Terry E Robinson * és Kent C Berridge
Philos Trans R Soc Lond B Biol. 2008 október 12; 363 (1507): 3137 – 3146.
Megjelent online 2008 18 július. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093.
Teljes tanulmány - A függőség ösztönző szenzibilizációs elmélete: néhány aktuális kérdés
Szerzői jog © 2008 The Royal Society
Pszichológiai Tanszék (Biopszichológiai Program), A Michigan Egyetem, East Hall, 530 Church Street, Ann Arbor, MI 48109, USA
* A levél írója és címe: Biopszichológiai program, Michigani Egyetem Pszichológiai Tanszéke, East Hall, 525 East University Avenue, Ann Arbor, MI 48109-1109, USA (Email: [e-mail védett]
KIVONAT
Röviden áttekintjük a függőség ösztönző szenzibilizációs elméletét. Ez azt feltételezi, hogy a függőséget elsősorban a gyógyszer-indukálta szenzibilizáció okozza az agy mezokortikolimbikus rendszerekben, amelyek ösztönző érzékenységet tulajdonítanak a jutalomhoz kapcsolódó ingereknek. Ha túlérzékenynek bizonyulnak, ezek a rendszerek kóros ösztönző motivációt („vágyat”) okoznak a drogokhoz. Néhány jelenlegi kérdéssel foglalkozunk, többek között: mi a tanulás szerepe az ösztönző szenzibilizációban és a függőségben? Előfordul-e ösztönző szenzibilizáció az emberek függőségében? Az addiktív viselkedés kialakulása az állatokban összefügg-e szenzibilizációval? Hogyan lehet a legjobban modellezni a függőség tüneteit állati modellek segítségével? És végül: milyen szerepek vannak az érzelmi élvezetben vagy az elvonulásban a függőségben?
Kulcsszavak: szenzibilizáció, dopamin, szokások, kokain, amfetamin, motiváció
1. BEVEZETÉS
Életük egy részében a legtöbb ember megpróbál potenciálisan függőséget okozó kábítószert (pl. Alkoholt). Kevés válik függővé. A függőség a kábítószer-keresés és a drogfogyasztás kóros és kényszeres mintázatát vonja maga után, amely túlzottan sok időt foglal el az egyén idejében és gondolataiban, és a káros következmények ellenére is fennmarad (Hasin et al. 2006). A szenvedélybetegeknek szintén nehéz a drogfogyasztás csökkentése vagy megszüntetése, még akkor is, ha erre vágynak. Végül, a szenvedélybetegeket még a hosszú absztinencia után is, és jóval az elvonás tüneteinek eltűnése után is nagyon ki vannak téve a visszaesésnek. A függőségkutatásban tehát kulcsfontosságú kérdés: mi felelős a függőségre való áttérésért abban a néhány fogékony egyénben?
Körülbelül az elmúlt 20 évben egyre inkább felismerik, hogy a drogok összetett és tartós módon változtatják meg a szenvedélybetegek agyát, olyan kitartóan, hogy messze túlszárnyalják a toleranciával és az elvonással járó egyéb változásokat. Fontos meghatározni azokat az agyi változásokat, amelyek az alkalmi vagy szabadidős kábítószer-fogyasztás függőségbe való átmenetét okozzák, valamint azokat a jellemzőket, amelyek az egyes személyeket különösen fogékonnyá teszik az átmenetre (Robinson & Berridge 1993; Nestler 2001; Hyman és mtsai 2006; Kalivas és munkatársai). O'Brien 2008). Az agyban a gyógyszer által kiváltott tartós változások számos pszichológiai folyamatot megváltoztatnak, amelyek a függőség különféle tüneteit eredményezik. Az eredetileg 1993-ban megjelent addikció ösztönző szenzibilizációs elméletében azt javasoltuk, hogy ezek közül a pszichológiai változások közül a legfontosabb a „szenzibilizáció” vagy a gyógyszerek és a kábítószerrel társított ingerek ösztönző motivációs hatásaival szembeni túlérzékenység (Robinson & Berridge 1993). Az ösztönző szenzibilizáció a figyelem feldolgozásának elfogultságát eredményezi a kábítószerrel összefüggő ingerek és a gyógyszerek kóros motivációja iránt (kényszeres „akarás”). A viselkedés felett gyakorolt vezetői kontroll károsodásával együtt az ösztönző szenzibilizáció a függőség alapvető tüneteivel jár (Robinson & Berridge 1993, 2000, 2003). Az ösztönző szenzibilizáció jelentős érdeklődést váltott ki az elmúlt 15 évben, ezért úgy gondoltuk, hogy érdemes frissíteni a perspektívánkat. Itt bemutatjuk a függőség e nézetének rövid és sajátos áttekintését, és felvetünk néhány aktuális kérdést.
2. MI A KÉSZÜLÉKES SZENZENZÍCIÓS ELMÉLET ÉS MI A SZERET?
A függőség ösztönző szenzibilizációs elméletének (Robinson & Berridge 1993) központi tézise az, hogy a potenciálisan függőséget okozó gyógyszerek ismételt expozíciója fogékony egyénekben és adott körülmények között tartósan megváltoztathatja az agysejteket és áramköröket, amelyek általában szabályozzák az ösztönző szálasság ingerekhez való hozzárendelését. , a motivált viselkedésben részt vevő pszichológiai folyamat. Ezeknek a "neuroadaptációknak" az a jellege, hogy ezeket az agyi áramköröket túlérzékenyé ("szenzibilizálva") tegyék olyanná, amely azt eredményezi, hogy az ösztönző figyelem kóros szintjét a kábítószereknek és a kábítószerrel társított jeleknek tulajdonítják.
Az ösztönző szenzibilizáció tartós hatása miatt a kábítószer patológiás ösztönző motivációja (vágyakozása) évekig is fennmarad, még a kábítószer-használat abbahagyása után is. Az érzékeny ösztönző kedv a magatartásban - körülményektől függően - akár implicit (öntudatlan vágy), akár explicit (tudatos vágy) folyamatok révén is megnyilvánulhat. Végül, különösen a kábítószerekre koncentrálva, az ösztönző ösztönző mechanizmusok és az asszociatív tanulási mechanizmusok közötti kölcsönhatás eredménye, amelyek általában a motivációt konkrét és megfelelő célokhoz irányítják.
A tanulás meghatározza a vágy tárgyát, de fontos megjegyezni, hogy a tanulás önmagában nem elegendő a kábítószer-fogyasztás kóros motivációjához. Így azt állítjuk, hogy a kóros motiváció az agyi áramkörök szenzibilizálásából fakad, amelyek közvetítik a pavlovi feltételes ösztönző motivációs folyamatokat (azaz az ösztönző szenzibilizációt). Fontos azonban hangsúlyozni, hogy az asszociatív tanulási folyamatok képesek modulálni a neurális szenzibilizáció kifejeződését a viselkedésben bizonyos helyeken vagy időpontokban (és másokon nem), valamint irányíthatják az ösztönző attribútumok irányát. Éppen ezért a viselkedési szenzibilizáció gyakran csak olyan összefüggésekben fejeződik ki, amelyben a drogok korábban tapasztaltak (Stewart & Vezina 1991; Anagnostaras & Robinson 1996; Robinson és mtsai 1998), és tükrözhetik az „alkalmat beállító” típus működését. mechanizmusa (Anagnostaras et al. 2002). A tanulást felülről lefelé tekinthetjük az alapvető szenzibilizációs folyamatokra rétegezve, hasonlóan ahhoz, ahogyan a tanulás szabályozza az olyan nem asszociatív motivációs folyamatok kifejeződését, mint a stressz és a fájdalom. A szenzibilizáció kifejezésének kontextus szerinti ellenőrzése további mechanizmust biztosít, amely figyelembe veszi, hogy a szenvedélybetegek miért akarnak kábítószert leginkább, ha kábítószerrel összefüggő összefüggésben vannak.
Végül, az ösztönző szenzibilizáció túlmutat a kábítószer-célok iránti igényen, az állatok vagy az emberek néha átterjedhetnek más célpontokra is, például élelemre, szexre, szerencsejátékra stb. (Mitchell & Stewart 1990; Fiorino & Phillips 1999a, b; Taylor & Horger 1999; Nocjar & Panksepp 2002). Például egyes betegeknél a dopaminerg gyógyszerekkel végzett kezelés egy „dopamin-diszregulációs szindrómához” (DDS) vezethet, amely nemcsak a kényszeres kábítószer-használat, hanem néha a „kóros szerencsejáték, a hiperszexualitás, az ételfogyasztás… és a punding formájában is megjelenik. komplex viselkedési sztereotípiák ”(Evans és mtsai. 2006, 852. o.).
a) Ösztönző szenzibilizáció: nem csupán tanulás
Népszerûvé vált, hogy a függõséget mint „tanulási rendellenességet” (Hyman 2005) hívják, de úgy gondoljuk, hogy ez a kifejezés túl szűk lehet, hogy illeszkedjen a valósághoz. A tanulás a folyamatnak csak egy része, és valószínűleg nem az, amely a legtöbb hozzájárul a kábítószer patológiás üldözéséhez.
