Y, Matsuzaki M., Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. Az egyetlen dendrites gerinc proteinek szintézise és neurotrofin-függő szerkezeti plaszticitása. Tudomány. 2008; 319 (5870): 1683-1687. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
12. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Wang X, Wolf ME. Az AMPA receptor alegységek és a TARP-k eloszlása ​​a felnőtt patkány nucleus akumulén szinaptikus és extrasynaptic membránokban. Neurosci Lett. 2011; 490 (3): 180-184. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
13. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, et al. Az AMPA receptor alegységek és a TARP-k változása a patkánymag-felhalmozódásban a Ca képződéshez kapcsolódóan2+-permeábilis AMPA receptorok a kokain vágy inkubációja során. Neuropharmacology. 2011; 61 (7): 1141-1151. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
14. Kalivas PW. A függőség glutamát homeosztázisának hipotézise. Nat Rev Neurosci. 2009; 10 (8): 561-572. [PubMed]
15. Anderson SM, híres KR, Sadri-Vakili G, et al. CaMKII: egy biokémiai híd, amely összekapcsolja a felhalmozódott dopamin és glutamát rendszereket a kokainkeresésben. Nat Neurosci. 2008; 11 (3): 344-353. [PubMed]
16. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. A neurális tudomány alapelvei. 4th ed. NY, NY: McGraw Hill; 2000.
17. Schwienbacher I., Fendt M., Richardson R., Schnitzler HU. A magvagyon átmenetileg inaktiválása megzavarja a patkányokban a félelem által fokozott meglepetés megszerzését és kifejeződését. Brain Res. 2004; 1027 (1-2): 87-93. [PubMed]
18. Basar K, Sesia T, Groenewegen H, Steinbusch HW, Visser-Vandewalle V, Temel Y. Nucleus akumulánsok és impulzivitás. Prog Neurobiol. 2010; 92 (4): 533-557. [PubMed]
19. American Psychiatric Association. Mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve - DSM-IV-TR. 4th ed. Arlington, VA: Amerikai Pszichiátriai Szövetség; 2000.
20. Kalivas PW, O'Brien C. A drogfüggőség mint a fokozott neuroplaszticitás patológiája. Neuropsychopharmacolog y. 2008; 33 (1): 166-180. [PubMed]
21. Grimm JW, lásd RE. Az elsődleges és szekunder jutalom szempontjából releváns limbikus magok disszociációja a relapszus állati modelljében. Neuropsychop. 2000; 22 (5): 473-479. [PubMed]
22. Vorel SR, X. Liu, Hayes RJ, Spector JA, Gardner EL. Visszaesés a kokainkereséshez a hippokampusz theta burst stimulációja után. Tudomány. 2001; 292 (5519): 1175-1178. [PubMed]
23. Benarroch EE. NMDA receptorok: legutóbbi betekintés és klinikai összefüggések. Neurolog y. 2011; 76 (20): 1750-1757. [PubMed]
24. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, Shen H. Glutamát átvitel függőségben. Neuropharmacology. (2009 tartozék): 56 – 1. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
25. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Az Alpha-2 adrenerg receptor agonisták blokkolják a kokainkeresés stressz által kiváltott visszaállítását. Neuropsychop. 2000; 23 (2): 138-150. [PubMed]
26. Tran-Nguyen LT, Baker DA, Grote KA, Solano J, Neisewander JL. A szerotoninszükséglet csökkenti a patkányok kokainkeresett viselkedését. Pszichofarmakológia y (Berl) 1999; 146 (1): 60 – 66. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Kalivas PW. A heroinkereséshez szükséges a glutamát felszabadulása a nucleus activumban. J Neurosci. 2008; 28 (12): 3170-3177. [PubMed]
28. Madayag A, Lobner D., Kau KS, et al. Az N-acetilcisztein ismételt beadása megváltoztatja a kokain plaszticitástól függő hatásait. J Neurosci. 2007; 27 (51): 13968-13976. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
