Desember 18, 2012, doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Hak Cipta © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; seluruh hak cipta
+ Afiliasi Penulis
- 1Departemen Hewan dalam Sains dan Masyarakat, Divisi Ilmu Saraf Perilaku, Fakultas Kedokteran Hewan, Universitas Utrecht, 3584 CG Utrecht, Belanda
- 2Rudolf Magnus Institut Ilmu Saraf, Departemen Ilmu Saraf dan Farmakologi, Pusat Medis Universitas Utrecht, 3584 CG Utrecht, Belanda
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Prancis
- Korespondensi: [email dilindungi]
Abstrak
Semakin diakui bahwa mempelajari penggunaan narkoba pada hewan laboratorium tidak sama dengan mempelajari kecanduan sejati, yang ditandai dengan hilangnya kendali atas penggunaan narkoba. Ini telah mengilhami karya terbaru yang bertujuan menangkap perilaku seperti kecanduan sejati pada hewan. Dalam karya ini, kami merangkum bukti empiris untuk terjadinya beberapa gejala kecanduan seperti DSM-IV pada hewan setelah penggunaan narkoba yang lama. Gejala-gejala ini termasuk peningkatan penggunaan narkoba, defisit neurokognitif, resistensi terhadap kepunahan, peningkatan motivasi untuk obat-obatan, preferensi untuk obat-obatan daripada hadiah nondrug, dan resistensi terhadap hukuman. Fakta bahwa perilaku seperti kecanduan dapat terjadi dan dipelajari pada hewan memberi kita kesempatan menarik untuk menyelidiki latar belakang saraf dan genetik dari kecanduan narkoba, yang kami harap pada akhirnya akan mengarah pada pengembangan perawatan yang lebih efektif untuk gangguan yang menghancurkan ini.
Kecanduan narkoba adalah masalah medis yang sangat besar, paling tidak karena gaya hidup tidak sehat yang terjadi kemudian dan komorbiditas dengan gangguan neuropsikiatri lainnya. Selain itu, karena dampak sosial ekonomi dan hukum pada masyarakat, itu mempengaruhi lebih banyak orang daripada pecandu itu sendiri. Telah dihitung bahwa kecanduan narkoba menyumbang lebih dari 40% dari biaya keuangan untuk masyarakat dari semua gangguan neuropsikiatri utama (Uhl dan Grow 2004).
Kecanduan adalah gangguan kambuh kronis yang ditandai dengan hilangnya kontrol terhadap penggunaan narkoba. Selama proses kecanduan, penggunaan narkoba meningkat dari konsumsi biasa menjadi penggunaan yang tidak tepat ("penyalahgunaan"), dan subjek akhirnya kehilangan kendali atas pencarian dan penggunaan narkoba, yang ditandai dengan, antara lain, terjadinya kegiatan terkait narkoba dengan mengorbankan kegiatan sosial dan profesional yang sebelumnya penting dan penggunaan narkoba yang berkelanjutan meskipun menyadari konsekuensi yang merugikan.
Meskipun beberapa tahun terakhir telah melihat kemajuan dalam hal ini (O'Brien 2008; Koob et al. 2009; van den Brink 2011; Pierce et al. 2012), masih ada kebutuhan mendesak untuk farmakoterapi yang lebih efektif untuk kecanduan obat, terutama yang menargetkan hilangnya kontrol atas asupan obat yang merupakan inti dari gangguan tersebut. Untuk memfasilitasi pengembangan terapi seperti itu, penjelasan substrat saraf dari penggunaan obat kompulsif sangat penting. Namun, faktor neurobiologis yang membedakan kasual dari penggunaan obat kompulsif tidak diketahui, paling tidak karena kesulitan dalam menetapkan hilangnya kontrol atas penggunaan obat dalam penelitian pada hewan. Selama dua dekade terakhir, beberapa peneliti telah berhasil dalam meniru fenotipe kecanduan pada hewan laboratorium, dan kami mulai memahami faktor neurobiologis yang membedakan kasual dari penggunaan obat kompulsif (misalnya, Hollander et al. 2010; Im dkk. 2010; Kasanetz et al. 2010; Zapata et al. 2010).
Dalam ulasan ini, kami akan menjelaskan kemajuan terbaru yang telah dibuat dalam mempelajari aspek perilaku adiktif dalam studi hewan. Selama lima dekade terakhir, penelitian tentang pemberian obat secara mandiri, preferensi tempat yang dikondisikan, dan stimulasi diri intrakranial telah menghasilkan sejumlah besar data mengenai substrat saraf dari pemberian dan penguatan obat (misalnya, 1996 yang Bijaksana; Tzschentke 2007; O'Connor et al. 2011). Pengetahuan ini sangat berharga dalam pemahaman kami tentang mengapa orang mulai menggunakan narkoba, dan sampai batas tertentu mengapa penggunaan narkoba dilanjutkan setelah paparan awal. Namun, ada kesadaran yang semakin meningkat bahwa menginvestigasi penggunaan narkoba hanya pada hewan tidak sama dengan mempelajari kecanduan sejati, yang ditandai dengan hilangnya kendali atas penggunaan narkoba. Pengakuan fakta ini di lapangan telah mengilhami penelitian dalam satu atau dua dekade terakhir, di mana para peneliti telah berusaha (dan, seperti yang kami ingin berargumentasi, telah berhasil sampai tingkat tertentu) untuk menangkap aspek asli dari perilaku seperti kecanduan pada hewan laboratorium. (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren dan Everitt 2005; Kenny 2007). Di bawah ini, kita akan membahas bukti untuk terjadinya fenotipe seperti kecanduan dalam studi hewan. Karena kriteria DSM-IV untuk kecanduan (Tabel 1) (American Psychiatric Association 2000) diterima secara luas sebagai batu ujian untuk mendefinisikan dan mengkarakterisasi perilaku seperti kecanduan, kami akan menggunakan ini sebagai pedoman untuk menggambarkan studi hewan. Secara khusus, kami mengidentifikasi beberapa cara di mana kriteria DSM-IV ini dapat dipelajari dalam model hewan (Tabel 2) (Wolffgramm dan Heyne 1995; Ahmed dan Koob 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren dan Everitt 2004; Ahmed 2012), dan kemudian akan menjelaskan bukti bahwa fenomena ini dapat diamati pada hewan laboratorium setelah penggunaan narkoba berulang atau lama.
Lihat tabel ini:
Tabel 1.
Kriteria DSM-IV untuk kecanduan narkoba
Lihat tabel ini:
Tabel 2.
