Dopamin keresztérzékenység a pszichostimuláns gyógyszerek és a stressz között egészséges férfi önkénteseknél (2016)

Lap teteje 

Bevezetés

A stressz kulcsfontosságú tényező a krónikus relapszusos neuropszichiátriai rendellenességek, köztük a függőség és a pszichózis kialakulásában és súlyosbodásában. Az egyik potenciálisan érintett folyamat a „szenzitizáció”; ez az, az ismétlődő stressz és / vagy pszichostimuláns hatóanyagokkal való érintkezés után néhány hatás fokozatosan fokozódhat.^{1, 2, 3} Az érzékeny egyéneknél ezek a fokozott válaszok a betegség kezdetét és a visszaesést befolyásolják. ^{4, 5, 6, 7}

Állatokban a pszichostimulánsokkal szembeni „szenzibilizáció” stressz hatására keresztérzékenységet okoz.^{8, 9} Például a rágcsálóknál a pszichostimulánsok ismételt expozíciója növeli a stresszorok képességét a motoros aktivitás, a gyógyszer önadagolása és a dopamin (DA) felszabadulásának kiváltására.^{10, 11} Ezzel ellentétben a kísérleti stressz expozíciója növelheti a pszichostimulánsok viselkedési és DA válaszát.^{3, 12, 13, 14} Bár a stressz és a pszichostimulánsok közötti keresztérzékenységet közvetítő neurobiológiai szubsztrátum nem teljesen tisztázott, bizonyíték van arra, hogy magában foglalja a hypothalamus – hipofízis – mellékvese tengely és a DA projekciók, különösen a mesencephalonból eredő kölcsönhatásokat.¹⁵ Számos tanulmány kimutatta, hogy mind a stressz, mind a d-amfetamin aktiválja a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyt, ami a kortizol szintjének növekedését eredményezi.¹⁶ A glükokortikoidok viszont számos mechanizmuson keresztül elősegíthetik a DA felszabadulását, beleértve a tirozin-hidroxiláz, a monoamin-oxidáz-A és a DA visszavételét is.¹⁶ Elképzelhető, hogy ez nagyobb DA-válaszhoz vezethet a stressz-expozíciónál. Valójában az endogén glükokortikoidok fő forrásának eltávolítása műtét vagy farmakológiai blokád (metyrapone) révén csökkenti a gyógyszer által kiváltott DA-szenzibilizáció kialakulását.¹⁷

Korábban bejelentettük a DA felszabadulás folyamatos növekedését az egészséges emberek stimulánsok újbóli expozíciójánál, akiknél a legutóbbi stimuláns dózist követően legalább 1 héttel tesztelték a d-amfetamin szubkrónikus kezelését (három 2 héten belül). neurokémiai szenzibilizáció bizonyítékaként.¹⁸ A jelen tanulmány ezt a kezdeti megfigyelést követi¹⁸ annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy ugyanaz a d-amfetamin-kezelés egy nagyobb pszichoszociális stresszre adott válaszot eredményezne egy pszichoszociális stressz esetén, amelyet az utolsó stimuláns dózist követő 2 hetek adtak be; vagyis a keresztérzékenységet igazoló bizonyíték.

Lap teteje 

Anyagok és metódusok

A résztvevők

Az egészséges férfiakat az egyetemi hálózaton és a helyi újságokban online hirdetésekkel toborozták. A kezdeti jogosultság értékelésére szolgáló telefonbeszélgetést követően a résztvevők teljes körű laboratóriumi szűrést végeztek, beleértve a következőket: (1) egy félig strukturált pszichiátriai interjú (strukturált klinikai interjú a DSM-IV-hez: Patient Edition, SCID-NP),¹⁹ (2) egy teljes fizikai vizsgálat, beleértve a laboratóriumi vizsgálatokat és az elektrokardiogram és (3) önértékelés és vonásérzet mérését, beleértve a kompetencia és az ellenőrzés kérdéseit is,²⁰ a Rosenberg önbecsülési skála²¹ és az állami jellegű szorongás-nyilvántartás.²² A fő kizárási kritériumok a következők voltak: (1) jelentős orvosi / neurológiai betegség vagy az agy működését valószínűleg befolyásoló gyógyszerek alkalmazása vagy a zavaró pozitron emissziós tomográfia (PET) eredményei; (2) az I. tengely rendellenességeinek személyes vagy családi előzményei; (3) rendszeres vagy korábbi kábítószer-használat (azaz a stimulánsok vagy hallucinogének / nyugtatók expozíciója az elmúlt 12 hónapokban); (4) élettartamú stimulánsok, nyugtatók vagy hallucinogének használata összesen négy expozíciónál; (5) a dohány gyakori használata (5 cigaretta naponta); (6) a kannabisz gyakori alkalmazása (hetente több mint két felhasználás); (7) a vizsgálati napokon (a Triage-TM) a vizelet toxikológiai képernyőjén pozitívan tesztelték a tiltott kábítószerrel való visszaélést; és (8) más PET / mágneses rezonancia leképezési (MRI) kizárási kritériumoknak való megfelelés (lásd:. \ t Kiegészítő információk). A tanulmányt a Montreali Neurológiai Intézet Kutatási Etikai Tanácsa hagyta jóvá. Minden résztvevő írásos tájékoztatást adott.