29. Cornish JL, Kalivas PW. A felhalmozódásban a glutamát-átvitel a kokain-függőség visszaesését közvetíti. J Neurosci. 2000; 20 (15): RC89. [PubMed]
30. Bowers MS, Chen BT, Bonci A. Pszichostimulánsok által indukált AMPA receptor szinaptikus plaszticitás: a múlt, a jelen és a terápiás jövő. Idegsejt. 2010; 67 (1): 11-24. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
31. Wolf ME, Ferrario CR. Az AMPA receptor plaszticitása a magban felhalmozódik a kokain ismételt expozíciója után. Neurosci Biobehav rev. 2010; 35 (2): 185 – 211. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
32. Reimers JM, Milovanovic M., Wolf ME. Az AMPA receptor alegység összetételének mennyiségi elemzése a függőséggel kapcsolatos agyi régiókban. Brain Res. 2011; 1367: 223-233. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
33. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. A sejtfelszíni AMPA receptorok a patkány nukleáris felhalmozódásában növekednek a kokain elvonása során, de a kokain kioldása után internalizálódnak a mitogén által aktivált protein kinázok megváltozott aktiválásával együtt. J Neurosci. 2007; 27 (39): 10621-10635. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
34. Robinson TE, Kolb B. A kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódó strukturális plaszticitás. Neuropharmacology. (2004 tartozék): 47 – 1. [PubMed]
35. Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. A mezolimbikus dopamin rendszer neuroplaszticitása és kokainfüggőség. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327-342. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
36. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y. Az agyi eredetű neurotróf faktor egyetlen infúziója a ventrális tegmental területre indukálja a kokain tartós fokozódását az abbahagyás után. J Neurosci. 2004; 24 (7): 1604-1611. [PubMed]
37. Horger BA, Iyasere, CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR. A mozgásszervi aktivitás fokozása és a kokainnak nyújtott kondicionált jutalom agyi eredetű neurotrofikus faktor által. J Neurosci. 1999; 19 (10): 4110-4122. [PubMed]
38. Hall FS, Drgonova J, Goeb M, Uhl GR. A kokain csökkent viselkedési hatása a heterozigóta agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) knockout egerekben. Neuropsychop. 2003; 28 (8): 1485-1490. [PubMed]
39. Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW. A kokainhasználat során a nukleáris akumulánsokban a BDNF dinamikus aktivitása növeli az ön-beadást és a visszaesést. Nat Neurosci. 2007; 10 (8): 1029-1037. [PubMed]
40. X nap, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf ME. Az akut és krónikus dopamin receptor stimuláció modulálja az AMPA receptor kereskedelmet a magfoltokban lévő neuronokban, amelyeket prefrontalis cortex neuronokkal tenyésztünk. J Neurosci. 2008; 28 (16): 4216-4230. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
41. Heine M., Groc L, Frischknecht R, et al. A posztszinaptikus AMPAR-ok felszíni mobilitása a szinaptikus átvitelt hangolja. Tudomány. 2008; 320 (5873): 201-205. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
42. Makino H, Malinow R. Az AMPA receptor beépülése a szinapszisba LTP során: az oldalsó mozgás és az exocitózis szerepe. Idegsejt. 2009; 64 (3): 381-390. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
43. Yang Y, Wang XB, Frerking M, Zhou Q. Az AMPA receptorok perisynapticus helyekre juttatása megelőzi a hosszú távú potencírozás teljes kifejeződését. Proc Natl Acad Sci USA A. 2008; 105 (32): 11388 – 11393. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
