Agyi stressz rendszerek az amygdalában és a függőségben (2009)

Brain Res. 2009 október 13; 1293:-61 75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob^*

Absztrakt

Az agyi érzelmi rendszerek diszregulációja, amely az arousal és a stresszt közvetíti, a kábítószer-függőség patofiziológiájának kulcseleme. A kábítószer-függőség krónikusan relapszáló rendellenesség, amelyet a kábítószer-keresés és a kábítószer-fogyasztás kényszerítése, valamint a negatív érzelmi állapot megnyilvánulása és a kábítószer eltávolítása jellemez. Az agyi stresszrendszerek aktiválása feltételezhető, hogy a negatív érzelmi állapot kulcsfontosságú eleme a negatív megerősítő mechanizmusok révén a kábítószer-keresést előidéző függőség. A jelen felülvizsgálat középpontjában két agyi felkelés / stressz-rendszer szerepe áll a függőség kialakulásában. Hangsúlyt helyezünk a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) és a norepinefrin neurofarmakológiai hatásaira a kiterjesztett amygdala extrahyalamikus rendszerekben, beleértve az amygdala központi magját, a stria terminalis ágymagját és egy átmeneti területet a mag burkolatában. accumbens. Meggyőző bizonyítékok azt állítják, hogy ezek az agyi stressz rendszerek, amelyek a függőség és függőség egyelőre elhanyagolt összetevője, kulcsszerepet játszanak a függőségbe való átmenet bevonásában és a függőség fenntartásában, amint megkezdődik. Az agyi stressz és a stresszgátló rendszerek szerepének megértése a függőségben nemcsak a függőség „sötét oldalának” neurobiológiájáról nyújt betekintést, hanem betekintést nyújt a motivált viselkedést irányító agyi érzelmi áramkörök szervezetébe és működésébe.

Kulcsszavak: Függőség, neurobiológia, stressz, kortikotropin felszabadító faktor, norepinefrin, kiterjesztett amygdala

1. Koncepcionális keret: függőség, stressz, motivációs visszavonás és negatív megerősítés

A kábítószer-függőség krónikusan relapszáló rendellenesség, amelyet kényszer arra, hogy a kábítószer-keresést és a gyógyszer bevételét megszüntesse, és a kontroll bevitelének csökkenését korlátozza a bevitel korlátozása. Néhány, és különösen a jelen felülvizsgálat szempontjából releváns kulcsfontosságú elem a negatív érzelmi állapot (pl. Dysphoria, szorongás, ingerlékenység) kialakulása, amikor a kábítószer-hozzáférést megakadályozzák (ez itt függőségnek minősül) (Koob és Le Moal, 1997, 2008). Függőség a jelen értekezésben a kifejezéssel váltakozva használják Anyagfüggőség (jelenleg a Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok, 4th kiadás; Amerikai Pszichiátriai Szövetség, 1994), de a „d” alatti „függőséget” használjuk a megvonási szindróma megnyilvánulásának meghatározására, amikor a krónikus gyógyszeradagolás megáll (Koob és Le Moal, 2006). A gyógyszer alkalmi, de korlátozott használata a potenciális a visszaélés vagy a függőség különbözik a krónikus drogfüggő állapot kialakulásától.

feszültség úgy definiálható, mint a testre adott (általában káros) igényekre adott válaszok (Selye, 1936) hogy történelmileg különböző fiziológiai változások határozzák meg, amelyek magukban foglalják a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely aktiválását. Ezt az aktiválást az adrenokortikotrop hormon (ACTH) az agyalapi mirigyből történő felszabadulása által kiváltott mellékvese-szteroidok felszabadulása jellemzi. Az adrenokortikotrop hormon felszabadulását viszont a hipotalamikus kortikotropin felszabadító faktor (CRF) felszabadítása szabályozza a medián eminencia hipofízis portálrendszerébe. A stressz meghatározása, amely jobban kompatibilis a szervezet számos megnyilvánulásával, a pszichológiai homeosztatikus folyamatok bármely változása (Burchfield, 1979). A stressz konstrukcióját később összekapcsolják az izgalom konstrukciójával, és mint ilyen a test normális aktivációs vagy érzelmi rendszere túlaktiválásának szélsőséges kóros folytonosságát jelentheti (Hennessy és Levine, 1979; Pfaff, 2006).

A kábítószer-függőséget olyan rendellenességként fogalmazták meg, amely magában foglalja mind az impulzivitás, mind a kompulzivitás elemeit (Ábra 1). impulzivitás úgy definiálható, mint egy olyan személy, aki gyors és nem tervezett reakciókba kerül a belső és külső ingerekre, anélkül, hogy figyelembe venné ezen reakciók negatív következményeit az egyénre vagy másokra. Compulsivity úgy határozható meg, mint a kitartást a káros következményekkel vagy a kitartással szembeni válaszadásban a választási helyzetekben elkövetett helytelen válaszokkal szemben. Mindkét elem megnövekedett motivációt tükröz a kábítószer keresésére, és az amerikai pszichiátriai szövetség által leírt szubsztanciális tünetekkel szembesül.

Az idő függvényében az alkoholfüggőség progressziójának vázlata, amely a mögöttes motivációs mechanizmusok elmozdulását szemlélteti. A kezdeti, pozitívan erősítő, élvezetes gyógyszerhatásokból az addiktív folyamat az idő múlásával halad tovább a fenntartásig ...

Az impulzivitás és a kompulzivitás ciklusainak összecsukása olyan összetett függőségi ciklust eredményez, amely három szakaszból áll:aggodalom / várakozás, binge / mérgezésés visszavonás / negatív hatás- melyben az impulzivitás gyakran a korai szakaszban uralkodik, és a végső szakaszokban a kényszerképesség dominál. Ahogy az egyén mozog az impulzivitásról a kompulzivitásra, a pozitív megerősítéstől való eltolódás a motivált viselkedést a motivált magatartást okozó negatív megerősítéshez vezet (Koob, 2004). A negatív megerősítést úgy definiálhatjuk, mint egy folyamatot, amellyel az averzív inger eltávolítása (pl. A kábítószer-visszavonás negatív érzelmi állapota) növeli a válasz valószínűségét (pl. Függőség-indukált drogbevitel). Ezeket a három szakaszt egymással kölcsönhatásban tartják, intenzívebbé válnak, és végső soron a patológiás állapothoz vezetnek, amely függőségnek nevezhető.Koob és Le Moal, 1997).

Ennek a felülvizsgálatnak az a tézise, hogy a függőségi folyamat egyik kulcseleme magában foglalja az agy stresszrendszereinek mélyreható aktiválását, amely kölcsönhatásba lép, de független a hormonális stresszrendszerektől. Az ilyen agyi stressz rendszereket feltételezzük továbbá, hogy lokalizálódnak az amygdala központi magjának áramköréhez, és olyan negatív érzelmi állapotot hoznak létre, amely a kényszeres használathoz kapcsolódó kábítószer-kereső erőteljes motivációjává válik. A tanulmány középpontjában a CRF és a norepinefrin függőségi szerepe lesz, mint az összetett rendszer központi eleme, amely fenntartja az érzelmi homeosztázist.