A „tanulási hipotézis” legbefolyásosabb típusa azt sugallja, hogy a drogok elősegítik az erős „automatizált” inger-válasz (S – R) szokások elsajátítását, és ekkor feltételezik, hogy természetüknél fogva az S – R szokások kényszerűséget okoznak a viselkedésben (Tiffany 1990 ; Berke & Hyman 2000; Everitt és mtsai 2001; Hyman és mtsai 2006). Nehéz azonban elképzelni, hogy a drogoknak a tanulási folyamatokra gyakorolt bármilyen hatása miként engedhetne kényszert a viselkedésre, hacsak nem jár még egy további motivációs komponens, és az S – R szokásokat definíció szerint nem modulálják a motivációs tényezők (Robinson & Berridge 2003). . Vajon az automatikus S – R szokások kényszeressé válnak-e pusztán a rendkívül jól megtanult ismeretek miatt? Kétségeink vannak. Az erős S – R szokások nem feltétlenül vezetnek kényszeres magatartáshoz: az olyan tevékenységeket, mint a cipőkötés, a fogmosás stb., A legtöbb ember nem hajtja végre kényszeresen, még akkor sem, ha 10 000-nél többször hajtják végre őket. További motivációs folyamatokra van szükség annak megmagyarázásához, hogy a drog nélkül reggel ébredő szenvedélybeteg miért tölti a napot egy összetett és néha új viselkedéssorozatban, például csalásban, lopásban és tárgyalásokban, amelyek mind látszólag motiváltak a kábítószer beszerzésére. A szenvedélybetegek megteszik, amit meg kell tenniük, és oda mennek, ahova menniük kell, hogy drogot szerezzenek, még akkor is, ha olyan cselekedetekre és útvonalakra van szükség, amelyeket korábban soha nem hajtottak végre. Az ilyen fókuszált, mégis rugalmas viselkedés a függőségben olyan gyógyszerek kóros motivációját mutatja, amely nem magyarázható az S – R szokások felidézésével. Valójában egy szigorú S – R szokáselmélet megkövetelné, hogy a szenvedélybeteg, ha reggel ébredjen fel, nincs kábítószer, „automatikusan” vegyen részt ugyanazon a szokásos cselekménysorozatban, amelyet korábban a kábítószer megszerzéséhez használtak, függetlenül attól, hogy a cselekedetek jelenleg hatályos vagy sem. Mégis a való világ függői nem S – R automaták; ha nem más, elég találékonyak.
Másrészt mindenkinek egyet kell értenie abban, hogy az S – R szokások valószínűleg hozzájárulnak a szerek elfogyasztásával kapcsolatos automatizált viselkedéshez és rituálékhoz (Tiffany 1990), és bebizonyosodott, hogy a gyógyszerekkel való kezelés megkönnyíti az S – R szokások kialakulását állatok (Miles és mtsai 2003; Nelson és Killcross 2006), esetleg a háti striatum toborzása révén (Everitt és mtsai 2001; Porrino és mtsai 2007). Megjegyezzük azt is, hogy a szokások különösen szembetűnőek lehetnek a szokásos állatokon történő önadagolási kísérleteknél, ahol csak egyetlen válasz áll rendelkezésre több ezer alkalommal (pl. Egy kar lenyomásával) nagyon elszegényedett környezetben, hogy szerzett injekciókat kapjon. Így azt gondoljuk, hogy azok a tanulmányok, amelyek elősegítik az S – R szokások elsajátítását, fontos információkat szolgáltatnak a drogfogyasztói viselkedés szabályozásáról a szenvedélybetegeknél, de ez nem a függőség fő problémája.
b) Az ösztönző szenzibilizáció összefüggése a kognitív diszfunkcióval
Az ösztönző szenzibilizáció elmélete az ösztönző motivációs folyamatok szenzibilizáció által kiváltott változásaira és az ezzel kapcsolatos agyi változásokra összpontosít, de elismertük, hogy más agyi változások is jelentősen hozzájárulnak a függőséghez, ideértve a kognitív választás és a döntéshozatal alapjául szolgáló kérgi mechanizmusok károsodását vagy diszfunkcióját is ( Robinson és Berridge 2000, 2003). Számos tanulmány dokumentálta, hogy a „végrehajtó funkciók” változásai, ideértve az alternatív eredmények értékelését, a döntések és a döntések meghozatalát, bekövetkeznek a szenvedélybetegeknél és a kábítószert kapott állatoknál (Jentsch & Taylor 1999; Rogers & Robbins 2001; Bechara et al. 2002; Schoenbaum & Shaham 2008). Egyetértünk abban, hogy a végrehajtó kontroll károsodása fontos szerepet játszik a kábítószerekkel kapcsolatos rossz döntések meghozatalában, különösen akkor, ha a kábítószerek ösztönző szenzibilizációja által kiváltott kóros ösztönző motivációval kombinálják.
3. Mi az érzékelés?
Könnyű benyomást kelteni az irodalomból, hogy a viselkedési szenzibilizáció egyenértékű lehet a „mozgásszervi szenzibilizációval”, de a mozgás csak egy a szenzibilizáción áteső gyógyszerek sokféle pszichomotoros hatása közül, amelyek többsége disszociálható (Robinson & Becker 1986 ). Fontos megjegyezni, hogy ebben az összefüggésben az érzékenyítés szó egyszerűen az ismételt gyógyszeradagolás okozta gyógyszerhatás növekedésére utal. Ami az ösztönző szenzibilizáció elmélete szempontjából kritikus jelentőségű, az nem a „mozgásszenzibilizáció”, vagy akár a „pszichomotoros szenzibilizáció”, hanem az ösztönző szenzibilizáció. Amennyiben a pszichomotoros aktivációról azt gondolják, hogy az agyi ösztönző rendszerek, beleértve a mezotelencefalikus dopaminrendszereket is, tükröződik (Wise & Bozarth 1987), a pszichomotoros szenzibilizáció gyakran alkalmazható bizonyítékként (bár közvetett bizonyítékként) a túlérzékenységre a releváns motivációs áramkörökben. De ebben a motivációs áramkörben a túlérzékenység, nem pedig a mozgás áramkör járul hozzá leginkább a kábítószer-függőség-igényhez.
a) Az ösztönző szenzibilizáció közvetlen bizonyítéka
Milyen bizonyítékok vannak az ösztönző szenzibilizáció elméletének ezen fő posztulátumára vonatkozóan, miszerint az ismételt kábítószer-használat szenzibilizálja a neurális szubsztrátokat, amelyek felelősek az ösztönző érzékenységnek a jutalomhoz kapcsolódó ingerekhez való hozzárendelésében? Először is, a többféle kábítószerrel való korábbi kitettség fokozza a drogok ösztönző hatásait, különféle viselkedési paradigmák felhasználásával mérve. Így az érzékenység megkönnyíti a drogos önbeadási magatartás későbbi megszerzését, a kábítószerrel párosított helyek kondicionált preferenciáit és a gyógyszer iránti motivációt, hogy progresszív arány ütemtervben a „töréspont” jelöléssel szolgáljon (Lett 1989; Vezina 2004; Ward et al. 2006).
Az ösztönző szenzibilizációra vonatkozó konkrétabb bizonyítékok azokból a tanulmányokból származnak, amelyek célja a jutalomhoz kapcsolódó ingereknek tulajdonított drog által kiváltott ösztönző nyál változásainak közvetlenebb értékelése, valamint a szokásos tanuláson alapuló jutalom-orientált viselkedés növekedésének alternatív magyarázatai kizárása. az ösztönző tulajdonságoknak azáltal, hogy asszociatív módon párosulnak egy jutalommal, és az „ösztönzött ingereknek” (CS), amelyeket átitatott az ösztönző figyelem, három alapvető jellemzője van (Berridge 2001; Cardinal et al. 2002). (i) Kihívhatnak magukat („keresetté” válhatnak), „motivációs mágnesként” működve (pavlovi feltételes megközelítési magatartással vagy „jelkövetéssel” mérhetők). (ii) Energiát adhatnak a folyamatban lévő cselekvéseknek azáltal, hogy előidézik a jelzés által kiváltott, feltétel nélküli jutalmak iránti igényüket (pavlovi hangszeres transzferrel mérhetők). (iii) Önmagukban megerősítőként működhetnek, megerősítve egy új (feltételes megerősítéssel mérhető) instrumentális válasz megszerzését. Így az ösztönző szenzibilizáció legközvetlenebb bizonyítéka azokból a tanulmányokból származik, amelyek azt mutatják, hogy a pszichomotoros szenzibilizációt előidéző korábbi gyógyszeres kezelés megkönnyíti az ösztönző ingerek mindhárom jellemzőjét: pavlovi kondicionált megközelítésű viselkedés (Harmer & Phillips 1998); Pavlovi hangszertranszfer (Wyvell & Berridge 2001); és kondicionált megerősítés (Taylor & Horger 1999; Di Ciano 2007).