Tervezési áttekintés

A támogatható résztvevők d-amfetamint kaptak (0.3 mg kg^-1szájon át) vagy placebóval három külön napon, minden 48 h, ugyanabban a környezetben (a PET-portálon), hasonló eljárásokat és értékeléseket követve, mint az első vizsgálatunkban.¹⁸ Az összes résztvevő három 60-perces PET-et [¹¹C] raclopride scan (~ 7 mCi) ülések, amelyek során a Montreal Imaging Stress Task (MIST; ábra 1). Egy PET [¹¹C] raclopride vizsgálatot végeztünk a kontroll feladattal (MIST vezérlés), míg a másik két PET [¹¹C] raclopride vizsgálatokat végeztünk a MIST stressz-feladattal, hogy felmérjük a DA-válaszokat a stressz előtti (MIST 1) és az 14-napokban az utolsó gyógyszer (d-amfetamin vagy placebo) után (MIST 2). A résztvevők anatómiai nagyfelbontású T1-súlyozott MRI-vizsgálatban részesültek PET-regisztráció céljából. Ahhoz, hogy minimálisra csökkentsük a szokásképződés hatását a MIST-re, a résztvevők az első PET-munkamenet előtt egyszer elvégezték a MIST-feladatot (pre MIST), mivel a stresszválasz megszokása a legerősebb az első és második expozíció között.^{23, 24} A résztvevőket arra kérték, hogy minden egyes ülés előtt legalább 4 óráig gyorsítsanak és tartózkodjanak a koffeintől és a dohánytól. A hét ülés mindegyike ~ 21 nap alatt zajlott le, amint azt a ábra 1 (Lásd: Kiegészítő információk). Azt tanították, hogy ne használjanak semmilyen drogot a teljes tanulmányi időszak alatt. Ezt megerősítette a negatív vizeletvizsgálat mindegyik szekció elején.

 

Kísérleti stressz-feladat

A MIST egy validált stresszfeladat, amely a Trier Mental Challenge feladatán alapul²⁵ és képalkotó környezetben való alkalmazásra alkalmas.²⁶ Három 12-min blokkot használtunk, mindegyik négy 3-min szegmensben. A feladat során az aritmetikai feladatokat a szkenner számítógép képernyőjén keresztül jeleníti meg. A résztvevők számítógépes egér segítségével válaszoltak. A számítási algoritmus a résztvevők teljesítményétől függően a számítógépes algoritmus automatikusan beállítja az egyes számítások feladat-nehézségét és időbeli korlátait, hogy az egyes egyének képessége kissé meghaladja a teljesítményt. Minden próba után a számítógép képernyője visszajelzést ad a résztvevő teljesítményéről (helyes, helytelen, időtúllépés); minden szegmens után a negatív visszacsatolást két egymást kiegészítő módon nyújtják: a program és a konföderáció. A résztvevők azt hitték, hogy teljesítményük a várakozásoknál alacsonyabb volt, és felkérték, hogy növeljék a teljesítményt a követelményeknek való megfelelés érdekében.

Kimutatták, hogy ez a feladat viselkedési és hormonális válaszokat vált ki a stresszre, és az egészséges önkéntesekben a striatális DA felszabadulást is összefüggésbe hozta, többek között a ventrális részében.^{26, 27} Az érzékelővezérlő állapot (MIST vezérlés) során a résztvevők egyszerű korlátolt számtani eljárást hajtottak végre az 36 min esetében, a fentiekben leírtak szerint, időbeli korlátok, látható előrehaladás, hang vagy negatív visszacsatolás nélkül. A résztvevőket a legutóbbi PET-stressz-munkamenet végén megvitatták, és azt mondták, hogy a feladatot testre szabották, hogy ne legyenek mentális képességeiken, és nem az aritmetikai készségeik mérésére szolgálnak.

A szubjektív viselkedési változásokat a Mood States profiljával értékeltük²⁸ és az állami jellegű szorongás-nyilvántartás,²² minden egyes MIST expozíció előtt és után közvetlenül; valamint a próbaidőszak végén, amikor a szkenneren kívül van (az adatok nem jelennek meg). A kortizol és a szívfrekvencia-mérések (MP100-Biopac Systems) vérmintáit minden egyes szekcióban összegyűjtöttük és minden 12 min.ábra 1).

Voxel-bölcsességes paraméteres térkép és t-statisztika

A PET-képeket korrigáltuk a képkocka mozgási artefaktumai között²⁹ és minden egyes MRI-re regisztrálták. Az MRI és PET képeket lineárisan transzformáltuk sztereotaktikus térbe a Montreal Neurological Institute-305 sablon segítségével.³⁰ [¹¹C] Raclopride nem cserélhető kötési potenciál (BP_ND=f_NDB_haszon/K_D) az egyes voxeleknél egy egyszerűsített referenciaszövet-módszerrel becsülték meg, a cerebelláris kéreg, a vermisz kivételével, referencia régióként.^{31, 32} Voxel-bölcs ta BP-t összehasonlító térképek_ND MIST alatt 1 a MIST-hez viszonyítva az 2-ot a maradék párosítással generáltuk t- a küszöbértékű tesztek t= 3.76 egyenértékű P= 0.05 egy teljes striatum keresési térfogatra véletlen mező-elmélet alapján.³³ Ennek a megközelítésnek a célja a BP változásainak észlelése_ND a voxel szintjén eleve anatómiai hipotézis, így elkerülve az érdeklődés volumenének (VOI) elhelyezésének néhány korlátozását.²⁷ Kérjük, olvassa el a Kiegészítő információk részletesebben ismertetjük, hogyan határoztuk meg a striatriális keresési mennyiséget és a voxel-bölcs statisztikai küszöböt.

VOI elemzés

Három VOI-t választottunk ki minden egyes MRI-re, köztük limbikus ventrális striatumot, asszociatív striatumot (pre-commissural dorsal putamen, pre-commissural dorsal caudate és post-commissural caudate) és sensorimotor striatumot (poszt-commissural putamen). Az első anatómiai agyi struktúrákba történő VOI-elhatárolást először az egyes anatómiai MRI-k automatikus szegmentálási eljárásainak alkalmazásával kaptuk meg.³⁴ Ezután minden résztvevő VOI-készletét finomítottuk.¹⁸ A VOI-sablon PET-dinamikus adatokhoz való igazításához és a regionális időaktivitási görbék kivonásához az egyes egyének dinamikus PET-adatait átlagoltuk az idődimenzió mentén, és együtt regisztráltuk az MRI-hez.³⁵ Az átlagos BP becslése_ND ezeken a VOI-kön belül a három szkennelési körülményt kivontuk. Minden egyes VOI esetében megismételtük a kísérleti állapot (MIST kontroll, MIST 1, MIST 2) és a vizsgált egyedek közötti faktor-alcsoport (placebo, d-amfetamin) közötti eltérést._ND. A szabadságot fokozatosan korrigálták az üvegházhatást okozó-Geisser-teszt segítségével, a nem-sűrűség esetén, ahogy azt a Mauchly-teszt határozza meg (lásd még Kiegészítő információk).