44. Man HY, Sekine-Aizawa Y, Huganir RL. Az {alfa} -amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav receptor-kereskedelem szabályozása a Glu receptor 1 alegység PKA-foszforilezésén keresztül. Proc Natl Acad Sci USA A. 2007; 104 (9): 3579 – 3584. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
45. Guire ES, Oh MC, Soderling TR, Derkach VA. A kalciumáteresztő AMPA receptorok felvételét a szinaptikus potencírozás alatt a CaM-kináz I. J Neurosci szabályozza. 2008; 28 (23): 6000-6009. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
46. Yang Y, Wang XB, Zhou Q. A periszinaptikus GluR2 hiányzó AMPA receptorok irányítják a szinaptikus és a gerincváltozások visszafordíthatóságát. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107 (26): 11999 – 12004. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
47. Mameli M., Halbout B, Creton C és mtsai. A kokain által kiváltott szinaptikus plaszticitás: a VTA-ban a perzisztencia alkalmazkodást vált ki a NAc-ban. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036-1041. [PubMed]
48. Kato AS, Gill MB, Yu H, Nisenbaum ES, Bredt DS. A TARP-k különféleképpen díszítik az AMPA receptorokat, hogy meghatározzák a neurofarmakológiát. Trends Neurosci. 2010; 33 (5): 241-248. [PubMed]
49. Ferrario CR, Li X, Wolf ME. Az akut kokain- vagy dopaminreceptor-agonisták hatása az AMPA-receptor eloszlására patkánymag-akumulációkban. Szinapszis. 2011; 65 (1): 54-63. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
50. Híres KR, Kumaresan V, Sadri-Vakili G, et al. A GluR2-tartalmú AMPA receptorok foszforilációtól függő kereskedelme a nucleus akumulbensben kritikus szerepet játszik a kokainkeresés visszaállításában. J Neurosci. 2008; 28 (43): 11061-11070. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
51. Kumaresan V., Yuan M., Ye e J. és mtsai. A metabolitropikus glutamát-receptor 5 (mGluR5) antagonisták enyhítik a kokain primer és cue-indukált visszaállítását a kokain keresésben. Behav Brain Res. 2009; 202 (2): 238-244. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
52. Híres KR, Schmidt HD, Pierce RC. Az atommagba vagy a héjba történő beadáskor az AP-5 NMDA receptor antagonista helyreállítja a patkányok kokain-kereső viselkedését. Neurosci Lett. 2007; 420 (2): 169-173. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
53. Park WK, Bari AA, Jey AR és mtsai. A medialis prefrontalis kéregbe beadott kokain visszaállítja a kokain-kereső viselkedést azáltal, hogy növeli az AMPA receptor által közvetített glutamát transzmissziót a nucleus activumban. J Neurosci. 2002; 22 (7): 2916-2925. [PubMed]
54. Vijayaraghavan S. Glial-neuronális interakciók - a plaszticitás és a drogfüggőség következményei. AAPS J. 2009; 11 (1): 123 – 132. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
55. Miguel-Hidalgo JJ. A gliasejtek szerepe a droghasználatban. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2 (1): 72 – 82. [PubMed]
56. Knackstedt LA, Moussawi K, Lalumiere R, Schwendt M, Klugmann M, Kalivas PW. A kokain öninjekciózás utáni kioltási képzés glutamátergikus plaszticitást indukál a kokainkeresés gátlására. J Neurosci. 2010; 30 (23): 7984-7992. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
57. Knackstedt LA, LaRowe S., Mardikian P, et al. A cisztin-glutamát cseréje szerepe a nikotin-függőségben patkányokban és emberekben. Biol Psychiatry. 2009; 65 (10): 841-845. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
58. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW. A ceftriaxon helyreállítja a glutamát homeosztázisát és megakadályozza a kokainkeresés visszaesését. Biol Psychiatry. 2010; 67 (1): 81-84. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