Penampilan kriteria DSM-IV dalam studi hewan tentang kecanduan narkoba
Bagian sebelumnyaBagian selanjutnya
STUDI HEWAN PERILAKU ADIKTIF
Eskalasi Penggunaan Narkoba
Peningkatan penggunaan narkoba adalah tahap ciri dalam transisi menuju kecanduan (Ahmed 2012). Dalam hampir semua kasus kecanduan, hilangnya kontrol atas penggunaan narkoba didahului atau disertai dengan peningkatan dramatis dalam asupan obat, yang kemungkinan akan mendorong berbagai adaptasi saraf yang memfasilitasi penurunan ke keadaan kecanduan (Vanderschuren dan Everitt 2005; Kalivas dan O'Brien 2008). Secara tradisional, peningkatan penggunaan obat dari waktu ke waktu telah dikaitkan dengan terjadinya toleransi (yaitu, penurunan efek subjektif atau negatif dari obat) atau gejala penarikan (dimana penggunaan narkoba tidak hanya berfungsi untuk mencapai efek subjektif positif, tetapi juga untuk memperbaiki keadaan negatif penarikan). Dua faktor ini, yang merupakan dua gejala pertama dari kecanduan pada DSM-IV, jelas dapat berkontribusi pada peningkatan penggunaan narkoba. Namun, seseorang tidak boleh menyamakan peningkatan penggunaan narkoba dengan toleransi karena faktor-faktor medis, psikologis, sosial, dan ekonomi lainnya juga dapat berkontribusi pada peningkatan penggunaan narkoba (Ahmed 2011).
Dalam penelitian pada hewan, peningkatan asupan obat telah banyak diselidiki dalam pengaturan pemberian kokain dan etanol. Dalam konteks administrasi diri kokain, sebuah studi penting oleh Ahmed dan Koob (1998) menunjukkan bahwa tikus dengan akses yang diperpanjang untuk pemberian sendiri kokain (yaitu, 6 h / d) secara bertahap meningkatkan asupan kokain mereka sepanjang hari, sedangkan dengan akses obat yang lebih terbatas (yaitu, 1 h / d), tetap sangat stabil, bahkan setelah beberapa bulan pengujian (Ahmed dan Koob 1999). Peningkatan asupan kokain dengan akses yang luas ke obat yang diberikan sendiri telah berulang kali direplikasi secara independen (misalnya, Ben-Shahar et al. 2008; Mantsch et al. 2008; Oleson dan Roberts 2009; Quadros dan Miczek 2009; Hao et al. 2010; Hollander et al. 2010; Pacchioni et al. 2011; untuk ditinjau, lihat Ahmed 2011, 2012). Tikus dengan riwayat peningkatan penggunaan kokain juga telah ditunjukkan untuk menampilkan karakteristik perilaku lain dari perilaku adiktif, seperti peningkatan motivasi untuk obat (Paterson dan Markou 2003; Lenoir dan Ahmed 2008; Wee et al. 2008; Orio et al. 2009; tapi lihat Liu et al. 2005a), peningkatan sensitivitas untuk pemulihan kokain setelah kepunahan (Mantsch et al. 2004; Ahmed dan Cador 2006; Kippin et al. 2006; Knackstedt dan Kalivas 2007), dan mengurangi sensitivitas terhadap hukuman atas pencarian kokain (Vanderschuren dan Everitt 2004; Ahmed 2012). Eskalasi pemberian sendiri setelah akses yang diperpanjang ke obat yang dikelola sendiri kemudian juga ditemukan untuk obat-obatan pelecehan lainnya, termasuk metamfetamin (misalnya, Kitamura et al. 2006), heroin (Ahmed et al. 2000), dan methylphenidate (Marusich et al. 2010), tetapi, sangat, bukan untuk nikotin (Paterson dan Markou 2004; Kenny dan Markou 2005).
Dalam pengaturan yang agak berbeda, telah berulang kali ditunjukkan bahwa konsumsi etanol oral pada tikus dan tikus juga meningkat dari waktu ke waktu. Dalam studi perintis, Bijaksana (1973) menunjukkan bahwa tikus yang menerima akses intermiten ke etanol (yaitu, setiap hari) secara bertahap meningkatkan asupan alkoholnya dari waktu ke waktu. Selanjutnya, Wolffgramm dan Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm dan Heyne 1991, 1995) menunjukkan bahwa setelah beberapa bulan asupan etanol yang relatif stabil, tikus meningkatkan kadar minum etanol, yang dikaitkan dengan tanda-tanda lain perilaku seperti kecanduan (misalnya, resistensi terhadap hukuman, lihat di bawah). Menariknya, mereka menunjukkan peningkatan yang sebanding dari waktu ke waktu konsumsi obat oral untuk obat lain, seperti amfetamin (Heyne dan Wolffgramm 1998), opium etonitazene (Wolffgramm dan Heyne 1995, 1996), tetapi kurang untuk nikotin (Galli dan Wolffgramm 2011). Konsisten dengan temuan ini, Spanagel dan Hölter (Hölter et al. 1998; Spanagel dan Hölter 1999) menunjukkan bahwa tikus dengan akses ke berbagai konsentrasi etanol di kandang mereka meningkatkan asupan setelah paparan etanol jangka panjang dengan periode penarikan berulang. Selain itu, hewan-hewan ini mengembangkan preferensi untuk minum konsentrasi etanol yang lebih tinggi, dan juga menunjukkan tanda-tanda penurunan sensitivitas terhadap hukuman. Dalam pengaturan operan, deprivasi berulang dari etanol juga terbukti meningkatkan respons terhadap etanol di bawah jadwal rasio tetap dan rasio progresif, menunjukkan peningkatan motivasi untuk mengatur sendiri etanol (Rodd et al. 2003). Memperluas studi ini ke spesies lain, Lesscher et al. (2009) telah menunjukkan bahwa dalam paradigma pilihan akses terbatas, di mana tikus memiliki akses ke etanol selama 2 h / d, hewan-hewan ini secara bertahap meningkatkan asupan etanol mereka selama 4 minggu pengujian.