Szubjektív hangulat és pszichofiziológia

 

Az eredménymutatókat ismételt mérési varianciaanalízissel elemeztük. Az alcsoport (placebo vs d-amfetamin) volt az alanyok között. A viselkedési adatokon belül az alanyokon belüli tényezők a kísérleti állapot (MIST kontroll, MIST 1, MIST 2) és az idő (alapvonal, utólagos feladat). HR és kortizol esetében a görbék alatti terület (a ref. 36) minden kísérleti körülmény esetében az alanyokon belüli tényező volt.

Lap teteje 

Eredmények

Tizennyolc egészséges férfi vett részt a vizsgálatban (d-amfetamin n= 9; placebo n= 9). Az egyik résztvevő (d-amfetamin állapot) a BP-ben abszolút változást jelent_ND (a régiók között) a MIST 1 (MIST 1 vs MIST kontroll) expozíció alatt három standard eltérés a minta átlaga felett (és ötször magasabb, mint az előző vizsgálatban a MIST-t használó vizsgálatban a stresszre adott válaszok).²⁷ Ezek az abnormális BP_ND ennek a résztvevőnek az értékei szinte minden bizonnyal technikai hiba miatt következtek be. Ezért ezt a résztvevőt eltávolították az elemzésből. A placebo és a d-amfetamin alcsoportok résztvevői (Táblázat 1) nem különbözött szignifikánsan a demográfiai vagy a személyiségmérések, illetve az injekciós adagok tekintetében.¹¹C] raclopride a három PET-ülés bármelyikében (lásd. \ T Táblázat 1). Bár az injektált mennyiség alacsonyabb volt a stressz 2 után a stressz 1-hoz viszonyítva, ez a hatás független volt a gyógyszer típusától (d-amfetamin vagy placebo; P= 0.94).

 

PET-vizsgálat

Voxel-bölcs elemzések

 

A stressz expozíciójának ismétlődő hatása d-amfetamin vagy placebo (MIST 1 vs MIST kontroll). A stressz expozíció a d-amfetamin kezelés előtt (MIST 1 vs MIST kontroll) változó, de szignifikáns csökkenést váltott ki a striatális BP-ben_ND értékek, elsősorban a putamenben. A változás nagysága (% -os csökkenés és a klaszter méret) mindkét alcsoportban meglehetősen hasonló volt (Táblázat 2).

 

A stressz expozíció hatása az ismételt d-amfetamin vagy placebo (MIST 2 vs MIST 1) után \ t

 

Bár a stressz-expozíció a d-amfetamin-szenzibilizációs kezelést megelőzően csak kismértékben jelentősen lecsökkent klasztereket váltott ki [¹¹C] raclopride BP_ND értékek (lásd fent), a stressz által kiváltott csökkenés a BP-ben_ND szenzibilizáló kezelést követően sokkal elterjedtebbek voltak (ábra 2; Táblázat 2 és a Táblázat 3). Ezek a nagyobb csoportok csökkent BP_ND a placebo-kezelés után nem figyelték meg a stresszre való újbóli expozíciót.

 

VOI elemzések

 

A VOI-elemzések azt mutatták, hogy a d-amfetamin-kezelés előzetes expozíciója nagymértékben változó, de nem szignifikáns változásokat eredményezett a [¹¹C] raclopride BP_NDés a MIST 2 és a MIST 1 között sem volt szignifikáns különbség a placebo csoportban (\ tKiegészítő ábra S1). A MIST 2 vs MIST kontroll állapotban azonban a másodlagos VOI-elemzések azt mutatták, hogy a placebo-csoportban a BP \ t_ND a megfelelő asszociatív striatumban (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), bal ventralis striatum (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) és jobbra (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) és balra (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) sensorimotor striatum.

Viselkedés és pszichofiziológia

Hangulati állapotok

 

A MIST kontrollhoz viszonyítva a MIST 1 stressz expozíciója fokozta a „szorongás” választ, amit a mood állapotok alapján mértünk (kísérleti állapot × idő: F (2,30) = 4.31, P= 0.02; MIST 1 vs vezérlés: (1,15) = 8.81; P= 0.01) és az Állami vonás szorongásos jegyzéke (kísérleti állapot × idő: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Ezeket a hatásokat nem figyelték meg az 21 napokon MIST ismételt expozíciónál; ezek a hatások sem különböztek az alcsoportokban (d-amfetamin vagy placebo). Nem volt szignifikáns összefüggés a [¹¹C] raclopride BP_ND és a viselkedési stresszválasz. Lásd még Kiegészítő táblázat S1.

Fiziológiai intézkedések

 

A MIST szignifikánsan megnövelte a pulzusszámot az első MIST PET vizsgálat során és az 21 napokon végzett újbóli expozíciót (a kísérleti állapot fő hatása: F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 vs kontroll: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 vs kontroll: F (1,15) = 19.81; P<0.001), de nem voltak interakciók alcsoporttal (amfetamin, placebo), vagy nem voltak különbségek a MIST 1 és a MIST 2 között. A kortizol marginálisan növekedett a MIST 1 expozíció során (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) és határozottabban a MIST ismételt expozíciónál (21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). A feltétel × alcsoport interakció a szignifikancia irányát mutatta (F (2,30) = 3.15, P= 0.057), a kortizol-válasz a MIST-re való ismételt expozíció során a d-amfetamin-kezelés után (F (1,15) = 5.20; P= 0.038), a placebóval összehasonlítva. Nem volt szignifikáns összefüggés a [¹¹C] raclopride BP_ND valamint a pszichofiziológiai vagy kortizol stressz-válaszok. Lásd Kiegészítő táblázat S2.

