A metabotróp glutamát receptor 5 szerepe a hangulati zavarok és a függőség patogenezisében: a preklinikai bizonyítékok kombinálása humán Positron emissziós tomográfiai (PET) vizsgálatokkal.

Első Neurosci. 2015 Mar 18, 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.

Terbeck S¹, Akkus F², Chesterman LP³, Hasler G².

Absztrakt

Jelen áttekintésben áttekintést nyújtunk a metabotrop glutamát receptor 5 (mGluR5) aktivitásának és sűrűségének kóros szorongásban, hangulati rendellenességekben és függőségben való részvételéről. Pontosabban leírjuk az mGluR5 vizsgálatokat olyan embereken, akik pozitron emissziós tomográfiát (PET) alkalmaztak, és a megállapításokat kombinálták a preklinikai állatkísérletekkel. Ez a különböző módszertani megközelítések kombinált nézete - az alapvető neurobiológiai megközelítésektől az emberi vizsgálatokig - átfogóbb és klinikailag relevánsabb képet adhat az mGluR5 működéséről a mentális egészségben, mint a csak a preklinikai adatokra vonatkozó nézet. Felülvizsgáljuk az mGluR5 jelenlegi kutatási adatait is a Research Domain Criteria (RDoC) mentén. Először is találtunk bizonyítékot a pozitív és negatív vegyértékrendszerrel kapcsolatos rendellenes glutamátaktivitásra, ami arra utal, hogy az antagonista mGluR5 beavatkozásnak kiemelkedő addiktív, antidepresszív és szorongásoldó hatása van. Másodszor, bizonyítékok vannak arra, hogy az mGluR5 fontos szerepet játszik a társadalmi működés és a társadalmi stresszre adott válasz rendszereiben. Végül az mGluR5 fontos szerepe az alvás homeosztázisában arra utal, hogy ennek a glutamátreceptornak fontos szerepe lehet az RDoC izgalmi és modulációs rendszereiben. A glutamátot korábban többnyire nem humán vizsgálatokban vizsgálták, azonban a kezdeti humán klinikai PET-kutatások most azt a hipotézist is alátámasztják, hogy az agyi ingerlékenység, a neuroplaszticitás és a társadalmi megismerés közvetítésével a kóros metabotrop glutamát-aktivitás hajlamosíthatja az egyéneket a pszichiátriai problémák széles körére.

Bevezetés

A glutamát az agyban az elsődleges gerjesztő neurotranszmitter, és számos kutató azt javasolta, hogy jelentős szerepet játszik a különböző mentális egészségben és betegségekben. Sőt, a kutatók gyakran említik az ionotróp vagy metabotróp glutamát-alapú farmakológiai kezelés lehetőségét számos pszichiátriai betegség esetében, agonisták vagy antagonisták formájában. A glutamatergikus rendszer ismerete az elmúlt évtizedben nagymértékben előrehaladt, ami a receptorok és az emberek képalkotó technológiájának technológiai fejlődéséből ered. Annak ellenére, hogy számos pszichiátriai rendellenességben végzett kísérleti tanulmány a glutamát beavatkozással foglalkozik, hiányzik a szisztematikus felülvizsgálat, amely a preklinikai állatkísérletek eredményeinek más neurológiai tudományokhoz, például a humán pozitron emissziós tomográfia (PET) kombinációjához kapcsolódik. . Így a korábbi értékelésekhez képest (Swanson és munkatársai, 2005; Pittenger és munkatársai, 2006; Kalivas, 2009; Brennan és munkatársai, 2012; Luykx és munkatársai, 2012; Riaza Bermudo-Soriano és munkatársai, 2012), ez a felülvizsgálat az emberi tanulmányokat, főként a PET-kutatásokat vizsgálja, és ezeket az eredményeket kombinálja a preklinikai megállapításokkal.

Pozitron emissziós tomográfia (PET)

A PET egy nukleáris, érzékeny és nem invazív orvosi képalkotó technika, amelyet a receptor eloszlásának, koncentrációjának és működésének képalkotására használnak. Az emberi agyi receptorok azonosításához fejleszteni kell a radiojelzett receptor ligandumokat (nyomjelzőket). A szkenner eszköz észleli a nyomjelző által kibocsátott gamma sugarakat. Az emberi vizsgálatokhoz alkalmas mGluR5 PET nyomjelzőt sikeresen kifejlesztették a svájci Villigenben működő Paul Scherrer Intézetben (PSI) és a svájci Szövetségi Technológiai Intézetben (ETH). Az ABP688 egy nem versenyképes és nagyon szelektív antagonista, amely az mGluR5 alloszterikus helyéhez kötődik. Az 11C-ABP688 nagy szelektivitást mutatott az mGluR5-re és a nagy felvételre a receptorban gazdag agyi régiókban. Az állatok 11C-ABP688 ezen jellemzőinek első leírását korábban közzétették (Ametamey és munkatársai, 2006). A patkányokon végzett vizsgálatokból ígéretes eredményeket tapasztaltunk, amelyek béta-próbát alkalmaznak a jelölő kinetikájának becslésére. Továbbá, amikor elvégeztük az emberen végzett első PET-vizsgálatot, hogy megbecsüljük az emberek kinetikáját (Ametamey és munkatársai, 2006) a patkányvizsgálatokban találtakhoz hasonló eredményeket találtunk (Soares és törvény, 2009). Az egészséges önkéntesek és pszichiátriai betegek esetében sikeresen használtuk a mGluR5 kutatására kifejlesztett nyomjelzőt. A PET technikák információt szolgáltatnak a vizsgált agyterületen belüli receptorok relatív sűrűségéről. Nincs információ a neurotranszmitter koncentrációjáról (azaz, hogy a magas receptor-sűrűség a megnövekedett vagy csökkent neurotranszmitter hatáshoz vezethet-e, vagy annak következménye lehet). A PET-kutatás információkat szolgáltat az élő emberi betegek receptorszintű rendellenességeiről, és így segít felmérni, hogy mely receptorokat célozzák meg a gyógyszeres kezeléssel. Ellenkezőleg, a mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS) biztosítja in vivo biokémiai információ a vizsgált szövetről (Hasler és munkatársai, 2009), és így tájékoztatást nyújt a glutamát metabolit relatív mennyiségéről betegcsoportokban. A PET és az MRS kutatások eredményei további bizonyítékokat nyújthatnak a klinikai állatkísérletekhez. Az állatkísérletek a legkorszerűbb preklinikai kutatási módszer. Megállapították a pszichiátriai állapotok különböző állatmodelljeit. Az állatkísérletek lehetővé teszik a mechanikai modellek tesztelését és az új gyógyszerkészítmények tesztelését ezekben a modellekben az emberekre gyakorolt ​​potenciális károsodás csökkentése érdekében. A pszichiátriai állatkísérletek egyik hátránya azonban a különböző pszichiátriai állapotok megfelelő állatmodelljeinek kifejlesztésében rejlik, különös tekintettel arra, hogy a belső vagy egyedi emberi kognitív szempontokat magukban foglaló körülmények problémákat okozhatnak. Így egy új gyógyszer, amely javítja az állati viselkedést, nem segíthet a pszichiátriai állapot emberi belső pszichológiai aspektusaiban.

Ez a tanulmány tehát azt vizsgálja, hogy az állatokon végzett preklinikai kutatások és az emberi pszichiátriai PET-kutatás eredményei koherens képet adnak-e az mGluR5-nak a mentális zavarokban való részvételéről. Ez a felülvizsgálat csak az mGluR5 aktivitást tárgyalja, mert széles körű PET humán adatok állnak rendelkezésre erre a receptor típusra. Az mGluR5 ígéretes célt szolgáltat a gyógyszerfejlesztéshez, mivel a PET-jelölő mérheti az mGluR5-et az emberben, ezáltal további betekintést nyer az emberi funkciókba. Sőt, a kutatások arra utaltak, hogy a metabotróp glutamát-csoport receptoraiba irányuló gyógyszerek a pszichiátriai állapotok kezelésében jelenleg fejlesztés alatt álló legjelentősebb szerek közé tartoznak (Krystal és munkatársai, 2010).

Ebben a felülvizsgálatban a glutamát rendszer és az mGluR5 rövid bemutatásával kezdődik, majd folytatjuk az mGluR5 szorongás és hangulati zavarok és függőség vizsgálatát, összehasonlítva a korábbi preklinikai vizsgálatokat a legújabb PET vizsgálatokkal. Ezután egy olyan megközelítést írunk le, amellyel az mGluR5 alapú beavatkozások hatékonyak lehetnek a tanulás és a társadalmi működés változásaihoz, valamint a különböző agyterületeken az ingerlékenység csökkenéséhez.

A Glutamatergic rendszer és az mGluR5

A glutamát ionotróp és metabotróp receptorok hatására szabályozza a központi idegrendszer működését. A glutamát különböző pszichiátriai és egészségügyi állapotokban való részvételét intenzíven vizsgálták. A korábbi munka azonban elsősorban az ionotróp glutamát receptorokra összpontosított. Ellentétben az ionotróp receptorok gyors és közvetlen hatásával, a metabotróp (mGlu) receptorok három csoportja módosítja a neuronális aktivitást a G-fehérjével kapcsolt jelátvitellel. Az mGluR-csoportok farmakológiai és intracelluláris jelátviteli tulajdonságai különböznek. Az mGluR5, amelyet először klónoztunk állatokban 1992-ben és néhány évvel később az emberekben, az I. csoportba tartozó metabotróp receptorok közé tartozik (Olívaolaj, 2005). Tevékenységei túlnyomórészt izgalmasak (Meldrum, 2000). Cleva és Olive (2011) az mGluR5 és az NMDA receptorok közötti erős kapcsolatokat és receptor kölcsönhatásokat ismertették, ami arra utal, hogy az mGluR5 kiterjedt szerepet játszhat a neurális plaszticitás, valamint a tanulási és memória folyamatok közvetítésében. Ezen túlmenően van néhány bizonyíték arra, hogy az mGluR5 aktiválás fokozza a GABA-t, különösen az accumbensben.Hoffpauir és Gleason, 2002). Tehát azt javasoljuk, hogy a metabotróp glutamát receptor aktivitás modulálja a gerjesztő és gátló (GABA) jelátviteli utakat. A magas mGluR5 receptor sűrűséget elsősorban az elülső régiókban, a striatumban és a limbikus régiókban azonosították, beleértve az amygdala-t és a hippocampust (Swanson és munkatársai, 2005). Fejlett molekuláris biológiai technikák alkalmazásával mGluR5 mRNS expressziójának meghatározására a rágcsáló agyban a kutatás megállapította, hogy az illatosító izzó, a dorsalis striatum, a nucleus accumbens, az oldalsó szeptum és a hippocampus régiói az mGluR5 expresszió legmagasabb szintjeit mutatják.Abe és munkatársai, 1992) (Lásd az ábrát) 1).

ábra 1

1. Az mGluR5 mRNS lokalizációja a felnőtt és az 6-napi patkány agyban in situ hibridizáció. Negatív filmképek a felnőtt patkány agy sagittális részéről (A) és az 6 napos patkány agyai (B) látható. OB, fő szaglómag; Ac, accumbens mag; Tu, szagló tubercle; St, striatum; Hi, hippocampus; S, szubikulum; Cx, agykérget; LS, oldalsó szeptális mag; IC, gyengébb colliculus; Cbcerebelláris kéreg; Sp, gerincoszlopos mag; T, talamusz; VMH, ventromedialis hypothalamikus mag. Méretező bár, 4 mm. Tól től Abe és mtsai. (1992). Megjegyzés: az ábrát és annak legendáját engedélyével reprodukáljuk.

A szinaptikus mGluR5 receptorok részt vettek a szinaptikus plaszticitás szabályozásában és az idegsejtek ingerlékenységének változásában a homeosztázis fenntartásában (Schoepp, 2001). Fontos, hogy a mGluR5 szignifikáns expressziója már meghatározható az 9 Gestációs Hét (GW) prenatálisan (Boer és munkatársai, 2010). Ezenkívül az mGluR5 expressziója sokkal magasabb volt a fiatalabb állatoknál, mint a felnőtteknél.Romano és munkatársai, 1996), ami arra utal, hogy az mGluR5 korai beavatkozásának megelőző hatása lehet az idegrendszeri rendellenességekben.

Különböző neuronális folyamatokban játszott funkciói miatt a glutamát rendszerben a bruttó rendellenességek súlyos neurológiai károsodáshoz vezetnek (pl. Görcsroham), míg a kisebb változások hozzájárulhatnak a különböző pszichiátriai állapotokhoz (Yüksel és Öngür, 2010). A mGluR5 szelektíven célzott gyógyszerek kifejlesztésére irányuló erőfeszítések a késői 90-ekben kezdődtek. A mai napig számos mGluR5 agonistát és antagonistát fejlesztettek ki Lea és Faden, 2006 további információt a gyógyszer kifejlesztéséről). Például az 3- [2-metil-1,3-tiazol-4yl] etynyl] -piridin (MTEP) egy rendkívül szelektív és hatékony, nem versenyképes mGluR5 receptor antagonista, amely teljes 1 h receptor-foglaltságot ér el az 10 dózisú patkányok beadása után. mg / kg (Anderson és munkatársai, 2003). asztal 1 áttekintést ad az állatokban alkalmazott néhány mGluR5 gyógyszerről és a korábbi klinikai humán vizsgálatokban használt gyógyszerekről.