Gangguan Kontrol atas Perilaku: Defisit Neurokognitif
Terjadinya defisit neurokognitif dalam kecanduan obat didokumentasikan dengan baik (Bechara 2005; Garavan dan Stout 2005; Paulus 2007; Robbins et al. 2008; Chambers et al. 2009; Goldstein et al. 2009). Pada umumnya, defisit kognitif dalam kecanduan relatif ringan, dan memengaruhi berbagai fungsi, seperti perhatian, memori kerja, memori, perencanaan, kontrol impuls, dan pengambilan keputusan. Defisit ini berkontribusi pada kecanduan dalam beberapa cara. Sebagai contoh, gangguan kontrol impuls, dalam arti kesulitan untuk menghambat tindakan pengambilan obat yang terlalu kuat atau untuk menunggu kepuasan di masa depan, yaitu, untuk menimbang manfaat yang tertunda dari gaya hidup bebas obat terhadap hadiah obat segera, kemungkinan memainkan peran penting dalam pemeliharaan perilaku adiktif. Selain itu, defisit kognitif dalam bidang perhatian, memori yang berfungsi dan fungsi memori dapat membatasi keberhasilan program rehabilitasi, jika peserta mengalami kesulitan menghadiri, atau mengingat apa yang dipelajari selama sesi konseling. Memang, gangguan pengambilan keputusan pada tugas perjudian telah terbukti memprediksi risiko kambuh pada pecandu alkohol (Bowden-Jones et al. 2005), dan kurangnya kontrol impuls dikaitkan dengan retensi pengobatan yang buruk pada pecandu kokain (Moeller dkk. 2001) dan kekambuhan sebelumnya pada pecandu alkohol (Charney et al. 2010).
Jelas, sulit untuk membedakan dari penelitian pada manusia apakah defisit neurokognitif ini adalah penyebab atau konsekuensi dari perilaku adiktif, meskipun ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa defisit kontrol impuls mempengaruhi remaja untuk merokok, alkoholisme, dan penyalahgunaan zat (Nigg et al. 2006; Audrain-McGovern et al. 2009). Menariknya, ada badan penelitian hewan yang muncul untuk menyelidiki hubungan antara perilaku adiktif dan fungsi neurokognitif. Secara umum, penelitian ini mendukung gagasan sebab dan akibat. Dengan demikian, impulsif yang tinggi pada tikus memprediksi kerentanan terhadap konsumsi alkohol, pemberian nikotin, pemberian sendiri kokain, dan tanda-tanda kecanduan kokain (Poulos et al. 1995; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007a; Belin et al. 2008; Diergaarde et al. 2008), meskipun perilaku impulsif tampaknya tidak memprediksi pemberian heroin secara mandiri (McNamara et al. 2010; Schippers et al. 2012). Sebaliknya, periode pemberian sendiri kokain, metamfetamin, MDMA, atau heroin telah terbukti mempengaruhi berbagai fungsi kognitif pada tikus, termasuk perhatian, memori kerja, fleksibilitas kognitif, memori pengenalan objek, dan perilaku impulsif (Dalley et al. 2005, 2007b; Calu et al. 2007; Briand et al. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson dan Bardo 2009; Winstanley et al. 2009; Mendez et al. 2010; Parsegian et al. 2011; Schenk et al. 2011; Schippers et al. 2012). Menariknya, beberapa defisit ini secara khusus diamati (atau lebih tepatnya) pada hewan dengan riwayat peningkatan penggunaan narkoba (Briand et al. 2008; George et al. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson dan Bardo 2009). Sebuah penelitian terbaru pada primata juga menunjukkan ketidakfleksibelan kognitif dan defisit memori yang bekerja setelah sejarah panjang pemberian kokain sendiri (Porter dkk. 2011). Menariknya, temuan yang berlawanan juga telah dilaporkan, karena periode pemberian kokain ditunjukkan untuk mengurangi impulsif pada tikus tinggi-impulsif dan untuk meningkatkan pembelajaran dan memori dalam labirin air (Dalley et al. 2007b; del Olmo et al. 2007), efek paradoks yang dapat menjelaskan bentuk pengobatan sendiri obat tertentu.
Resistensi terhadap Kepunahan
Kesulitan berpantang obat dapat dipelajari pada hewan laboratorium dengan menilai pencarian obat ketika obat tidak lagi tersedia (yaitu, merespons dalam kepunahan). Memang, resistensi terhadap kepunahan telah diamati pada tikus yang ditarik heroin dengan sejarah akses yang diperpanjang ke administrasi mandiri heroin (Ahmed et al. 2000; Lenoir dan Ahmed 2007; Doherty et al. 2009). Namun, peningkatan administrasi diri tampaknya tidak menjadi prasyarat untuk resistensi terhadap kepunahan karena akses yang lebih luas ke kokain atau pemberian sendiri metamfetamin tidak menghasilkan peningkatan respon dalam kepunahan (misalnya, Mantsch et al. 2004; Sorge dan Stewart 2005; Kippin et al. 2006; Allen et al. 2007; Knackstedt dan Kalivas 2007; Rogers et al. 2008). Menariknya, peningkatan secara bertahap dalam menanggapi kokain selama periode tidak tersedianya obat secara eksplisit telah diamati pada subkelompok tikus yang juga menunjukkan tanda-tanda lain dari perilaku yang mirip kecanduan setelah pengalaman pemberian sendiri kokain yang berkepanjangan (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009). Selain itu, baru-baru ini ditunjukkan bahwa pelatihan yang panjang untuk menanggapi ketersediaan kokain di bawah jadwal interval acak (yang mempromosikan pengembangan struktur perilaku asosiatif di mana operant merespons kurang sensitif terhadap nilai hasilnya; [Dickinson 1985]) menyebabkan tanggapan terus-menerus setelah kepunahan dari tanggapan pengambilan kokain (Zapata et al. 2010). Dalam penelitian ini (lihat juga Olmstead et al. 2001), menanggapi peluang pengambilan kokain sensitif terhadap kepunahan pada hewan dengan riwayat pelatihan singkat, konsisten dengan penelitian yang dijelaskan di atas (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009), yang menunjukkan bahwa tanggapan yang terus menerus dalam kepunahan berkembang dengan meningkatnya pengalaman administrasi diri kokain.