2. Hormonális stressz rendszerek: hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely

A HPA tengely három fő struktúrából áll: a hypothalamus paraventricularis magjából, az agyalapi mirigy elülső lebenyéből és a mellékveséből (felülvizsgálat céljából lásd: Smith és Vale, 2006). A paraventricularis mag mediális parvocelluláris alosztályában lévő neuroszecretoros neuronok szintetizálnak és felszabadítják a CRF-et a portális véredényekbe, amelyek belépnek az elülső agyalapi mirigybe. A CRF kötődése a CRF-hez₁ A hipofízis corticotropokon lévő receptor az ACTH felszabadulását okozza a szisztémás keringésben. Az adrenokortikotrop hormon fokozza a glükokortikoid szintézist és a mellékvesekéreg szekrécióját. A HPA tengely finoman hangolódik a cirkuláló glükokortikoidok negatív visszacsatolásával, amelyek a glükokortikoid receptorokra hatnak a két fő agyterületen: a paraventricularis mag és a hippocampus. A hipotalamusz paraventricularis magjának hipofiziotróp neuronjait számos afferens vetület idézi elő, beleértve az agystemut, más hypothalamikus magokat és az előtér limbikus szerkezeteit.

3. Agyi stressz rendszerek: kortikotropin felszabadító faktor és norepinefrin

A kortikotropin felszabadító faktor egy 41 aminosav-polipeptid, amely a stresszorok hormonális, szimpatikus és viselkedési reakcióit szabályozza. A strukturális homológiával rendelkező más peptidek, nevezetesen az urocortin család (urocortin 1, 2 és 3) felfedezése széleskörű neurotranszmitter szerepeket javasolt a CRF rendszerekben a stressz viselkedési és autonóm válaszaiban.Bale és Vale, 2004; Hauger és munkatársai, 2003). Jelentős CRF-szerű immunreaktivitás van jelen a neocortexben, a kiterjesztett amygdala, a mediális septumban, a hypothalamusban, a thalamusban, a kisagyban és az autonóm középső agyban és a hátsó magokban.Charlton és munkatársai, 1987; Swanson és munkatársai, 1983). Az urocortin 1 vetületeinek eloszlása átfedi a CRF-et, de más eloszlású is, beleértve a vizuális, szomatoszenzoros, halló-, vestibularis, motoros, tegmentális, parabrachialis, pontine, medián raphe és cerebelláris magokat.Zorrilla és Koob, 2005). A CRF₁ A receptornak bőséges, széles körben elterjedt expressziója van az agyban, amely jelentősen átfedi a CRF és az urocortin 1 eloszlását.

Az endogén szelektív CRF₂ agonisták - az 2 urocortins urocortin 2 típus (Reyes és munkatársai, 2001) és az urocortin 3 (Lewis és munkatársai, 2001) - az urocortin 1 és a CRF neurofarmakológiai profiljaiban. Az 2 és az 3 urokortinok nagy funkcionális szelektivitást mutatnak a CRF-hez₂ receptorok és neuroanatómiai eloszlások, amelyek különböznek a CRF és az urocortin 1-tól. Az 2 és az 3 urokortinok a CRF-et expresszáló hypothalamikus magokban lényegében kiemelkedőek₂ receptor, beleértve a szupraoptikus magot, a paraventricularis mag magnocelluláris neuronjait, és az elődarabot, beleértve a ventromedialis hypothalamust, az oldalsó septumot, a stria terminalis ágymagját és a mediális és kortikális amygdala-t (Li és munkatársai, 2002). A CRF_{2 (a)} a receptor izoform neuronálisan lokalizálódik az agyi területeken, amelyek különböznek a CRF / urocortin 1 / CRF \ t₁ receptorrendszer, például a ventromedialis hypothalamikus mag, a hypothalamus paraventricularis magja, a supraopticus mag, a nucleus tractus solitarius, a terület postrema, a laterális septum és a stria terminalis ágymagja.

A norepinefrin a receptorok három különböző családjához kötődik, α₁, α₂és β-adrenerg, amelyek mindegyikének három receptor altípusa van (Rohrer és Kobilka, 1998). Az α₁ a receptor család α-t tartalmaz_1a, α_1bés a_1d. Mindegyik altípus aktiválja a foszfolipáz C-t, és a G-protein G-n keresztül kapcsolódik az inozitol-foszfát második hírvivő rendszeréhez._q. Központilag aktív α₁ a kábítószerfüggőség-kutatásban használt receptor antagonista prazozin. Az α₂ a család α_2a, α_2bés a_2c. Mindegyik altípus gátolja az adenilát-ciklázt a gátló G-proteinnel való kapcsolás útján_i. Két α₂ a kábítószerfüggőség-kutatásban általánosan használt gyógyszerek az α₂ agonista klonidin és az a₂ antagonista yohimbin. A β-adrenerg receptorok családja β₁, β₂és β₃. Mindegyik altípus aktiválja az adenilát-ciklázt a G-protein G-hez kapcsolásával_s. A β-adrenerg antagonista propranolol kivételével néhány β-adrenerg hatóanyagot vizsgáltak a kábítószerfüggőség kutatásában, feltehetően a gyenge agyi biológiai hozzáférhetőség miatt.

Talán még érdekesebb a központi idegrendszer CRF-rendszereinek és a központi idegrendszer norepinefrin-rendszereinek kifejezett kölcsönhatása. A CRF aktiválja a norepinefrint, és a norepinefrin aktiválja a CRF-et, és az előremutató rendszerként a ponsok és a bazális elülső rész több szintjén alapul.Koob, 1999). Sok farmakológiai, fiziológiai és anatómiai bizonyíték támasztja alá a CRF-norepinefrin kölcsönhatás fontos szerepét a locus coeruleus régiójában a stresszorok hatására (Valentino és munkatársai, 1991, 1993; Van Bockstaele és munkatársai, 1998). Azonban a norepinefrin szintén stimulálja a CRF felszabadulását a hypothalamus paraventricularis magjában (Alonso és munkatársai, 1986), a stria terminalis ágymagja és az amygdala központi magja. Az ilyen előremenő rendszerek feltételezték, hogy erős funkcionális jelentőséggel bírnak a szervezet mobilizálására környezeti kihívásokra, de az ilyen mechanizmus különösen érzékeny lehet a patológiára (Koob, 1999).

4. Bővített amygdala: stressz és függőség

A legújabb neuroanatómiai adatok és új funkcionális megfigyelések alátámasztották azt a hipotézist, hogy a drogfüggőség sok motivációs hatásának neuroanatómiai szubsztrátjai olyan közös neurális áramkört foglalhatnak magukban, amely egy különálló egységet alkot a bazális előtérben, amelyet „kiterjesztett amygdala” -nak neveznek.Alheid és Heimer, 1988). A kiterjesztett amygdala olyan makro struktúrát képvisel, amely több bazális elülső struktúrából áll: a stria terminalis ágymagjától, a központi mediális amygdala-ból és egy átmeneti zónából a mediális mag elülső részén (azaz a hátsó héj) (Johnston, 1923; Heimer és Alheid, 1991). Ezeknek a struktúráknak a morfológiája, az immunhisztokémia és a kapcsolhatóság hasonlóságai vannak (Alheid és Heimer, 1988), és afferens kapcsolatokat kapnak a limbikus cortices, a hippocampus, a basolaterális amygdala, a midrain és az oldalsó hypothalamus között. Az ebből a komplexből származó efferens kapcsolatok közé tartozik a hátsó mediális (szublinális) ventrális pallidum, a ventrális tegmentális terület, a különböző agyszemek vetületei, és talán a funkcionális szempontból legérdekesebbek, az oldalsó hipotalamuszhoz viszonyított jelentős vetület (Heimer és Alheid, 1991). A kiterjesztett amygdala kulcselemei nemcsak a kábítószerek pozitív erősítő hatásával összefüggő neurotranszmitterek, hanem a függőség negatív megerősítésével összefüggő agyi stressz rendszerek fő összetevői is.Koob és Le Moal, 2005).