1 TÁBLÁZAT

1 táblázat. Az mGluR5 hatóanyagok kiválasztása.

Pszichiátriai betegségek és glutamát alapú beavatkozás az emberekben

A pszichiátriai rendellenességek nagyon heterogének és gyakori a morbiditás. Azonban a gyakori pszichiátriai farmakológiai kezelések viszonylag kevés patofiziológiai mechanizmuson alapulnak, például a monoamin rendelkezésre állásának fokozása szorongásban és depresszióban. Ezért sürgősen szükség van a pszichiátriai kezelések javítására és előmozdítására, és a metabotróp glutamát alapú farmakológiai beavatkozás ígéretes fejlődés ebben a tekintetben (Agid és munkatársai, 2007).

A legtöbb humán kísérletet törékeny X-szindróma (FXS) esetén végezték. Az FXS mGluR5 elmélete szerint a törékeny X mentális retardációs fehérje (FMRP) hiánya túlzott glutamatergikus jelátvitelt eredményez az mGluR5-en keresztül (Bear és munkatársai, 2004). Ez megnöveli a helyi mRNS transzlációt a szinapszisban, mert az FMRP nincs jelen a folyamat szabályozására. Végül ez gyengíti a szinapszist, és a hosszabb éretlen dendrites tüskék számának növekedését eredményezi, ami megmagyarázhatja az FXS-ben szenvedő betegeknél tapasztalható szellemi fogyatékosságot. Ez a fogyatékosság a hangulat és a szorongás tüneteihez kapcsolódik, és jellemzően olyan jellemzőkkel rendelkezik, amelyek gyakori az autizmus spektrum zavarában, beleértve a beszéd- és nyelvi fejlődés késedelmét, a lelki elmélet elmulasztását, valamint a romlott társadalmi és érzelmi feldolgozást, valamint az ismétlődő viselkedést (Garber és munkatársai, 2008). Előzetes és közvetett bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az mGluR5 antagonista javíthatja az FXS szocializálhatóságát (Burket és munkatársai, 2014) reméli, hogy az mGluR5-ot célzó gyógyszerek klinikailag hasznosak lehetnek olyan rendellenességekben, amelyek károsodott rendszerekkel járnak együtt olyan társadalmi folyamatokban, mint az autizmus, a skizofrénia és a depresszió. Továbbá az FXS-ben megfigyelhető ismétlődő viselkedési fenotípus a pszichiátriai rendellenességek, például az obszesszív-kompulzív zavar (OCD) és a függőség között közös patofiziológiára utalhat.

Noha az mGluR5 tudományos ismeretei és kutatásai növekedtek, a gyógyszerfejlesztési erőfeszítések viszonylag sikertelenek voltak (Agid és munkatársai, 2007). Az ionotróp receptorokat célzó gyógyszerek általában számos mellékhatást okoznak, és a jelenlegi gyógyszerfejlesztési stratégiák még nem hoztak létre szelektív célpontokat az ionotróp receptorok számára, amelyek csökkenthetik a lehetséges mellékhatásokat. Például az ionotróp receptor antagonisták olyan emberi mellékhatásokat okoznak, amelyek magukban foglalják a memóriakárosodást, a pszichotikus epizódokat és a stroke-ot (Swanson és munkatársai, 2005). A kedvezőtlen mellékhatások előfordulhatnak, mert az ionotróp glutamát receptorok mindenütt elterjednek, míg a metabotróp receptorok egyenlőtlenebbek és szelektívebben oszlanak el.Krystal és munkatársai, 2010). Ennek eredményeképpen a legújabb gyógyszerfejlesztés olyan vegyületekre összpontosított, amelyek a metabotróp receptorokra irányulnak, feltételezve, hogy az ilyen gyógyszerek kevesebb mellékhatással járnak, mint azok, amelyek a gyors hatású ionotróp receptorokhoz kötődnek.

A következő fejezetekben a humán PET-vizsgálatokból származó bizonyítékokat tekintjük át a mGluR5-nak a hangulati rendellenességekben és a függőségben való részvételére vonatkozóan, és összehasonlítjuk ezeket az eredményeket az állatkísérletekkel. Ezen túlmenően, az emberekben az mGluR5 aktivitás néhány agyi helyét írjuk le, és végül egy olyan megközelítést javasolunk, amely szerint a mGluR5 közvetlen és közvetett aktivitása részt vehet az emberi pszichiátriai szindrómákban.

mGluR5, patológiás szorongás és hangulati zavarok

Patológiai szorongás

A patológiás szorongás szorongásos rendellenességekben jelentkezik, beleértve a generalizált szorongásos zavarokat, a pánikbetegséget (a világ leggyakoribb pszichiátriai körülményei, Először és Gibbon, 1997), hanem más általánosan elterjedt pszichiátriai állapotokban is, mint pl. a depresszió és az obszesszív-kompulzív zavar (OCD). Ezek a pszichiátriai állapotok mind a társadalmi, mind a foglalkozási funkciókban jelentős károsodást okoznak, ami egészségügyi költségek terheléséhez és a betegek szenvedéséhez vezet.Először és Gibbon, 1997). Általában a szorongás túlzott agyi ingerlékenységgel járhat (Harvey és Shahid, 2012).

A preklinikai neurobiológiai kutatások

Számos preklinikai állatkísérlet eredményei meghatározzák az mGluR5 antagonista kezelés szorongás hatását. Swanson és mtsai. (2005) áttekintett állatkísérleteket végeztek a mGluR5-ot célzó gyógyszerekkel kapcsolatban, szorongásszerű viselkedésen. Azt a következtetést vonták le, hogy az mGluR5 antagonista kezelés többnyire anxiolitikus reakciókhoz vezetett a kísérleti állatokban. Különösen olyan hatásokat figyeltek meg, mint a csökkent félelem, a kondicionált fagyasztás, a megnövekedett sokk és a büntetés elfogadása, valamint a fokozott társadalmi kölcsönhatások. Például az 2-metil-6- (fenil-etinil) -piridin (MPEP) egyetlen dózisa növelte a kísérleti labirintus nyitott karjában töltött időt, a tervezés vagy a motoros viselkedés befolyásolása nélkül (Tatarczyńska és munkatársai, 2001). Krystal és mtsai. (2010) áttekintett preklinikai állatkísérletek, amelyekben az mGluR5 antagonistákat (MTEP, MPEP, fenobam) egérmodellekben vizsgálták. Ezek a vizsgálatok különböző kimeneti méréseket alkalmaztak, mint például a félelem kondicionálásának kihalása és a válaszok a megemelt plusz labirintusban, a gyógyszeres kezelések hatékonyságának értékelésére. A vizsgált vizsgálatok közül az 88.45% anxiolitikus hatást mutatott az mGluR5 antagonistákkal (Krystal és munkatársai, 2010). Újabban közzétették az állati modellek szorongáskutatásának egy másik felülvizsgálatát, amely az ionotróp és metabotróp glutamát receptor antagonista beavatkozás hatását vizsgálta.Riaza Bermudo-Soriano és munkatársai, 2012). Az mGluR5-ral kapcsolatban a szerzők az 43 állatkísérleteket szorongással jegyezték fel, és mindössze kettő anxiolitikus hatásokat mutatott.

Emberi tanulmányok

A kezdeti bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a szorongásos zavarokban a glutamát funkció rendellenes, az MRS kutatásból származott. Például az egy-voxel magas mező 1H-mágneses rezonancia spektroszkópiával a kutatók megállapították, hogy az egészséges kontrollokhoz képest a szorongásos zavaros betegek szignifikánsan magasabb glutamátszinteket mutatnak az elülső cinguláris kéregben (ACC) (Phan és munkatársai, 2005). Ezen túlmenően, a kutatás kimutatta, hogy a szociális fóbiában szenvedő 10-ben szenvedő betegeknél a globális glutamátkoncentráció emelkedett (Pollack és munkatársai, 2008). Amint azt korábban említettük, ezek a vizsgálatok azonban nem tudták meghatározni, hogy mely glutamát receptorok kapcsolódnak a túlzott glutamát aktivitáshoz.

PET kutatási módszertan alkalmazásával az utóbbi időben elsőként mutattuk be az mGluR5 és a szorongás, a nagy depressziós rendellenesség (MDD) és az OCD közötti kapcsolatot. Egy tanulmányban az XGUMR5 eloszlási térfogatarányt (DVR) vizsgáltuk 10-ben szenvedő betegeknél, akiknél az OCD és 10 egészséges kontrollok az [11C] ABP688 PET-et használják.Akkus és munkatársai, 2014). A Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-t (Y-BOCS) az OCD-tünetek súlyosságának klinikai mérésére használtuk. Az amygdala, ACC és medialis orbitofrontális kéreg régióiban szignifikáns pozitív korrelációt észleltünk az Y-BOCS rögeszmék és az mGluR5 DVR között.Akkus és munkatársai, 2014). Ezeket az agyterületeket előzőleg az OCD patofiziológiájával érintették. Valójában az amygdala, az ACC és az orbitofrontális kéreg strukturális agyi rendellenességei következetesen az OCD-vel (Rosenberg és Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel és munkatársai, 2009). Tekintettel arra, hogy a strukturális képalkotó vizsgálatok bizonyították, hogy pozitív összefüggés van az OCD súlyossága és a szürke anyag mennyisége között (Zarei és munkatársai, 2011), a megnövekedett mGluR5 kötés az OCD-ben a neuronok megnövekedett sűrűségét tükrözi. Bár a DSM-5-ben az OCD-t már nem tekintik szorongásos rendellenességnek, a legtöbb OCD-s beteg szorongásos tüneteket tapasztal. Egy viszonylag nagy klinikai mintában korábban kimutattuk, hogy az obszulációkban szenvedő OCD-s betegeknél a szorongás tünetei és rendellenességei különösen magasak.Hasler és munkatársai, 2005). Ebben a tanulmányban azt javasoljuk, hogy a stresszt, szorongást vagy konfliktust okozó rögeszmék az amygdala, az ACC és az orbitofrontális kéreg fokozott glutamatergikus neurotranszmissziójához kapcsolódhatnak.

Összefoglalva, a különböző kutatási módszertanokat használó legújabb vizsgálatok eredményei alátámasztják azt a hipotézist, hogy a szorongással kapcsolatos hangulati zavarok a limbikus rendszer kulcsfontosságú területein rendellenesek. Az abnormális funkció valószínűleg az mGluR5 receptorhoz is kapcsolódik. Mivel a pre-klinikai, valamint a PET-kutatások következetes mintázatot mutatnak, arra utalunk, hogy az antagonista mGluR5-kezelés jelentős anxiolitikus hatásokat eredményez a patológiás szorongásban szenvedő betegeknél.

Nagy depressziós rendellenesség (MDD)

A preklinikai neurobiológiai kutatások

A felülvizsgálatuk során Krystal és mtsai. (2010) a depresszió állatmodelljeiben az mGluR5 antagonisták MTEP-t és MPEP-et vizsgáló nyolc tanulmány eredményeit írta le. A szorongásos zavarok kezelésének sikerességi arányával összehasonlítva a szerzők szerint csak az 62.5 – 75% talált egyértelmű antidepresszáns hatást, még akkor is, ha kimutatták, hogy az ionotróp NMDA antagonista ketaminnal történő kezelés az antidepresszáns hatásokat is eredményezi, még a rezisztens betegekben is.Pittenger és munkatársai, 2006).

Emberi tanulmányok

A közelmúltban áttekintették a hangulati zavarok 13 MRS tanulmányait. A szerzők arról számoltak be, hogy ezek a vizsgálatok következetesen bizonyították, hogy a glutamátot MDD-ben csökkentették (Hasler és munkatársai, 2007; Yüksel és Öngür, 2010). Különösen az ACC, a bal dorsolaterális prefrontális kéreg, a dorsomedial prefrontális kéreg, a ventromedial prefrontális kéreg, az amygdala és a hippocampus csökkent glutamát szintjét találtuk. Egy későbbi felülvizsgálat az olyan vizsgálatokról, amelyek az MRS-t a glutamát MDD vizsgálatára használták, megerősítették, hogy a glutamát koncentrációja az ACC-ben következetesen csökkent.Luykx és munkatársai, 2012). Az occipitalis kéregben néhány kutató talált megnövekedett glutamátot, ami a legmagasabb volt az MDD melankolikus alcsoportjában.Sanacora és munkatársai, 2008).