Faktor lain yang tampaknya menentukan kepekaan terhadap kepunahan adalah lamanya penarikan dari pemerintahan sendiri. Dengan demikian, tingkat resistensi terhadap kepunahan kokain dan heroin meningkat dengan lamanya penarikan dari pemberian sendiri obat yang diperpanjang (Ferrario et al. 2005; Zhou et al. 2009). Inkubasi ini menanggapi obat dengan penarikan yang lama telah dipelajari secara ekstensif oleh Shaham dan rekannya (Grimm et al. 2001; untuk ulasan, lihat Lu et al. 2004; Pickens et al. 2011). Studi-studi ini telah menunjukkan bahwa kepekaan terhadap kepunahan operan yang merespons obat, atau isyarat terkait obat tergantung waktu. Dengan penarikan yang berkepanjangan, respons terhadap kepunahan meningkat, puncak (tergantung pada obat yang diberikan sendiri) antara 1 minggu dan 3 bulan setelah penarikan, dan menurun setelahnya. Meskipun disipasi dari efek penekan respon dari penarikan obat akut dapat menjelaskan beberapa kenaikan dalam menanggapi dalam beberapa hari pertama setelah penarikan, profil temporal dari efek inkubasi, dan adaptasi saraf yang terlibat - sebagian besar kemungkinan tidak terkait dengan sifat penekan respons atau anhedonis dari penarikan obat (Lu et al. 2004; Pickens et al. 2011) - menyarankan agar inkubasi menanggapi obat juga melibatkan mekanisme perilaku yang terkait dengan motivasi untuk obat, atau kontrol kognitif atas perilaku.
Peningkatan Motivasi Obat
Motivasi untuk menggunakan obat pada hewan paling sering dipelajari menggunakan jadwal rasio progresif penguatan, di mana hewan harus membuat semakin banyak tanggapan untuk setiap hadiah berikutnya (Hodos 1961; Richardson dan Roberts 1996). Dengan menggunakan jadwal ini, telah dilaporkan berkali-kali bahwa setelah periode pemberian obat sendiri, motivasi hewan untuk obat dapat meningkat. Dengan demikian, hewan dengan riwayat peningkatan penggunaan kokain ditemukan merespons pada tingkat yang lebih tinggi daripada hewan yang memiliki akses kokain terbatas (Paterson dan Markou 2003; Allen et al. 2007; Larson et al. 2007; Wee et al. 2008, 2009; Orio et al. 2009; Hao et al. 2010, tapi lihat Quadros dan Miczek 2009). Efek ini kemudian juga ditemukan untuk penyalahgunaan obat-obatan lain, termasuk metamfetamin (Wee et al. 2007) dan heroin (Lenoir dan Ahmed 2007). Hebatnya, Roberts dan rekannya juga menunjukkan bahwa periode pemberian sendiri obat (kokain atau heroin) mengarah pada peningkatan break-point di bawah jadwal penguatan rasio progresif (Liu et al. 2005b, 2007; Morgan et al. 2005, 2006; Ward et al. 2006), tetapi peningkatan dalam motivasi untuk kokain ini tampaknya lebih menonjol pada hewan dengan pengalaman pemberian obat yang terbatas (Liu et al. 2005b; Morgan et al. 2006). Penelitian selanjutnya dari laboratorium ini (Oleson dan Roberts 2009) menunjukkan bahwa peningkatan asupan kokain meningkatkan motivasi untuk kokain pada dosis unit tinggi, tetapi mengurangi tingkat merespons pada dosis ambang kokain, menunjukkan bahwa setelah riwayat peningkatan asupan kokain, hewan mengambil lebih banyak obat jika jumlah besar adalah tersedia, tetapi tidak bersedia membayar harga tinggi untuk jumlah obat yang rendah (Oleson dan Roberts 2009). Sebaliknya, peningkatan pemberian heroin terbukti meningkatkan nilai obat, karena harga maksimum hewan yang mau membayar untuk heroin meningkat (Lenoir dan Ahmed 2008). Peningkatan motivasi untuk kokain juga telah ditemukan pada subkelompok tikus dengan pengalaman administrasi diri kokain yang berkepanjangan (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009).
Bukti tambahan untuk meningkatkan motivasi untuk kokain setelah peningkatan administrasi diri diperoleh dengan menggunakan prosedur landasan operan. Dalam prosedur ini, tikus dengan penggunaan kokain diperpanjang berlari lebih cepat dari kontrol untuk mencapai kotak tujuan untuk menerima bolus kokain intravena (Ben-Shahar et al. 2008). Agak sesuai dengan pengamatan ini, Deroche et al. (1999) sebelumnya menemukan bahwa sifat-sifat motivasi obat itu ditambah pada hewan dengan sejarah penggunaan kokain yang panjang, karena hewan-hewan ini membutuhkan waktu lebih sedikit untuk melintasi landasan pacu untuk penguatan kokain.
Preferensi Narkoba dibandingkan Nondrug Rewards
Seperti yang disebutkan sebelumnya, salah satu gejala perilaku inti dari kecanduan narkoba adalah pengabaian progresif dari kesenangan atau minat alternatif yang mendukung penggunaan narkoba yang berkelanjutan. Sebagai hasil dari preferensi obat, kegiatan sosial, pekerjaan, atau rekreasi yang penting dihentikan, mengakibatkan biaya peluang yang parah (misalnya, pendidikan yang buruk dan konsekuensi negatif jangka panjang yang terkait). Salah satu kendala yang paling menantang yang dihadapi perawatan kecanduan adalah untuk mengganti preferensi maladaptif ini untuk penggunaan narkoba dengan kegiatan atau perilaku nondrug alternatif.
Dalam penelitian pada hewan tentang kecanduan, preferensi obat dapat dipelajari dengan memberikan akses ke pilihan perilaku atau pilihan lain selama akses obat — kesempatan yang kurang dalam pengaturan eksperimental standar (Ahmed 2005, 2010). Dalam eksperimen pilihan yang umum, hewan menghadapi dua pilihan perilaku: merespons obat atau imbalan nondrug, umumnya sepotong kecil makanan (Aigner dan Balster 1978). Penelitian pilihan pertama - yang juga merupakan penelitian pertama yang menunjukkan pemberian obat sendiri pada hewan bukan manusia - dilakukan pada simpanse dewasa (satu laki-laki, satu perempuan) yang secara fisik tergantung pada morfin oleh pemberian obat pasif (Spragg 1940). Simpanse lebih suka morfin daripada sepotong buah segar (jeruk, pisang) selama penghentian obat tetapi makanan yang lebih disukai (lihat juga Negus 2006). Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa preferensi obat pada hewan tergantung pada dosis (misalnya, Nader dan Woolverton 1991; Paronis et al. 2002; Negus 2003) dan dapat diatasi dengan meningkatkan nilai penguat nondrug alternatif (misalnya, dengan meningkatkan besarnya; Nader dan Woolverton 1991). Hanya subkelompok hewan yang bertahan dalam memilih obat meskipun ada peluang untuk membuat pilihan yang berbeda (Nader dan Woolverton 1991; Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010; Kerstetter et al. 2010; Augier et al. 2011; Norman et al. 2011; Perry et al. 2011; untuk ulasan terbaru, Ahmed 2010, 2012).