5. Farmakológiai bizonyíték a CRF és a norepinefrin szerepére a kábítószer-kivonással kapcsolatos negatív érzelmi állapotokban

A súlyos visszaélések és az elhúzódó absztinencia gyakori válaszai a visszaélés minden főbb gyógyszeréből a szorongásos vagy averzív jellegű válaszok megnyilvánulása. Az állatmodellek szorongás-szerű válaszokat mutattak az összes főbb kábítószerrel, amely az akut visszavonás során jelentkezett (Ábra 2). A függő változó gyakran egy új és / vagy averzív ingerre, például nyílt terepre vagy emelkedett plusz labirintusra, vagy egy averzív ingerre adott aktív válaszra, mint például egy villamosított fémszonda védekező temetésére. A kokain ismételt adagolásából való kivonás anxiogénszerű reakciót eredményez a megemelt plusz labirintus és a védekező temetkezési vizsgálat során, mindkettőt CRF antagonisták alkalmazásával megfordítják (Sarnyai és munkatársai, 1995; Basso és munkatársai, 1999). Az opioidfüggőségben lévő csapadékkivonás szorongásos hatásokat is okoz (Schulteis és munkatársai, 1998; Harris és Aston-Jones, 1993). Az opioidokból való kivonás is helyreprezentációt eredményez (Stinus és munkatársai, 1990). Itt, a kondicionált hely preferenciával ellentétben, az adott környezetben az opioidok kiváltásakor bizonyos körülmények között kitett patkányok kevesebb időt töltenek a visszavonás-párosított környezetben, ha ezt később választják a környezet és a páratlan környezet között. CRF szisztémás alkalmazása₁ receptor antagonista és egy CRF peptid közvetlen intracerebrális beadása₁/ CRF₂ Az antagonista szintén csökkentette az opioid kivonás által kiváltott \ tStinus és munkatársai, 2005; Heinrichs és munkatársai, 1995). Funkcionális noradrenerg antagonisták (azaz β₁ antagonista és α₂ agonista) blokkolta az opioid visszavonás által kiváltott helymegtérülést (Delfs és munkatársai, 2000).

A CRF antagonista hatása az etanolra, a nikotinra, a kokainra és az opioid motivációs visszavonásra. (A) A CRF peptid antagonista α-helikális CRF intracerebroventrikuláris beadásának hatása \ t_9-41 a megemelt plusz labirintusban tesztelt patkányokban ...

Az etanol visszavonása szorongásszerű viselkedést eredményez, amit a CRF intracerebroventrikuláris beadása megfordít₁/ CRF₂ peptiderg antagonisták (Baldwin és munkatársai, 1991), peptiderg CRF intracerebrális beadása₁/ CRF₂ antagonista az amygdala-ba (Rassnick és munkatársai, 1993) és kis molekulatömegű CRF szisztémás injekciói₁ antagonisták (Knapp és munkatársai, 2004; Overstreet és munkatársai, 2004; Funk és munkatársai, 2007). A CRF-antagonisták intracerebroventrikulárisan vagy szisztémásan injekciózva szintén blokkolták a stresszoldókra gyakorolt szorongásszerű reakciókat, amelyeket a krónikus etanol elhúzódó absztinenciája során figyeltek meg (Breese és munkatársai, 2005; Valdez és munkatársai, 2003). A nikotinból történő kivonás szorongásszerű reakciókat eredményez, amelyeket a CRF antagonisták is megfordítanak (Tucci és munkatársai, 2003; George és munkatársai, 2007). A CRF antagonisták ilyen hatásai az amygdala központi magjába kerültek.Rassnick és munkatársai, 1993).

6. Neurokémiai bizonyíték a CRF és a norepinefrin szerepére az akut gyógyszerkivonás motivációs hatásaiban

Az önkiszolgálással vagy passzív adagolással való visszaélések gyógyszereinek krónikus beadása növeli az extracelluláris CRF-t a kiterjesztett amygdalából, in vivo mikrodialízis (Ábra 3). Folyamatos hozzáférés a kokain intravénás önadagolásához az 12 h-hez növelte az extracelluláris CRF-t az amygdala központi magjának dialízisében (Richter és Weiss, 1999). A patkányok krónikus morfin pellet beültetése után indukált opioidkivonás megnövelte az extracelluláris CRF-t az amygdala központi magjában.Weiss és munkatársai, 2001). Az akut nikotin beadása és a krónikus nikotin emelkedése a CRF-ből emelkedett, a bázis alapterületén.Matta és munkatársai, 1997). Megnövekedett CRF-szerű immunreaktivitást figyeltek meg a serdülőkorban nikotinnal kezelt felnőtt patkányokban, és szorongásszerű fenotípushoz kapcsolódtak (Slawecki és munkatársai, 2005). Kimutatták, hogy az extracelluláris CRF fokozódik az amygdala központi magjában a krónikus nikotin kivonásakor minipumpon keresztül.George és munkatársai, 2007). Az etanol visszavonásakor az extrahypothalamic CRF rendszerek hiperaktívvá válnak, az extracelluláris CRF növekedése a függő patkányok striatermisének amygdala és magmagjának központi magjában az akut megvonás során (2 – 12 h) (Funk és munkatársai, 2006; Merlo-Pich és munkatársai, 1995; Olive és munkatársai, 2002). A krónikus kannabinoid expozícióból való kivonás is megnövelte a CRF-t az amygdala központi magjában (Rodriguez de Fonseca és munkatársai, 1997). Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy a visszaélés minden főbb drogja drámai növekedést eredményez a CRF extracelluláris szintjein, mért a in vivo a krónikus gyógyszeradagolás utáni akut megvonás során végzett mikrodialízis.

(A) Az etanol visszavonásának hatása a CRF-szerű immunreaktivitásra (CRF-L-IR) a patkány amygdala-ban mikrodialízissel meghatározva. A dializátumot négy 2 h periódusban gyűjtöttük össze, amelyeket rendszeresen váltakoztak a nNmMXX h periódusokkal. A négy mintavételi időszak megfelelt ...

A norepinefrin régóta feltételezhető, hogy a kábítószer-visszaélésből való kilépéskor aktiválódik. Az opioidok csökkentették a noradrenerg neuronok tüzelését a locus coeruleusban, és a locus coeruleus aktiválódott az opioid visszavonásakor (Nestler és munkatársai, 1994). A lokális coeruleus noradrenerg rendszerre gyakorolt krónikus opioid hatásokat széles körű vizsgálatokban mutatták be, amelyek a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) jelátviteli útvonal és a tirozin-hidroxiláz fokozott expresszióját magukban foglalják (Nestler és munkatársai, 1994). A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a neurotróf faktorok (pl. A nem-noradrenerg neuronokból származó agyi eredetű neurotróf faktor és neurotropin-3) alapvető fontosságúak lehetnek az opiát által indukált molekuláris neuroadaptációkban a locus coeruleus noradrenergikus úton (Akbarian és munkatársai, 2001, 2002). Jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy az állatokban és az emberekben a központi noradrenerg rendszerek az etanolból történő akut kivonás során aktiválódnak, és motivációs jelentőséggel bírhatnak. Az alkoholfogyasztás emberben a cerebrospinális folyadékban a noradrenerg funkció aktiválásával jár.Borg és mtsai., 1981, 1985; Fujimoto és munkatársai, 1983). Krónikus nikotin önadagolás (23 h hozzáférés) fokozott norepinefrin felszabadulás a hypothalamus paraventricularis magjában (Sharp és Matta, 1993; Fu és munkatársai, 2001) és az amygdala (Fu és munkatársai, 2003). Azonban a nikotinhoz való 23 h késői karbantartási fázisában a norepinefrin szintje már nem emelkedett az amygdala-ban, ami bizonyos mértékű deszenzitizációs / tolerancia-hatásra utal (Fu és munkatársai, 2003).