El kell ismerni azonban, hogy az ösztönző szenzibilizációról szóló legtöbb vizsgálatban a természetes előnyökkel (általában étel vagy víz) való párosulást, nem pedig a gyógyszerért járó juttatást arra használták, hogy a CS-t ösztönző motivációs tulajdonságokkal ruházzák fel. Nehéz megválaszolni azt a kérdést, hogy az előzetes szenzibilizáció közvetlenül elősegíti-e a gyógyszerrel összefüggő ingerek ösztönző tulajdonságait az állatkísérletekben, mivel az inger párosítása a gyógyszer beadásával maga okozhat szenzibilizációt. Valójában csak nagyon közelmúltban számoltak be arról, hogy egy pavloviai módon (azaz bármilyen fellépéstől függetlenül) a drogbeadással párosított dátum önmagában való megközelítést válthat ki (Uslaner et al. 2006). Fontos ezért, hogy egy nemrégiben végzett tanulmányban a Di Ciano (2007) megállapította, hogy a kokain-szenzibilizáció elősegítette a kokainnal kapcsolatos stimulus kondicionált megerősítő hatásait, összhangban az ösztönző szenzibilizációval. Természetesen az a tény, hogy a DDS-ben szenvedő betegek patológiás gyógyszereket akarnak, összhangban áll az ösztönző szenzibilizáció fogalmával (Evans és mtsai. 2006). Ennek ellenére ez egy olyan terület, amely sokkal több vizsgálatot érdemel.
Az ösztönző szenzibilizáció megvalósulásának másik módja az, ha a kérdést az agy szempontjából felvetjük. Vagyis növeli-e az érzékenyítés az idegrendszeri aktivációkat az agyrendszerekben, amelyek kódolják a jutalomösztönzés ösztönző értékét? Számos tanulmány jelzi, hogy igen (Tindell et al. 2005; Boileau et al. 2006; Evans et al. 2006). Például az amfetamin-szenzibilizáció patkányokban növeli a mezolimbikus struktúrákban található idegsejtek specifikus tüzelési mintázatát, amelyek kódolják a jutalom CS ösztönző nyomatékát (Tindell et al. 2005). Emberekben az ismételt amfetamin-kezelés szenzibilizálja az amfetaminnal stimulált dopamin „felszabadulását” a ventrális striatumban, még egy évvel az utolsó gyógyszeres kezelés után (Boileau és mtsai 2006), és a betegeknél beszámoltak a dopamin-felszabadulás szenzibilizációjáról is a DDS-szel (Evans et al. 2006). Összegzésképpen, még ha ebben a pillanatban nem is vagyunk biztosak abban, hogy a kábítószer által kiváltott agyi sok változás közül melyik áll pontosan az ösztönző szenzibilizáció pszichológiai változásának hátterében, azt javasoljuk, hogy a fentiekben bemutatott bizonyítékok arra utalnak, hogy az ismételt gyógyszeres expozíció megváltoztatja a releváns viselkedést, a pszichológiai Maguk a folyamatok és az agyi struktúrák a megjósolt irányokban prima facie bizonyítékok a tézis számára.
4. LENGENI AZ ÉRZÉKELÉS az emberekben?
Az egyik kritika, amelyet gyakran hallottunk az ösztönző szenzibilizáció elméletéről az első évtizedben, az volt, hogy nincs bizonyíték arra, hogy az emberek viselkedési vagy idegi szenzibilizációt mutatnának. Az utóbbi néhány évben azonban több tanulmány kimutatta mind az emberek viselkedésbeli, mind idegi szenzibilizációját (az olvasókat a téma átgondolt áttekintésére utaljuk Leyton 2007-ban). Természetesen, még korábban felismerték, hogy az emberek szenzibilizációt mutattak a pszichostimuláns gyógyszerek paranoia okozta pszichotomimetikus és sztereotípiát kiváltó („csillapító”) hatásaival szemben, bár ennek elismerését nem ismerték széles körben. Ezért érdekes, hogy egy szenzibilizált ösztönző jellegű mechanizmust javasoltak a skizofrénia és az stimuláló pszichózis tüneteinek elősegítésére (Kapur et al. 2005).
Röviden, az emberekben az ösztönző szenzibilizációra utaló bizonyítékokat illetően, az amfetamin ismételt, időszakos adagolása emberben tartós viselkedési szenzibilizációt okozhat (pl. Szempillantási válaszok, erőnlét és energiaértékelés), különösen nagy dózisokban (Strakowski et al. 1996; Strakowski & Sax 1998; Boileau és mtsai 2006). Szintén a drogosoknál a figyelem a kábítószerrel összefüggő vizuális jelzésekre irányul azonnali és implicit szinten, a szemkövetéssel mérve, mintha a kábítószer-jelzések vonzóbbak lennének és a figyelem felkeltése az ösztönző szenzibilizációval összhangban lenne (Wiers & Stacy 2006). A szenzibilizáció idegrendszeri bizonyítékát az utóbbi időben az embereknél is leírták, amint azt fentebb említettük. Az amfetamin ismételt, időszakos adagolása szenzibilizálja a dopamin felszabadulását az emberekben, még akkor is, ha egy évvel később gyógyszeres kihívást jelentenek (Boileau és mtsai. 2006), és a kábítószer-jelek szintén erőteljes dopamin-választ váltanak ki ugyanabban a jutalomhoz kapcsolódó agyi struktúrában (Boileau et al. 2007; lásd még Childress et al. 2008). Érdekes módon hasonló szenzibilizált dopamin válasz az l-DOPA-ra az úgynevezett DDS-ben szenvedő Parkinson-kórban szenvedő betegeknél fordul elő (Evans et al. 2006). Ezekben a betegekben az l-DOPA szokatlanul magas szintű dopamin felszabadulást vált ki a ventralis striatumban, mintha túlérzékenységet okozna. Viselkedésképpen a DDS-ben szenvedő betegek kényszeresen szedik a dopaminerg gyógyszereket, és más kényszeres tevékenységeket mutatnak be, ideértve a szerencsejátékot és a pénzverést (a viselkedési sztereotípia összetett formája). Talán a legérdekesebb, hogy a megnövekedett dopamin felszabadulás a kábítószer-hiány iránti megnövekedett értékeléshez kapcsolódik, de nem a gyógyszer „tetszéséhez” azoknál a betegeknél, akik túlzott mennyiségű gyógyszert szednek (Evans et al. 2006). Mindezek a hatások összhangban vannak az ösztönző szenzibilizációval, és valóban nehéz megmagyarázni a függőség más nézeteivel.
Ugyanakkor el kell ismerni, hogy a jelenlegi szakirodalom ellentmondásos eredményeket tartalmaz az agyi dopamin-változásokról a szenvedélybetegeknél. Például arról számoltak be, hogy a méregtelenített kokainfüggők valójában a kiváltott dopamin felszabadulás csökkenését mutatják, nem pedig a fent leírt szenzibilizált növekedést (Volkow és mtsai 1997; Martinez és mtsai 2007). Ezeket a jelentéseket azonban körültekintően kell értelmezni, mert sok változó összetett módon hat egymással kölcsönhatásba annak eldöntésére, hogy a szenzibilizáció valamely adott helyen vagy időben kifejeződik-e. Különösen, amint azt Leyton (2007) tárgyalja, a kontextus szerepe döntő jelentőségű az érzékenyítés általános kifejezésének, és ezáltal a dopamin-felszabadulás szenzibilizált növekedésének gátlásában. Állatkísérletek kimutatták, hogy a szenzibilizáció kifejeződését erőteljesen modulálja a gyógyszerek beadásának összefüggései (Robinson és mtsai 1998), és az emberek valószínűleg még érzékenyebbek a pszichológiai összefüggésekre (Leyton 2007). Például a szenzibilizáció és a fokozott dopamin-felszabadulás általában nem nyilvánul meg, ha az állatokat olyan körülmények között vizsgálják, ahol a gyógyszereket még soha nem tapasztalták (Fontana et al. 1993; Anagnostaras & Robinson 1996; Duvauchelle et al. 2000). Ezért az állati szakirodalom alapján az emberi drogosoktól nem szabad elvárni, hogy viselkedési szenzibilizációt vagy szenzibilizált dopamin-felszabadulást mutassanak, ha a környezet, amelyben kábítószer-kihívást (pl. Szkennert) kapnak, drámai módon különbözik attól a kontextustól, ahol kábítószert szedtek előtt. Figyelemre méltó, hogy az embereknél a szenzibilizált dopamin-felszabadulás eddigi legjobb bemutatásakor a kutatók ügyeltek arra, hogy a kontextusok hasonlóak legyenek azáltal, hogy szenzibilizáló gyógyszeres kezeléseket adtak ugyanabban a kontextusban, amelyet később a teszteléshez használtak (a szkenner; Boileau et al. 2006). Így a jövőbeni tanulmányokban a kontextust kell figyelembe venni, mielőtt feltételeznénk, hogy a laboratóriumi körülmények között tükröződik az, ami akkor történik, amikor a szenvedélybetegek szokásos körülmények között szednek kábítószert. Végül az is fontos, hogy ne teszteljük túl gyorsan a szenzibilizációt a kábítószer-használat abbahagyása után, hanem inkább várjuk meg, amíg a tolerancia alábbhagy, mind azért, mert a tolerancia elfedheti a szenzibilizáció kifejeződését, mind azért, mert a szenzibilizáció az inkubáció időtartama után fejeződik ki legjobban. "(Robinson & Becker 1986; Dalia és mtsai 1998).