Misalnya, dalam serangkaian percobaan baru-baru ini, tikus ditawari pilihan antara kokain dan hadiah nondrug (yaitu, air yang dimaniskan dengan sakarin atau sukrosa). Menghadapi pilihan ini, tikus lebih menyukai kokain atau tidak peduli ketika nilai yang diharapkan dari air manis rendah tetapi membalikkan preferensi mereka terhadap penguat alternatif ketika nilainya cukup tinggi. Pergeseran preferensi ini terjadi terlepas dari dosis kokain yang tersedia dan bahkan setelah sejarah panjang akses diperpanjang untuk pemberian kokain sendiri (Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010). Temuan ini umumnya konsisten dengan penelitian sebelumnya (Carroll et al. 1989; Carroll dan Lac 1993) dan dengan studi ekonomi perilaku terbaru menunjukkan bahwa permintaan makanan (atau sukrosa) lebih tidak elastis dibandingkan permintaan kokain (Christensen et al. 2008; Koffarnus dan Woods 2011; untuk ditinjau, lihat Kearns et al. 2011). Mereka juga kongruen dengan penelitian terbaru yang menunjukkan bahwa tikus lebih suka minum sukrosa daripada optostimulasi langsung dari neuron dopamin otak tengah (Domingos et al. 2011). Namun, setelah akses yang diperpanjang untuk pemberian sendiri kokain, sebuah subkelompok tikus (yaitu, sekitar 15% -20%) terus memilih kokain daripada opsi alternatif — perilaku yang tidak dapat dikaitkan dengan ketidaktertarikan semata, atau keengganan terhadap , air Manis. Memang, ketika air manis adalah satu-satunya pilihan yang tersedia, tikus-tikus yang suka kokain minum sebanyak dan secepat tikus yang tidak suka obat-obatan (Cantin et al. 2010). Yang paling penting, subkelompok tikus yang lebih suka menggunakan kokain ini terus menggunakan kokain bahkan ketika lapar dan menawarkan sukrosa untuk mengurangi kebutuhan kalori mereka (Cantin et al. 2010). Tetap ada preferensi kokain meskipun biaya peluangnya sangat menunjukkan hilangnya kontrol dan penggunaan kokain kompulsif pada tikus ini (lihat juga di bawah). Subkelompok tikus yang lebih suka menggunakan kokain dapat mewakili tahap paling lanjut dan parah dalam transisi menuju kecanduan kokain. Kesimpulan ini baru-baru ini digeneralisasikan ke hadiah makanan lainnya (Kerstetter et al. 2010; Perry et al. 2011) dan obat-obatan pelecehan lainnya, termasuk heroin (M Lenoir, L Cantin, F Serre, et al., unpubl.) dan nikotin (Le Sage 2009; Norman et al. 2011). Akhirnya, ini konsisten dengan pendekatan metodologis lain yang juga mengidentifikasi subkelompok tikus yang kebal terhadap efek supresif hukuman terhadap kokain, amfetamin, atau pemberian sendiri nikotin (Deroche-Gamonet et al. 2004; Galli dan Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2008).
Resistensi terhadap Hukuman
Beberapa tahun terakhir telah terlihat sejumlah besar penelitian yang telah mencoba untuk meniru penggunaan narkoba terus berlanjut meskipun pengetahuan tentang konsekuensi yang merugikan dalam percobaan hewan. Studi-studi ini memiliki kesamaan bahwa mereka telah menggunakan pengaturan hukuman, di mana mencari atau memakai narkoba dipasangkan dengan stimulus negatif. Dalam penelitian yang menggunakan obat oral yang diminum (untuk sebagian besar etanol), ini telah dilakukan dengan memalsukan larutan obat dengan kina rasa pahit. Selain itu, penelitian lain telah menghukum yang mencari atau minum obat dengan penyakit pasca konsumsi dengan menggunakan lithium klorida, atau menggunakan footshock atau stimulasi yang berhubungan dengan syok (misalnya, Grove dan Schuster 1974; Bergman dan Johanson 1981; Kearns et al. 2002).
Model kina pertama kali diterbitkan oleh Wolffgramm dan Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm dan Heyne 1991). Studi ini, serta pekerjaan selanjutnya, menunjukkan bahwa setelah periode panjang minum etanol diikuti oleh periode pantang paksa, konsumsi etanol menjadi tidak sensitif terhadap penambahan kina. Yaitu, jika kina ditambahkan ke etanol yang tersedia untuk tikus yang meminum etanol untuk 6-9 mo sebelumnya, asupannya tidak, atau hanya sampai batas tertentu, dikurangi oleh rasa pahit kina. Sebaliknya, tikus dengan pengalaman etanol terbatas benar-benar mengurangi asupannya. Ketidakpekaan yang sebanding dengan pemalsuan kina setelah asupan obat yang berkepanjangan kemudian ditemukan untuk opiat etonitazene (Wolffgramm dan Heyne 1995; Heyne 1996), amfetamin (Heyne dan Wolffgramm 1998; Galli dan Wolffgramm 2004), dan nikotin (Galli dan Wolffgramm 2011). Menariknya, dua studi terakhir (Galli dan Wolffgramm 2004, 2011) melaporkan bahwa ketidakpekaan terhadap pemalsuan kina dikembangkan dengan pengalaman amfetamin dan nikotin yang panjang pada subkelompok tikus saja.
Model pemalsuan kina baru-baru ini ditindaklanjuti dalam dua studi terpisah (Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010). Hopf et al. (2010) menunjukkan bahwa tikus yang telah diizinkan untuk minum etanol sebentar-sebentar (3 d / minggu) untuk 3-4 mo tidak sensitif terhadap penambahan kina ke etanol ketika motivasi mereka untuk mengelola sendiri etanol di bawah jadwal rasio progresif penguat dinilai. Menariknya, sensitivitas terhadap kina ditemukan setelah pengalaman etanol yang lebih pendek (1.5 mo). Dalam pengaturan minum kandang di rumah, tikus dengan pengalaman etanol intermiten kurang sensitif terhadap kina dibandingkan hewan yang memiliki akses etanol terus menerus, menggemakan, misalnya, temuan dari Bijaksana (1973) bahwa akses etanol intermiten mengarah ke jumlah yang lebih besar dari konsumsi etanol daripada akses kontinu. Dalam paradigma pilihan akses terbatas, Lesscher et al. (2010) menunjukkan bahwa tikus menjadi tidak sensitif terhadap pemalsuan kina setelah hanya 2 minggu pengalaman etanol. Dengan demikian, sedangkan penambahan kina tidak menekan akuisisi minum etanol, menambahkan konsentrasi kina permusuhan ke etanol gagal mengurangi minum pada tikus dengan 2 minggu pengalaman etanol, ketika ini adalah satu-satunya sumber etanol mereka. Hebatnya, tanda lebih lanjut dari ketidakpekaan terhadap kina muncul setelah 6 memiliki pengalaman etanol lebih lama, pada tikus yang memiliki riwayat minum etanol 8 minggu menjadi acuh tak acuh terhadap kina, karena mereka minum dalam jumlah yang sama dari botol etanol dengan dan tanpa kina dengan rasa benci. konsentrasi.