7. Farmakológiai bizonyíték a CRF és a norepinefrin szerepének növelésére a kábítószer-keresés visszavonásában

A neurofarmakológiai szerek azon képessége, hogy blokkolják a kábítószer-visszavonás anxiogénszerű és averzív jellegű motivációs hatásait, előre jeleznék ezen szerek motivációs hatásait a kábítószerekhez való szélesebb körű hozzáférést biztosító állatmodellekben. A kiterjesztett hozzáférés állatmodelljei magukban foglalják az állatok expozícióját a gyógyszerek (kokain, 6 h, heroin, 12 h, nikotin, 23 h) intravénás önadagolásának kiterjedt üléseire és a passzív gőz expozícióra (14 h / 12 h kikapcsolva) etanol. Az állatokat ezután különböző időpontokban önálló beadásra teszteltük, az 2 – 6 h-től kezdve az etanoltól nikotinig. A CRF-antagonisták szelektíven gátolják a fokozott önkiszolgálást, amely a kokain kiterjesztett intravénás önadagolásához kapcsolódik.Specio és munkatársai, 2008), nikotin (George és munkatársai, 2007) és heroin (Greenwell és munkatársai, 2009a). A CRF antagonisták szintén blokkolták az etanol fokozott önadagolását a függő patkányokban (Funk és munkatársai, 2007) (Táblázat 1, Ábra 4).

A CRF szerepe függően

A kis molekulatömegű CRF hatásai₁ receptor antagonisták a gyógyszer önadagolásához függő patkányokban (A) A kis molekula CRF hatása₁ az MPZP receptor antagonista az alkohol (g / kg) operáns önadagolásánál függő és nem függő patkányokban. A tesztelés volt ...

A CRF-antagonista hatásokat közvetítő agyi specifikus helyek bizonyítékai az amygdala központi magjára koncentrálódtak. Az amygdala központi magjába közvetlenül beadott CRF antagonisták injekciói megakadályozták a kivált opioid visszavonás elriasztó hatását (Heinrichs és munkatársai, 1995) és blokkolta az etanol visszavonásának anxiogénszerű hatásait (Rassnick és munkatársai, 1993). A CRF intracerebroventrikuláris alkalmazása₁/ CRF₂ antagonista D-Phe CRF_12-41 az akut megvonás és az elhúzódó absztinencia során az etanol önadagolásának függőség-indukált növekedését gátolta (Valdez és munkatársai, 2004; Rimondini és munkatársai, 2002). Ha közvetlenül az amygdala központi magjába adjuk be, a D-Phe CRF kisebb dózisai_12-41 etanol-önálló beadása etanol-függő patkányokban (Funk és munkatársai, 2006). CRF₂ Az amygdala központi magjába injektált urocortin 3 is gátolta az etanol önadagolását etanol-függő patkányokban (Funk és munkatársai, 2007), amely kölcsönös CRF-re utal₁/ CRF₂ az amygdala központi magjában fellépő fellépés, amely hozzájárul a visszavonás által kiváltott ivóvíz közvetítéséhez a patkányokban (Bale és Vale, 2004).

Ezek az adatok a CRF fontos szerepét sugallják, elsősorban az amygdala központi magjában, a függőséggel összefüggő fokozott önadagolás közvetítésében, és arra utalnak, hogy a CRF a bazális előtérben szintén fontos szerepet játszhat az averzív motivációs hatások kialakulásában. a kokain, a heroin és a nikotin függőséggel kapcsolatos fokozott kábítószer-keresést.

Szintén támogatják a norepinefrin-rendszerek szerepét az etanol önadagolásában és a függőséggel kapcsolatos fokozott önadagolásban. Jelentős bizonyítékok támasztják alá a központi idegrendszer norepinefrin és az etanol megerősítése és a függőség közötti kölcsönhatást. Egy korai tanulmánysorozatban Amit és munkatársai azt mutatták, hogy az önkéntes etanol-fogyasztást csökkentette a noradrenerg funkció szelektív farmakológiai és neurotoxin-specifikus megszakítása is.Amit és munkatársai, 1977; Brown és Amit, 1977). Szelektív dopamin β-hidroxiláz inhibitorok beadása jelentős alkoholfogyasztást gátolt a korábban alkohollal preferált patkányokban (Amit és munkatársai, 1977). A neurotoxin 6-hidroxidopamin központi adagolása olyan adagokban, amelyek tömegesen kimerítették a norepinefrin neuronokat, szintén blokkolták az etanol fogyasztását patkányokban (Brown és Amit, 1977; Mason és munkatársai, 1979). Az etanol intragasztikus önadagolását dopamin β-hidroxiláz gátlása is gátolta (Davis és munkatársai, 1979). A norepinefrin szelektív kimerülése a magas etanolban fogyasztó C57BL / 6J egerek mediális prefrontális kéregében csökkentette az etanol-fogyasztást (Ventura és munkatársai, 2006). A dopamin β-hidroxiláz gén kivágásával az agyi norepinefrin kiütésével rendelkező egereknél az etanolra kevésbé előnyös (Weinshenker és munkatársai, 2000).

Újabb tanulmányokban az α₁ a noradrenerg receptor antagonista prazozin blokkolta az etanol-függőséggel összefüggő fokozott drogbevitelt (Walker és munkatársai, 2008), a kokain kiterjesztett hozzáférése (Wee és munkatársai, 2008), és az opioidok szélesebb körű \ tGreenwell és munkatársai, 2009b) (Táblázat 2, Ábra 5). Így a konvergens adatok azt sugallják, hogy a noradrenerg funkció megzavarása blokkolja az etanol megerősítését, hogy a gyógyszerek visszavonása során fokozódik a noradrenerg neurotranszmisszió, és hogy a noradrenerg funkcionális antagonisták blokkolhatják az akut megvonással járó megnövekedett gyógyszeradagolást.

A norepinefrin függősége

Az α hatásai₁ adrenerg receptor antagonista prazosin a gyógyszer önadagolásához függő patkányokban. (A) Az etanolra vonatkozó átlagos (± SEM) válaszok 30 min. Szekciók során nem független és etanolfüggő állatokban 0.0 és 1.5 után ...

8. Celluláris bázis az amygdala központi magjában a CRF és a norepinefrin kölcsönhatások motivációs hatásainak függőségében

Az elektrofiziológiai technikákat alkalmazó celluláris vizsgálatok kimutatták, hogy a γ-amino-vajsav (GABA) aktivitása a kiterjesztett amygdala interneuronjaiban tükrözheti a kábítószer-kereső motivációs jelentőségének negatív érzelmi állapotát a függőségben (Koob, 2008). A CRF maga is fokozza a GABA-t_A gátló posztszinaptikus potenciálok (IPSC-k) a stria terminalis amygdala és az ágymagmag központi magjának teljes sejtfelvételében az agyszeletekben, és ezt a hatást a CRF blokkolja₁ antagonisták és a CRF-ben blokkolt₁ knockout egerek (Nie és munkatársai, 2004; Kash és Winder, 2006). Az amygdala-ban a CRF a GABAerg neuronok alpopulációjában helyezkedik el a stria terminalis és az amygdala központi magjaiban lévő, az enkefalin-kolokalizálódástól eltérő központi sejtmagban.Day és munkatársai, 1999).