59. Zhou W, Kalivas PW. Az N-acetilcisztein csökkenti az extinkcióra adott reakciót, és tartós csökkentést idéz elő a cue- és heroin-indukált drogkeresésben. Biol Psychiatry. 2008; 63 (3): 338-340. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
60. Murray JE, Everitt BJ, Belin D. Az N-acetilcisztein csökkenti a korai és késői stádiumú kokainkeresést anélkül, hogy befolyásolná a patkányokban alkalmazott kokainszedést. Biol rabja. 2012; 17 (2): 437-440. [PubMed]
61. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, Grier MD, Abdulhameed O, Baker DA. A tompa cisztin-glutamát antiporter funkció a nucleus activumban elősegíti a kokain által kiváltott gyógyszerkeresést. Neuroscience. 2008; 155 (2): 530-537. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
62. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. A cisztin / glutamát cseréje szabályozza a metabotróp glutamát receptor preszinaptikus gátlását az ingerület átvitelében és a kokainkereséssel szembeni sebezhetőséget. J Neurosci. 2005; 25 (27): 6389-6393. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
63. Danbolt NC. Glutamát felvétel. Prog Neurobiol. 2001; 65 (1): 1-105. [PubMed]
64. Pendyam S, Mohan A, Kalivas PW, Nair SS. Az extracelluláris glutamát számítási modellje a felhalmozódásban magában foglalja a krónikus kokain neuroadapcióit. Neuroscience. 2009; 158 (4): 1266-1276. [PubMed]
65. Lull ME, Freeman WM, Vrana KE, Mash DC. A kokainrel való visszaélés és a gén expresszió emberi és állati vizsgálata összefügg. Ann NY Acad Sci. 2008; 1141: 58-75. [PubMed]
66. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Az opioid és pszichostimuláns gyógyszerek neurotoxicitásában részt vevő celluláris és molekuláris mechanizmusok. Brain Res rev. 2008; 58 (1): 192 – 208. [PubMed]
67. Alvaro-Bartolomé M., La Harpe R, Callado LF, Meana JJ, García-Sevilla JA. Az apoptotikus utak és jelátviteli partnerek molekuláris adaptációi az emberi kokainfüggők és a kokainnal kezelt patkányok agykéregében. Neuroscience. 2011; 196: 1-15. [PubMed]
68. Brown TE, Lee BR, Ryu V, Herzog T, Czaja K, Dong Y. A hippokampusz sejtek proliferációjának csökkentése felnőtt patkányban nem akadályozza meg a kokain által indukált kondicionált helypreferencia megszerzését. Neurosci Lett. 2010; 481 (1): 41-46. [PubMed]
69. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW. A kokain fokozza az aktin ciklusát: a hatások a kábítószer-keresők visszaállítási modelljében. J Neurosci. 2006; 26 (5): 1579-1587. [PubMed]
70. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. A kokain tapasztalata a kétirányú szinaptikus plaszticitást szabályozza a felhalmozódásban. J Neurosci. 2007; 27 (30): 7921-7928. [PubMed]
71. Cingolani LA, Goda Y. Aktin működésben: az aktin citoszkeleton és a szinaptikus hatékonyság kölcsönhatása. Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (5): 344-356. [PubMed]
72. Ono S. Az aktinszál dinamikájának szabályozása aktin depolimerizáló faktor / kofilin és aktinnel kölcsönhatásban lévő 1 protein révén: új pengék sodrott szálakhoz. Biokémia. 2003; 42 (46): 13363-13370. [PubMed]
73. Krause M, Dent EW, Bear JE, Loureiro JJ, Gertler FB. Ena / VASP fehérjék: az aktin citoszkeleton és a sejtek migrációjának szabályozói. Annu Rev Cell Dev Biol. 2003; 19: 541-564. [PubMed]
74. RC május. Az Arp2 / 3 komplex: az aktin citoszkeleton központi szabályozója. Cell Mol Life Sci. 2001; 58 (11): 1607-1626. [PubMed]
75. Wolf ME. A kokain-indukált neuroadapciók Bermuda háromszöge. Trends Neurosci. 2010; 33 (9): 391-398. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