Dalam serangkaian penelitian yang dirancang untuk menilai aspek kebiasaan mencari obat, Dickinson dan rekannya (Dickinson et al. 2002; Miles dkk. 2003) menguji apakah devaluasi etanol atau kokain yang tertelan secara oral, dengan memasangkan konsumsinya dengan penyakit yang diinduksi litium klorida, mengurangi respons terhadap obat-obatan ini. Sedangkan operan yang merespons makanan nampak sensitif terhadap devaluasi, merespons pada kepunahan untuk etanol atau kokain tidak. Hebatnya, baik selama pengkondisian rasa keengganan dengan lithium dan selama pembelian kembali menanggapi obat, menanggapi dan asupan larutan obat yang terkait dengan malaise yang diinduksi lithium secara nyata menurun (Dickinson et al. 2002; Miles dkk. 2003). Ini menunjukkan bahwa asupan obat dapat peka terhadap devaluasi sedangkan respons terhadap obat yang sedang punah tidak. Mengingat bahwa studi lain, dirangkum di atas (Wolffgramm 1991; Wolffgramm dan Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli dan Wolffgramm 2004, 2011; Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010), dengan jelas menunjukkan bahwa asupan obat itu sendiri dapat menjadi tidak peka terhadap hukuman setelah pengalaman obat yang berkepanjangan, mungkin saja perkembangan penggunaan obat yang tidak fleksibel terjadi secara bertahap. Isyarat obat di tempat jauh atau tindakan terkait obat menjadi tidak peka terhadap hukuman sebelum asupan obat itu sendiri dilakukan, mungkin mewakili perburukan sindrom kecanduan secara bertahap dengan meningkatnya pengalaman obat.
Konsisten dengan gagasan ini, telah ditunjukkan bahwa operan yang merespons obat pada awalnya sensitif terhadap hukuman, tetapi fleksibilitas perilaku ini secara bertahap hilang setelah pengalaman obat yang berkepanjangan (Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren dan Everitt 2004; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2009). Dalam studi ini, pencarian kokain pada tikus dihukum dengan footshock, atau dinilai di hadapan stimulus terkondisi terkait footshock (CS). Pada hewan dengan pengalaman administrasi mandiri kokain yang terbatas, CS yang permusuhan secara nyata menekan pencarian kokain. Sebaliknya, CS yang terkait dengan footshock tidak berpengaruh pada pencarian kokain pada tikus dengan riwayat administrasi kokain yang berkepanjangan (Vanderschuren dan Everitt 2004). Menyusul hukuman dengan footshock (daripada CS yang terkait dengan footshock), tikus dengan akses yang diperpanjang ke kokain memulai kembali pemberian obat secara lebih cepat daripada hewan dengan akses kokain yang terbatas (Ahmed 2012). Demikian juga, hukuman atas pencarian kokain dengan footshock juga secara nyata ditekan merespons kokain pada hewan dengan pengalaman obat terbatas, tetapi subkelompok hewan kemudian menunjukkan ketidakpekaan terhadap hukuman (Pelloux et al. 2007). Sesuai dengan hasil ini, Deroche-Gamonet dan rekannya (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009) mengamati bahwa memasangkan pengiriman kokain intravena dengan footshock secara dramatis menekan kokain pada hewan dengan pengalaman obat yang terbatas, tetapi sensitivitas terhadap hukuman ini hilang pada subkelompok tikus setelah pengalaman kokain yang panjang.
Terakhir, dalam pengaturan yang didasarkan pada "Kotak Obstruksi" klasik, di mana tikus harus melewati kotak listrik untuk mencapai hadiah (Jenkins et al. 1926), Cooper et al. (2007) menunjukkan bahwa peningkatan intensitas kejut kisi-kisi menyebabkan tikus dengan riwayat pemberian kokain terbatas untuk menjauhkan diri dari obat, meskipun intensitas yang diperlukan untuk mencapai ini bervariasi di antara hewan. Menariknya, penyajian isyarat terkait kokain kemudian membangkitkan kembali tanggapan terhadap isyarat tersebut, tetapi hanya pada subkelompok tikus. Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa dengan pengalaman meminum obat yang cukup, pencarian dan penggunaan narkoba dapat menjadi tidak peka terhadap hukuman. Namun, ada perbedaan nyata antara individu yang berpengalaman dengan obat mengenai pengembangan resistensi ini terhadap konsekuensi yang merugikan.
Bagian sebelumnyaBagian selanjutnya
SIMPULAN PENUTUP
Di sini kami telah merangkum bukti empiris untuk terjadinya gejala kecanduan narkoba pada hewan. Berdasarkan kriteria DSM-IV untuk kecanduan narkoba (Tabel 1) (American Psychiatric Association 2000), beberapa gejala perilaku kecanduan telah terbukti terjadi pada hewan laboratorium, yaitu, peningkatan penggunaan narkoba, defisit neurokognitif, resistensi terhadap kepunahan, peningkatan motivasi untuk obat, preferensi untuk obat dibandingkan penghargaan nondrug, dan resistensi terhadap hukuman. Data ini menunjukkan bahwa perilaku adiktif dapat terjadi dan dipelajari dalam model hewan, menunjukkan bahwa mesin saraf yang mendasari pencarian dan penggunaan obat ada dan dapat menjadi tidak teratur pada hewan bukan manusia seperti halnya pada manusia. Ini memberi kita kesempatan menarik untuk mempelajari latar belakang saraf dan genetik dari kecanduan obat dalam penelitian pada hewan. Dalam kasus peningkatan asupan kokain, penelitian ini sudah berlangsung dan mulai mengungkapkan wawasan neurobiologis yang penting. Sebagai contoh, baru-baru ini memuncak dalam penemuan terobosan jalur molekul yang sama sekali baru di striatum punggung yang mengontrol eskalasi pemberian sendiri kokain (Hollander et al. 2010; Im dkk. 2010; untuk ulasan terbaru, lihat Ahmed dan Kenny 2011). Kami berharap bahwa penelitian ini pada akhirnya akan mengarah pada pengembangan perawatan yang lebih efektif untuk gangguan yang menghancurkan ini.