A norepinefrin esetében a bizonyítékok arra utalnak, hogy a stria terminalis ágyazatában hasonló mechanizmus létezik, amelyben a szeletkészítmények teljes sejtfelvételei azt mutatják, hogy a norepinefrin fokozott GABAerg neurotranszmisszió. Úgy tűnt, hogy a noradrenerg hatás az α-n keresztül történt₁ receptor (Dumont és Williams, 2004). Ha az amygdala központi magja és a stria terminalis ágymagjainak adatait kombinálják, akkor bizonyos konzisztenciák nyilvánvalóak: a CRF és a norepinefrin növeli a GABAerg aktivitást, a sejtek szintjén fellépő, a fent leírt viselkedési hatásokkal párhuzamosan fellépő neurofarmakológiai hatásokat. tanulmányok.

Mivel a GABAerg gyógyszerek tipikusan robosztus anxiolitikus szerek, az a tény, hogy az anxiogénszerű neurotranszmitterek aktiválják a GABAerg neurotranszmissziót és az anxiolitikus szerű neurotranszmittereket, a GABAerg transzmissziót egy olyan agyi régióban elnyomnák, amelyről ismert, hogy a stressz kapcsolatos magatartás részt vesz. Azonban a helyi GABAerg aktivitás az amygdala központi magjában funkcionálisan befolyásolhatja az amygdala-gating gátló központi magjának idegsejtérzékenységét, amely szabályozza az információáramlást a helyi intra-amygdaloidális áramkörökön (azaz az amygdala központi magjának gátlásával). fokozott gátlást jelent a lefelé irányuló régiókban, amelyek közvetítik a viselkedési választ (Ábra 6).

Neurocircuitry az amygdala központi magjában, amely a CRF-et és a norepinefrint a motivációs visszavonás során tartalmazza. A CRF-nek feltételezhető, hogy nemcsak a GABAerg interneuronokat hajtja végre, amelyek hipotalamusz és közepes agyi érzelmi rendszereket alkalmaznak, hanem közvetlenül is ...

A neurotranszmisszió változása az agyi stresszrendszerekben a függőség kialakulásával a GABAerg neuronérzékenységet tükrözheti az agyi stressz / stressz-ellenes rendszerek hatására. A megnövekedett GABA-felszabadulás, amelyet az etanollal az amygdala központi magjában termelt, a függő állatokban még tovább nőtt, amit mind az elektrofiziológiai, mind az in vivo mikrodialízis intézkedések (Roberto és munkatársai, 2004). A CRAB gátolta a GABAerg IPSC-k etanol-indukált fokozását₁ antagonisták (Nie és munkatársai, 2004; Roberto és munkatársai, 2004) és nem volt megfigyelhető a CRF-ben₁ knockout egerek (Nie és munkatársai, 2004). Tehát a GABA interneuronok neuronális aktivitásának krónikus etanol-indukálta változásai az amygdala központi magjában a CRF aktivitásaihoz kapcsolódhatnak, amelyek tükrözik a túlzott alkoholfogyasztási modellek viselkedési eredményeit.

Mivel az amygdala központi magjában a legtöbb neuron GABAergic (Sun és Cassell, 1993), az érzelmi állapotokhoz kapcsolódó downstream célokat közvetítő mechanizmus tükrözi a gátló neuronokat, amelyek visszatérő vagy előremutató kapcsolatokkal vagy gátló vetületi neuronokkal rendelkeznek az agytörzsre vagy az alsó szakaszokra (pl. a stria terminalis ágymagja). Így az amygdala központi magja feltételezhető, hogy „kapu”, amely szabályozza az információáramlást az intra-amygdaloidális áramkörökön keresztül. Továbbá, a GABAerg gátló rendszer finomhangolása az amygdala központi magjában előfeltétele lehet mind a helyi, mind a kimenő neuronok irányításának a downstream magokra (Ábra 6).

9. Agyi stressz rendszerek és függőség

A többi krónikus fiziológiai és pszichológiai rendellenességhez hasonló kábítószer-függőség, mint pl. A magas vérnyomás, idővel romlik, jelentős környezeti hatások (pl. Külső stresszorok) hatására jelentkezik, és a maradék neurális nyomot hagyja, amely lehetővé teszi a gyors újbóli függőséget is és a méregtelenítés és az absztinencia után. A kábítószer-függőség ezek a jellemzői a kábítószer-függőség újbóli megfontolásához vezettek, mint az érzelmi funkció homeosztatikus diszregulációjának, hanem inkább ezeknek a rendszereknek az allosztázisnak nevezett homeosztázissal való dinamikus szünetének.Koob és Le Moal, 2001; Koob és Le Moal, 2008). Az itt felvázolt hipotézis az, hogy a kábítószer-függőség az otthoni érzelmi állapotot szabályozó homeosztatikus agyszabályozó mechanizmusok szünetét jelenti. Az allosztázist a változás által megváltoztatott stabilitási értékkel határozzák meg, \ tSterling és Eyer, 1988) és a homeosztázis negatív visszacsatolási mechanizmusai helyett előremutató mechanizmust foglal magában. Az előremenő mechanizmusnak számos előnye van a környezetvédelmi követelmények teljesítésére. Például a homeosztázisban, amikor a megnövekedett szükséglet jelet ad, a negatív visszacsatolás korrigálhatja az igényt, de a szükséges idő hosszú lehet, és az erőforrások nem állnak rendelkezésre. Az allosztázisban feltételezhető, hogy a szükséglet folyamatos újraértékelése és az összes új paraméterre történő folyamatos újrabeállítása megtörténik. Az erőforrások gyors mobilizálásának és az előremenő mechanizmusok használatának képessége allostatikus állapothoz vezethet, ha a rendszerek nem rendelkeznek elegendő idővel a homeosztázis helyreállításához. egy allostatikus állapot meghatározható a szabályozórendszer normál (homeosztatikus) működési szintjének krónikus eltérésének állapota.

Az itt felvázolt hipotézis az, hogy az agyi stressz rendszerek gyorsan reagálnak a homeosztázisra váró kihívásokra (túlzott kábítószer-bevétel), de lassan szokták fel, vagy nem zárják le azonnal, ha bekapcsolódnak (Koob, 1999). Így a nagyon fiziológiai mechanizmus, amely lehetővé teszi a környezeti kihívások gyors és tartós válaszát, a patológia motorjává válik, ha a válasz leállításához nincs elegendő idő vagy erőforrás. A CRF és a norepinefrin kölcsönhatása az agystílusban és a bazális előtérben, más agyi stresszrendszerek hozzájárulásával, a függőséghez kapcsolódó krónikus negatív érzelmi-szerű állapothoz vezethet.Koob és Le Moal, 2001).