Egy korábbi vizsgálatban az MDD és 5 egészséges kontrollokkal kezelt 11 alanyokban mGluR11 receptor kötődéséről PET-képeket kaptunk.Deschwanden és munkatársai, 2011). Megállapítottuk, hogy a prefrontális kéregben csökkent a regionális mGluR5 kötődés, a depresszióban szenvedő páciensek cinguláris cortexe, insula, thalamus és hippocampus. Emellett a depresszió súlyossága negatívan korrelál a hippocampus mGluR5 kötődésével. Javasoltuk, hogy ezek az eredmények csökkentsék a mGluR5 neurotranszmissziót depresszióban, esetleg a glutamát rendszer aktivitásának bazális vagy kompenzáló változásai következtében. Emellett megvizsgáltuk az mGluR5 expressziójának mennyiségét az 15 depressziós alanyok és a 15 egyeztetett kontrollok post mortem agyi mintáiban.Deschwanden és munkatársai, 2011). A depressziós egyénekből kapott mintákban a prefrontális kéregben csökkent mGluR5 expressziót figyeltünk meg. Csökkent NMDA receptor expressziót jelentettek a depressziós betegek halál utáni agyában is.Feyissa és munkatársai, 2009). Valójában korábban arra utaltunk, hogy az mGluR5 antagonisták antidepresszáns tulajdonságai az NMDA receptor gátlását is magukban foglalhatják. Ez közvetítheti a neurotranszmissziót és / vagy az agyból származó neurotróp faktor gén expresszióját a hippocampusban (Legutko és munkatársai, 2006). Továbbá, egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy az alváshiány az egészséges emberekben növeli az mGluR5 rendelkezésre állását (Hefti és munkatársai, 2013). Az elülső cinguláris kéregben, az insulában, a mediális temporális lebenyben, a parahippocampal gyrusban, a striatumban és az amygdalában ez a növekedés szignifikánsan korrelált az alváshiány hatékonyságával, amelyet a fokozott szubjektív álmosság tükröz. Ez a tanulmány azt sugallja, hogy az mGluR5 növekedése neurobiológiai mechanizmus lehet, amely megmagyarázza az alváshiány magas antidepresszáns hatékonyságát. A preklinikai vizsgálatok megerősítik feltételezett összefüggésünket az mGluR5, az alvás és a depresszió között. Különösen egy mGluR5 kiütéses egereken végzett vizsgálat fontos bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az mGluR5 részt vesz az NREM alvás-REM alvási állapotátmenetek, az NREM lassú hullámú aktivitás és az alvásvesztésre adott homeosztatikus válasz stabilitásának alakításában (Ahnaou és munkatársai, 2015).

Összefoglalva, állati, utóhatás, MRS és PET vizsgálatokból következik, hogy a központi glutamát rendszer fontos szerepet játszik az MDD patofiziológiájában. Azonban a bizonyítékok arra utalnak, hogy az mGluR5 antagonizmus nem segíti közvetlenül az MDD-s betegeket. Ez összhangban van a mGluR5 expressziójának csökkentésével az MDD-s betegekben. Feltételezhető, hogy az mGluR5-rendszert célzó gyógyszerek különösen hasznosak a depressziós betegeknél, akiknek komorbid szorongás, függőségi rendellenességek és / vagy cirkadián ritmuszavarok vannak. Továbbá, a szociális folyamatok rendszereinek károsodása általában az MDD-hez kapcsolódik. A rossz társadalmi készségek fontos depressziós kockázati tényezőnek tűntek (Segrin, 2000). Az ilyen hiányosságok, beleértve a paralingvisztikus és nyelvi viselkedést, és az arc-kifejeződés, tekintet, testtartás és gesztus károsodása, amelyek hasonlítanak az FXS és az autizmus spektrum zavaraiban megfigyeltekhez. Továbbá, a szociális készségek tekintetében a krónikus társadalmi stressznek kitett egereken végzett kísérletek azt mutatták, hogy a Homer1 / mGluR5 kapcsolás megszakadt, ami arra utal, hogy az mGluR5 éjszaka mérsékli a depressziós sebezhetőséget a szociális stressz ellen (Wagner és mtsai). Emellett a szociális hiányok egérmodelljeiben az mGluR5 szuppresszió a társadalmi interakciók normalizálódásához vezetett (Chung és munkatársai, 2015). Ezek a vizsgálatok együttesen preklinikai bizonyítékokat szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az mGluR5 fontos szerepet játszik a depresszió társadalmi okaiban és a depressziós betegekben gyakran megfigyelt szociális hiányokban. Ennek eredményeként az mGluR5-ot célzó gyógyszerek fontos szerepet játszhatnak a depresszió kialakulásának megakadályozásában a szociális hiányokkal küzdő fiatalokban, és hozzájárulhatnak a szociális hiányok kezeléséhez és az MDD-s betegek alacsony pszichoszociális működéséhez.

mGluR5 és függőség

A függőséget a folyamatos kábítószer-bevitel jellemzi, a negatív következmények ellenére, a kábítószer-használat megállítására vagy csökkentésére irányuló ismételt sikertelen kísérletek, valamint a tolerancia és a visszavonás tünetei. Bár a dopamin rendszer kulcsszerepet játszik az akut jutalmak feldolgozásában (Kalivas és Volkow, 2005), egyre több bizonyíték van a glutamatergikus neurotranszmisszió függőségi \ tKrystal és munkatársai, 2010).

A preklinikai neurobiológiai kutatások

Az 2001-ben az mGluR5-ról és a függőségről szóló félidős vizsgálatot tették közzé (Chiamulera és munkatársai, 2001). A szerzők kimutatták, hogy az mGluR5 receptort nem tartalmazó egerek nem kaptak intravénás kokain önadagolást, annak ellenére, hogy az akut injektálás után a sejtmagban található dopaminszint emelkedett. Számos további állatkísérlet kimutatta, hogy az mGluR5 receptor antagonisták MPEP és MTEP csökkentik az addiktív gyógyszerek, például a kokain és a nikotin önadagolását (Kalivas, 2009). Olive (2005) áttekinti a kábítószer-függőséggel kapcsolatos állatkísérleteket, és azt javasolta, hogy bizonyíték van arra, hogy az mGluR5 részt vehet a kábítószer-használat fejlődésében, jutalmazásában és visszaesésében, mint például a kokain, a morfin, a nikotin és az etanol. A szerzők állatkísérletekből származó bizonyítékokat ismertettek, hogy az mGluR5 antagonisták csökkentették a gyógyszer önadagolását, valamint a későbbi kábítószer-kereső viselkedést. Például a közelmúltban felfedezték, hogy a MTAP a cukorkafogyasztás csökkentése nélkül, a cukorkát kereső viselkedés megváltoztatása nélkül, egy pávián-modellben fedezte fel az étkezési zavarokat.Bisaga és munkatársai, 2008). A kutatások arra utaltak, hogy az mGluR5 receptor antagonista használatával összefüggő táplálékfelvétel csökkenése összefügghet a megerősítő ingerek jutalmazó értékének csökkenésével (Bisaga és munkatársai, 2008). Ezen túlmenően, a kutatások azt mutatták, hogy a kísérleti patkányokon végzett ismételt kokain adagolás után a mag accumbens és a dorsolaterális striatum mGluR5 mRNS szintje jelentősen emelkedett (Bisaga és munkatársai, 2008).

Emberi tanulmányok

Az alkohol-rendellenességek és egészséges kontrollok szenvedő betegeitől kapott poszt mortem agyszövetmintákban végzett autoradiográfia segítségével az 30 – 40% -kal magasabb mGluR1 / 5 kötő sűrűséget találtak a hippocampusban és a striatumban az alkoholos betegeknél.Kupila és munkatársai, 2012). Ez az eredmény arra utal, hogy az alkohol-függő betegek egyes agyterületein az mGluR5 receptor sűrűsége megnőhet. Nemrégiben PET-et használtunk az mGluR5 receptor kötődésének mérésére a nikotin-függőségben szenvedő személyek agyában (Akkus és munkatársai, 2013). Az mGluR5 DVR globális csökkenését találtuk az 14 dohányosok szürke anyagában a nemdohányzókhoz képest (lásd az ábrát) 2). A legjelentősebb csökkenést a jobb és bal mediális orbitofrontális kéregben találtuk. Javasoltuk, hogy az mGluR5 receptorokhoz való kötődés csökkenése hosszú távú alkalmazkodás lehet a krónikus nikotin beadás által indukált glutamát krónikus növekedéséhez. Ez az adaptáció a nikotin-függőségre specifikusnak tűnik, mivel a krónikus nem dohányzó kokainhasználóknál ez nem volt kimutatható (Hulka és munkatársai, 2014).

ábra 2

2. A kép az mGluR5 DVR átlagos agyfelvételét mutatja a három diagnosztikai csoportban. A dohányzók és a korábbi dohányosok csoportjában az agyfelvétel csökken. A képeket a PMOD 3 (PMOD Technologies) szoftver verziója számítja ki. Tól től Akkus és mtsai. (2013). Megjegyzés: az ábrát és annak legendáját engedélyével reprodukáljuk.

Valójában azt feltételezték, hogy az mGluR5 downreguláció kompenzációs neuroadaptációt jelent (Kalivas, 2009), a gyógyszer által kiváltott jutalom fokozója (Rutten és munkatársai, 2011), vagy olyan tényező, amely közvetíti a kontextusos jelzések hatását a feltételes viselkedési válaszokban (Tronci és munkatársai, 2010). Ábra 3 a függőségben mGluR5 diszfunkció megközelítését mutatja be.

ábra 3

3. mGluR5-függőség a függőségben.

Amint az a 2. ábrán látható 3A korábbi kutatások alátámasztják azt az elképzelést, hogy az mGluR5 részt vesz a függőség három kulcsfontosságú szakaszában, a gyógyszer fejlesztésében és megszerzésében, valamint a függőség relapszusában. Azt javasolhatjuk, hogy minden funkciót elsősorban agyi régiók írnak le, amelyek szintén magas mGluR5 receptor sűrűséget mutatnak, és amelyek kimutatták, hogy csökkentett mGluR5 sűrűséget mutatnak PET kutatásunkban (Deschwanden és munkatársai, 2011). Kalivas (2009) kifejlesztett egy kiterjedt glutamát modellt a függőségről. A szerző azt javasolta, hogy a függőség összefüggésben áll a glutamát homeosztázis diszfunkciójával a corticostriatalis agy áramkör legfontosabb területei között, beleértve az amygdala, a nucleus accumbens (NA), a prefrontális kéreg és a motoros kéreg. Amint azt az 1. ábra mutatja 3Először („Motivációs komponens”) a prefrontális kéreg közvetítheti a motivációt és a kognitív kontrollt a kábítószer-függőség fejlesztésének kezdeti fázisaiban. A preklinikai vizsgálat Chiamulera és mtsai. (2001) azt sugallja, hogy a függőségfejlesztés ebben a fázisában mGluR5 szükséges a kábítószerrel való visszaélések gyógyító tulajdonságainak közvetítésével. Másodszor („Jutalomösszetevő”), a Nucleus Accumbens (NA) kimutatta, hogy befolyásolja a gyógyszer jutalmazó értékét, nemcsak a dopaminon keresztül, hanem az mGluR5 aktivitáson keresztül is.Bisaga és munkatársai, 2008). Különösen azt javasoljuk, hogy a pregimbikus kéreg és a NA közötti glutamátátvitel csökkenjen, úgyhogy a kábítószer-keresést az NMDA / mGluR5 receptorrendszerrel kapcsolatos tanult viselkedés nagyobb mértékű támaszkodása indította el.Kalivas, 2009). Harmadszor („Kábítószer-kereső komponens”), egyes kutatások azt is alátámasztják, hogy az mGluR5 nagyobb mértékben támaszkodik a motorfolyamatokra - a kognitív kontroll csökkentésére - a striatumon keresztül.Kupila és munkatársai, 2012). Saját publikált és nem publikált kutatásaink szerint az mGluR5 lefelé történő szabályozása a korábbi dohányosok relapszusának fokozott kockázatával jár (Akkus, PNAS). Ez a csökkenés patogén vagy elégtelen kompenzációs változás lehet. Összességében a jelenlegi kutatások arra utalnak, hogy az mGluR5-ot célzó gyógyszerek javíthatják a függőségi rendellenességek kezelését a fejlődés különböző szakaszaiban.

Megbeszélés

A vizsgált bizonyítékok arra utalnak, hogy az mGluR5 a szorongásos zavarokban, az OCD-ben, az MDD-ben és a függőségben nagy szerepet játszik, és hogy az mGluR5-kezelés célzott gyógyszerekkel való kezelése az emberekben is előnyös lehet. Az OCD-vel összefüggő hangulati és szorongásos tünetek patogenezise azonban eltérhet a hangulati és szorongásos tünetektől, amelyek nem kapcsolódnak az OCD-hez. Ennek eredményeként az obszesszív-kompulzív tünetek jelenléte fontos előrejelzője lehet az antidepresszáns és az anxiolitikus reakciónak az mGluR5-et célzó gyógyszerekkel szemben. Továbbá azt javasoljuk, hogy az mGluR5 rendszerre irányuló gyógyszerek segíthetnek a társadalmi stressz ellenállásának növelésében és a depresszió társadalmi hiányának javításában. Mivel a társadalmi stressz messze a depresszió legfontosabb nem genetikai kockázati tényezője, és a szociális hiányok szorosan kapcsolódnak a társadalmi működés és az életminőség csökkenéséhez, ezek az állatkísérletek eredményei magas tudományos és klinikai jelentőséggel bírnak.