Ringkasan yang disajikan di sini juga mengidentifikasi beberapa pertanyaan luar biasa yang perlu ditangani dalam penelitian masa depan. Pertama, harus diakui bahwa terjadinya satu gejala kecanduan dalam model hewan tidak sama dengan model kecanduan obat. Jelas, kriteria DSM-IV menyatakan bahwa tiga atau lebih dari tujuh kriteria harus dipenuhi (American Psychiatric Association 2000). Oleh karena itu, satu masalah penting adalah untuk menentukan apakah ekspresi terpisah dari perilaku adiktif yang dibahas di sini terjadi bersama pada individu tertentu atau dalam kondisi tertentu. Ada beberapa bukti empiris yang menunjukkan bahwa berbagai aspek perilaku adiktif memang terjadi bersamaan (misalnya, Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet et al. 2004). Misalnya, peningkatan penggunaan kokain telah terbukti terjadi bersamaan pada kelompok individu yang sama dengan peningkatan motivasi, defisit neurokognitif, preferensi obat, atau resistensi terhadap hukuman (untuk ulasan baru-baru ini, lihat Ahmed 2012). Salah satu tantangan utama berikutnya ke lapangan adalah untuk menjelaskan keadaan yang menentukan terjadinya bersama berbagai aspek perilaku adiktif, dan perubahan saraf yang mendasari yang relevan. Tantangan terkait lainnya untuk penelitian di masa depan adalah untuk menentukan apakah semua gejala kecanduan dapat terjadi pada hewan atau apakah beberapa gejala khusus untuk manusia. Kemungkinan terakhir akan memunculkan masalah evolusi otak yang menarik. Selain itu, kita perlu tetap sadar bahwa kecanduan narkoba, bahkan setelah paparan obat yang berkepanjangan, hanya terjadi pada subkelompok individu. Oleh karena itu, sangat penting untuk menentukan faktor genetik, saraf, dan lingkungan yang membuat seseorang rentan terhadap perkembangan perilaku kecanduan. Ini termasuk, tetapi tentu saja tidak terbatas pada, fitur temperamental yang sudah ada sebelumnya seperti impulsif (Dalley et al. 2007b; Belin et al. 2008), jenis kelamin (Anker dan Carroll 2011), dan status sosial (misalnya, Wolffgramm 1991; Morgan et al. 2002). Sebagai contoh, dua studi pilihan independen baru-baru ini pada tikus menunjukkan bahwa preferensi kokain daripada makanan yang enak adalah sekitar 2-3 kali lebih sering pada perempuan daripada laki-laki, menunjukkan bahwa perempuan mungkin lebih rentan terhadap kecanduan kokain (Kertstetter et al. 2009; Perry et al. 2011). Terakhir, obat adiktif berasal dari berbagai kelas farmakologis, seperti psikostimulan (kokain, amfetamin, metamfetamin), opiat (heroin), etanol, dan nikotin. Meskipun masing-masing obat ini dikenal sangat adiktif, potensi kecanduan relatif mereka bervariasi, dan kekuatan penguatnya tergantung pada faktor lingkungan (misalnya, Caprioli et al. 2009; Solinas et al. 2011). Oleh karena itu, kita perlu mengidentifikasi sejauh mana terjadinya perilaku adiktif dan faktor-faktor saraf, genetik, dan lingkungan yang mendasarinya berlaku untuk obat adiktif secara umum, atau apakah mereka spesifik obat (Badiani et al. 2011). Sebagai contoh, baru-baru ini ditemukan bahwa peningkatan pemberian sendiri kokain tidak menyamaratakan dengan pemberian sendiri heroin dan sebaliknya, menunjukkan bahwa perbedaan obat memang penting (Lenoir et al. 2011).
Bahkan dengan masalah-masalah yang belum terselesaikan dan pertanyaan-pertanyaan luar biasa ini dalam pikiran, kami berpikir bahwa lima dekade terakhir penelitian kecanduan praklinis telah menghasilkan kumpulan informasi yang sangat baik, dan bahwa minat baru-baru ini dalam mempelajari perilaku seperti kecanduan sejati dalam eksperimen hewan telah menghasilkan perkembangan. dari landasan peluncuran untuk penelitian lebih lanjut yang menarik yang akan membantu kita untuk lebih memahami sifat dari sindrom kecanduan.
Bagian sebelumnyaBagian selanjutnya
UCAPAN TERIMA KASIH
LJMJV didukung oleh ZonMw (Organisasi Belanda untuk Penelitian dan Pengembangan Kesehatan) Hibah 91207006 (diberikan kepada LJMJV, P. Voorn, dan AB Smit), ZonMw (Organisasi Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Belanda) / Institut Nasional Penyalahgunaan Obat-obatan (NIDA) ) Hibah Kolaboratif 60-60600-97-211 (diberikan kepada LJMJV dan RC Pierce). SHA didukung oleh Dewan Penelitian Prancis (CNRS), Badan Penelitian Nasional (ANR), Universitas Bordeaux-Segalen, dan Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
Bagian sebelumnyaBagian selanjutnya
Catatan kaki
- Editor: R. Christopher Pierce dan Paul J. Kenny
- Perspektif Tambahan tentang Kecanduan tersedia di www.perspectivesinmedicine.org
- Hak Cipta © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; seluruh hak cipta
REFERENSI
*Referensi juga ada di koleksi ini.
Ahmed SH. 2005. Ketidakseimbangan antara ketersediaan hadiah obat dan non-obat: Faktor risiko utama untuk kecanduan. Eur J Pharmacol 526: 9 – 20.
Ahmed SH. 2010. Krisis validasi dalam model hewan kecanduan narkoba: Di luar penggunaan narkoba yang tidak teratur terhadap kecanduan narkoba. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ahmed SH. 2011. Meningkatnya penggunaan narkoba. Model hewan kecanduan narkoba. Metode Neurologis 53: 267 – 292.