Az ilyen negatív érzelmi állapotok drasztikusan részt vesznek a krónikus kábítószerrel való visszaélés során, de krónikusan „szenzitizálódnak” a kábítószer-keresésre való visszaeséssel kapcsolatos két területen. Az első tartomány az elhúzódó absztinencia szerkezete. Számos tünet, amelyet negatív érzelmi állapotok jellemeznek, a kábítószerrel való visszaélés akut megvonása után sokáig fennállnak. Az alkoholfogyasztás elhúzódását például széles körben jellemezték az emberekben, ahol a fáradtság, a feszültség és a szorongás az 5-héttel a kivonást követő 9 hónapokig fennmaradt (Roelofs, 1985; Alling és munkatársai, 1982). Ezek a tünetek, akut akut visszavonás, általában affektívak a természetben és szubakutákban, és gyakran megelőzik a visszaesést (Hershon, 1977; Annis és munkatársai, 1998). A visszaesés egyik vezető kiváltója a negatív hatás (Zywiak és munkatársai, 1996; Lowman és munkatársai, 1996). A 12 hetes klinikai vizsgálatban szenvedő betegek szekunder analízisében alkoholfüggőséggel, és nem felel meg más DSM-IV hangulati rendellenességeknek, a relapszus és a szubklinikai negatív affektív állapot összefüggése különösen erős volt.Mason és munkatársai, 1994). Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a korábbi függőség csökkenti a „függőségi küszöböt”, amely szerint a korábban függő állatok függővé válnak ismét súlyosabb fizikai elvonási tünetekkel, mint az első alkoholt kapó csoportok (Branchey és munkatársai, 1971; Baker és Cannon, 1979; Becker és Hale, 1989; Becker, 1994). A hím Wistar patkányoktól való függőség előrehaladtával az akut kivonás és méregtelenítés után az etanol önmagában történő adagolása hosszabb ideig emelkedhet (Roberts és munkatársai, 2000; Rimondini és munkatársai, 2002, 2008; Sommer és munkatársai, 2008). Az önadagolás növekedése a stresszorokkal szembeni fokozott viselkedési reakcióval is jár, és az agyi CRF rendszerek antagonistáival szembeni fokozott reakcióképesség (Valdez és munkatársai, 2003, 2004; Gehlert és munkatársai, 2007; Sommer és munkatársai, 2008).

A második tartomány a fokozott érzékenység a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítására, amelyet a stressz által indukált visszaállítás jelez. A kábítószer-keresést visszaállítja a különböző stresszorok mind az emberekben, mind az állatokban. Állatokban általában a kábítószer-kereső környezetet a kábítószer-kereső környezet ismételt expozíciója, valamint az operáns helyzetekben történő ismétlődő expozíció nélkül eloltja a hatóanyag-válasz nélkül. Az olyan stresszor, mint a lábfej, a társadalmi stressz vagy a farmakológiai stressz (pl. Yohimbin), visszaállítja a kábítószer-kereső magatartást. A stressz által indukált visszaállítás neurális áramköre jelentős átfedést mutat a fent leírt akut motivációs visszavonással (Shaham és munkatársai, 2003). A függőség története növeli a stressz által kiváltott visszaállítást (Liu és Weiss, 2002).

Az ismétlődő kihívások (pl. A kábítószerek túlzott használata) a molekuláris, celluláris és neurocircuit-változásokon keresztül az agy kísérleteihez vezetnek a stabilitás fenntartása érdekében, de költséggel. Az itt kidolgozott kábítószer-függőségi keretrendszer esetében a normális agyi érzelmi szabályozástól (azaz a allostatikus állapot) számos neurobiológiai változás támasztja alá, beleértve a jutalomkörök csökkent funkcióját, a végrehajtó kontroll elvesztését, az inger-válasz társulások megkönnyítését, és különösen a fent leírt agyi stressz rendszerek felvételét. A veszélyeztetett agyi stresszrendszerek tovább feltételezik, hogy hozzájárulnak a kábítószer-keresés és a kábítószer-fogyasztás és a kábítószer-keresés és a kábítószer-fogyasztás függőségének kényszerességéhez.Koob, 2009).

10. Összegzés és következtetések

Az összes főbb kábítószer-visszaélésből származó akut kivonás növeli a jutalmi küszöbértékeket, a szorongásszerű válaszokat és az amygdala CRF-jét, amelyek mindegyike motivációs jelentőséggel bír. A függőséggel összefüggő kényszeres kábítószer-fogyasztást nemcsak a jutalmazási rendszerek funkciójának elvesztése közvetíti, hanem az agyi stressz rendszerek, mint például a CRF és a norepinefrin felvétele a kiterjesztett amygdala-ban. A kiterjesztett amygdalában az agyi felkelés / stressz rendszerek kulcsfontosságú összetevői lehetnek a negatív érzelmi állapotoknak, amelyek a kábítószerekkel való függőséget befolyásolják, és átfedhetnek más pszichopatológiák negatív érzelmi összetevőivel.

Köszönetnyilvánítás

Ez az 19930 kiadvány a The Scripps Research Institute-tól. A kutatást a Pearson Center for Alkoholizmus és Függőség Kutatás és a Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatták az AA06420 és az AA08459 az Alkoholizmus és az alkoholizmus Nemzeti Intézetétől, DA04043 és DA04398 a Nemzeti Kábítószer-visszaélés Intézetétől és a DK26741-től a Nemzeti Diabétesz Intézettől. és emésztési és vesebetegségek. A szerző szeretné megköszönni Mike Arendest a kéziratok előkészítésében nyújtott segítségért.