Amfetamin szintek

 

Az előző tanulmányunkkal összhangban¹⁸ A plazma amfetamin koncentrációk megerősítették a stimuláns gyógyszer jelenlétét mind a három szekcióban egyformán (lásd Kiegészítő információk további részletekért).

Lap teteje 

Megbeszélés

A jelen tanulmány azt vizsgálta, hogy a d-amfetamin expozíciós rendje, amely korábban kimutatták, hogy az ember önkéntesekben szenzibilizációt indukál, a pszichoszociális stresszre adott válaszokhoz vezetne. A jelen tanulmány eredményei előzetes bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy lehetséges. A hipotézisnek megfelelően a stressz által kiváltott DA és hipotalamusz-hipofízis-mellékvese-tengely válaszok szignifikánsan nagyobb 14 napok voltak az ismételt d-amfetamin kezelés után. Ezek a fokozott válaszok úgy tűnik, hogy összhangban vannak a laboratóriumi állatokban a keresztérzékenységre vonatkozó jelentésekkel.^{8, 11, 37}

A DA felszabadulása a nukleáris accumbensben jól bizonyított a kísérleti állatokban, stresszes események, például áramütés, farokcsípés és testtartás miatt.^{38, 39, 40} Emberekben kevés tanulmány vizsgálta a stresszre adott dopaminerg válaszokat. A pszichoszociális stresszre adott válaszok rendkívül változatosak, és gyakran csak az érzékeny egyénekre korlátozódnak (például az alacsony önbecsüléssel rendelkező személyek, az alacsony anyai gondozás vagy a pszichózis veszélyeztetettjei).^{26, 27, 41} A jelen tanulmány felveti annak a lehetőségét, hogy ezek a változó válaszok részben a stresszes tapasztalatok differenciált élettörténetét tükrözhetik.

A fő hipotézisnek megfelelően megállapítottuk, hogy az ismételt d-amfetamin után a stresszel való újbóli expozíció tovább csökkentette a BP-t_ND értékeket az egészséges résztvevőkben. Ezek az eredmények a megváltozott megfigyelésekre emlékeztetnek [¹¹C] - (+) - PHNO (a D₂/D₃ agonista ligandum) a pszichózisban szenvedő egyéneknél a laboratóriumi stressz-paradigma alkalmazásával.⁴² A jelen eredmények megerősítik azt a nézetet, hogy a kábítószerekkel való ismételt expozíció, más sebezhetőségi tényezők (pl. Genetikai) mellett, egyesítheti sajátos hatásukat a striatális területek stresszválaszának megváltoztatására, és esetleg a DA-ral kapcsolatos betegségek kockázatára.

Változások a BP-ben_ND a placebo-kezelést követően is megfigyelték. A d-amfetamin alcsoportban jelentett változások regionálisan specifikusak, a bal ventrális striatumban és a kétoldalú posteriorban. Az ismételt stressz önmagában kimutatta, hogy megváltoztatja a meso-kortikolimbikus DA felszabadulást állati modellekben.⁴³ Emberben a korábbi stressz-expozíció, különösen a korai életkori stressz, a pszichiátriai rendellenességek későbbi fejlődésének egyik fontos tényezője.^{44, 45} Bár jelenleg nem lehet közvetlen ok-okozati összefüggést megállapítani, kimutatták, hogy a korai életkori stressz a ventrális striatum DA fokozott felszabadulásához vezet a következő stresszhez.²⁶ valamint a pszichostimuláns expozíció későbbi életében.⁴⁶ A csökkent BP eredményei_ND (a placebo alcsoportban) támogatja a korábbi szakirodalmat, amely szerint az ismétlődő, ellenőrizetlen stressz expozíció önmagában is szenzibilizációhoz vezethet.³ A d-amfetamin (a placebóhoz viszonyított) újbóli expozíciója különböző hatásokat okozhat különböző striatális alrégiókban.¹⁸

Bár az eredmények összhangban vannak azokkal a vizsgálatokkal, amelyek a stressz vagy az amfetamin által kiváltott DA-válaszok növekedését mutatják a korábban ismételt amfetaminnak kitett laboratóriumi állatokban,³ az eredmények ellentétben állnak a gyengített DA-válaszok bizonyítékával az anyaghasználati zavarokkal (kontrollokhoz viszonyítva) szenvedő betegeknél, miután a metil-fenidát vagy az amfetamin akut kihívása következett be^{47, 48, 49} vagy laboratóriumi stresszor hatására.⁴¹ Ennek az ellentmondásnak az oka nem tisztázott, de a már meglévő tulajdonságokat, az elhúzódó visszavonási hatásokat tükrözheti azokban, akiknek a kábítószer-fogyasztás kiterjedt története van, vagy a DA-ról más neurobiológiai szubsztrátokra való áttérés a különböző kihívásokra adott fokozott viselkedési válaszok közvetítésével.^{50, 51, 52} Ezek az eredmények együttesen rámutatnak arra, hogy a klinikai mintákban a megelőző hatóanyag-expozíció különböző szintjeivel szisztematikusan meg kell vizsgálni a DA (kereszt) szenzibilizációs mechanizmusokat, hogy jobban megértsük a DA (kereszt) szenzibilizáció jelentőségét a kábítószer-függőség / visszaélés kialakulásában és visszaesésében.

Erősségek és korlátozások

Ez a tanulmány előnyösnek bizonyult egy gondosan átvilágított, hímnemű hímnemű minta kiválasztásánál, akiket minden gondosan figyeltek a kábítószer-használat és a stresszes tapasztalatok során az 30-napos vizsgálati időszak alatt, ezáltal minimálisra csökkentve a potenciális zavarokat. Érdekes lenne azonban annak meghatározása, hogy az eredményeket más mintákra, ideértve a nőstényeket, a betegeket, vagy a krónikus ismétlődő stressz hatására általánosíthatóvá tesszük. A hosszirányú nyomon követés segítene.