A közelmúltban a Nemzeti Mentális Egészségügyi Intézet (NIMH) új, korszerű projektet indított: a Kutatási tartományi kritériumok (RDoC). Ez tükrözi a NIMH Stratégia 1.4 „A kutatási célokból a mentális rendellenességek osztályozásának új módjait a megfigyelhető viselkedés és a neurobiológiai mérés alapján” alapján.http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Ez a kezdeményezés a merev DSM kategóriák szerkezetátalakításának eredménye volt, amelyek többségét az idegtudományi kutatás előtt is fejlesztették.Morris és Cuthbert, 2012). Az RDoC öt domént vagy konstrukciót ír le; Negatív valencia-rendszer, pozitív valencia-rendszer, kognitív rendszerek, társadalmi folyamatok rendszerei, Arousal / szabályozó rendszerek. Az mGluR5 MDD-ben és OCD-ben való részvételéről szóló felülvizsgált bizonyítékokkal összhangban azt javasoljuk, hogy az mGluR5 aktivitás közvetlenül társítható legyen a negatív valencia rendszerrel, amely magában foglalja a félelem, a fenyegetés, a tartós fenyegetés, a veszteség és a frusztrált nem jutalom. Így, ahogyan a felülvizsgált vizsgálatok azt sugallják, az mGluR5-al való antagonista kezelésnek csökkentenie kell ezeket a megfigyelhető tüneteket. Továbbá azt javasoljuk, hogy az mGluR5 kezelés előnyös lehet a „pozitív valencia rendellenességekben”, mint például a függőség és a depresszió, az abnormális mGluR5 aktivitás révén az agy szerkezetére és a glutamatergikus NMDA receptorhoz kapcsolódó funkcióra, amely funkcionálisan kapcsolódik az mGluR5-hoz és fontos szerepet játszik a jutalom tanulásban . Például, Simonyi et al. (2010) számos állatkísérletet vizsgáltak, amelyek mGluR5 receptor antagonistákat alkalmaztak a knockout egerekben, hogy meghatározzák az mGluR5 szerepét a tanulásban és a memóriában. A gátló tanulás, mint például a passzív elkerüléses tanulás, állatmodellekben jól megalapozott feladat, amelyet a hippocampális tanulási folyamatok tanulmányozására használnak, és számos tanulmányban kimutatták, hogy az mGluR5 receptortól függ.Simonyi és munkatársai, 2010). Például a kutatások kimutatták az mGluR5 fehérje CA3-ban való túlzott mértékű expresszióját rövid és CA1 hosszú távú potencírozás során patkányokban (Riedel és munkatársai, 2000). Hyman (2005) bemutatta a függőség biológiai modelljét, amely magában foglalja a tanulás és a memória rendellenes idegi folyamatait, amelyek a függőség alapvető elemeit képezik. A szerzők azt javasolják, hogy a glutamát receptorok rendelkezésre állásának megváltoztatása és a génexpresszió szabályozása a hosszú távú potencírozás, mint potenciálisan fontos mechanizmus a kábítószer-függőséggel összefüggő rendellenes áramkörökben előforduló gyógyszer okozta változásokra. Végül az mGluR5 és az alvás homeosztázisa (Hefti és munkatársai, 2013; Ahnaou és munkatársai, 2015) arra utal, hogy az mGluR5 fontos szerepet játszik az RDoC izgalmi és modulációs rendszereiben.

Ábra 4 összefoglalja azokat az eljárásokat, amelyek a mGluR5 hatásainak közvetítésére szolgálnak a hangulati zavarok és a függőség terén. Az ábra teteje 4 nagy sűrűségű mGluR5 agyrégiókat ábrázol; amygdala, hippocampus, striatum, NA és prefrontális kéreg. A pszichiátriai szindrómák megfelelnek ezeknek a régióknak. Az mGluR5 aktivitás, amit az amygdala-ban javasolt, közvetítheti az elsődleges érzelmi izgalmat, például a szorongást és a depressziót. Leírtuk, hogy két lehetséges út; a társadalmi működés és a tanulás közvetítheti a többi folyamatot. Így az mGluR5 aktivitás bizonyítottan részt vesz a tanulásban, és így a hippocampusban, az NA-ban és a striatumban való aktivitás révén részt vehetnek a memóriában és a jutalomban, a kognitív kontrollban és a motivációban, amint azt a függőség is befolyásolja. 3). Végül azt javasoljuk, hogy az mGluR5 hogyan kapcsolódhat a társadalmi stressz-válaszhoz és a szociális hiányhoz, ami a pszichiátriai állapotok széles körének szempontjából fontos lehet. asztal 2 áttekintést ad az RDoC területről a károsodásról, a kapcsolódó klinikai képről és az mGluR5 bevonásáról.

ábra 4

4. Az mGluR5 mechanizmusok összefoglalása.

2 TÁBLÁZAT

2 táblázat. RDoC és mGluR5.

Záró megjegyzések

Ez a felülvizsgálat az mGluR5-nak a hangulati rendellenességekben, az OCD-ben és a függőségben való részvételét írta le, és a preklinikai és az emberi kutatás, különösen a PET-kutatás összehasonlítása. Ezzel összehasonlítottuk a különböző módszertani megközelítéseket, mint például az állatkísérletek, az MRS és a PET tanulmányok. Azt javasoljuk, hogy az mGluR5 antagonista kezelést humán klinikai vizsgálatokban (RDoC) kezdve erős közvetlen szorongásgátló hatás lépne fel. Az mGluR5 túlaktivitásról számoltak be az FXS-ben is, amelyre jellemző a jelentős szociális hiány. Ennek eredményeként az mGluR5-aktivitás nem csak normalizálja a negatív valencia-rendszerek és az arousal-rendszerek aktivitását, hanem gyengíti a társadalmi folyamatok rendszereinek (RDoC) károsodását. Ez nagy klinikai jelentőséggel bír, mivel a rossz társadalmi működés fontos előfordulása a szokásos pszichiátriai állapotoknak, mint például az OCD, a depresszió és a függőség, ami hatalmas személyes szenvedéshez és fontos közvetett költségekhez vezet a társadalom számára. Végül az mGluR5-ről is kimutatták, hogy jelentős szerepet játszik a kábítószer-függőségben, azt javasolta, hogy főként a gyógyszer jutalomértékének növelése okozza. Az mGluR5 antagonista beavatkozás tehát a leghatékonyabb a patológiás szorongás és függőség kezelésére, valamint a társadalmi stressz rugalmasságának és a társadalmi működés javítására.

Érdekütközési nyilatkozat

Dr. Terbeck, Dr. Chesterman és Dr. Akkus nincs összeférhetetlenséggel. Dr. Hasler támogatást kapott a Novartis-tól, amely az mGluR5-ot célzó gyógyszereket gyárt és tesztel.

Referenciák

Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. és Nakanishi, S. (1992). Egy új metabotróp glutamát receptor mGluR5 molekuláris jellemzése, amely inozitol-foszfát / Ca2 + jelátvitelhez kapcsolódik. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Hogyan lehet javítani a pszichiátriai rendellenességek gyógyszerek felfedezését? Nat. Dr. Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Az [5C] ABP11 pozitron-emissziós tomográfiával meghatározott mGluR688 receptor kötődés markáns csökkenése a dohányzókban és a korábbi dohányosokban. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C. és munkatársai. (2014). Metabotróp glutamát receptor 5 kötődés obszesszív-kompulzív betegségben szenvedő betegeknél. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). A 11CABP688 radioaktív szintézise és preklinikai értékelése mint a metabotróp glutamát receptor 5 altípus képalkotó próbája. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J. és munkatársai. (2003). In vivo az mGlu5 receptor antagonisták rezisztenciája az új radioligandum [3 H] 3-metoxi-5- (piridin-2-il-etinil) -piridin alkalmazásával. Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. és Drinkenbrug, WHIM (2015). A metabotróp glutamát receptor (mGluR5) relevanciája az NREM-REM alvási ciklus és homeosztázis szabályozásában: bizonyítékok az mGluR5 (- / -) egerekből. Behav. Brain Res. 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Bear, MF, Huber, KM és Warren, ST (2004). A törékeny X mentális retardáció mGluR elmélete. Trendek Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A. és munkatársai. (2011). A levodopa által kiváltott diszkinézisek AFQ056-kezelése: 2 randomizált, kontrollos vizsgálatok eredményei. Mov. Disord. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J. és munkatársai. (2009). Pilóta nyitott címke, egyszeri dózisú fenobam-vizsgálat a törékeny X-szindrómás felnőtteknél. J. Med. Közönséges petymeg. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Bisaga, A., Danysz, W. és Foltin, RW (2008). A glutamatergikus NMDA és mGluR5 receptorok antagonizmusa csökkenti a táplálékfogyasztást a pávián heveny táplálkozási rendellenesség modelljében. Eur. Neuropsychopharmacoi. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. és Aronica, E. (2010). Az I. csoport metabotróp glutamát receptorainak differenciális eloszlása ​​az emberi kéreg kialakulásában. Brain Res. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE és Pope, HG (2012). Az obszesszív-kompulzív zavarok mágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálatának kritikus áttekintése. Biol. Pszichiátria 73, 31 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH és Deutsch, SI (2014). A rapamicin javítja az autizmus spektrum zavaraiban a BTBR egérmodellben a szocializáltságot. Brain Res. Bika. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). A kokain megerősítő és mozgó stimuláló hatásai nincsenek jelen az mGluR5 null mutáns egerekben. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Az IRSp53 mutáns egerek szociális hiányai az NMDAR és az mGluR5 szuppresszió hatására javultak. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Cleva, RM és Olive, MF (2011). 5 típusú metabotróp glutamát receptorok (mGluR5) pozitív alloszterikus modulátorai és terápiás potenciálja a központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére. molekulák 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molekulák16032097

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). A [(5) C] ABP11 PET és posztemortem vizsgálat alapján csökkentett metabotróp glutamát receptor 688 sűrűség a súlyos depresszióban. Am. J. Pszichiátria 168, 727 – 734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Erickson, CA, Mullett, JE és McDougle, CJ (2009). Nyitott címke memantin a törékeny X-szindrómában. J. Autism Dev. Disord. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE és McDougle, CJ (2011). Az autista betegséggel küzdő fiatalokban az acamprosate nyílt, naturalista kísérleti tanulmánya. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Először MB és Gibbon, M. (1997). Használati útmutató a strukturált klinikai interjúhoz a DSM-IV I. tengely rendellenességeihez SCID-I: klinikus verzió. New York, NY: Amerikai Pszichiátriai Pub.

Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA és Karolewicz, B. (2009). Az NMDA receptor és a PSD-2 NR2A és NR95B alegységeinek csökkentett szintje a prefrontális kéregben a súlyos depresszióban. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Garber, KB, Visootsak, J. és Warren, ST (2008). Törékeny X-szindróma. Eur. J. Hum. Közönséges petymeg. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL és Olive, MF (2009). Az mGluR5 antagonizmus gyengíti a metamfetamin-megerősítést, és megakadályozza a metamfetamin-kereső viselkedés visszaállítását patkányokban. Neuropsychop. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Harvey, BH és Shahid, M. (2012). Metabotróp és ionotróp glutamát receptorok a szorongás és a stresszel kapcsolatos rendellenességek neurobiológiai célpontjaként: a farmakológia és a preklinikai transzlációs modellek összpontosítása. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D. és munkatársai. (2005). Az obszesszív-kompulzív zavar tüneti dimenziói specifikus kapcsolatot mutatnak a pszichiátriai comorbiditással. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. és Drevets, WC (2007). Csökkentett prefrontális glutamát / glutamin és γ-amino-vajsav szintek a proton mágneses rezonancia spektroszkópiával meghatározott nagy depresszióban. Boltív. Pszichiátria 64, 193 – 200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. és Drevets, WC (2009). A proton mágneses rezonancia spektroszkópiával meghatározott pánikbetegségben a prefrontális corticalis gamma-aminovajsav szintek. Biol. Pszichiátria 65, 273 – 275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Megnövekedett metabotróp glutamát receptor 5 altípus rendelkezésre állása az emberi agyban egy éjszaka nélkül alvás nélkül. Biol. Pszichiátria 73, 161 – 168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hyman, SE (2005). Függőség: a tanulás és a memória betegsége. Am. J. Pszichiátria 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hoffpauir, BK és Gleason, EL (2002). Az mGluR5 aktiválása modulálja a GABAA receptor funkciót a retina amakrin sejtekben. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). A dohányzás, de nem a kokainhasználat az alacsonyabb agyi metabotróp glutamát receptor 5-sűrűséghez kapcsolódik emberben. Mol. Pszichiátria 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Kalivas, PW és Volkow, ND (2005). A függőség neurális alapja: a motiváció és a választás patológiája. Am. J. Pszichiátria 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Kalivas, PW (2009). A függőség glutamát homeosztázisának hipotézise. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. és Charney, DS (2010). A metabotrop glutamát receptor agonisták és antagonisták lehetséges pszichiátriai alkalmazásai. CNS drogok 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. és Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 receptor sűrűség az alkoholos betegek agyaiban: Egy teljes félteke autoradiográfiás vizsgálat. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. és Sams-Dodd, F. (2007). A szelektív mGlu5 receptor antagonista MTEP, hasonlóan az NMDA receptor antagonistákhoz, társadalmi izolációt vált ki patkányokban. Neuropsychop 32, 562 – 576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Lea, PM és Faden, AI (2006). Metabotróp glutamát receptor 5 antagonisták MPEP és MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149 – 166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. és Pilc, A. (2006). Az MPEP kezelés hatása agyi eredetű neurotróf faktor gén expressziójára. Pharmacol. ismétlés. 58, 427 – 430.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS és mtsai. (2012). Régió és az államspecifikus glutamát-szabályozás a súlyos depressziós rendellenességben: a (1) H-MRS megállapítások meta-analízise. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 36, 198 – 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Meldrum, BS (2000). Glutamát mint neurotranszmitter az agyban: a fiziológia és a patológia felülvizsgálata. J. Nutr. 130, 1007.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Morris, SE és Cuthbert, BN (2012). Kutatási tartományi kritériumok: kognitív rendszerek, neurális áramkörök és viselkedésméretek. Dialógusok Clin. Neurosci. 14, 29 – 37.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Olive, MF (2005). mGlu5 receptorok: neuroanatomia, farmakológia és szerep a kábítószer-függőségben. Akt. Pszichiátria Rev. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME és Moore, GJ (2005). Anterior cinguláris neurokémia a szociális szorongásos zavarban: 1H-MRS az 4 Tesla-nál. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Pittenger, C., Krystal, JH és Coric, V. (2006). A glutamát-moduláló gyógyszerek új gyógyszerészeti terápiás szerek az obszesszív-kompulzív zavarok kezelésében. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE és Renshaw, PF (2008). A GABA, a glutamát és a glutamin nagy terepi MRS-vizsgálata a társadalmi szorongásos zavarokban: válasz a levetiracetám kezelésre. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. és Baca-Garcia, E. (2012). A glutamát és a szorongás új perspektívái. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM és Nicoletti, F. (2000). A félelem kondicionáló indukált idő- és szubregion-specifikus növekedés az mGlu5 receptor fehérje expressziójában patkány hippocampusban. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. és Tzschentke, TM (2011). A NOP-receptor farmakológiai blokádja vagy genetikai kiesése fokozza a morfin előnyös hatását patkányokban. A kábítószer-alkohol függ. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Romano, C., van den Pol, AN, és O'Malley, KL (1996). Az mGluR5 metabotrop glutamátreceptor fokozott korai fejlődési expressziója patkányagyban: fehérje, mRNS-splicium variánsok és regionális eloszlás. J. Összehasonl. Neurol. 367, 403 – 412.

Google Scholar

Rosenberg, DR és Keshavan, MS (1998). Az obszesszív-kompulzív zavar neurodevelopmentális modellje felé. Biol. Pszichiátria 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH és Manji, HK (2008). A glutamáterg rendszer irányítása új, javított terápiák kifejlesztésére a hangulati zavarokra. Nat. Dr. Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Schoepp, DD (2001). A preszinaptikus metabotróp glutamát receptorok funkcióinak felfedése a központi idegrendszerben. J. Pharmacol. Exp. ther. 299, 12 – 20.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Segrin, C. (2000). A depresszióval kapcsolatos szociális készségek hiánya. Clin. Psychol. Fordulat. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Simonyi, A., Schachtman, TR és Christoffersen, GR (2010). Metabotróp glutamát receptor altípus 5 antagonizmus a tanulásban és a memóriában. Eur. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Soares, DP és Law, M. (2009). Az agy mágneses rezonancia spektroszkópiája: a metabolitok és a klinikai alkalmazások áttekintése. Clin. Radioi. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA és Schoepp, DD (2005). Metabotróp glutamát receptorok, mint a szorongás és a stressz rendellenességek új célpontjai. Nat. Dr. Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Szürke anyag szerkezeti változások a pszichotróp gyógyszer-naiv gyermekkori obszesszív-kompulzív rendellenességben: optimalizált voxel alapú morfometria vizsgálat. Am. J. Pszichiátria 165, 1299 – 1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R. és mtsai. (2001). Az MPEP, potenciális, szelektív és szisztémásán aktív mGlu5 receptor antagonista potenciális anxiolitikus és antidepresszáns hatásai. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. és Balfour, DJK (2010). Az mGluR5 receptor antagonista 6-metil-2- (feniletinil) -piridin (MPEP) hatása a nikotinra adott viselkedési válaszokra. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM és mtsai. (2009). Az obszesszív-kompulzív rendellenességek fő tüneti dimenzióit részben különálló neurális rendszerek közvetítik. Agy 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / agy / awn267

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D. és munkatársai. (a sajtóban). A Homer1 / mGluR5 aktivitás mérsékli a krónikus társadalmi stresszre való sebezhetőséget. Neuropsychop. doi: 10.1038 / npp.2014.308

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Yüksel, C. és Öngür, D. (2010). Mágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálatok a hangulati zavarok glutamáttal kapcsolatos rendellenességeire. Biol. Pszichiátria 68, 785 – 794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L. és mtsai. (2011). Az obszesszív-kompulzív rendellenességgel rendelkező serdülők szürkeanyag-térfogatának és fehérállományának mikroszerkezetének változása. Biol. Pszichiátria 70, 1083 – 1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Kulcsszavak: mGluR5, PET, hangulati zavarok, függőség, szorongás

Idézet: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP és Hasler G (2015) A metabotróp glutamát receptor 5 szerepe a hangulati zavarok és a függőség patogenezisében: a preklinikai bizonyítékok kombinálása humán Positron emissziós tomográfiai (PET) vizsgálatokkal. Elülső. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086

Kapott: 07 Január 2015; Elfogadva: 27 Február 2015;
Megjelent: 18 March 2015.

Szerkesztette:

Ashok Kumar, Florida Egyetem, USA

Írta:

Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Orvosi Kutatóintézet, USA
Amber M. Muehlmann, Florida Egyetem, USA

Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman és Hasler. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Attribution License (CC BY). A más fórumokon történő felhasználás, terjesztés vagy másolás megengedett, feltéve, hogy az eredeti szerző (k) vagy az engedélyező jóváírásra kerül, és az eredeti kiadvány ebben a folyóiratban hivatkozik az elfogadott tudományos gyakorlatnak megfelelően. Az ilyen feltételeknek nem megfelelő használat, terjesztés vagy másolás nem megengedett.

* Levelezés: Sylvia Terbeck, Pszichológiai Iskola, Egészségtudományi Kar, Plymouthi Egyetem, PL4 8AA, Plymouth, Egyesült Királyság [e-mail védett]

Pszichiátriai betegségek és glutamát alapú beavatkozás az emberekben

A pszichiátriai rendellenességek nagyon heterogének és gyakori a morbiditás. Azonban a gyakori pszichiátriai farmakológiai kezelések viszonylag kevés patofiziológiai mechanizmuson alapulnak, például a monoamin rendelkezésre állásának fokozása szorongásban és depresszióban. Ezért sürgősen szükség van a pszichiátriai kezelések javítására és előmozdítására, és a metabotróp glutamát alapú farmakológiai beavatkozás ígéretes fejlődés ebben a tekintetben (Agid és munkatársai, 2007).

A legtöbb humán kísérletet törékeny X-szindróma (FXS) esetén végezték. Az FXS mGluR5 elmélete szerint a törékeny X mentális retardációs fehérje (FMRP) hiánya túlzott glutamatergikus jelátvitelt eredményez az mGluR5-en keresztül (Bear és munkatársai, 2004). Ez megnöveli a helyi mRNS transzlációt a szinapszisban, mert az FMRP nincs jelen a folyamat szabályozására. Végül ez gyengíti a szinapszist, és a hosszabb éretlen dendrites tüskék számának növekedését eredményezi, ami megmagyarázhatja az FXS-ben szenvedő betegeknél tapasztalható szellemi fogyatékosságot. Ez a fogyatékosság a hangulat és a szorongás tüneteihez kapcsolódik, és jellemzően olyan jellemzőkkel rendelkezik, amelyek gyakori az autizmus spektrum zavarában, beleértve a beszéd- és nyelvi fejlődés késedelmét, a lelki elmélet elmulasztását, valamint a romlott társadalmi és érzelmi feldolgozást, valamint az ismétlődő viselkedést (Garber és munkatársai, 2008). Előzetes és közvetett bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az mGluR5 antagonista javíthatja az FXS szocializálhatóságát (Burket és munkatársai, 2014) reméli, hogy az mGluR5-ot célzó gyógyszerek klinikailag hasznosak lehetnek olyan rendellenességekben, amelyek károsodott rendszerekkel járnak együtt olyan társadalmi folyamatokban, mint az autizmus, a skizofrénia és a depresszió. Továbbá az FXS-ben megfigyelhető ismétlődő viselkedési fenotípus a pszichiátriai rendellenességek, például az obszesszív-kompulzív zavar (OCD) és a függőség között közös patofiziológiára utalhat.

Noha az mGluR5 tudományos ismeretei és kutatásai növekedtek, a gyógyszerfejlesztési erőfeszítések viszonylag sikertelenek voltak (Agid és munkatársai, 2007). Az ionotróp receptorokat célzó gyógyszerek általában számos mellékhatást okoznak, és a jelenlegi gyógyszerfejlesztési stratégiák még nem hoztak létre szelektív célpontokat az ionotróp receptorok számára, amelyek csökkenthetik a lehetséges mellékhatásokat. Például az ionotróp receptor antagonisták olyan emberi mellékhatásokat okoznak, amelyek magukban foglalják a memóriakárosodást, a pszichotikus epizódokat és a stroke-ot (Swanson és munkatársai, 2005). A kedvezőtlen mellékhatások előfordulhatnak, mert az ionotróp glutamát receptorok mindenütt elterjednek, míg a metabotróp receptorok egyenlőtlenebbek és szelektívebben oszlanak el.Krystal és munkatársai, 2010). Ennek eredményeképpen a legújabb gyógyszerfejlesztés olyan vegyületekre összpontosított, amelyek a metabotróp receptorokra irányulnak, feltételezve, hogy az ilyen gyógyszerek kevesebb mellékhatással járnak, mint azok, amelyek a gyors hatású ionotróp receptorokhoz kötődnek.

A következő fejezetekben a humán PET-vizsgálatokból származó bizonyítékokat tekintjük át a mGluR5-nak a hangulati rendellenességekben és a függőségben való részvételére vonatkozóan, és összehasonlítjuk ezeket az eredményeket az állatkísérletekkel. Ezen túlmenően, az emberekben az mGluR5 aktivitás néhány agyi helyét írjuk le, és végül egy olyan megközelítést javasolunk, amely szerint a mGluR5 közvetlen és közvetett aktivitása részt vehet az emberi pszichiátriai szindrómákban.

mGluR5, patológiás szorongás és hangulati zavarok

Patológiai szorongás

A patológiás szorongás szorongásos rendellenességekben jelentkezik, beleértve a generalizált szorongásos zavarokat, a pánikbetegséget (a világ leggyakoribb pszichiátriai körülményei, Először és Gibbon, 1997), hanem más általánosan elterjedt pszichiátriai állapotokban is, mint pl. a depresszió és az obszesszív-kompulzív zavar (OCD). Ezek a pszichiátriai állapotok mind a társadalmi, mind a foglalkozási funkciókban jelentős károsodást okoznak, ami egészségügyi költségek terheléséhez és a betegek szenvedéséhez vezet.Először és Gibbon, 1997). Általában a szorongás túlzott agyi ingerlékenységgel járhat (Harvey és Shahid, 2012).

A preklinikai neurobiológiai kutatások

Számos preklinikai állatkísérlet eredményei meghatározzák az mGluR5 antagonista kezelés szorongás hatását. Swanson és mtsai. (2005) áttekintett állatkísérleteket végeztek a mGluR5-ot célzó gyógyszerekkel kapcsolatban, szorongásszerű viselkedésen. Azt a következtetést vonták le, hogy az mGluR5 antagonista kezelés többnyire anxiolitikus reakciókhoz vezetett a kísérleti állatokban. Különösen olyan hatásokat figyeltek meg, mint a csökkent félelem, a kondicionált fagyasztás, a megnövekedett sokk és a büntetés elfogadása, valamint a fokozott társadalmi kölcsönhatások. Például az 2-metil-6- (fenil-etinil) -piridin (MPEP) egyetlen dózisa növelte a kísérleti labirintus nyitott karjában töltött időt, a tervezés vagy a motoros viselkedés befolyásolása nélkül (Tatarczyńska és munkatársai, 2001). Krystal és mtsai. (2010) áttekintett preklinikai állatkísérletek, amelyekben az mGluR5 antagonistákat (MTEP, MPEP, fenobam) egérmodellekben vizsgálták. Ezek a vizsgálatok különböző kimeneti méréseket alkalmaztak, mint például a félelem kondicionálásának kihalása és a válaszok a megemelt plusz labirintusban, a gyógyszeres kezelések hatékonyságának értékelésére. A vizsgált vizsgálatok közül az 88.45% anxiolitikus hatást mutatott az mGluR5 antagonistákkal (Krystal és munkatársai, 2010). Újabban közzétették az állati modellek szorongáskutatásának egy másik felülvizsgálatát, amely az ionotróp és metabotróp glutamát receptor antagonista beavatkozás hatását vizsgálta.Riaza Bermudo-Soriano és munkatársai, 2012). Az mGluR5-ral kapcsolatban a szerzők az 43 állatkísérleteket szorongással jegyezték fel, és mindössze kettő anxiolitikus hatásokat mutatott.