Referenciák

Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Sun LD, Fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Taylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R A neurotropin-3 modulálja a noradrenerg neuron funkciót és az opiát elvonást. Mol Pszichiátria. 2001;6: 593-604. [PubMed]
Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. Az agyból származó neurotróf faktor lényeges a noradrenerg opiát-indukált plaszticitásának szempontjából. neuronokat. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
Alheid GF, Heimer L. Új perspektívák a bazális előtérszervezésben, amelyek különös jelentőséggel bírnak a neuropszichiátriai rendellenességek esetében: a striatopallidális, amygdaloid és kortikoszkopális komponensek a materia innominata-ban. Neuroscience. 1988;27: 1-39. [PubMed]
Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Vizsgálatok a krónikus etanolhasználat utáni késői helyreállítási időszakra: biokémiai és pszichiátriai indikátorok keresztmetszeti vizsgálata. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Immunocitokémiai bizonyíték a paraventricularis nukleáris sejtek parvocelluláris neuronjainak ventrális noradrenerg kötegének stimulálására patkányokban a kortikotropin felszabadító hormon és vazopresszin kiválasztásával. Brain Res. 1986;397: 297-307. [PubMed]
Amerikai Pszichiátriai Szövetség. Mentális Betegségek Diagnosztikai és Statisztikai kézikönyve. 4th. American Psychiatric Press; Washington DC: 1994.
Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Az etanol pozitív erősítő tulajdonságainak normadrenerg közvetítése: I. Az etanol fogyasztásának gátlása laboratóriumi patkányokban dopamin-béta-hidroxiláz gátlás után. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Nemek a relapszus válsághelyzetekben, a megbirkózás és a kezelt alkoholisták kimenetelében. Addict Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
Baker TB, Cannon DS. Az etanol visszavonásának erősítése előzetes függőség alapján. Psychopharmacology. 1979;60: 105-110. [PubMed]
Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. A CRF antagonista megfordítja az etanol visszavonására adott „anxiogenikus” választ a patkányban. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
Bale TL, Vale WW. CRF és CRF receptorok: szerepe a stresszérzékenységben és más viselkedésekben. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor antagonista gyengíti a "anxiogénszerű" hatást a védekező temetkezési paradigmában, de nem a patkányok krónikus kokainját követő emelkedett plusz labirintusban. Psychopharmacology. 1999;145: 21-30. [PubMed]
Becker HC. Pozitív kapcsolat a korábbi etanol visszavonási epizódok száma és az ezt követő kivonási rohamok súlyossága között. Psychopharmacology. 1994;116: 26-32. [PubMed]
Becker HC, Hale RL. A C57BL / 6 egerekben az etanol által kiváltott mozgásszervi stimuláció a RO15-4513 beadása után. Psychopharmacology. 1989;99: 333-336. [PubMed]
Borg S, Kvande H, Sedvall G. Központi norepinefrin anyagcsere az alkoholfogyasztás során a függőkben és az egészséges önkéntesekben. Science. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
Borg S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Klinikai körülmények és a MOPEG koncentrációja a férfi alkoholos betegek cerebrospinális folyadékában a kivonás során. Alkohol Clin Exp Res. 1985;9: 103-108. [PubMed]
Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Az alkoholra adott válasz megváltoztatása a fizikai függőség megállapítása után. Psycho. 1971;22: 314-322. [PubMed]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Az előzetesen több etanolos kivonás fokozza a stressz által kiváltott szorongásszerű viselkedést: a CRF gátlása₁- és benzodiazepin-receptor antagonisták és egy 5-HT_1a-receptor agonista. Neuropsychop. 2005;30: 1662-1669. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Brown ZW, Amit Z. Az 6-hidroxidopamin szelektív katekolamincsökkenésének hatása az etanol preferenciára patkányokban. Neurosci Lett. 1977;5: 333-336. [PubMed]
Burchfield S. A stresszválasz: új perspektíva. Psychosom Med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. A kortikotropin felszabadító faktor-szerű immunreaktivitás eloszlása az emberi agyban. Neuropeptidek. 1987;10: 329-334. [PubMed]
Davis WM, Werner TE, Smith SG. Megerősítés intravasztikus etanolos infúzióval: az FLA 57 blokkoló hatása. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil. J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin a ventrális előtérben döntő fontosságú az opiát kivonás által indukált averzió szempontjából. Nature. 2000;403: 430-434. [PubMed]
Dumont EC, Williams JT. A noradrenalin aktiválja a GABA-t_A a ventrális tegmentális területre nyúló stria terminalis neuronok ágymagjának gátlása. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefrin szekréció a patkányok hypothalamikus paraventricularis magjában, korlátlan hozzáférést biztosítva önadagolt nikotinhoz: in vivo mikrodialízis vizsgálat. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrin felszabadulása patkányok amygdala-ban krónikus nikotin önadagolás alatt: an in vivo mikrodialízis vizsgálat. Neuropharmacology. 2003;45: 514-523. [PubMed]
Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Cerebrospinális folyadék-monoamin-metabolitok az alkoholfogyasztás szindróma és a visszanyert állapot során. Biol Psychiatry. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Az amygdala központi magjában a kortikotropint felszabadító faktor fokozott etanol-ön-beadást közvetített, etanol-függő patkányokban. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor 1 antagonisták szelektíven csökkentik az etanol önadagolását etanolfüggő patkányokban. Biol Psychiatry. 2007;61: 78-86. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etilpropil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazin: egy új, agy-penetrant, orálisan rendelkezésre álló kortikotropin felszabadító faktor receptor 1 antagonista, az alkoholizmus állati modelljeiben. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF – CRF₁ a rendszer aktiválása közvetíti a nikotin önadagolásának a nikotinfüggő patkányokban történő kivonását indukált növekedését. Proc Natl Acad, Sci US A. 2007;104: 17198-17203. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor-1 receptor antagonisták csökkentik a heroin önadagolását hosszú, de nem rövid patkányokon. Addict Biol. 2009a;14: 130-143. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Az α1 adrenerg receptor antagonista prazozin csökkenti a heroin önadagolását patkányokban, akiknek kiterjesztett hozzáférése van a heroin beadásához. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. β-Adrenerg antagonisták gyengítik a kokain- és morfinfüggő patkányoknál az elvonási szorongást. Psychopharmacology. 1993;113: 131-136. [PubMed]
Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Nemzetközi farmakológiai unió: XXXVI. A corticotropin felszabadító faktor és ligandumaik receptorainak nomenklatúrájának jelenlegi állapota. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
Heilig M, Koob GF. A kortikotropin felszabadító tényező kulcsfontosságú szerepet játszik az alkoholfüggőségben. Trendek Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Heimer L, Alheid G. Összefoglalva a bazális elülső anatómia puzzle-ját. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, szerkesztők. A Basal Forebrain: Anatómia a funkcióhoz. A kísérleti gyógyászat és a biológia előrehaladása. Vol. 295. Plenum Press; New York: 1991. 1 – 42.
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. A kortikotropin felszabadító faktor szuppressziója az amygdala-ban enyhíti a morfin visszavonását. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
Hennessy JW, Levine S. Stressz, izgalom és az agyalapi mirigy-mellékvese rendszer: pszichoendokrin hipotézis. In: Sprague JM, Epstein AN, szerkesztők. Haladás a pszichobiológiában és a fiziológiai pszichológiában. 8th. Academic Press; New York: 1979. 133 – 178.
Hershon HI. Alkohol-elvonási tünetek és ivási viselkedés. J Stud Alcohol. 1977;38: 953-971. [PubMed]
Johnston JB. További előrelépés az előjáték fejlődésének tanulmányozásához. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
Kash TL, Winder DG. Az Y és c neuropeptid orticotropin-felszabadító faktor kétirányúan modulálja a gátló szinaptikus transzmissziót a stria terminalis ágymagjában. Neuropharmacology. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. Az SB242084, a flumazenil és a CRA1000 blokkolja az etanol visszavonás által kiváltott szorongást a patkányokban. Alkohol. 2004;32: 101-111. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Koob GF. Kortikotropin felszabadító faktor, norepinefrin és stressz. Biol Psychiatry. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
Koob GF. A motiváció allosztatikus nézete: a pszichopatológiai hatások. In: Bevins RA, Bardo MT, szerkesztők. Motivációs tényezők a kábítószer-visszaélés etiológiájában. Nebraska Szimpózium a motivációról. Vol. 50. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. 1 – 18.
Koob GF. Az agyi stressz rendszerek függőségi szerepe. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Koob GF. Neurobiológiai szubsztrátumok a függőség sötét oldalához. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-függőség, a jutalom szabályozása és az allosztázis. Neuropsychop. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. A jutalom neurocircuit és a kábítószer-függőség „sötét oldala”. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. A függőség neurobiológiája. Academic Press; London: 2006.
Koob GF, Le Moal M. Addiction és az agy antireward rendszer. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Az urocortin III azonosítása, amely a CRF2 receptorra nagy affinitással bíró kortikotropin felszabadító faktor (CRF) család további tagja. Proc Natl Acad Sci USA A. 2001;98: 7570-7575. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urokortin III-immunreaktív nyúlványok patkány agyban: részleges átfedés az 2 típusú kortikosztrin-felszabadító faktor receptor expressziós helyekkel. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