76. Ishikawa M., Mu P, Moyer JT és mtsai. A homeosztatikus szinapszis által vezérelt membrán plaszticitása a nucleus activum neuronokban. J Neurosci. 2009; 29 (18): 5820-5831. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
77. Mu P, Moyer JT, Ishikawa M, et al. A kokainnak való kitettség dinamikusan szabályozza a nucleus accumbens neuronok belső membránja ingerlékenységét. J Neurosci. 2010; 30 (10): 3689-3699. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
78. Kourrich S, Thomas MJ. Hasonló idegsejtek, ellentétes adaptációk: a pszichostimuláns tapasztalat eltérően megváltoztatja az akkumulánsok égetési tulajdonságait a héjhoz viszonyítva. J Neurosci. 2009; 29 (39): 12275-12283. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
79. Zhang XF, Hu XT, Fehér FJ. A teljes sejt plaszticitása a kokain elvonásában: csökkentett nátriumáramok a nucleus activum neuronokban. J Neurosci. 1998; 18 (1): 488-498. [PubMed]
80. Hu XT, Ford K, Fehér FJ. Az ismételt kokain adagolás csökkenti a kalcineurint (PP2B), de fokozza a nátriumáramok DARPP-32 modulációját patkánymag-gyűjtőben lévő neuronokban. Neuropsychop. 2005; 30 (5): 916-926. [PubMed]
81. Hu XT. A kokain kivonása és neuro-adaptációk az ioncsatorna működésében. Mol Neurobiol. 2007; 35 (1): 95-112. [PubMed]
82. Dong Y, Green T, Saal D és mtsai. A CREB modulálja a nucleus activum neuronok ingerlékenységét. Nat Neurosci. 2006; 9 (4): 475-477. [PubMed]
83. Saját DW, Nestler EJ. Visszaesés a gyógyszerkereséshez: idegi és molekuláris mechanizmusok. A kábítószer-alkohol függ. 1998; 51 (1-2): 49-60. [PubMed]
84. Self DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. A cAMP-függő protein-kináz részvétele a magban felhalmozódik a kokain önbeadásában és a kokain-kereső viselkedés visszaesésében. J Neurosci. 1998; 18 (5): 1848-1859. [PubMed]
85. Kalivas PW, Hu XT. Izgalmas gátlás a pszichostimuláns függőségben. Trends Neurosci. 2006; 29 (11): 610-616. [PubMed]
86. Karila L, Reynaud M., Aubin HJ, et al. A kokainfüggőség farmakológiai kezelése: van-e valami új? Curr Pharm Des. 2011; 17 (14): 1359-1368. [PubMed]
87. Nuijten M, Blanken P, van den Brink W, Hendriks V. Kokain-függőség kezelése az ártalom csökkentése és csökkentése érdekében (CATCH): új farmakológiai kezelési lehetőségek a crack-kokain-függőséghez Hollandiában. BMC pszichiátria. 2011; 11: 135. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
88. Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, et al. Az ismételt N-acetil-cisztein csökkenti a rágcsálók kokainkeresését és a kokainfüggő emberek iránti vágyát. Neuropsychop. 2011; 36 (4): 871-878. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
89. Larowe SD, Kalivas PW, Nicholas JS, Randall PK, Mardikian PN, Malcolm RJ. N-acetil-cisztein kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálata a kokainfüggőség kezelésére. Am J rabja. 2013; 22 (5): 443-452. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
90. Schmaal L, Veltman DJ, Nederveen A, van den Brink W, Goudriaan AE. Az N-acetilcisztein normalizálja a glutamát szintet kokainfüggő betegekben: randomizált keresztezett mágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálat. Neuropsychopharmacolog y. 2012; 37 (9): 2143-2152. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
91. Yang S, Salmeron BJ, Ross TJ, Xi ZX, Stein EA, Yang Y. Alsó glutamát szint a krónikus kokainhasználók rostral anterior cingulate-jában - A (1) H-MRS tanulmány TE-átlagolt PRESS alkalmazásával az 3 T-nél, optimalizált számszerűsítéssel stratégia. Psychiatry Res. 2009; 174 (3): 171-176. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
92. Anderson AL, Reid MS, Li SH, et al. A modafinil a kokainfüggőség kezelésére. A kábítószer-alkohol függ. 2009; 104 (1-2): 133-139. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