Bár ez a minta mérete nem különbözött a korábbi szenzitizációs vizsgálatokban (beleértve a saját vizsgálatainkat is) vizsgáltaktól, nem tette lehetővé a személyiség, a pszichofiziológia és a DA válasz közötti magasabb rendű kölcsönhatások megbízható vizsgálatát. Egy nagyobb minta lehetővé tenné a specifikus allélok / genotípusok lehetséges moderáló szerepének vizsgálatát is (például a COMT Val (158) Met polimorfizmus Met-allélje, például Hernausban és mtsai.⁵³). Hasonlóképpen, a mintánk nem elegendő statisztikai erővel rendelkezett ahhoz, hogy kimutassa a BP korrelációját_ND valamint viselkedési és élettani intézkedések. Ezenkívül a VOI-elemzések azt mutatták, hogy a d-amfetamin-kezelés után a stressz-újbóli expozícióra adott DA-válasz nagyon változó volt. Ez a nagy variabilitás feltételezhető, hogy figyelembe veszi azt a tényt, hogy a megfigyelt hatások a tA térképeket nem lehetett megerősíteni a VOI elemzésekkel. Alternatív megoldásként az aktiválási helyek a ta térképek különböztek a VOI-határoktól, és ezért nem feltárták a VOI-elemzések. Valójában az embereknél a kortikális funkcionális kapcsolaton alapuló striatum alrégiók nagyobbak, mint a háromoldalú modell által javasoltak.⁵⁴

Bár a kezdeti stressz-expozíciók a HR és a negatív hangulatállapotokra gyakorolt ​​várható hatásokat \ t⁵⁵ a szubkronikus d-amfetamin beadása után a stresszre való újbóli expozíció nem okozott negatív hangulatot. A hangulatcsökkentés hiánya a stressz újbóli expozíciójával magyarázható azzal, hogy az egészséges egyének pszichostimulánsaihoz való viselkedési szenzitizáció főként hangulati-emelkedési, arousal vagy pszichomotoros hatásként fejezhető ki¹⁸ a pszichoszociális stresszre adott negatív válaszok ellen.

A szubkronikus d-amfetamin alcsoport stresszre adott megnövekedett DA-válaszát befolyásolhatta a hatóanyaggal párosított környezetben résztvevők tesztelése. Például a laboratóriumi állatokban a gyógyszer-párosított ingerek elősegíthetik a DA-szenzibilizáció kifejeződését és a hosszú távú kondicionált DA-felszabadulást.^{56, 57} Korábbi tanulmányainkban azonosították az emberekre gyakorolt ​​hatásokat. Amikor a résztvevőket tesztelték a kábítószer-párosított PET-környezetben, bizonyítékot kaptunk a gyógyszer által kiváltott DA-szenzibilizációra¹⁸ és kondicionált DA kiadás.⁵⁸ Összehasonlításképpen, a hatóanyag-párosított környezetre való ismételt expozíció a diszkrét gyógyszercella hiányában (placebo kapszula) nem vezetett kondicionált DA-válaszhoz. Ahogy a jelen tanulmányban, a végső stressz-kihívásunkat a gyógyszer-párosított környezetben, placebo-kapszula nélkül adtuk meg, lehetséges, hogy a kereszt-szenzibilizáció kifejeződését a gyógyszer-párosított ingerek egészítették ki, miközben valamit másképp tükröztek, mint a hozzáadás a kondicionált és a stressz által kiváltott DA válaszok együtt.^{59, 60}

Bár a vizsgálat erőssége egy jól validált módszer alkalmazása volt, [¹¹C] racloprid csak érzékeny a DA felszabadulás változására a striatumban. Érdekes lenne megvizsgálni, hogy a stresszre gyakorolt ​​keresztérzékenység vagy érzékenység is előfordul-e extrémális területeken (például a [¹⁸F] fallypride). Valójában korábban kimutattuk a DA felszabadulását a dorzális mediális prefrontális kéregben, akut laboratóriumi pszichoszociális stressz után.⁵⁵

Egy másik lehetséges korlátozás a stressz expozíció szabályozható jellege. A pre-klinikai vizsgálatok megkülönböztetik a stresszorok két specifikus osztályát azon képességükben, hogy szenzitizálódjanak: „szabályozható” és „kontrollálhatatlan” események.⁶¹ A kontrollálhatatlan, szakaszos stressz kulcsfontosságú tényezője a stresszes eseményeknek, amelyek a keresztérzékenységet okozó neurobiológiai változásokat kiváltják.^{62, 63} Etikai okokból a résztvevők bármikor kiválaszthatják a kísérletet, ami csökkentette a helyzet észlelhető kontrollálhatatlanságát, lehetővé téve a „kontroll” fokát, ami befolyásolta a stressz-válaszokat, így „szenzitizáció”. hangsúlyozni.

Végül, bár a résztvevőket gondosan megvizsgálták a kábítószer-használatról, és minden egyes ülés elején elvégezték a vizelet-kábítószer-tesztet, néhány résztvevő korábban a dohányt vagy a kannabist használta, és az utolsó nikotin expozíció időzítése nem volt megerősítve. vérvizsgálattal. Az állatokon végzett megállapítások alapján az ismételt nikotin- vagy kannabisz-expozíció érzékenységet okozhat, \ t⁶⁴ azzal érvelhetnénk, hogy a korábban már füstölt résztvevők már érzékenyek voltak, így egy másik zavar elméleti lehetősége. Azonban a korábbi nikotin- vagy kannabisz-expozíció mennyisége nagyon alacsony volt. Ezen túlmenően a d-amfetamin és a placebo csoport nem befolyásolta szignifikánsan az előzetes felhasználásukat, és a stressz-amfetamin-kezelés hatása a múlthasználat lehetséges hatása ellenére is megfigyelhető volt.