Egy másik, az szenzibilizációval ellentmondásos megállapítás az, hogy a kokainfüggőknek a striatális dopamin D2 receptorok szintje alacsony szintű hosszú absztinencia után is alacsony (Volkow et al. 1990; Martinez et al. 2004). Ez inkább hipodopaminerg állapotra utal, mint szenzibilizált állapotra (Volkow et al. 2004). Ugyanakkor ismét indokolni kell az óvatosságot. Először, a patkányokban alkalmazott pszichostimuláns kezelések, beleértve a kokain önbeadását, viselkedésbeli túlérzékenységet okoznak a közvetlen hatású D2 agonistákkal szemben, mintha a D2 receptorok fokozódtak vagy érzékenyebbek (Ujike et al. 1990; De Vries et al. 2002; Edwards et al.). 2007). Ennek az eltérésnek az oka nem egyértelmű, de az egyik lehetséges megoldást felveti, figyelembe véve azt, hogy a dopamin D2 receptorok létezhetnek a két egymásba konvertálható affinitás állapot egyikében: nagy affinitású állapotban és alacsony affinitású állapotban, és a dopamin funkcionális hatásait gyakorolja csak receptorokra hatással (Seeman et al. 2005). Számos olyan kezelés, amely D2 túlérzékenységet okoz, szintén növeli a striatális receptorokat patkányokban, de nem változtatja meg, vagy akár nem is csökkenti a teljes D2 kötődést (Seeman et al. 2005). Az itt folyó vita szempontjából a legfontosabb, hogy a kokain önbeadási tapasztalatai (Briand et al. 2008) és az amfetamin szenzibilizációja (Seeman et al. 2002, 2007) szintén folyamatosan növelik a striatális receptorok számát, a teljes D2-kötés változása (és ezért feltételezhetően a receptorok arányos csökkenése). Az emberek dopamin D2 receptorok in vivo vizsgálatához eddig alkalmazott ligandumok nem tesznek különbséget a D2 receptor alacsony és magas affinitású állapota között, ezért elmaradhatnak a receptorokra jellemző változásoktól, és félrevezető benyomást keltenek a dopamin funkcióval kapcsolatban (Seeman et al. 2005). Ezért fontos, hogy olyan vizsgálatokat végezzünk olyan ligandumokkal, amelyek specifikusan meghatározzák az emberek receptorait, mielőtt megállapíthatjuk, hogy az addiktók fokozott vagy csökkent a D2 receptor jelátvitelben.
5. VONATKOZIK-e olyan eljárások, amelyek az állatok „függőséghez hasonló” viselkedését is eredményezik?
A függőséget okozó gyógyszerek legtöbb állatkísérletében olyan eljárásokat és módszereket alkalmaztak, amelyek nem feltétlenül utánozzák az emberi függőséget. Például a bizonyítékok most azt mutatják, hogy az önadagolt gyógyszerekhez való korlátozott hozzáférés nem olyan hatékony az állatok függőségi tüneteinek előidézésében, mint a kiterjesztettebb hozzáférés biztosítása, akár az állatok önadagolásának napjainak meghosszabbításával (Wolffgramm & Heyne 1995; Heyne & Wolffgramm 1998; Deroche-Gamonet és mtsai 2004), vagy több órára meghosszabbítva a gyógyszerek naponta elérhető mennyiségét (Ahmed & Koob 1998). Egy tanulmányban több hónapig tartott az intravénás (IV) kokain önadagolása, mire néhány patkány függőséghez hasonló tüneteket kezdett kialakítani (Deroche-Gamonet és mtsai 2004), beleértve a kábítószer-keresés folytatását büntetéssel szemben, vagy amikor kábítószert alkalmaztak ismert, hogy nem érhető el, fokozott a motiváció a drogok megszerzésére, és nagyobb a hajlandóság a „visszaesésre” a kényszer absztinencia után. Ehhez hasonlóan Ahmed & Koob (1998) arról számolt be, hogy a patkányok engedélyezték az IV-kokain önadagolását 6 hd-1 (kiterjesztett hozzáférés), de 1 hd-1 (korlátozott hozzáférés) mellett nem fejlesztettek ki függőséghez hasonló viselkedést. Ezek között szerepelt a bevitel fokozódása (Ahmed & Koob 1998; Mantsch et al. 2004; Ferrario et al. 2005), a drogfogyasztás fokozott motivációja (Paterson & Markou 2003), a kábítószer-keresés folytatása a káros következmények mellett (Vanderschuren & Everitt 2004; Pelloux et al. 2007) és nagyobb hajlandóság a visszaállításra (Ahmed & Koob 1998; Ferrario és mtsai 2005; Knackstedt és Kalivas 2007). Ezen hatások némelyikét a heroinhoz való kiterjedt hozzáférés után is leírták (Ahmed et al. 2000).
a) Kognitív hiányok a kiterjesztett hozzáférés után
A kokainhoz való kiterjedt hozzáférés az állatok prefrontális kéreg-diszfunkciójának tüneteit is előidézi, amelyek nyilvánvalóan hasonlóak az emberi szenvedélybetegeknél jelentettekhez (Jentsch & Taylor 1999; Rogers et al. 1999). Például Briand és mtsai. (2008) a közelmúltban a dopamin D2 (nem D1) receptor mRNS és fehérje tartós csökkenését állapította meg a mediális prefrontális kéregben patkányokban, akiknek kiterjedt, de nem korlátozott hozzáférés volt a kokainhoz (injekciónként 0.4 mg kg-1), tartós hiányokkal együtt. tartós figyelemfeladaton, amely a kognitív rugalmasság csökkenését jelzi. George és mtsai. (2007) arról számoltak be, hogy a kokainhoz való kiterjesztett, de nem korlátozott hozzáférés (injekciónként 0.5 mg kg-1) hiányosságokat okozott egy olyan munkamemória-feladatban, amelyhez a frontális kéreg szükséges, ami az agyi régió sejtváltozásaival társult. Végül magasabb dózisok (0.75 mg kg – 1 injekciónként) alkalmazásával Calu és mtsai. (2007) azt találta, hogy a patkányok, akik 3 hd-1-ig hagyták önállóan beadni a kokaint, állandó hátrányokat mutattak a reverz tanulásban.
Összefoglalva: most már jelentős bizonyíték van arra, hogy a gyógyszerekhez való hozzáférés kiterjesztése megkönnyíti az addiktív tünetek és kognitív hiányok kialakulását az állatokban. Ez valószínűleg azért van, mert a kiterjesztett hozzáférés megkönnyíti a nagyobb kábítószer-bevitelt, mint a korlátozott hozzáférés, és nagyobb megfelelő változásokat eredményez az addiktív viselkedésért felelős agyban (Mantsch et al. 2004; Ahmed et al. 2005; Ferrario et al. 2005; Briand et al. 2008).
b) Az önálló kokainhoz való kiterjesztett hozzáférés okoz-e szenzibilizációt?
Az ösztönző szenzibilizáció elmélete szerint az agy szenzibilizációval kapcsolatos változásai fontosak az alkalmi és kényszeres droghasználatról való áttérés szempontjából. Ezért tekintettel arra, hogy a kiterjesztett hozzáférési eljárások biztosítják az átmenet legjobb modelljeit, azt várhatnánk, hogy a kiterjesztett hozzáférésnek robusztus viselkedés-szenzibilizációt és az ahhoz kapcsolódó agyi változásokat is eredményeznie kell. Van bizonyítékunk arra, hogy ez valóban így van. Ferrario et al. (2005) lehetővé tette a patkányok számára a kokainhoz való hozzáférés kiterjesztését (6 hd – 1 kb. Három hétig), majd később, egy hónappal az utolsó kábítószer-expozíció után megvizsgálták az érzékenységet. Azok a patkányok, amelyek kiterjesztették a kokainhoz való hozzáférést, erősebb pszichomotoros szenzibilizációt mutattak, mint a korlátozott hozzáféréssel rendelkező patkányok (1 hd – 1), és nagyobb a szenzibilizációval kapcsolatos változások az agyukban: a dendritikus tüskék sűrűségének sokkal nagyobb növekedése a közepes tüskés idegsejtekben a a mag magja felhalmozódik. A gerinc sűrűségének ilyen mértékű növekedését, különös tekintettel a felhalmozódó magban, korábban összekapcsolták a pszichomotoros szenzibilizáció kialakulásával (Li et al. 2004).
Ezzel szemben, ha az agyban a szenzibilizációval kapcsolatos változások függőséget okoznak, akkor megjósolható, hogy az előzetes szenzibilizáló kezelések megkönnyítik a függőség-szerű viselkedés későbbi kialakulását, amikor a patkányoknak kiterjedt hozzáférést biztosítanak a gyógyszerekhez. Úgy tűnik, ez a helyzet. Megállapítottuk, hogy a pszichomotoros szenzibilizációt kiváltó amfetamin-kezelési rend felgyorsította a kokainbevitel későbbi fokozódását, amikor az állatoknak később engedélyezték a kokain önadagolását (Ferrario & Robinson 2007). Természetesen, amint azt fentebb említettük, a számos gyógyszerrel történő ismételt kezelés növeli a gyógyszer későbbi motivációját (Vezina 2004; Nordquist et al. 2007), sőt megkönnyíti az S – R szokások kialakulását, amelyek a függőség tünetei (Nelson & Killcross 2006; Nordquist et al. 2007). Ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy a szenzibilizáció hátterében álló idegi változások elegendőek lehetnek a későbbi függőség-szerű viselkedések elősegítésére.