93. Martinez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: hasznos gyógyszer a kokainfüggőséghez? A neurofarmakológiai, kísérleti és klinikai vizsgálatok bizonyítékainak áttekintése. Curr Drug Abuse Rev. 2008; 1 (2): 213 – 221. [PubMed]
94. Dackis CA. A kokain-függőség farmakoterápiájában a közelmúltban elért eredmények. Curr Psychiatry Rep. 2004; 6 (5): 323 – 331. [PubMed]
95. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL és munkatársai. A modafinil és a kokain kölcsönhatások. Am J kábítószer-alkoholizmus. 2006; 32 (4): 577-587. [PubMed]
96. Hart CL, Haney M., Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. A füstölt kokain önbeadását a modafinil csökkenti. Neuropsychopharmacolog y. 2008; 33 (4): 761-768. [PubMed]
97. Kampman KM. Mi újszerű a kokainfüggőség kezelésében? Curr Psychiatry Rep. 2010; 12 (5): 441 – 447. [PubMed]
98. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, et al. A kokainfüggőség kezelésére szolgáló topiramát kísérleti vizsgálata. A kábítószer-alkohol függ. 2004; 75 (3): 233-240. [PubMed]
99. Kampman KM, Dackis C, Pettinati HM, Lynch KG, Sparkman T, O'Brien CP. Kettős vak, placebo-kontrollos kísérleti vizsgálat az acamprosate-ról a kokainfüggőség kezelésére. Behav rabja. 2011; 36 (3): 217-221. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
100. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. A drog visszaesésének modellje felé: a visszaállítási eljárás érvényességének értékelése. Pszichofarmakológia (Berl) 2006; 189 (1): 1 – 16. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
101. Tempesta E, Janiri L, Bignamini A, Chabac S, Potgieter A. Acamprosate és a recidív prevenció az alkoholfüggőség kezelésében: placebo-kontrollos vizsgálat. Alkohol Alkohol. 2000; 35 (2): 202-209. [PubMed]
102. Sass H, Soyka M, Mann K, Zieglgänsberger W. A visszaesés megelőzése az acamprosáttal. Az alkoholfüggőség placebo-kontrollos vizsgálatának eredményei. Arch pszichiátria. 1996; 53 (8): 673-680. [PubMed]
103. Moghaddam B, Javitt D. Forradalomtól az evolúcióig: a skizofrénia glutamáthipotézise és annak kezelésére gyakorolt ​​hatása. Neuropsychopharmacolog y. 2012; 37 (1): 4-15. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
104. Cohen-Solal JFG, Diamond B. Neuropsychiatric lupus és autoantitestek ionotropic glutamát receptor (NMDAR) ellen Rev Med Interne. 2011; 32 (2): 130-132. Francia [angol absztraktval] [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
105. A vállalkozó, Mulle C, Swanson GT. A kainate receptorok életkora: a két évtizedes kutatás mérföldkövei. Trends Neurosci. 2011; 34 (3): 154-163. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
106. Gross C, Berry-Kravis EM, Bassell GJ. Terápiás stratégiák törékeny X-szindróma esetén: diszregulált mGluR jelátvitel és azon túl. Neuropsychopharmacolog y. 2012; 37 (1): 178-195. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
107. Jamain S, Betancur C, Quach H, et al. Párizsi Autizmuskutató Nemzetközi Sibpair (PARIS) tanulmány A glutamátreceptor 6 génjének kapcsolódása és asszociációja az autizmussal. Mol Pszichiátria. 2002; 7 (3): 302-310. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
108. Shuang M, Liu J., Jia MX és mtsai. Családon alapuló asszociációs tanulmány az autizmus és a glutamát receptor 6 gén között a kínai han trióban. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004; 131B (1): 48-50. [PubMed]
109. Kim SA, Kim JH, Park M, Cho IH, Yo o HJ. Család alapú asszociációs tanulmány a GRIK2 polimorfizmusok és az autizmus spektrum rendellenességek között a koreai trióban. Neurosci Res. 2007; 58 (3): 332-335. [PubMed]