Lap teteje 

Összefoglalás és következtetés

Jelen tanulmány előzetes kísérleti bizonyítékot szolgáltat in vivo hogy a pszichostimulánsokkal szembeni DA-szenzibilizáció általánosíthatja az emberek stresszét. A szenzibilizációhoz hasonló jelenségeket gyakran javasoltak a függőség vagy a pszichózis stressz által kiváltott relapszusainak, azaz olyan rendellenességeknek, amelyekben a DA-nak nagy szerepe van.^{2, 65} A jelen tanulmány kísérletesen azonosította az amfetaminra gyakorolt ​​hatásokat, amelyek potenciálisan kapcsolódhatnak ahhoz, hogy az ismétlődő hatóanyag-expozíció fokozatosan a kezdeti vagy visszaeséshez vezetjen, különösen a feltételezett DA-rokon betegségek esetén, amikor valaki kitér a további élet stresszorokkal.

Érdekes módon az ismételt stressz-expozíció önmagában is kiváltott néhány DA felszabadulást a striatumban. Mindazonáltal, bár spekulatív, bizonyos támogatást nyújt az elméletnek, hogy a stimulánsokkal vagy anélkül fellépő ismétlődő stresszorok neurobiológiai események kaszkádját okozhatják.⁶⁶ amely számos DA-val kapcsolatos rendellenesség kialakulását vagy visszaesését is befolyásolhatja. Különösen a „szenzitizáció” specifikus szerepét az ismételt „stresszre” tervezték, kiemelte és megvitatta.

Korábbi tanulmányok felvetették annak a lehetőségét, hogy a szenzibilizáció és a keresztérzékenység a sebezhető egyének pszichiátriai fenomenológiájának kialakulásában és kifejeződésében releváns lehet.^{4, 5, 6, 7, 67} Például egy olyan kokainhasználókkal végzett vizsgálatban, akik a kábítószer okozta pszichotikus reakciókat tapasztalták, a 65% fokozatosan érzékenyebbnek bizonyult ezekre a hatásokra (azaz, A paranoiás gondolat súlyosabbá vált, vagy alacsonyabb dózisok váltották ki, ami a viselkedési érzékenységet jelzi), és ezek az egyének nagyobb valószínűséggel fordultak vissza a kábítószer-fogyasztásra a nyomon követés során, amint azt az újbóli kórházi ápolások nagyobb száma indexeli.⁵ A DA szenzitizációjának alaposabb meghatározása az ilyen és más problémákra való fokozott érzékenységhez hosszantartó viselkedési, idegképző és pszichofarmakológiai kihívást igényel. Ezen túlmenően fontos, hogy meghatározzuk a szenzitizáció és a keresztérzékenység fokozásának jelentőségét a különböző tünetek és specifikus tünetek küszöbértékének nem specifikus csökkentésére; például, autonóm rendszerérzékenység, akut szorongásos reakciók, pszichotikus „törések”, mániás tünetek, beleértve a megnövekedett célirányos viselkedést és a kábítószer-keresés és -használat megújult ütemeit. Bár az a következtetés, hogy a jelen megfigyelések pszichiátriai mintákra általánosíthatóak, még ma is meggyőző, ezt még meg kell erősíteni.

Lap teteje 

Összeférhetetlenség

A szerzők nem jeleznek összeférhetetlenséget.