Érdemes azonban megjegyezni, hogy az irodalomban némi zűrzavar tapasztalható arról, hogy az önadagolt kokainhoz való kiterjesztett hozzáférés pszichomotoros érzékenységet eredményez-e. Néhány jelentés azt állítja, hogy a kokainhoz való kiterjesztett hozzáférés pszichomotoros szenzibilizációt eredményez, de nincs nagyobb szenzibilizáció, mint a korlátozott hozzáférés (Ahmed & Cador 2006; Knackstedt és Kalivas 2007), sőt egy jelentés szerint a kiterjesztett hozzáférés a szenzibilizáció „elvesztését” eredményezi ( Ben-Shahar és mtsai 2004). De ez utóbbi vizsgálatok a helytelen viselkedést mérhették: a viselkedési szenzibilizációt túlságosan szűken definiálták, mint a mozgásszervi aktivitás növekedését önmagában. A vizsgálatok során nem sikerült mérni más, még intenzívebb pszichomotoros szenzibilizációt tükröző magatartást (pl. A viselkedés minőségi változásainak megjelenése, beleértve a motoros sztereotípiákat is, amelyek magas szinten versenyeznek a mozgásszervekkel). Ezekkel a tanulmányokkal összhangban nem találtunk a korlátozott és a kiterjesztett hozzáférés különbségét sem, amikor a mozgásszervi aktivitás volt az egyetlen mérőszám (Ferrario és mtsai 2005). De ugyanakkor azt tapasztaltuk, hogy a kokainhoz való kiterjesztett hozzáférés valójában sokkal erőteljesebb pszichomotoros szenzibilizációt eredményezett, mint a korlátozott hozzáférés, amikor a kábítószer által kiváltott sztereotípiás fejmozgásokat is mérték. Amint azt Segal (1975, 248. o.), A viselkedési szenzibilizáció kutatásának egyik úttörője régen kiemelte, „a viselkedési reakció különféle összetevőinek jellemzésére van szükség, mert a viselkedésre gyakorolt droghatások versenyszerűen összefügghetnek”. A mozgásszervi intézkedések önmagukban gyakran nem érzékenyek az előremozduló mozgás által uralt viselkedésről a motoros sztereotípiát magában foglaló magatartásra való áttérésre, amint ez a robusztus szenzibilizációnál bekövetkezik (Segal 1975; Post & Rose 1976), és így a mozgásszervi viselkedés egyedüli használata pszichomotoros indexként az érzékenyítés téves következtetésekhez vezethet.
A negatív eredmények túlértelmezése az ilyen esetekben sújtja a terepet, mert a negatív eredményeket további információk nélkül lehetetlen értelmezni. Csak pozitív eredmény esetén lehet egyetlen intézkedés, például önmagában a mozgás, meghatározó. Flagel & Robinson (2007) a közelmúltban megismételte ezt a tényt, megmutatva, hogy adott dózis esetén előfordulhat, hogy a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitás (pl. Megtett távolság vagy keresztezés) nem mutat csoportos különbséget, de a csoportos mozgás mintázatában nagy csoportokbeli különbségek vannak ( az egyes mozdulatok sebessége) és más viselkedésekben (pl. a fej mozgásának gyakorisága és száma; erről a kérdésről lásd Crombag et al. (1999) és Flagel & Robinson (2007)). A kiterjesztett hozzáférés utáni szenzibilizáció jövőbeni tanulmányainak előnyös lenne szem előtt tartani, hogy a szenzibilizáció többféle módon nyilvánulhat meg, és többet is mérhet.
6. VONATKOZIK A KÍSÉRLŐ-ADMINISZTRÁCIÓS Kábítószer-változások a függőség függvényében az agyban?
Egy másik vita azzal kapcsolatos, hogy lehetséges-e az agyban és az állatok viselkedésében változásokat okozni, amelyek az emberi függőség szempontjából lényegesek, ha a gyógyszereket kísérlet adta, nem pedig az állatok önmaguk általi beadása. Ennek meggondolásakor sokkal fontosabb lehet a tünetek kimenetelének hasonlósága az emberi függőséggel, mint az alkalmazás módjával. Természetesen a legmegfelelőbb modellek vagy eljárások azok, amelyek viselkedési, pszichológiai vagy neurobiológiai kimeneteleket eredményeznek, amelyek leginkább hasonlítanak az emberi függőséghez. És ezért a kérdés az, hogy mely eljárások tudják ezt megtenni állatokon?
Javasoljuk, hogy mind a kísérleti, mind az önadagolt gyógyszerek releváns eredményeket produkálhatnak, amennyiben idegi szenzibilizációt okoznak. Valójában lehet egy még radikálisabb javaslatot támasztani: az a kísérletező által beadott, robusztus szenzibilizációt előidéző gyógyszeradagolás bizonyos szempontból hatékonyabban modellezheti a függőséget, mint az önadagolási eljárás, amely nem eredményez robusztus szenzibilizációt (például korlátozott hozzáférési eljárások) ). Például a korlátozott hozzáférésű önadagolás nem eredményez sem erős szenzibilizációt, sem a függőség tüneteit, amint azt fentebb tárgyaltuk. Ezzel szemben a kísérleti úton beadott gyógyszerekkel végzett szenzibilizáló kezelések elegendőek ahhoz, hogy fokozottan motiválják a gyógyszerjutalmat (Vezina 2004), ösztönző érzékenységet teremtsenek a jelzés hiányában (Robinson & Berridge 2000; Di Ciano 2007), kognitív károsodást (Schoenbaum & Shaham 2008) és erősebb S-t. –R szokások (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), amelyek mind hozzájárulhatnak a függőséghez való áttéréshez. Ezenkívül a kísérletezők által beadott, szenzibilizációt kiváltó gyógyszer is megváltoztatja az agyat a visszaesés iránti hajlandósághoz kapcsolódóan, például fokozza a glutamát felszabadulását az accumbens magjában (Pierce és mtsai 1996). A kísérletezők által beadott szenzibilizáció még egyfajta „inkubációs hatást” is mutat (a gyógyszermentes absztinencia időtartama alatt növekszik; Paulson & Robinson 1995), amely úgy tűnik, hogy megkönnyíti a visszaesésre való hajlamot (Grimm és mtsai 2001). felgyorsítja a gyógyszerbevitel fokozódását (Ferrario & Robinson 2007). Ezért lehetséges, hogy olyan körülmények között, amelyek robusztus szenzibilizációt eredményeznek, a kísérletező által beadott gyógyszerek nem csak hatékonyan képesek előidézni a függőség szempontjából releváns viselkedési, pszichológiai vagy neurobiológiai eredményeket, de még hatékonyabbak is, mint az önadagolási eljárások, amelyek kudarcot vallanak. robusztus szenzibilizáció előidézésére.
Ennek számos oka lehet, de az lehet, hogy egyes önadagolási eljárások nem különösebben hatékonyak abban, hogy robusztus szenzibilizációval kapcsolatos változásokat idézzenek elő az agyban. Számos kölcsönhatásban álló tényező befolyásolja, hogy a gyógyszerrel való expozíció szenzibilizációval összefüggő változásokat eredményez-e az agyban, ideértve a dózist, az expozíciók számát, az expozíciós mintát (intermittenciát), a gyógyszer beadásának sebességét, a gyógyszer tapasztali körülményeit, az egyéni hajlamot, Vegyünk csak intermittenciát - az időben egymáshoz közeli injekciók viszonylag hatástalanok a szenzibilizáció előidézésében (Post 1980; Robinson & Becker 1986). Ez lehet az oka a korlátozott hozzáférésű, önmagában viszonylag szerény szenzibilizációt kiváltó önadagolási eljárásoknak: ez a kokain plazmaszintjének tartós növekedését eredményezné egy teszt során, ami nem optimális a szenzibilizáció előállításához. Természetesen a napi 6 órás kiterjesztett hozzáférés a gyógyszer tartós plazmaszintjét is eredményezné, de ebben a helyzetben a bevitel fokozódása és a végül elfogyasztott nagy mennyiségű gyógyszer meghaladhat más tényezőket, amelyek egyébként korlátoznák az érzékenységet. A kísérleti beadás megkerülheti ezeket a korlátozó tényezőket azáltal, hogy a viszonylag nagy dózisokat szakaszos kezeléssel kombinálja (Robinson & Becker 1986). Valójában ez jobban megragadhatja a helyzetet a függőség kialakulásának korai szakaszában, amikor a kábítószer-fogyasztás rendszertelen és időszakos lehet.