Emberi tanulmányok

A kezdeti bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a szorongásos zavarokban a glutamát funkció rendellenes, az MRS kutatásból származott. Például az egy-voxel magas mező 1H-mágneses rezonancia spektroszkópiával a kutatók megállapították, hogy az egészséges kontrollokhoz képest a szorongásos zavaros betegek szignifikánsan magasabb glutamátszinteket mutatnak az elülső cinguláris kéregben (ACC) (Phan és munkatársai, 2005). Ezen túlmenően, a kutatás kimutatta, hogy a szociális fóbiában szenvedő 10-ben szenvedő betegeknél a globális glutamátkoncentráció emelkedett (Pollack és munkatársai, 2008). Amint azt korábban említettük, ezek a vizsgálatok azonban nem tudták meghatározni, hogy mely glutamát receptorok kapcsolódnak a túlzott glutamát aktivitáshoz.

PET kutatási módszertan alkalmazásával az utóbbi időben elsőként mutattuk be az mGluR5 és a szorongás, a nagy depressziós rendellenesség (MDD) és az OCD közötti kapcsolatot. Egy tanulmányban az XGUMR5 eloszlási térfogatarányt (DVR) vizsgáltuk 10-ben szenvedő betegeknél, akiknél az OCD és 10 egészséges kontrollok az [11C] ABP688 PET-et használják.Akkus és munkatársai, 2014). A Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-t (Y-BOCS) az OCD-tünetek súlyosságának klinikai mérésére használtuk. Az amygdala, ACC és medialis orbitofrontális kéreg régióiban szignifikáns pozitív korrelációt észleltünk az Y-BOCS rögeszmék és az mGluR5 DVR között.Akkus és munkatársai, 2014). Ezeket az agyterületeket előzőleg az OCD patofiziológiájával érintették. Valójában az amygdala, az ACC és az orbitofrontális kéreg strukturális agyi rendellenességei következetesen az OCD-vel (Rosenberg és Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel és munkatársai, 2009). Tekintettel arra, hogy a strukturális képalkotó vizsgálatok bizonyították, hogy pozitív összefüggés van az OCD súlyossága és a szürke anyag mennyisége között (Zarei és munkatársai, 2011), a megnövekedett mGluR5 kötés az OCD-ben a neuronok megnövekedett sűrűségét tükrözi. Bár a DSM-5-ben az OCD-t már nem tekintik szorongásos rendellenességnek, a legtöbb OCD-s beteg szorongásos tüneteket tapasztal. Egy viszonylag nagy klinikai mintában korábban kimutattuk, hogy az obszulációkban szenvedő OCD-s betegeknél a szorongás tünetei és rendellenességei különösen magasak.Hasler és munkatársai, 2005). Ebben a tanulmányban azt javasoljuk, hogy a stresszt, szorongást vagy konfliktust okozó rögeszmék az amygdala, az ACC és az orbitofrontális kéreg fokozott glutamatergikus neurotranszmissziójához kapcsolódhatnak.

Összefoglalva, a különböző kutatási módszertanokat használó legújabb vizsgálatok eredményei alátámasztják azt a hipotézist, hogy a szorongással kapcsolatos hangulati zavarok a limbikus rendszer kulcsfontosságú területein rendellenesek. Az abnormális funkció valószínűleg az mGluR5 receptorhoz is kapcsolódik. Mivel a pre-klinikai, valamint a PET-kutatások következetes mintázatot mutatnak, arra utalunk, hogy az antagonista mGluR5-kezelés jelentős anxiolitikus hatásokat eredményez a patológiás szorongásban szenvedő betegeknél.

Nagy depressziós rendellenesség (MDD)

A preklinikai neurobiológiai kutatások

A felülvizsgálatuk során Krystal és mtsai. (2010) a depresszió állatmodelljeiben az mGluR5 antagonisták MTEP-t és MPEP-et vizsgáló nyolc tanulmány eredményeit írta le. A szorongásos zavarok kezelésének sikerességi arányával összehasonlítva a szerzők szerint csak az 62.5 – 75% talált egyértelmű antidepresszáns hatást, még akkor is, ha kimutatták, hogy az ionotróp NMDA antagonista ketaminnal történő kezelés az antidepresszáns hatásokat is eredményezi, még a rezisztens betegekben is.Pittenger és munkatársai, 2006).

Emberi tanulmányok

A közelmúltban áttekintették a hangulati zavarok 13 MRS tanulmányait. A szerzők arról számoltak be, hogy ezek a vizsgálatok következetesen bizonyították, hogy a glutamátot MDD-ben csökkentették (Hasler és munkatársai, 2007; Yüksel és Öngür, 2010). Különösen az ACC, a bal dorsolaterális prefrontális kéreg, a dorsomedial prefrontális kéreg, a ventromedial prefrontális kéreg, az amygdala és a hippocampus csökkent glutamát szintjét találtuk. Egy későbbi felülvizsgálat az olyan vizsgálatokról, amelyek az MRS-t a glutamát MDD vizsgálatára használták, megerősítették, hogy a glutamát koncentrációja az ACC-ben következetesen csökkent.Luykx és munkatársai, 2012). Az occipitalis kéregben néhány kutató talált megnövekedett glutamátot, ami a legmagasabb volt az MDD melankolikus alcsoportjában.Sanacora és munkatársai, 2008).

Egy korábbi vizsgálatban az MDD és 5 egészséges kontrollokkal kezelt 11 alanyokban mGluR11 receptor kötődéséről PET-képeket kaptunk.Deschwanden és munkatársai, 2011). Megállapítottuk, hogy a prefrontális kéregben csökkent a regionális mGluR5 kötődés, a depresszióban szenvedő páciensek cinguláris cortexe, insula, thalamus és hippocampus. Emellett a depresszió súlyossága negatívan korrelál a hippocampus mGluR5 kötődésével. Javasoltuk, hogy ezek az eredmények csökkentsék a mGluR5 neurotranszmissziót depresszióban, esetleg a glutamát rendszer aktivitásának bazális vagy kompenzáló változásai következtében. Emellett megvizsgáltuk az mGluR5 expressziójának mennyiségét az 15 depressziós alanyok és a 15 egyeztetett kontrollok post mortem agyi mintáiban.Deschwanden és munkatársai, 2011). A depressziós egyénekből kapott mintákban a prefrontális kéregben csökkent mGluR5 expressziót figyeltünk meg. Csökkent NMDA receptor expressziót jelentettek a depressziós betegek halál utáni agyában is.Feyissa és munkatársai, 2009). Valójában korábban arra utaltunk, hogy az mGluR5 antagonisták antidepresszáns tulajdonságai az NMDA receptor gátlását is magukban foglalhatják. Ez közvetítheti a neurotranszmissziót és / vagy az agyból származó neurotróp faktor gén expresszióját a hippocampusban (Legutko és munkatársai, 2006). Továbbá, egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy az alváshiány az egészséges emberekben növeli az mGluR5 rendelkezésre állását (Hefti és munkatársai, 2013). Az elülső cinguláris kéregben, az insulában, a mediális temporális lebenyben, a parahippocampal gyrusban, a striatumban és az amygdalában ez a növekedés szignifikánsan korrelált az alváshiány hatékonyságával, amelyet a fokozott szubjektív álmosság tükröz. Ez a tanulmány azt sugallja, hogy az mGluR5 növekedése neurobiológiai mechanizmus lehet, amely megmagyarázza az alváshiány magas antidepresszáns hatékonyságát. A preklinikai vizsgálatok megerősítik feltételezett összefüggésünket az mGluR5, az alvás és a depresszió között. Különösen egy mGluR5 kiütéses egereken végzett vizsgálat fontos bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az mGluR5 részt vesz az NREM alvás-REM alvási állapotátmenetek, az NREM lassú hullámú aktivitás és az alvásvesztésre adott homeosztatikus válasz stabilitásának alakításában (Ahnaou és munkatársai, 2015).

Összefoglalva, állati, utóhatás, MRS és PET vizsgálatokból következik, hogy a központi glutamát rendszer fontos szerepet játszik az MDD patofiziológiájában. Azonban a bizonyítékok arra utalnak, hogy az mGluR5 antagonizmus nem segíti közvetlenül az MDD-s betegeket. Ez összhangban van a mGluR5 expressziójának csökkentésével az MDD-s betegekben. Feltételezhető, hogy az mGluR5-rendszert célzó gyógyszerek különösen hasznosak a depressziós betegeknél, akiknek komorbid szorongás, függőségi rendellenességek és / vagy cirkadián ritmuszavarok vannak. Továbbá, a szociális folyamatok rendszereinek károsodása általában az MDD-hez kapcsolódik. A rossz társadalmi készségek fontos depressziós kockázati tényezőnek tűntek (Segrin, 2000). Az ilyen hiányosságok, beleértve a paralingvisztikus és nyelvi viselkedést, és az arc-kifejeződés, tekintet, testtartás és gesztus károsodása, amelyek hasonlítanak az FXS és az autizmus spektrum zavaraiban megfigyeltekhez. Továbbá, a szociális készségek tekintetében a krónikus társadalmi stressznek kitett egereken végzett kísérletek azt mutatták, hogy a Homer1 / mGluR5 kapcsolás megszakadt, ami arra utal, hogy az mGluR5 éjszaka mérsékli a depressziós sebezhetőséget a szociális stressz ellen (Wagner és mtsai). Emellett a szociális hiányok egérmodelljeiben az mGluR5 szuppresszió a társadalmi interakciók normalizálódásához vezetett (Chung és munkatársai, 2015). Ezek a vizsgálatok együttesen preklinikai bizonyítékokat szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az mGluR5 fontos szerepet játszik a depresszió társadalmi okaiban és a depressziós betegekben gyakran megfigyelt szociális hiányokban. Ennek eredményeként az mGluR5-ot célzó gyógyszerek fontos szerepet játszhatnak a depresszió kialakulásának megakadályozásában a szociális hiányokkal küzdő fiatalokban, és hozzájárulhatnak a szociális hiányok kezeléséhez és az MDD-s betegek alacsony pszichoszociális működéséhez.

mGluR5 és függőség

A függőséget a folyamatos kábítószer-bevitel jellemzi, a negatív következmények ellenére, a kábítószer-használat megállítására vagy csökkentésére irányuló ismételt sikertelen kísérletek, valamint a tolerancia és a visszavonás tünetei. Bár a dopamin rendszer kulcsszerepet játszik az akut jutalmak feldolgozásában (Kalivas és Volkow, 2005), egyre több bizonyíték van a glutamatergikus neurotranszmisszió függőségi \ tKrystal és munkatársai, 2010).

A preklinikai neurobiológiai kutatások

Az 2001-ben az mGluR5-ról és a függőségről szóló félidős vizsgálatot tették közzé (Chiamulera és munkatársai, 2001). A szerzők kimutatták, hogy az mGluR5 receptort nem tartalmazó egerek nem kaptak intravénás kokain önadagolást, annak ellenére, hogy az akut injektálás után a sejtmagban található dopaminszint emelkedett. Számos további állatkísérlet kimutatta, hogy az mGluR5 receptor antagonisták MPEP és MTEP csökkentik az addiktív gyógyszerek, például a kokain és a nikotin önadagolását (Kalivas, 2009). Olive (2005) áttekinti a kábítószer-függőséggel kapcsolatos állatkísérleteket, és azt javasolta, hogy bizonyíték van arra, hogy az mGluR5 részt vehet a kábítószer-használat fejlődésében, jutalmazásában és visszaesésében, mint például a kokain, a morfin, a nikotin és az etanol. A szerzők állatkísérletekből származó bizonyítékokat ismertettek, hogy az mGluR5 antagonisták csökkentették a gyógyszer önadagolását, valamint a későbbi kábítószer-kereső viselkedést. Például a közelmúltban felfedezték, hogy a MTAP a cukorkafogyasztás csökkentése nélkül, a cukorkát kereső viselkedés megváltoztatása nélkül, egy pávián-modellben fedezte fel az étkezési zavarokat.Bisaga és munkatársai, 2008). A kutatások arra utaltak, hogy az mGluR5 receptor antagonista használatával összefüggő táplálékfelvétel csökkenése összefügghet a megerősítő ingerek jutalmazó értékének csökkenésével (Bisaga és munkatársai, 2008). Ezen túlmenően, a kutatások azt mutatták, hogy a kísérleti patkányokon végzett ismételt kokain adagolás után a mag accumbens és a dorsolaterális striatum mGluR5 mRNS szintje jelentősen emelkedett (Bisaga és munkatársai, 2008).