Lap teteje 

Referenciák

1. Lieberman JA, Sheitman BB, Kinon BJ. Neurokémiai szenzibilizáció a skizofrénia patofiziológiájában: hiányosságok és diszfunkció az idegsejtek szabályozásában és plaszticitásában. Neuropsychopharmacology 1997; 17: 205–229. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
2. Leyton M, Vezina P. A függőségekkel szembeni kiszolgáltatottságban szenvedő dopamin hullámvölgyei: neurodevelopmentális modell. Trends Pharmacol Sci 2014; 35: 268–276. | Cikk | PubMed |
3. Kalivas PW, Stewart J. Dopamin transzmisszió a motoros aktivitás gyógyszer- és stressz-indukálta szenzibilizációjának elindításában és expressziójában. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244. | Cikk | PubMed | CAS |
4. Angrist BM, Gershon S. A kísérletileg kiváltott amfetamin-pszichózis fenomenológiája - előzetes megfigyelések. Biol Psychiatry 1970; 2: 95–107. | PubMed | CAS |
5. Bartlett E, Hallin A, Chapman B, Angrist B. Szelektív szenzibilizáció a kokain pszichózist kiváltó hatásaival szemben: a függőségi relapszus sebezhetőségének lehetséges markere? Neuropsychopharmacology 1997; 16: 77–82. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
6. Pierre PJ, Vezina P. hajlam az amfetamin önadagolására: az újdonságra adott válasz és a gyógyszer előzetes kitettsége. Pszichofarmakológia 1997; 129: 277–284. | Cikk | PubMed | CAS |
7. Hooks MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. Szenzibilizáció és egyéni különbségek IP amfetaminra, kokainra vagy koffeinre ismételt koponyán belüli amfetamin infúziókat követően. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 444–447. | Cikk | PubMed |
8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. A stressz és az amfetamin felcserélhetősége az érzékenységben. Tudomány 1980; 207: 329–331. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
9. Pierce RC, Kalivas PW. Az amfetamin-szerű pszichostimulánsok viselkedési szenzibilizációjának áramköri modellje. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192–216. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. A stressz szerepe a dopaminerg rendszer patofiziológiájában. Mol Psychiatry 2000; 5: 14–21. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. Ismételt, intermittáló d-amfetaminnal való expozíció a HPA tengelyének szenzibilizációját indukálja egy következő stresszorhoz. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 286–294. | Cikk | PubMed |
12. Nikulina EM, Covington HE 3., Ganschow L, Hammer RP Jr, Miczek KA. Ismétlődő rövid társadalmi vereséges stressz által kiváltott hosszú távú viselkedési és idegsejtek kereszt-szenzibilizációja az amfetaminra: Fos a ventrális tegmentális területen és az amygdalában. Idegtudomány 2004; 123: 857–865. | Cikk | PubMed | CAS |
13. Leyton M, Stewart J. A láb-sokknak való kitettség szenzibilizálja a mozgásszervi választ a későbbi szisztémás morfinra és a magon belüli accumbens amfetaminra. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37: 303–310. | Cikk | PubMed |
14. Matuszewich L, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. A metamfetamin akut injekciójának perzisztens viselkedési és neurokémiai érzékenysége kiszámíthatatlan stresszt követően. Behav Brain Res 2014; 272: 308–313. | Cikk | PubMed |
15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. Szenzibilizáció a stresszre és a pszichostimulánsokra. A dopamin átvitelének bevonása a HPA tengelyhez képest. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 617–625. | Cikk | PubMed |
16. Piazza PV, Le Moal ML. A kábítószerrel való visszaélés kiszolgáltatottságának kórélettani alapja: a stressz, a glükokortikoidok és a dopaminerg neuronok közötti kölcsönhatás szerepe. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 359–378. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
17. Reid MS, Ho LB, Tolliver BK, Wolkowitz OM, Berger SP. A stressz okozta viselkedési szenzibilizáció részleges visszafordítása amfetaminra a metyrapon-kezelést követően. Brain Res 1998; 783: 133–142. | Cikk | PubMed |
18. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M et al. A stimulánsok érzékenységének modellezése emberben: [11C] racloprid / pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat egészséges férfiaknál. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386–1395. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
19. Első MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. . Strukturált klinikai interjú a DSM-IV-TR tengely I. zavaraihoz, kutatási verzió, nem-beteg kiadás. SCID-I / NP: New York, NY, USA, 2002.
20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Burnout, észlelt stressz és kortizol válaszok az ébredésre. Psychosom Med 1999; 61: 197–204. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
21. Rosenberg M. Társaság és a serdülők önképe. Wesleyan University Press: Middleton, CT, USA, 1989.
22. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Kézikönyv az állami jellegű szorongás-nyilvántartáshoz. Tanácsadó pszichológusok: Palo Alto, CA, USA, 1970.
23. Kirschbaum C, Prussner JC, Stone AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D et al. Tartósan magas kortizol-válaszok ismételt pszichés stresszre egészséges férfiak szubpopulációjában. Psychosom Med 1995; 57: 468–474. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Diszociáció a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely reaktivitása és a szimpatikus-mellékvese-medulláris rendszer ismételt pszichoszociális stressz között. Psychosom Med 2003; 65: 450–460. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Alacsony önértékelés, kudarc és indukált mellékvese stressz válasz. Pers Indiv Differ 1999; 27: 477–489. | Cikk |
26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. A dopamin felszabadulása az emberek pszichés stresszére adott válaszként és annak kapcsolata a korai életkorú anyai gondozáshoz: pozitronemissziós tomográfiai vizsgálat [11C] racloprid alkalmazásával. J Neurosci 2004; 24: 2825–2831. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
27. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D et al. Stressz okozta dopamin felszabadulás a pszichózis kockázatának kitett embereknél: [11C] racloprid PET vizsgálat. Neuropsychopharmacology 2008; 33: 2033–2041. | Cikk | PubMed | ISI |
28. Lorr M, McNair DM, Fisher SU. Bizonyíték a bipoláris hangulati állapotokra. J Pers Assess 1982; 46: 432–436. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. Többkockás PET-adatok mozgáskorrekciója neuroreceptor-leképezésben: szimuláció alapú validálás. Neuroimage 2009; 47: 1496–1505. | Cikk | PubMed | ISI |
30. Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Az MR térfogati adatok automatikus 3D objektumközi regisztrációja a szabványosított Talairach térben. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 192–205. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
31. Lammertsma AA, Hume SP. Egyszerűsített referenciaszövet-modell a PET-receptor vizsgálatokhoz Neuroimage 1996; 4: 153–158. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
32. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. A ligandum-receptor kötődés paraméteres leképezése PET-ben egyszerűsített referencia-régió modell alkalmazásával. Neuroimage 1997; 6: 279–287. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
33. Worsley KJ, Marrett S, Neelin P, Vandal AC, Friston KJ, Evans AC. Egységes statisztikai megközelítés a jelentős jelek meghatározására az agyi aktiváció képein. Hum Brain Mapp 1996; 4: 58–73. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