7. MILYEN FEJLESZTIK az addiktív folyamatok szerepe: A VERSUS SZERETÉSE
Számos potenciálisan függőséget okozó drog eredetileg örömérzetet (eufória) vált ki, és arra ösztönzi a felhasználókat, hogy ismét drogozzanak. A függőségre való áttéréssel azonban úgy tűnik, hogy csökken a drogöröm szerepe. Hogyan lehet, hogy a drogokat jobban akarják még akkor is, ha kevésbé „kedvelik” őket? Az ösztönző szenzibilizáció elmélete szerint ennek a paradoxonnak az az oka, hogy az ismételt drogfogyasztás csak azokat az idegrendszereket érzékenyíti, amelyek közvetítik az ösztönző figyelem (akarás) motivációs folyamatát, de nem azokat az idegrendszereket, amelyek a gyógyszerek kellemes hatásait közvetítik (tetszés). Így a kábítószer iránti kereslet mértéke aránytalanul növekszik a kedveltség mértékével, és ez az igény és tetszés közötti elhatárolódás a függőség kialakulásával fokozatosan növekszik. A vágyakozás és a tetszés közötti disszociáció megoldja a rejtvényt, amely egyébként néhány idegtudós számára arra a következtetésre vezetett, hogy „az ösztönző szenzibilizációs nézet egyik kiemelkedő jóslata az lenne, hogy ismételt használat esetén a szenvedélybetegek kevesebb drogot fogyasztanának” (Koob & Le Moal 2006, p. 445). Természetesen ez ellentétes azzal, amit jósolunk: ha az érzékenység miatt a szenvedélybetegek több drogra vágynak, akkor több drogot kell fogyasztaniuk, nem kevesebbet.
Kapcsolódó, de ellentétes módon a hiány és a tetszés elválasztása a függőség ellenőrzését is megszabadítja attól, hogy kizárólag a kábítószer-használat abbahagyását legalább néhány napig vagy hétig tartó negatív affektív diszfória vezérelje. A kivonuló államok hozzájárulhatnak a kábítószer-fogyasztáshoz, amíg fennállnak (Koob & Le Moal 2006). De a függőség általában jóval azután áll fenn, hogy a megvonási állapotok eloszlanak. Az agy szenzibilizációval összefüggő változásai, amelyek még a megvonás vége után is fennmaradhatnak, mechanizmust nyújtanak annak megmagyarázására, hogy a szenvedélybetegek miért akarnak továbbra is drogot, és képesek visszaesni hosszú absztinencia után is, sőt negatív affektív állapot hiányában is.
8. KÖVETKEZTETÉS
Összegzésként elmondhatom, hogy a függőség számos különböző agyi körben kábítószer-indukálta változásokat von maga után, ami a viselkedés és a pszichológiai funkció összetett változásához vezet. Azt állítottuk, hogy a függőséghez vezető alapvető változások akkor fordulnak elő, amikor az ösztönző szenzibilizáció együtt jár a kognitív döntéshozatal hibáival és az ebből következő „viselkedésgátló kontroll elvesztésével és rossz ítélőképességgel, valamint a szenvedélybetegek drogok megszerzésére és szedésére irányuló motivációs impulzusainak érzékenységével együtt egy potenciálisan katasztrofális kombinációra ”(Robinson & Berridge 2003, 44–46. o.). Így az elmúlt évek során felhalmozott bizonyítékokkal támaszkodva továbbra is bízunk abban, hogy „arra a következtetésre jutunk, hogy„ a függőség lényege a rendellenes ösztönző motiváció rendellenessége, amely az idegrendszer gyógyszer által kiváltott szenzibilizációja miatt következik be, amely az ingereknek tulajdonítja a szembeszökést. A kábítószer-jelek kiválthatják, mint az agy tanult motivációs válasza, de önmagában nem a rendellenes tanulás zavara. Amint létezik, az érzékeny hiányosság kényszerítheti a drogkeresést, függetlenül attól, hogy a szenvedélybetegnek egyáltalán vannak-e elvonási tünetei vagy sem. És mivel az ösztönző figyelem különbözik az örömtől vagy a kedvelési folyamatoktól, az érzékenyítés olyan impulzív kábítószert eredményez, amely egy saját tartós életre vágyik ”(Robinson & Berridge 2003).
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
A szerzők kutatásait a Nemzeti Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézete (USA) támogatta.
Az 17 egyik hozzájárulása a vitafórumhoz: „A függőség neurobiológiája: új kilátások”.
REFERENCIÁK
• Ahmed SH, Cador M. A pszichomotoros szenzibilizáció szétválasztása a kényszeres kokainfogyasztástól. Neuropschopharmacology. 2006; 31: 563-571. doi: 10.1038 / sj.npp.1300834
• Ahmed SH, Koob GF Átmenet a közepes mértékű és a túlzott mértékű gyógyszerbeviteltől: a hedonikus alapérték megváltozása. Tudomány. 1998; 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
• Ahmed SH, Walker JR, Koob GF A heroin szedésének motivációjának tartós növekedése patkányokban, akiknek kórtörténetében kábítószer-eszkaláció emelkedett. Neuropschopharmacology. 2000; 22: 413-421. doi: 10.1016 / S0893-133X (99) 00133-5
• Ahmed SH, Lutjens R, van der Stap LD, Lekic D, Romano-Spica V, Morales M, Koob GF, Repunte-Canonigo V, Sanna PP. A gén expressziós bizonyítékok az oldalsó hipotalamusz körök átalakításában kokainfüggőségben. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005; 102: 11 533 – 11 538. doi: 10.1073 / pnas.0504438102
Anagnostaras SG, Robinson TE Az amfetamin pszichomotoros stimuláló hatásainak szenzibilizálása: moduláció asszociatív tanulással. Behav. Neurosci. 1996; 110: 1397-1414. doi: 10.1037 / 0735-7044.110.6.1397 [PubMed]
Anagnostaras SG, Schallert T, Robinson TE Az amfetamin által kiváltott pszichomotoros szenzibilizációt szabályozó memória folyamat. Neuropsychop. 2002; 26: 703-715. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00402-X [PubMed]
• Bechara A, Dolan S, Hindes A. Döntéshozatal és függőség (II. Rész): rövidlátás a jövőben vagy a jutalom túlérzékenysége? Neuropsychologia. 2002; 40: 1690-1705. doi: 10.1016 / S0028-3932 (02) 00016-7 [PubMed]
• Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Az ellenőrzött és kényszeres gyógyszerhasználatról való áttérés szenzibilizáció veszteségével jár. Brain Res. 2004; 995: 46-54. doi: 10.1016 / j.brainres.2003.09.053 [PubMed]
• Berke JD, Hyman SE függőség, dopamin és a memória molekuláris mechanizmusai. Idegsejt. 2000; 25: 515-532. doi: 10.1016 / S0896-6273 (00) 81056-9 [PubMed]
• Berridge, KC 2001 Jutalomtanulás: megerősítés, ösztönzők és elvárások. A tanulás és motiváció pszichológiájában, vol. 40 (szerk. DL Medin), 223 – 278. New York, NY: Academic Press.