110. Dutta S, Das S, Guhathakurta S. et al. A glutamát receptor 6 gén (GLuR6 vagy GRIK2) polimorfizmusai az indiai populációban: genetikai asszociációs vizsgálat az autizmus spektrum zavaráról. Cell Mol Neurobiol. 2007; 27 (8): 1035-1047. [PubMed]
111. Sampaio AS, Fagerness J, Crane J, et al. A GRIK2 gén polimorfizmusai és az obszesszív-kompulzív rendellenesség közötti kapcsolat: család alapú tanulmány. CNS Neurosci Ther. 2011; 17 (3): 141-147. [PubMed]
112. Delorme R, Krebs MO, Chabane N, et al. A glutamátreceptorok gyakorisága és átvitelének GRIK2 és GRIK3 polimorfizmusai obszesszív kompulzív rendellenességben szenvedő betegek esetén. Neuroreport. 2004; 15 (4): 699-702. [PubMed]
113. Schiffer HH, Heinemann SF. A humán kainát receptor GluR7 gén (GRIK3) asszociációja visszatérő súlyos depressziós rendellenességgel. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007; 144B (1): 20-26. [PubMed]
114. Mulle C, A Sailer, Pérez-Otaño I és mtsai. Megváltozott szinaptikus fiziológia és csökkent érzékenység a kainát által kiváltott rohamok iránt GluR6-hiányos egerekben. Természet. 1998; 392 (6676): 601-605. [PubMed]
115. Vissel B, Royle GA, Christie BR, et al. A kainát receptorok RNS szerkesztésének szerepe a szinaptikus plaszticitásban és rohamokban. Idegsejt. 2001; 29 (1): 217-227. [PubMed]
116. Smolders I., Bortolotto ZA, Clarke VR és munkatársai. A GLU (K5) -tartalmú kainát receptorok antagonistái megakadályozzák a pilokarpin által kiváltott limbikus rohamokat. Nat Neurosci. 2002; 5 (8): 796-804. [PubMed]
117. Pickard BS, Malloy MP, Christoforou A, et al. A citogenetikai és genetikai bizonyítékok alátámasztják a kaikát típusú glutamát receptor gén, a GRIK4 szerepét a skizofrénia és a bipoláris rendellenességben. Mol Pszichiátria. 2006; 11 (9): 847-857. [PubMed]
118. Moghaddam B, Jackson ME. A skizofrénia glutamáterg állati modelljei. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 131-137. [PubMed]
119. Goff DC, Coyle JT. A glutamát feltörekvő szerepe a skizofrénia patofiziológiájában és kezelésében. Am J Pszichiátria. 2001; 158 (9): 1367-1377. [PubMed]
120. Mohn AR, Gainetdinov RR, Caron MG, Koller BH. A csökkent NMDA receptor expresszióval rendelkező egerek a szkizofréniával kapcsolatos viselkedést mutatnak. Sejt. 1999; 98 (4): 427-436. [PubMed]
121. Ballard TM, Pauly-Evers M., Higgins GA, et al. Az NMDA receptor funkciójának súlyos károsodása az egerekben, amelyek célpont-mutációkat hordoznak a glicin kötőhelyén, hatóanyag-rezisztens nem habituáló hiperaktivitást eredményez. J Neurosci. 2002; 22 (15): 6713-6723. [PubMed]
122. Pellegrino D, Cicchetti F, Wang X, et al. A dopaminerg és glutamaterg agyi funkciók modulálása: PET vizsgálatok parkinson patkányokon. J Nucl Med. 2007; 48 (7): 1147-1153. [PubMed]
123. Phillips JM, Lam HA, Ackerson LC, Maidment NT. Az mGluR glutamát receptorok blokkolása a subthalamic magban javítja a motoros aszimmetriát a Parkinson-kór állatmodelljében. Eur J Neurosci. 2006; 23 (1): 151-160. [PubMed]
124. Ambrosi G, Armentero MT, Levandis G, Bramanti P, Nappi G, Blandini F. Az mGluR5 antagonistával történő korai és késleltetett kezelés hatása a motoros károsodásokra, nigrostriatális károsodásokra és neuroinflammatorokra a Parkinson-kór rágcsáló-modelljében. Brain Res Bull. 2010; 82 (1-2): 29-38. [PubMed]
125. Fekete YD, Xiao D, Pellegrino D, Kachroo A, Brownell AL, Schwarzschild MA. A metabotróp glutamát mGluR5 receptor eliminációs protektív hatása a Parkinson-kór 6-hidroxidopamin modelljében. Neurosci Lett. 2010; 486 (3): 161-165. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]