Emberi tanulmányok

Az alkohol-rendellenességek és egészséges kontrollok szenvedő betegeitől kapott poszt mortem agyszövetmintákban végzett autoradiográfia segítségével az 30 – 40% -kal magasabb mGluR1 / 5 kötő sűrűséget találtak a hippocampusban és a striatumban az alkoholos betegeknél.Kupila és munkatársai, 2012). Ez az eredmény arra utal, hogy az alkohol-függő betegek egyes agyterületein az mGluR5 receptor sűrűsége megnőhet. Nemrégiben PET-et használtunk az mGluR5 receptor kötődésének mérésére a nikotin-függőségben szenvedő személyek agyában (Akkus és munkatársai, 2013). Az mGluR5 DVR globális csökkenését találtuk az 14 dohányosok szürke anyagában a nemdohányzókhoz képest (lásd az ábrát) 2). A legjelentősebb csökkenést a jobb és bal mediális orbitofrontális kéregben találtuk. Javasoltuk, hogy az mGluR5 receptorokhoz való kötődés csökkenése hosszú távú alkalmazkodás lehet a krónikus nikotin beadás által indukált glutamát krónikus növekedéséhez. Ez az adaptáció a nikotin-függőségre specifikusnak tűnik, mivel a krónikus nem dohányzó kokainhasználóknál ez nem volt kimutatható (Hulka és munkatársai, 2014).

ábra 2

2. A kép az mGluR5 DVR átlagos agyfelvételét mutatja a három diagnosztikai csoportban. A dohányzók és a korábbi dohányosok csoportjában az agyfelvétel csökken. A képeket a PMOD 3 (PMOD Technologies) szoftver verziója számítja ki. Tól től Akkus és mtsai. (2013). Megjegyzés: az ábrát és annak legendáját engedélyével reprodukáljuk.

Valójában azt feltételezték, hogy az mGluR5 downreguláció kompenzációs neuroadaptációt jelent (Kalivas, 2009), a gyógyszer által kiváltott jutalom fokozója (Rutten és munkatársai, 2011), vagy olyan tényező, amely közvetíti a kontextusos jelzések hatását a feltételes viselkedési válaszokban (Tronci és munkatársai, 2010). Ábra 3 a függőségben mGluR5 diszfunkció megközelítését mutatja be.

ábra 3

3. mGluR5-függőség a függőségben.

Amint az a 2. ábrán látható 3A korábbi kutatások alátámasztják azt az elképzelést, hogy az mGluR5 részt vesz a függőség három kulcsfontosságú szakaszában, a gyógyszer fejlesztésében és megszerzésében, valamint a függőség relapszusában. Azt javasolhatjuk, hogy minden funkciót elsősorban agyi régiók írnak le, amelyek szintén magas mGluR5 receptor sűrűséget mutatnak, és amelyek kimutatták, hogy csökkentett mGluR5 sűrűséget mutatnak PET kutatásunkban (Deschwanden és munkatársai, 2011). Kalivas (2009) kifejlesztett egy kiterjedt glutamát modellt a függőségről. A szerző azt javasolta, hogy a függőség összefüggésben áll a glutamát homeosztázis diszfunkciójával a corticostriatalis agy áramkör legfontosabb területei között, beleértve az amygdala, a nucleus accumbens (NA), a prefrontális kéreg és a motoros kéreg. Amint azt az 1. ábra mutatja 3Először („Motivációs komponens”) a prefrontális kéreg közvetítheti a motivációt és a kognitív kontrollt a kábítószer-függőség fejlesztésének kezdeti fázisaiban. A preklinikai vizsgálat Chiamulera és mtsai. (2001) azt sugallja, hogy a függőségfejlesztés ebben a fázisában mGluR5 szükséges a kábítószerrel való visszaélések gyógyító tulajdonságainak közvetítésével. Másodszor („Jutalomösszetevő”), a Nucleus Accumbens (NA) kimutatta, hogy befolyásolja a gyógyszer jutalmazó értékét, nemcsak a dopaminon keresztül, hanem az mGluR5 aktivitáson keresztül is.Bisaga és munkatársai, 2008). Különösen azt javasoljuk, hogy a pregimbikus kéreg és a NA közötti glutamátátvitel csökkenjen, úgyhogy a kábítószer-keresést az NMDA / mGluR5 receptorrendszerrel kapcsolatos tanult viselkedés nagyobb mértékű támaszkodása indította el.Kalivas, 2009). Harmadszor („Kábítószer-kereső komponens”), egyes kutatások azt is alátámasztják, hogy az mGluR5 nagyobb mértékben támaszkodik a motorfolyamatokra - a kognitív kontroll csökkentésére - a striatumon keresztül.Kupila és munkatársai, 2012). Saját publikált és nem publikált kutatásaink szerint az mGluR5 lefelé történő szabályozása a korábbi dohányosok relapszusának fokozott kockázatával jár (Akkus, PNAS). Ez a csökkenés patogén vagy elégtelen kompenzációs változás lehet. Összességében a jelenlegi kutatások arra utalnak, hogy az mGluR5-ot célzó gyógyszerek javíthatják a függőségi rendellenességek kezelését a fejlődés különböző szakaszaiban.

Megbeszélés

A vizsgált bizonyítékok arra utalnak, hogy az mGluR5 a szorongásos zavarokban, az OCD-ben, az MDD-ben és a függőségben nagy szerepet játszik, és hogy az mGluR5-kezelés célzott gyógyszerekkel való kezelése az emberekben is előnyös lehet. Az OCD-vel összefüggő hangulati és szorongásos tünetek patogenezise azonban eltérhet a hangulati és szorongásos tünetektől, amelyek nem kapcsolódnak az OCD-hez. Ennek eredményeként az obszesszív-kompulzív tünetek jelenléte fontos előrejelzője lehet az antidepresszáns és az anxiolitikus reakciónak az mGluR5-et célzó gyógyszerekkel szemben. Továbbá azt javasoljuk, hogy az mGluR5 rendszerre irányuló gyógyszerek segíthetnek a társadalmi stressz ellenállásának növelésében és a depresszió társadalmi hiányának javításában. Mivel a társadalmi stressz messze a depresszió legfontosabb nem genetikai kockázati tényezője, és a szociális hiányok szorosan kapcsolódnak a társadalmi működés és az életminőség csökkenéséhez, ezek az állatkísérletek eredményei magas tudományos és klinikai jelentőséggel bírnak.

A közelmúltban a Nemzeti Mentális Egészségügyi Intézet (NIMH) új, korszerű projektet indított: a Kutatási tartományi kritériumok (RDoC). Ez tükrözi a NIMH Stratégia 1.4 „A kutatási célokból a mentális rendellenességek osztályozásának új módjait a megfigyelhető viselkedés és a neurobiológiai mérés alapján” alapján.http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Ez a kezdeményezés a merev DSM kategóriák szerkezetátalakításának eredménye volt, amelyek többségét az idegtudományi kutatás előtt is fejlesztették.Morris és Cuthbert, 2012). Az RDoC öt domént vagy konstrukciót ír le; Negatív valencia-rendszer, pozitív valencia-rendszer, kognitív rendszerek, társadalmi folyamatok rendszerei, Arousal / szabályozó rendszerek. Az mGluR5 MDD-ben és OCD-ben való részvételéről szóló felülvizsgált bizonyítékokkal összhangban azt javasoljuk, hogy az mGluR5 aktivitás közvetlenül társítható legyen a negatív valencia rendszerrel, amely magában foglalja a félelem, a fenyegetés, a tartós fenyegetés, a veszteség és a frusztrált nem jutalom. Így, ahogyan a felülvizsgált vizsgálatok azt sugallják, az mGluR5-al való antagonista kezelésnek csökkentenie kell ezeket a megfigyelhető tüneteket. Továbbá azt javasoljuk, hogy az mGluR5 kezelés előnyös lehet a „pozitív valencia rendellenességekben”, mint például a függőség és a depresszió, az abnormális mGluR5 aktivitás révén az agy szerkezetére és a glutamatergikus NMDA receptorhoz kapcsolódó funkcióra, amely funkcionálisan kapcsolódik az mGluR5-hoz és fontos szerepet játszik a jutalom tanulásban . Például, Simonyi et al. (2010) számos állatkísérletet vizsgáltak, amelyek mGluR5 receptor antagonistákat alkalmaztak a knockout egerekben, hogy meghatározzák az mGluR5 szerepét a tanulásban és a memóriában. A gátló tanulás, mint például a passzív elkerüléses tanulás, állatmodellekben jól megalapozott feladat, amelyet a hippocampális tanulási folyamatok tanulmányozására használnak, és számos tanulmányban kimutatták, hogy az mGluR5 receptortól függ.Simonyi és munkatársai, 2010). Például a kutatások kimutatták az mGluR5 fehérje CA3-ban való túlzott mértékű expresszióját rövid és CA1 hosszú távú potencírozás során patkányokban (Riedel és munkatársai, 2000). Hyman (2005) bemutatta a függőség biológiai modelljét, amely magában foglalja a tanulás és a memória rendellenes idegi folyamatait, amelyek a függőség alapvető elemeit képezik. A szerzők azt javasolják, hogy a glutamát receptorok rendelkezésre állásának megváltoztatása és a génexpresszió szabályozása a hosszú távú potencírozás, mint potenciálisan fontos mechanizmus a kábítószer-függőséggel összefüggő rendellenes áramkörökben előforduló gyógyszer okozta változásokra. Végül az mGluR5 és az alvás homeosztázisa (Hefti és munkatársai, 2013; Ahnaou és munkatársai, 2015) arra utal, hogy az mGluR5 fontos szerepet játszik az RDoC izgalmi és modulációs rendszereiben.

Ábra 4 összefoglalja azokat az eljárásokat, amelyek a mGluR5 hatásainak közvetítésére szolgálnak a hangulati zavarok és a függőség terén. Az ábra teteje 4 nagy sűrűségű mGluR5 agyrégiókat ábrázol; amygdala, hippocampus, striatum, NA és prefrontális kéreg. A pszichiátriai szindrómák megfelelnek ezeknek a régióknak. Az mGluR5 aktivitás, amit az amygdala-ban javasolt, közvetítheti az elsődleges érzelmi izgalmat, például a szorongást és a depressziót. Leírtuk, hogy két lehetséges út; a társadalmi működés és a tanulás közvetítheti a többi folyamatot. Így az mGluR5 aktivitás bizonyítottan részt vesz a tanulásban, és így a hippocampusban, az NA-ban és a striatumban való aktivitás révén részt vehetnek a memóriában és a jutalomban, a kognitív kontrollban és a motivációban, amint azt a függőség is befolyásolja. 3). Végül azt javasoljuk, hogy az mGluR5 hogyan kapcsolódhat a társadalmi stressz-válaszhoz és a szociális hiányhoz, ami a pszichiátriai állapotok széles körének szempontjából fontos lehet. asztal 2 áttekintést ad az RDoC területről a károsodásról, a kapcsolódó klinikai képről és az mGluR5 bevonásáról.

ábra 4

4. Az mGluR5 mechanizmusok összefoglalása.

2 TÁBLÁZAT

2 táblázat. RDoC és mGluR5.

Záró megjegyzések

Ez a felülvizsgálat az mGluR5-nak a hangulati rendellenességekben, az OCD-ben és a függőségben való részvételét írta le, és a preklinikai és az emberi kutatás, különösen a PET-kutatás összehasonlítása. Ezzel összehasonlítottuk a különböző módszertani megközelítéseket, mint például az állatkísérletek, az MRS és a PET tanulmányok. Azt javasoljuk, hogy az mGluR5 antagonista kezelést humán klinikai vizsgálatokban (RDoC) kezdve erős közvetlen szorongásgátló hatás lépne fel. Az mGluR5 túlaktivitásról számoltak be az FXS-ben is, amelyre jellemző a jelentős szociális hiány. Ennek eredményeként az mGluR5-aktivitás nem csak normalizálja a negatív valencia-rendszerek és az arousal-rendszerek aktivitását, hanem gyengíti a társadalmi folyamatok rendszereinek (RDoC) károsodását. Ez nagy klinikai jelentőséggel bír, mivel a rossz társadalmi működés fontos előfordulása a szokásos pszichiátriai állapotoknak, mint például az OCD, a depresszió és a függőség, ami hatalmas személyes szenvedéshez és fontos közvetett költségekhez vezet a társadalom számára. Végül az mGluR5-ről is kimutatták, hogy jelentős szerepet játszik a kábítószer-függőségben, azt javasolta, hogy főként a gyógyszer jutalomértékének növelése okozza. Az mGluR5 antagonista beavatkozás tehát a leghatékonyabb a patológiás szorongás és függőség kezelésére, valamint a társadalmi stressz rugalmasságának és a társadalmi működés javítására.

Érdekütközési nyilatkozat

Dr. Terbeck, Dr. Chesterman és Dr. Akkus nincs összeférhetetlenséggel. Dr. Hasler támogatást kapott a Novartis-tól, amely az mGluR5-ot célzó gyógyszereket gyárt és tesztel.