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C. Humán stimulánsok szenzibilizációjának modellezése: [11C] racloprid / pozitron emissziós tomográfia vizsgálat egészséges férfiakon. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 2006; 63: 1386-1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Kondicionált dopamin felszabadulás emberben: pozitron emissziós tomográfia [11C] racloprid tanulmány amfetaminnal. J. Neurosci. 2007; 27: 3998-4003. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4370-06.2007 [PubMed]
• Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE A kokain önbeadása tartósan növeli a dopamin D2high receptorok számát. Eur Neuropsychopharm. 2008; 18: 551-556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
• Briand, LA, Flagel, SB, Garcia-Fuster, MJ, Watson, SJ, Akil, H., Sarter, M. & Robinson, TE 2008 A kognitív funkció és a prefrontális dopamin D2 receptorok tartós változásai kiterjesztett, de nem korlátozott módon, hozzáférés az önadagolt kokainhoz. Neuropszichofarmakológia (doi: 10.1038 / npp.2008.18)
• Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. A kokain önbeadásától való kivonás patkányokban az orbitofrontalis függő reverzális tanulásban tartós hiányt okoz. Tanul. Mem. 2007; 14: 325-328. doi: 10.1101 / lm.534807 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• RN bíboros, Parkinson JA, J hall, Everitt BJ Érzelem és motiváció: az amygdala, a ventrális striatum és a prefrontalis cortex szerepe. Neurosci. Biobehav. 2002; 26: 321 – 352. doi: 10.1016 / S0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed]
• Childress AR, et al. A szenvedély bevezetése: limbikus aktiválás „láthatatlan” gyógyszerrel és szexuális jelekkel. PLoS One. 2008; 3: e1506. doi: 10.1371 / journal.pone.0001506 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Crombag HC, Mueller H, Browman KE, Badiani A, Robinson TE Az intravénás amfetamin vagy kokain utáni pszichomotoros aktiválás két viselkedési mutatójának összehasonlítása: dózistól és szenzibilizációtól függő változások. Behav. Pharmacol. 1999; 10: 205-213. [PubMed]
• AD Dalia, Norman MK, Tabet MR, Schlueter KT, Tsibulsky VL, Norman AB A patkányokban a kokain által kiváltott viselkedés szenzibilizációjának átmeneti enyhítése a tolerancia indukciójával. Brain Res. 1998; 797: 29-34. doi: 10.1016 / S0006-8993 (98) 00323-0 [PubMed]
• Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV Bizonyítékok patkányok addiktív viselkedésére. Tudomány. 2004; 305: 1014-1017. doi: 10.1126 / science.1099020 [PubMed]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Raaso H, Vanderschuren LJ A dopamin D2 receptorok által közvetített kokain- és heroin-kereső viselkedés visszaesése időtől függ, és a viselkedés szenzibilizációjához kapcsolódik. Neuropsychop. 2002; 26: 18-26. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00293-7 [PubMed]
• Di Ciano P. A kokainnal való szenzibilizációt követően megkönnyítette a kokainnal párosított kondicionált megerősítő szerre adott reakció megválaszolását. Neuropsychop. 2007; 33: 1426-1431. doi: 10.1038 / sj.npp.1301542 [PubMed]
• Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. A kokain összefüggésének hatása az NAcc dopaminra és a viselkedési aktivitásra ismételt intravénás kokain beadás után. Brain Res. 2000; 862: 49-58. doi: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02091-6 [PubMed]
• Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, A D1 és D2 dopamin receptor viselkedésbeli reakcióinak saját DW-függőséggel kapcsolatos változásai a krónikus kokain önbeadást követően. Neuropsychop. 2007; 32: 354-366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062 [PubMed]
• Evans AH, Pavese N, Lawrence AD, Tai YF, Appel S, Doder M, Brooks DJ, Lees AJ, Piccini P. Szenzibilizált ventrális striatális dopamin transzmisszióhoz kapcsolódó kompulsív gyógyszerhasználat. Ann. Neurol. 2006; 59: 852-858. doi: 10.1002 / ana.20822 [PubMed]
• Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW Az addiktív viselkedés neuropszichológiai alapjai. Brain Res. 2001; 36: 129 – 138. doi: 10.1016 / S0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed]
• Ferrario CR, Robinson TE Az amfetamin-előkezelés felgyorsítja a kokain önbeadási viselkedésének ezt követő fokozódását. Eur. Neuropsychopharmacoi. 2007; 17: 352-357. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.08.005 [PubMed]
• Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurális és viselkedési plaszticitás az ellenőrzött és az eszkalálódott kokainhasználatról való áttéréshez kapcsolódóan. Biol. Pszichiátria. 2005; 58: 751-759. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.046 [PubMed]
• Fiorino DF, Phillips AG A szexuális viselkedés megkönnyítése és a dopamin fokozott kiáramlása hím patkányok nukleáris magjában a d-amfetamin által kiváltott viselkedési szenzibilizáció után. J. Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
• Fiorino DF, Phillips AG A szexuális viselkedés megkönnyítése hím patkányokban a d-amfetamin által kiváltott viselkedési szenzibilizációt követően. Psychopharmacology. 1999b; 142: 200-208. doi: 10.1007 / s002130050880 [PubMed]
• Flagel SB, Robinson TE A kokain pszichomotoros aktiváló hatásainak mennyiségi meghatározása patkányokban. Behav. Pharmacol. 2007; 18: 297-302. doi: 10.1097 / FBP.0b013e3281f522a4 [PubMed]
• Fontana DJ, Post RM, Pert A. A kokainhoz kapcsolódó ingerek kondicionált növekedése a mezolimbikus dopamin túlcsordulásban. Brain Res. 1993; 629: 31-39. doi: 10.1016 / 0006-8993 (93) 90477-5 [PubMed]
• George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF A kokain önadminisztrációjának kibővített hozzáférése hosszú ideig tartó prefrontális kéregfüggő munkamemória-károsodásokat eredményez. Neuropsychop. 2007; 33: 2474-2482. doi: 10.1038 / sj.npp.1301626 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. A kokain vágy inkubálása abbahagyása után. Természet. 2001; 412: 141-142. doi: 10.1038 / 35084134 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Harmer CJ, Phillips GD Fokozott étvágygerjesztés a d-amfetaminnal végzett ismételt kezelés után. Behav. Pharmacol. 1998; 9: 299-308. doi: 10.1097 / 00008877-199807000-00001 [PubMed]
• Hasin D, Hatzenbuehler ML, Keyes K, Ogburn E. Anyaghasználati rendellenességek: mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, negyedik kiadás (DSM-IV) és betegségek nemzetközi osztályozása, tizedik kiadás (ICD-10) Függőség. (2006 tartozék): 101 – 1. doi: 59 / j.75-10.1111.x [PubMed]
• Heyne A, Wolffgramm J. A d-amfetamin-függőség kialakulása állati modellben: ugyanazok az elvek, mint az alkohol és az opiát esetében. Psychopharmacology. 1998; 140: 510-518. doi: 10.1007 / s002130050796 [PubMed]
• Hyman SE függőség: a tanulás és a memória betegsége. Am. J. Pszichiátria. 2005; 162: 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ A függőség neurális mechanizmusai: a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és memória szerepe. Annu. Neurosci. 2006; 29: 565-598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed]
• Jentsch JD, Taylor JR Kábítószerrel való visszaélés során a frontostriatális diszfunkcióból eredő impulzivitás: a jutalomhoz kapcsolódó ingerek hatása a viselkedés kontrolljára. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390. doi: 10.1007 / PL00005483 [PubMed]
• Kalivas PW, O'Brien C. A kábítószer-függőség, mint a szakaszos neuroplasztika patológiája. Neuropszichofarmakológia. 2008; 33: 166–180. [PubMed]
• Kapur S, Mizrahi R, Li M. A dopamintól az egészséges életmódig a pszichózist összekötő biológiáig, farmakológiáig és a pszichózis fenomenológiájáig. Schizophr. Res. 2005; 79: 59-68. doi: 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed]
• Knackstedt LA, Kalivas PW A kokain önadminisztrációhoz való kiterjesztett hozzáférése javítja a kábítószer-alapú visszaállítást, de nem okoz magatartás-szenzibilizációt. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 322: 1103-1109. doi: 10.1124 / jpet.107.122861 [PubMed]
• Koob GF, Le Moal M. Academic Press; London, Egyesült Királyság: 2006. A függőség neurobiológiája.
• A Lett BT ismételt expozíció inkább fokozza, mint csökkenti az amfetamin, a morfin és a kokain jutalmazó hatásait. Pszichofarmakológia (Berl.) 1989; 98: 357 – 362. doi: 10.1007 / BF00451687 [PubMed]
• Leyton M. Kondicionált és szenzibilizált reakciók az emberek stimuláló szereire. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria. 2007; 31: 1601-1613. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.027 [PubMed]
• Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE A viselkedésbeli szenzibilizáció indukciója a kokain által kiváltott szerkezeti plaszticitáshoz kapcsolódik, amely a magjaiban (de nem a héjában) található, a magvakon. Eur. J. Neurosci. 2004; 20: 1647-1654. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03612.x [PubMed]
• Mantsch JR, Yuferov V., Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. A magas és alacsony kokain dózisokhoz való kiterjesztett hozzáférés hatása az önbeadásra, a kokain által kiváltott helyreállításra és az agy mRNS szintjére patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 2004; 175: 26 – 36. doi: 10.1007 / s00213-004-1778-x [PubMed]
• Martinez D, et al. A kokainfüggőség és a D2 receptorok elérhetősége a striatum funkcionális részlegeiben: kapcsolat a kokain kereső viselkedéssel. Neuropsychop. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
• Martinez D, et al. Amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás: jelentősen tompa a kokainfüggőségben, és előrejelzi a kokain önálló beadását. Am. J. Pszichiátria. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
• Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. Patkányok szájon át történő kokainkeresése: fellépés vagy szokás? Behav. Neurosci. 2003; 117: 927-938. doi: 10.1037 / 0735-7044.117.5.927 [PubMed]
• Mitchell JB, Stewart J. A szexuális magatartás megkönnyítése hím patkányokban az opiátok intra-VTA injekcióival összefüggésben. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 35: 643-650. doi: 10.1016 / 0091-3057 (90) 90302-X [PubMed]
• Nelson A, Killcross S. Az amfetamin expozíció javítja a szokások kialakulását. J. Neurosci. 2006; 26: 3805-3812. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4305-05.2006 [PubMed]
• A Nestler EJ a függőség miatti hosszú távú plaszticitás molekuláris alapjai. Nat. Neurosci. 2001; 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
• Nocjar C, Panksepp J. A krónikus, időszakos amfetamin előkezelés javítja a jövőben az étvágygerjesztő viselkedést a kábítószer- és természetes haszon szempontjából: kölcsönhatás a környezeti változókkal. Behav. Brain Res. 2002; 128: 189-203. doi: 10.1016 / S0166-4328 (01) 00321-7 [PubMed]
• Nordquist RE, Voorn P, de Mooij-van Malsen JG, Joosten RN, Pennartz CM, Vanderschuren LJ. Megnövelt megerősítő érték és felgyorsult szokások kialakulása ismételt amfetamin kezelés után. Eur. Neuropsychopharmacoi. 2007; 17: 532-540. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.12.005 [PubMed]
• Paterson NE, Markou A. Megnövekedett motiváció az önálló kokain motivációjára a fokozott kokainbevitel után. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. doi: 10.1097 / 00001756-200312020-00019 [PubMed]
• Paulson PE, Robinson TE A dopamin neurotranszmissziójának amfetamin-indukálta időfüggő szenzibilizációja a hátsó és a ventrális striatumban: mikrodialízis vizsgálat viselkedő patkányokon. Szinapszis. 1995; 19: 56-65. doi: 10.1002 / syn.890190108 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Patkányok által szankcionált kábítószer-keresés büntetés alatt: a gyógyszer szedésének története. Pszichofarmakológia (Berl.) 2007; 194: 127 – 137. doi: 10.1007 / s00213-007-0805-0 [PubMed]
• Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW Az ismétlődő kokain csak olyan patkányokban növeli az ingerlő aminosav átvitelt a magban, amely viselkedés-szenzibilizációval jár. J. Neurosci. 1996; 16: 1550-1560. [PubMed]
• Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ A kokain hatásai: változó célpont a függőség során. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria. 2007; 31: 1593-1600. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.040 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• R. utáni szakaszos versus folyamatos stimuláció: az időintervallumok hatása az érzékenység vagy tolerancia kialakulására. Life Sci. 1980; 26: 1275-1282. doi: 10.1016 / 0024-3205 (80) 90085-5 [PubMed]
• RM, Rose H. Az ismétlődő kokain-beadás növekvő hatásai patkányokban. Természet. 1976; 260: 731-732. doi: 10.1038 / 260731a0 [PubMed]
• Robinson TE, Becker JB Az agy és a viselkedés tartós változásai, amelyeket a krónikus amfetamin beadása okoz: az amfetamin pszichózisának állati modelljeinek áttekintése és értékelése. Brain Res. 1986; 11: 157 – 198. doi: 10.1016 / 0165-0173 (86) 90002-0
• Robinson TE, Berridge KC A kábítószer-vágy idegi alapjai: a függőség ösztönző-szenzibilizációs elmélete. Brain Res. 1993; 18: 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed]
• Robinson TE, Berridge KC A függőség pszichológiája és neurobiológiája: ösztönző-szenzibilizáló nézet Függőség. (2000 tartozék): S95 – S2. doi: 91 / 117 [PubMed]
• Robinson TE, Berridge KC-függőség. Annu. Psychol. 2003; 54: 25-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.54.101601.145237 [PubMed]
• Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. A pszichostimuláns szenzibilizáció indukciójának vagy kifejezésének modulálása a drogbevitel körülményei alapján. Neurosci. Biobehav. 1998; 22: 347 – 354. doi: 10.1016 / S0149-7634 (97) 00020-1 [PubMed]
• Rogers RD, Robbins TW A krónikus kábítószer-visszaéléshez kapcsolódó neurokognitív hiányok vizsgálata. Akt. Opin. Neurobiol. 2001; 11: 250-257. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00204-X [PubMed]
• Rogers RD, et al. A krónikus amfetamin-visszaélések, az opiát-visszaélések, a prefrontalis kéreg fokális károsodásával járó betegek és a triptofán-kimerült normál önkéntesek disszociálható hiányai a döntéshozatali ismeretekben: a monoaminerg mechanizmusok bizonyítéka Neuropsychop. 1999; 20: 322-339. doi: 10.1016 / S0893-133X (98) 00091-8 [PubMed]
• Schoenbaum G, Shaham Y. Az orbitofrontalis kéreg szerepe a drogfüggőségben: a preklinikai vizsgálatok áttekintése. Biol. Pszichiátria. 2008; 63: 256-262. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Seeman P, Tallerico T, Ko F, Tenn C, Kapur S. Az amfetamin-szenzibilizált állatokban az endogén dopamin által elfoglalt dopamin D2 magas receptorok jelentős növekedése mutatkozik, még akut kihívások hiányában is. Szinapszis. 2002; 46: 235-239. doi: 10.1002 / syn.10139 [PubMed]
• Seeman P és munkatársai. A dopamin túlérzékenység korrelál a D2High állapotokkal, sok utat mutatva a pszichózishoz. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005; 102: 3513-3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Seeman P, McCormick PN, Kapur S. Megnövekedett dopamin D2High receptorok amfetamin-szenzibilizált patkányokban, az agonista [3H] (+) PHNO-val mérve. Szinapszis. 2007; 61: 263-267. doi: 10.1002 / syn.20367 [PubMed]
• Segal DS Az ismételt d-amfetamin adagolás viselkedésbeli és neurokémiai összefüggései. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1975; 13: 247-262. [PubMed]
• Stewart J, Vezina P. Az extinkciós eljárások megszüntetik a kondicionált stimulusszabályozást, de az amfetaminra reagálva érzékenyen reagálnak. Behav. Pharmacol. 1991; 2: 65-71. doi: 10.1097 / 00008877-199102000-00009 [PubMed]
• Strakowski SM, Sax KW Progresszív viselkedési válasz az ismételt d-amfetamin kihívásra: további bizonyítékok az emberek szenzibilizációjára. Biol. Pszichiátria. 1998; 44: 1171-1177. doi: 10.1016 / S0006-3223 (97) 00454-X [PubMed]
• Strakowski SM, Sax KW, Setters MJ, Keck PE, Jr Fokozott válasz az ismételt d-amfetamin kihívásra: bizonyítékok az emberek viselkedésbeli szenzibilizációjára. Biol. Pszichiátria. 1996; 40: 872-880. doi: 10.1016 / 0006-3223 (95) 00497-1 [PubMed]
• Taylor JR, Horger BA. A kokain szenzibilizáció után fokozódik a válasz az abkondenzbens amfetamin által előidézett kondicionált jutalomra. Psychopharmacology. 1999; 142: 31-40. doi: 10.1007 / s002130050859 [PubMed]
• Tiffany ST A kábítószer-szorgalom és a drogfogyasztói magatartás kognitív modellje: az automatikus és nem automatikus folyamatok szerepe. Psychol. 1990; 97: 147 – 168. doi: 10.1037 / 0033-295X.97.2.147 [PubMed]
• Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW A ventrális pallidalis neuronok kód stimulációs motivációja: amplifikáció mesolimbikus szenzibilizációval és amfetaminnal. Eur. J. Neurosci. 2005; 22: 2617-2634. [PubMed]
• Ujike H, Akiyama K, Otsuki S. A D-2, de a D-1 dopamin-agonisták megnövelt viselkedési választ adnak patkányokban, metamfetaminnal vagy kokainnal végzett szubkrónikus kezelés után. Pszichofarmakológia (Berl.) 1990; 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / BF02247125 [PubMed]
• Uslaner JM, Acerbo MJ, Jones SA, Robinson TE. Az ösztönző ösztönzés hozzárendelése olyan stimulushoz, amely a kokain intravénás injekcióját jelzi. Behav. Brain Res. 2006; 169: 320-324. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.001 [PubMed]
• Vanderschuren LJ, Everitt BJ A kábítószer-keresés kényszeresé válik a hosszabb kokain önbeadás után. Tudomány. 2004; 305: 1017-1019. doi: 10.1126 / science.1098975 [PubMed]
• Vezina P. A középső agy dopamin neuron reakcióképességének szenzibilizálása és a pszichomotoros stimuláns gyógyszerek önbeadása. Neurosci. Biobehav. 2004; 27: 827 – 839. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed]
• Volkow ND, et al. A krónikus kokainhasználat hatásai a posztszinaptikus dopaminreceptorokra. Am. J. Pszichiátria. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R., Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Csökkent striatális dopaminerg reakcióképesség méregtelenített kokainfüggő alanyokban. Természet. 1997; 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM Dopamin kábítószerrel való visszaélés és függőség szempontjából: képalkotó vizsgálatok eredményei és a kezelés következményei. Mol. Pszichiátria. 2004; 9: 557-569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
• Ward SJ, C. hiány, Morgan D, Roberts DC. A különálló kísérletek során a heroin önbeadása szenzibilizálást okoz a kokain erősítő hatásaira patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 2006; 185: 150 – 159. doi: 10.1007 / s00213-005-0288-9 [PubMed]
• Wiers RW, Stacy AW, szerkesztők. Az implicit megismerés és a függőség kézikönyve. Zsálya; London, Egyesült Királyság: 2006.
• Wise RA, Bozarth MA. A függőség pszichomotoros stimuláló elmélete. Psychol. 1987; 94: 469 – 492. doi: 10.1037 / 0033-295X.94.4.469 [PubMed]
• Wolffgramm J, Heyne A. Az ellenőrzött gyógyszerbeviteltől az ellenőrzés elvesztéséig: patkányokban a kábítószer-függőség visszafordíthatatlan kialakulása. Behav. Brain Res. 1995; 70: 77-94. doi: 10.1016 / 0166-4328 (95) 00131-C [PubMed]
• Wyvell CL, Berridge KC Ösztönző szenzibilizáció korábbi amfetamin expozícióval: fokozott dákó által kiváltott „vágy” a szacharóz jutalomra. J. Neurosci. 2001; 21: 7831-7840. [PubMed]
;