Liu X, Weiss F. A stressz és a kábítószer-jelzések additív hatása az etanol-keresés visszaállítására: a kortikosztrin-felszabadító faktor és az opioid-mechanizmusok párhuzamos aktiválódásának szerepe. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
Lowman C, Allen J, Stout RL. A visszaesést kiváltó anyagok Marlatt-féle taxonómiájának replikálása és kiterjesztése: az eljárások és az eredmények áttekintése. A Relapszus Kutatócsoport. Függőség. 1996;91(Suppl): S51-S71. [PubMed]
Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Noradrenalin és etanol bevitel a patkányokban. Neurosci Lett. 1979;12: 137-142. [PubMed]
Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. A kettős-vak, placebo-kontrollos kísérleti tanulmány az orális nalmefén-HCl hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére az alkoholfüggőség szempontjából. Alkohol Clin Exp Res. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. A CRH neuronok nikotin aktiválása a patkány agyának extrahipalamikus régióiban. Endokrin. 1997;7: 245-253. [PubMed]
Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Az extracelluláris kortikotropin-felszabadító faktor-szerű immunoreakciós szintek emelkedése az ébren lévő patkányok amygdala-ban a visszafogott stressz és az etanol visszavonása során mikrodialízissel. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Az opiát hatásának molekuláris és celluláris mechanizmusai: a patkányok lokális coeruleusában végzett vizsgálatok. Brain Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Az etanol növeli a GABAerg transzmissziót a központi amygdala-ban CRF-en keresztül₁ receptorok. Science. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Emelkedett extracelluláris CRF-szintek a stria terminalis ágymagjában az etanol visszavonásakor és az ezt követő etanolbevitel csökkentésével. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. A több etanol visszavonás által kiváltott szorongásszerű viselkedés modulálása a CRF és a CRF által₁ receptorok. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Pfaff D. Brain Arousal and Information Theory: A neurális és a genetikai mechanizmusok. Harvard University Press; Cambridge MA: 2006.
Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. A kortikotropin-felszabadító faktor antagonista mikroinjekciója az amygdala központi magjába megfordítja az etanol visszavonásának anxiogénszerű hatásait. Brain Res. 1993;605: 25-32. [PubMed]
Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) neuropeptid család tagja, amely szelektíven kötődik az 2 CRF receptorokhoz. Proc Natl Acad Sci USA A. 2001;98: 2843-2848. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: egy új, kis molekulatömegű kortikotropin felszabadító faktor 1 receptor (CRF₁) antagonista. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Richter RM, Weiss F. In vivo A patkány amygdala CRF felszabadulása nőtt a kokain visszavonásakor önadagoló patkányokban. Szinapszis. 1999;32: 254-261. [PubMed]
Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Az önkéntes etanolfogyasztás és a transzkripciós szabályozás tartós növekedése a patkány agyban az időszakos alkoholfogyasztás után. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Tartós alkohol-tolerancia a függőség történetében. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Megnövekedett GABA felszabadulás az etanol-függő patkányok központi amygdala-ban. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Túlzott etanolos ivás a függőség történetét követően: az allosztázis állati modellje. Neuropsychop. 2000;22: 581-594. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropin felszabadító faktor aktiválása a limbikus rendszerben kannabinoid visszavonás során. Science. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
Roelofs SM. Hyperventiláció, szorongás, alkohol iránti vágy: szubakut alkoholelvonási szindróma. Alkohol. 1985;2: 501-505. [PubMed]
Rohrer DK, Kobilka BK. Az adrenerg receptor receptor gén expressziójának in vivo módosítása. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Agykortikotropin felszabadító faktor közvetíti a kokain visszavonása által kiváltott „szorongásos” viselkedést patkányokban. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. A klonidin blokkolja a megszerzését, de nem fejezi ki a kondicionált opiát elvonását patkányokban. Neuropsychop. 1998;19: 406-416. [PubMed]
Selye H. A sokrétű idegek által előidézett szindróma. Nature. 1936;138: 32.
Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. A kábítószer-visszaesés visszaállítási modellje: történelem, módszertan és főbb megállapítások. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
Sharp BM, Matta SG. Detektálás: in vivo nikotin által kiváltott norepinefrin szekréció mikrodialízise a szabadon mozgó patkányok hypothalamikus paraventricularis magjából: dózisfüggőség és deszenzitizáció. Endokrinológia. 1993;133: 11-19. [PubMed]
Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Megnövekedett CRF-szerű és NPY-szerű immunreaktivitás nikotinnal kitett felnőtt patkányokban a serdülőkorban: szorongásos és depresszív viselkedéshez viszonyítva. Neuropeptidek. 2005;39: 369-377. [PubMed]
Smith SM, Vale WW. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely szerepe a stresszre neuroendokrin válaszokban. Párbeszédek Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Az önkéntes alkoholfogyasztás szabályozása, a stressz viselkedési érzékenysége és az amygdala crhr1 a függőség történetét követő kifejezés. Biol Psychiatry. 2008;63: 139-145. [PubMed]
Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ a receptor antagonisták gyengítik a fokozott kokain önadagolását patkányokban. Psychopharmacology. 2008;196: 473-482. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Sterling P, Eyer J. Allostasis: egy új paradigma az arousal patológia megmagyarázására. In: Fisher S, Reason J, szerkesztők. Az életstressz, a megismerés és az egészségügyi kézikönyv. John Wiley; Chichester: 1988. 629 – 649.
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. A nucleus accumbens és az amygdala a szubsztrátok az opiát kivonás averzív stimuláló hatásának. Neuroscience. 1990;37: 767-773. [PubMed]
Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. A buprenorfin és egy CRF1 antagonista blokkolja az opiát kivonás által indukált kondicionált helymegtérülést patkányokban. Neuropsychop. 2005;30: 90-98. [PubMed]
Sun N, Cassell MD. Intrinsic GABAerg neuronok a patkány központi kiterjesztett amygdala-ban. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. A patkány agyban a juhok kortikotropin felszabadító faktorjának immunoreaktív sejtek és szálak szervezése: immunhisztokémiai vizsgálat. Neuroendokrinológia. 1983;36: 165-186. [PubMed]
Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropin felszabadító faktor antagonista, a-spirális CRF_9-41, megfordítja a nikotin által indukált kondicionált, de nem feltétel nélküli szorongást. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor antagonizmusa lelassítja az elhúzódó etanol-absztinencia során tapasztalt stresszre adott fokozott reakciót. Alkohol. 2003;29: 55-60. [PubMed]
Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Megnövekedett szorongásszerű viselkedés és etanol önadagolás függő patkányokban: a kortikotropin felszabadító faktor-2 receptor aktiválásával megfordult. Alkohol Clin Exp Res. 2004;28: 865-872. [PubMed]
Valentino RJ, Oldal ME, Curtis AL. A noradrenerg lokusz coeruleus neuronok aktiválása hemodinamikai stressz hatására a kortikotropin felszabadító faktor helyi felszabadulásának köszönhető. Brain Res. 1991;555: 25-34. [PubMed]
Valentino RJ, Foote SL, Oldal ME. A locus coeruleus mint a corticotropin felszabadító faktor és a stresszválaszok noradrenerg közvetítésének integrálásának helye. In: Tache Y, Rivier C, szerkesztők. Kortikotropin felszabadító faktor és citokinek: szerepe a stresszválaszban. Annals of the New York Tudományos Akadémia. Vol. 697. New York-i Tudományos Akadémia; New York: 1993. 173 – 188.
Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid corticotropin felszabadító faktor célpontok locus coeruleus dendrites: szubsztrát a stresszválasz érzelmi és kognitív végeinek koordinációjához. J Neuroendocrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Az etanol fogyasztása és jutalma a prefrontális kéregben lévő norepinefrintől függ. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerg receptor antagonizmus blokkolja az etanolra adott válaszok által okozott növekedést. Alkohol. 2008;42: 91-97. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerg rendszer szerepe a kokain bevitelének megnövekedett motivációjában a patkányoknál hosszabb hozzáféréssel. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Weinshenker D, Rust NC, Miller NS, Palmiter RD. Az etanollal összefüggő viselkedésmódja az egereknek, amelyeknél nincs norepinefrin. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, X Liu, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. A kokainfüggőség biológiai alapja. Annals of the New York Tudományos Akadémia. Vol. 937. New York-i Tudományos Akadémia; New York: 2001. Kompulzív kábítószer-kereső viselkedés és visszaesés: neuroadaptáció, stressz és kondicionáló tényezők; 1 – 26.
Zorrilla EP, Koob GF. A stressz és az agy kézikönyve. A viselkedési és neurológiai tudományok módszerei. Vol. 15. Elsevier Tudomány; New York: 2005. Az 1, az 2 és az 3 urokortinok szerepe az agyban; 179 – 203.
Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Relapszuskutatás és az ivási okok kérdőíve: Marlatt relapszus-taxonómiájának faktorelemzése. Függőség. 1996;91(Suppl): S121-S130. [PubMed]