Referenciák

Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. és Nakanishi, S. (1992). Egy új metabotróp glutamát receptor mGluR5 molekuláris jellemzése, amely inozitol-foszfát / Ca2 + jelátvitelhez kapcsolódik. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Hogyan lehet javítani a pszichiátriai rendellenességek gyógyszerek felfedezését? Nat. Dr. Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Az [5C] ABP11 pozitron-emissziós tomográfiával meghatározott mGluR688 receptor kötődés markáns csökkenése a dohányzókban és a korábbi dohányosokban. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C. és munkatársai. (2014). Metabotróp glutamát receptor 5 kötődés obszesszív-kompulzív betegségben szenvedő betegeknél. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). A 11CABP688 radioaktív szintézise és preklinikai értékelése mint a metabotróp glutamát receptor 5 altípus képalkotó próbája. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J. és munkatársai. (2003). In vivo az mGlu5 receptor antagonisták rezisztenciája az új radioligandum [3 H] 3-metoxi-5- (piridin-2-il-etinil) -piridin alkalmazásával. Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. és Drinkenbrug, WHIM (2015). A metabotróp glutamát receptor (mGluR5) relevanciája az NREM-REM alvási ciklus és homeosztázis szabályozásában: bizonyítékok az mGluR5 (- / -) egerekből. Behav. Brain Res. 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Bear, MF, Huber, KM és Warren, ST (2004). A törékeny X mentális retardáció mGluR elmélete. Trendek Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A. és munkatársai. (2011). A levodopa által kiváltott diszkinézisek AFQ056-kezelése: 2 randomizált, kontrollos vizsgálatok eredményei. Mov. Disord. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J. és munkatársai. (2009). Pilóta nyitott címke, egyszeri dózisú fenobam-vizsgálat a törékeny X-szindrómás felnőtteknél. J. Med. Közönséges petymeg. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Bisaga, A., Danysz, W. és Foltin, RW (2008). A glutamatergikus NMDA és mGluR5 receptorok antagonizmusa csökkenti a táplálékfogyasztást a pávián heveny táplálkozási rendellenesség modelljében. Eur. Neuropsychopharmacoi. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. és Aronica, E. (2010). Az I. csoport metabotróp glutamát receptorainak differenciális eloszlása ​​az emberi kéreg kialakulásában. Brain Res. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE és Pope, HG (2012). Az obszesszív-kompulzív zavarok mágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálatának kritikus áttekintése. Biol. Pszichiátria 73, 31 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH és Deutsch, SI (2014). A rapamicin javítja az autizmus spektrum zavaraiban a BTBR egérmodellben a szocializáltságot. Brain Res. Bika. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). A kokain megerősítő és mozgó stimuláló hatásai nincsenek jelen az mGluR5 null mutáns egerekben. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Az IRSp53 mutáns egerek szociális hiányai az NMDAR és az mGluR5 szuppresszió hatására javultak. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Cleva, RM és Olive, MF (2011). 5 típusú metabotróp glutamát receptorok (mGluR5) pozitív alloszterikus modulátorai és terápiás potenciálja a központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére. molekulák 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molekulák16032097

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). A [(5) C] ABP11 PET és posztemortem vizsgálat alapján csökkentett metabotróp glutamát receptor 688 sűrűség a súlyos depresszióban. Am. J. Pszichiátria 168, 727 – 734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Erickson, CA, Mullett, JE és McDougle, CJ (2009). Nyitott címke memantin a törékeny X-szindrómában. J. Autism Dev. Disord. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE és McDougle, CJ (2011). Az autista betegséggel küzdő fiatalokban az acamprosate nyílt, naturalista kísérleti tanulmánya. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Először MB és Gibbon, M. (1997). Használati útmutató a strukturált klinikai interjúhoz a DSM-IV I. tengely rendellenességeihez SCID-I: klinikus verzió. New York, NY: Amerikai Pszichiátriai Pub.

Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA és Karolewicz, B. (2009). Az NMDA receptor és a PSD-2 NR2A és NR95B alegységeinek csökkentett szintje a prefrontális kéregben a súlyos depresszióban. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Garber, KB, Visootsak, J. és Warren, ST (2008). Törékeny X-szindróma. Eur. J. Hum. Közönséges petymeg. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL és Olive, MF (2009). Az mGluR5 antagonizmus gyengíti a metamfetamin-megerősítést, és megakadályozza a metamfetamin-kereső viselkedés visszaállítását patkányokban. Neuropsychop. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Harvey, BH és Shahid, M. (2012). Metabotróp és ionotróp glutamát receptorok a szorongás és a stresszel kapcsolatos rendellenességek neurobiológiai célpontjaként: a farmakológia és a preklinikai transzlációs modellek összpontosítása. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D. és munkatársai. (2005). Az obszesszív-kompulzív zavar tüneti dimenziói specifikus kapcsolatot mutatnak a pszichiátriai comorbiditással. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. és Drevets, WC (2007). Csökkentett prefrontális glutamát / glutamin és γ-amino-vajsav szintek a proton mágneses rezonancia spektroszkópiával meghatározott nagy depresszióban. Boltív. Pszichiátria 64, 193 – 200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. és Drevets, WC (2009). A proton mágneses rezonancia spektroszkópiával meghatározott pánikbetegségben a prefrontális corticalis gamma-aminovajsav szintek. Biol. Pszichiátria 65, 273 – 275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Megnövekedett metabotróp glutamát receptor 5 altípus rendelkezésre állása az emberi agyban egy éjszaka nélkül alvás nélkül. Biol. Pszichiátria 73, 161 – 168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hyman, SE (2005). Függőség: a tanulás és a memória betegsége. Am. J. Pszichiátria 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Hoffpauir, BK és Gleason, EL (2002). Az mGluR5 aktiválása modulálja a GABAA receptor funkciót a retina amakrin sejtekben. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). A dohányzás, de nem a kokainhasználat az alacsonyabb agyi metabotróp glutamát receptor 5-sűrűséghez kapcsolódik emberben. Mol. Pszichiátria 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Kalivas, PW és Volkow, ND (2005). A függőség neurális alapja: a motiváció és a választás patológiája. Am. J. Pszichiátria 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Kalivas, PW (2009). A függőség glutamát homeosztázisának hipotézise. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. és Charney, DS (2010). A metabotrop glutamát receptor agonisták és antagonisták lehetséges pszichiátriai alkalmazásai. CNS drogok 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. és Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 receptor sűrűség az alkoholos betegek agyaiban: Egy teljes félteke autoradiográfiás vizsgálat. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. és Sams-Dodd, F. (2007). A szelektív mGlu5 receptor antagonista MTEP, hasonlóan az NMDA receptor antagonistákhoz, társadalmi izolációt vált ki patkányokban. Neuropsychop 32, 562 – 576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Lea, PM és Faden, AI (2006). Metabotróp glutamát receptor 5 antagonisták MPEP és MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149 – 166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. és Pilc, A. (2006). Az MPEP kezelés hatása agyi eredetű neurotróf faktor gén expressziójára. Pharmacol. ismétlés. 58, 427 – 430.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS és mtsai. (2012). Régió és az államspecifikus glutamát-szabályozás a súlyos depressziós rendellenességben: a (1) H-MRS megállapítások meta-analízise. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 36, 198 – 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Meldrum, BS (2000). Glutamát mint neurotranszmitter az agyban: a fiziológia és a patológia felülvizsgálata. J. Nutr. 130, 1007.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Morris, SE és Cuthbert, BN (2012). Kutatási tartományi kritériumok: kognitív rendszerek, neurális áramkörök és viselkedésméretek. Dialógusok Clin. Neurosci. 14, 29 – 37.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Olive, MF (2005). mGlu5 receptorok: neuroanatomia, farmakológia és szerep a kábítószer-függőségben. Akt. Pszichiátria Rev. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME és Moore, GJ (2005). Anterior cinguláris neurokémia a szociális szorongásos zavarban: 1H-MRS az 4 Tesla-nál. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Pittenger, C., Krystal, JH és Coric, V. (2006). A glutamát-moduláló gyógyszerek új gyógyszerészeti terápiás szerek az obszesszív-kompulzív zavarok kezelésében. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE és Renshaw, PF (2008). A GABA, a glutamát és a glutamin nagy terepi MRS-vizsgálata a társadalmi szorongásos zavarokban: válasz a levetiracetám kezelésre. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. és Baca-Garcia, E. (2012). A glutamát és a szorongás új perspektívái. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM és Nicoletti, F. (2000). A félelem kondicionáló indukált idő- és szubregion-specifikus növekedés az mGlu5 receptor fehérje expressziójában patkány hippocampusban. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. és Tzschentke, TM (2011). A NOP-receptor farmakológiai blokádja vagy genetikai kiesése fokozza a morfin előnyös hatását patkányokban. A kábítószer-alkohol függ. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Romano, C., van den Pol, AN, és O'Malley, KL (1996). Az mGluR5 metabotrop glutamátreceptor fokozott korai fejlődési expressziója patkányagyban: fehérje, mRNS-splicium variánsok és regionális eloszlás. J. Összehasonl. Neurol. 367, 403 – 412.

Google Scholar

Rosenberg, DR és Keshavan, MS (1998). Az obszesszív-kompulzív zavar neurodevelopmentális modellje felé. Biol. Pszichiátria 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH és Manji, HK (2008). A glutamáterg rendszer irányítása új, javított terápiák kifejlesztésére a hangulati zavarokra. Nat. Dr. Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Schoepp, DD (2001). A preszinaptikus metabotróp glutamát receptorok funkcióinak felfedése a központi idegrendszerben. J. Pharmacol. Exp. ther. 299, 12 – 20.

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | Google Scholar

Segrin, C. (2000). A depresszióval kapcsolatos szociális készségek hiánya. Clin. Psychol. Fordulat. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Simonyi, A., Schachtman, TR és Christoffersen, GR (2010). Metabotróp glutamát receptor altípus 5 antagonizmus a tanulásban és a memóriában. Eur. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Soares, DP és Law, M. (2009). Az agy mágneses rezonancia spektroszkópiája: a metabolitok és a klinikai alkalmazások áttekintése. Clin. Radioi. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA és Schoepp, DD (2005). Metabotróp glutamát receptorok, mint a szorongás és a stressz rendellenességek új célpontjai. Nat. Dr. Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Szürke anyag szerkezeti változások a pszichotróp gyógyszer-naiv gyermekkori obszesszív-kompulzív rendellenességben: optimalizált voxel alapú morfometria vizsgálat. Am. J. Pszichiátria 165, 1299 – 1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R. és mtsai. (2001). Az MPEP, potenciális, szelektív és szisztémásán aktív mGlu5 receptor antagonista potenciális anxiolitikus és antidepresszáns hatásai. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. és Balfour, DJK (2010). Az mGluR5 receptor antagonista 6-metil-2- (feniletinil) -piridin (MPEP) hatása a nikotinra adott viselkedési válaszokra. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM és mtsai. (2009). Az obszesszív-kompulzív rendellenességek fő tüneti dimenzióit részben különálló neurális rendszerek közvetítik. Agy 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / agy / awn267

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D. és munkatársai. (a sajtóban). A Homer1 / mGluR5 aktivitás mérsékli a krónikus társadalmi stresszre való sebezhetőséget. Neuropsychop. doi: 10.1038 / npp.2014.308

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Yüksel, C. és Öngür, D. (2010). Mágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálatok a hangulati zavarok glutamáttal kapcsolatos rendellenességeire. Biol. Pszichiátria 68, 785 – 794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L. és mtsai. (2011). Az obszesszív-kompulzív rendellenességgel rendelkező serdülők szürkeanyag-térfogatának és fehérállományának mikroszerkezetének változása. Biol. Pszichiátria 70, 1083 – 1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

PubMed Absztrakt | Teljes szöveg | CrossRef teljes szöveg | Google Scholar

Kulcsszavak: mGluR5, PET, hangulati zavarok, függőség, szorongás

Idézet: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP és Hasler G (2015) A metabotróp glutamát receptor 5 szerepe a hangulati zavarok és a függőség patogenezisében: a preklinikai bizonyítékok kombinálása humán Positron emissziós tomográfiai (PET) vizsgálatokkal. Elülső. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086

Kapott: 07 Január 2015; Elfogadva: 27 Február 2015;
Megjelent: 18 March 2015.

Szerkesztette:

Ashok Kumar, Florida Egyetem, USA

Írta:

Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Orvosi Kutatóintézet, USA
Amber M. Muehlmann, Florida Egyetem, USA

Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman és Hasler. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Attribution License (CC BY). A más fórumokon történő felhasználás, terjesztés vagy másolás megengedett, feltéve, hogy az eredeti szerző (k) vagy az engedélyező jóváírásra kerül, és az eredeti kiadvány ebben a folyóiratban hivatkozik az elfogadott tudományos gyakorlatnak megfelelően. Az ilyen feltételeknek nem megfelelő használat, terjesztés vagy másolás nem megengedett.

* Levelezés: Sylvia Terbeck, Pszichológiai Iskola, Egészségtudományi Kar, Plymouthi Egyetem, PL4 8AA, Plymouth, Egyesült Királyság [e-mail védett]