34. Collins L, Evans AC, Holmes C, Peters TM. Automatikus 3D szegmentáció a neuro-anatómiai struktúrákból az MRI-ből. Információfeldolgozás orvosi képalkotásban. Vol. 3. Kluwer: Dordrecht, 1995.
35. Evans AC, Marrett S, Neelin P, Collins L, Worsley K, Dai W et al. A funkcionális aktiválás anatómiai feltérképezése a sztereotaktikus koordináta térben. Neuroimage 1992; 1: 43–53. | Cikk | PubMed | CAS |
36. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. A görbe alatti terület kiszámításához két képlet képviseli a teljes hormonkoncentráció és az időfüggő változás mértékét. Pszichoneuroendokrinológia 2003; 28: 916–931. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
37. Cruz FC, Marin MT, Leao RM, Planeta CS. A stressz okozta keresztszenzibilizáció az amfetaminnal összefügg a dopaminerg rendszer változásával. J Neural Transm 2012; 119: 415–424. | Cikk | PubMed |
38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, MJ Zigmond. A stressz differenciált hatása in vivo dopamin felszabadulás a striatumban, a nucleus accumbensben és a mediális frontális kéregben. J Neurochem 1989; 52: 1655–1658. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
39. Finlay JM, Zigmond MJ. A stressz hatása a központi dopaminerg idegsejtekre: lehetséges klinikai következmények. Neurochem Res 1997; 22: 1387–1394. | Cikk | PubMed | CAS |
40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Magasabb és hosszabb stressz okozta dopamin-koncentráció növekedés az állatok amfetamin-önadagolásra hajlamos magjában. Mikrodialízis vizsgálat. Brain Res 1993; 602: 169–174. | Cikk | PubMed | CAS |
41. Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, Boileau I, George TP, McKenzie K et al. Stressz okozta dopamin válasz azoknál az egyéneknél, akiknél a skizofrénia kockázata klinikailag magas, és egyidejűleg kannabisz-használattal vagy anélkül. Neuropsychopharmacology 2014; 39: 1479–1489. | Cikk | PubMed |
42. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM, Suridjan I, Ng A, Boileau I et al. Fokozott stressz okozta dopamin felszabadulás pszichózisban. Biol Pszichiátria 2012; 71: 561–567. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
43. Tidey JW, Miczek KA. A társadalmi vereség stressz szelektíven módosítja a mezokortikolimbikus dopamin felszabadulást: an in vivo mikrodialízis vizsgálat. Brain Res 1996; 721: 140–149. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. A gyermekkori társadalmi környezet, a stresszre gyakorolt ​​érzelmi reakcióképesség, valamint a hangulati és szorongásos rendellenességek az egész életen át. Depressziós szorongás 2010; 27: 1087–1094. | Cikk | PubMed |
45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C. A szerotonin rendszer genetikai és korai környezeti hatásai: következmények az agy fejlődésére és a pszichopatológia kockázata. J Psychiatry Neurosci 2015; 40: 5–18. | Cikk | PubMed |
46. Oswald LM, Wand GS, Kuwabara H, Wong DF, Zhu S, Brasic JR. A gyermekkori nehézségek története pozitív kapcsolatban áll az amfetaminra adott ventrális striatális dopamin-válaszokkal. Pszichofarmakológia 2014; 231: 2417–2433. | Cikk | PubMed |
47. Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A et al. Az alkoholfüggőség tompa dopamin transzmisszióval társul a ventrális striatumban. Biol Psychiatry 2005; 58: 779–786. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al. Csökkent sztriatális dopaminerg reakciókészség méregtelenített kokainfüggő alanyoknál. Nature 1997; 386: 830–833. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M et al. Méregtelenített alkoholistáknál a striatumban a dopamin felszabadulás mélyen csökken: lehetséges orbitofrontális érintettség. J Neurosci 2007; 27: 12700–12706. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
50. Gipson CD, Kalivas PW. Több kokain-több glutamát-több függőség. Biol Pszichiátria 2014; 76: 765–766. | Cikk | PubMed |
51. Koob GF, Le Moal M. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Science 1997; 278: 52–58. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
52. Leyton M. Mi hiányzik a jutalomhiányban? J Psychiatry Neurosci 2014; 39: 291–293. | Cikk | PubMed |
53. Hernaus D, Collip D, Lataster J, Ceccarini J, Kenis G, Booij L et al. COMT Val158Met genotípus szelektíven megváltoztatja a prefrontális [18F] fallypride elmozdulást és a stressz szubjektív érzését válaszul a pszichoszociális stressz kihívására. PLoS One 2013; 8: e65662. | Cikk | PubMed |
54. Choi EY, Yeo BT, Buckner RL. Az emberi striatum szerveződése a belső funkcionális kapcsolatok alapján becsülhető meg. J Neurophysiol 2012; 108: 2242–2263. | Cikk | PubMed |
55. Nagano-Saito A, Dagher A, Booij L, Kavics P, Welfeld K, Casey KF et al. Stressz okozta dopamin felszabadulás humán mediális prefrontális kéregben - 18F-fallypride / PET vizsgálat egészséges önkénteseknél. Synapse 2013; 67: 821–830. | Cikk | PubMed | ISI |
56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. A kokainkörnyezet hatása az NAcc dopaminra és a viselkedési aktivitásra ismételt intravénás kokainadagolás után. Brain Res 2000; 862: 49–58. | Cikk | PubMed |
57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. A kokain-kereső magatartás ellenőrzése patkányokhoz kapcsolódó kábítószer-ingerekkel: hatások a kialudt operáns-válasz és extracelluláris dopamin szintek helyreállítására az amygdalában és a nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4321–4326. | Cikk | PubMed | CAS |
58. I. Boileau, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M et al. Kondicionált dopamin-felszabadulás emberben: pozitronemissziós tomográfia [11C] racloprid-vizsgálat amfetaminnal. J Neurosci 2007; 27: 3998–4003. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
59. Vezina P, Leyton M. kondicionált jelek és a stimuláns szenzibilizáció kifejeződése állatokban és emberekben. Neuropharmacology 2009; 56 (1. kiegészítés): 160–168. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
60. Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. A pszichostimuláns szenzibilizáció indukciójának vagy expressziójának modulálása a gyógyszeradagolás körülményeivel. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 347–354. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stressz, depresszió és a mezolimbikus dopamin rendszer. Pszichofarmakológia 1996; 128: 331–342. | Cikk | PubMed | ISI | CAS |
62. MacLennan AJ, Maier SF. A patkányok megküzdése és a stimuláns sztereotípiák stressz okozta potencírozása. Science 1983; 219: 1091–1093. | Cikk | PubMed |
63. Anisman H, Hahn B, Hoffman D, Zacharko RM. A stresszor az amfetamin által kiváltott perzisztencia súlyosbodását idézte elő. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23: 173–183. | Cikk | PubMed |
64. Vezina P, McGehee DS, Green WN. A nikotinnak való kitettség és a nikotin által kiváltott viselkedés szenzibilizálása. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1625–1638. | Cikk | PubMed | CAS |
65. Howes OD, Murray RM. Skizofrénia: integrált szociodevelopmentális-kognitív modell. Lancet 2014; 383: 1677–1687. | Cikk | PubMed | ISI |
66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R. A kumulatív hátrányok érzékenyítik az akut stressz idegi válaszát: társulás egészségügyi tünetekkel. Neuropsychopharmacology 2014; 39: 670–680. | Cikk | PubMed | ISI |
67. Post RM. A pszichoszociális stressz transzdukciója a visszatérő affektív rendellenesség neurobiológiájába. Am J Psychiatry 1992; 149: 999–1010. | Cikk | PubMed | ISI |