Ahmed SH. 2012. Ilmu membuat hewan kecanduan narkoba. Neuroscience 211: 107 – 125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Disosiasi kepekaan psikomotor dari konsumsi kokain kompulsif. Neuropsikofarmakologi 31: 563 – 571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Memecahkan kode molekul kecanduan kokain. ILAR Journal 52: 309 – 320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Transisi dari asupan obat moderat ke berlebihan: Perubahan set point hedonis. Sains 282: 298 – 300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Peningkatan tahan lama pada titik yang ditentukan untuk pemberian sendiri kokain setelah eskalasi pada tikus. Psikofarmakologi 146: 303 – 312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Peningkatan terus-menerus dalam motivasi untuk memakai heroin pada tikus dengan riwayat peningkatan obat. Neuropsikofarmakologi 22: 413 – 421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Perilaku pilihan pada monyet rhesus: Kokain versus makanan. Sains 201: 534 – 535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Paparan berkelanjutan terhadap antagonis reseptor N-metil-D-aspartat kompetitif, LY235959, memfasilitasi peningkatan konsumsi kokain pada tikus Sprague-Dawley. Psikofarmakologi 191: 341 – 351.
Asosiasi Psikiatris Amerika. 2000. Manual diagnostik dan statistik gangguan mental, IV-TR ed. American Psychiatric Association, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Wanita lebih rentan terhadap penyalahgunaan obat daripada pria: Bukti dari studi praklinis dan peran hormon ovarium. Curr Top Behav Neurosci 8: 73 – 96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulsif memprediksi eskalasi pemberian sendiri kokain pada tikus. Pharmacol Biochem Behav 93: 343 – 348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Apakah menunda diskon memainkan peran etiologis dalam merokok atau apakah itu konsekuensi dari merokok? Alkohol Bergantung pada 103: 99 – 106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepam mempromosikan pilihan pantang pada tikus yang diberi sendiri kokain. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, D Belin, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Kecanduan opiat versus psikostimulan: Perbedaan memang penting. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Bechara A. 2005. Pengambilan keputusan, kontrol impuls dan hilangnya kemauan untuk menolak obat: Perspektif neurokognitif. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
Belin D, AC Mar, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Impulsif yang tinggi memprediksi pergantian penggunaan kokain kompulsif. Sains 320: 1352 – 1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Pola asupan dan keinginan obat memprediksi perkembangan perilaku seperti kecanduan kokain pada tikus. Biol Psikiatri 65: 863 – 868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Motivasi mencari obat yang meningkat setelah akses harian yang diperpanjang ke kokain yang dikelola sendiri. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Efek sengatan listrik pada respons dipertahankan oleh kokain pada monyet rhesus. Pharmacol Biochem Behav 14: 423 – 426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Pengambilan risiko pada tes yang sensitif terhadap disfungsi korteks prefrontal ventromedial pada ketergantungan alkohol: Studi pendahuluan. J Neuropsikiatri Klinik Neurosci 17: 417 – 420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Perubahan terus-menerus dalam fungsi kognitif dan reseptor D2 dopamin prefrontal setelah akses yang diperpanjang, tetapi tidak terbatas, ke kokain yang dikelola sendiri. Neuropsikofarmakologi 33: 2969 – 2980.
Calu DJ, TA Stalnaker, Franz TM, T Singh, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Penarikan dari pemberian sendiri kokain menghasilkan defisit yang tahan lama dalam pembelajaran pembalikan yang bergantung pada orbitofrontal pada tikus. Belajar Mem 14: 325 – 328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Kokain rendah pada tangga nilai tikus: Bukti yang memungkinkan untuk ketahanan terhadap kecanduan. PLoS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Suasana dan pilihan obat: penggunaan kokain dan heroin sebagai fungsi dari konteks lingkungan pada manusia dan tikus. Biol Psikiatri 65: 893 – 899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Autoshaping iv kokain swadaya pada tikus: Pengaruh penguat alternatif nondrug pada akuisisi. Psikofarmakologi 110: 5 – 12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Penguat nondrug yang tersedia secara bersamaan mencegah akuisisi atau mengurangi pemeliharaan perilaku yang diperkuat kokain. Psikofarmakologi 97: 23 – 29.
CD Chambers, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Wawasan ke dasar saraf penghambatan respons dari neuroscience kognitif dan klinis. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Pemulihan awal dari ketergantungan alkohol: Faktor-faktor yang mendorong atau menghambat pantang. J Treat Abuse Abuse 38: 42 – 50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Nilai penting kokain dan makanan pada tikus: Tes model permintaan eksponensial. Psikofarmakologi 198: 221 – 229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Sebuah model tikus konflik tentang isyarat yang disebabkan kambuh kembali ke pencarian kokain. Psikofarmakologi 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Defisit perhatian dan motivasi pada tikus yang ditarik dari pemberian kokain atau heroin intravena. Psikofarmakologi 182: 579 – 587.
Dalley JW, TD Fryer, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, dkk. 2007a. Nucleus accumbens reseptor D2 / 3 memprediksi sifat impulsif dan penguatan kokain. Sains 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Defisit yang bertahan dalam perhatian visual yang berkelanjutan selama penghentian pemberian metilenoksimetamfetamin intravena pada tikus: Hasil dari studi perbandingan dengan d-amfetamin dan metamfetamin. Neuropsikofarmakologi 32: 1195 – 1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Administrasi kokain meningkatkan kinerja dalam tugas labirin air yang sangat menuntut. Psikofarmakologi 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Pemberian sendiri kokain meningkatkan sifat motivasi pemberian obat pada tikus. Eur J Neurosci 11: 2731 – 2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Bukti untuk perilaku seperti kecanduan pada tikus. Sains 305: 1014 – 1017.
Dickinson A. 1985. Tindakan dan kebiasaan: Perkembangan otonomi perilaku. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67 – 78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Mencari alkohol oleh tikus: tindakan atau kebiasaan? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Pilihan impulsif dan aksi impulsif memprediksi kerentanan terhadap tahap-tahap berbeda dari pencarian nikotin pada tikus. Biol Psikiatri 63: 301 – 308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Asupan morfin yang bergantung pada usia dan pemulihan isyarat yang diinduksi, tetapi bukan peningkatan asupan, oleh tikus jantan remaja dan dewasa. Pharmacol Biochem Behav 92: 164 – 172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptin mengatur nilai hadiah nutrisi. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Plastisitas saraf dan perilaku terkait dengan transisi dari penggunaan kokain yang terkontrol ke eskalasi. Biol Psikiatri 58: 751 – 759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Konsumsi D-amfetamin sukarela jangka panjang dan prediktor perilaku untuk kecanduan D-amfetamin berikutnya pada tikus. Alkohol Bergantung pada 73: 51 – 60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Pengembangan jangka panjang dari pengambilan nikotin yang berlebihan dan tidak fleksibel oleh tikus, efek dari pendekatan pengobatan baru. Behav Brain Res 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Wawasan neurokognitif tentang penyalahgunaan zat. Tren Cogn Sci 9: 195 – 201.
George O, CD Mandyam, Wee S, Koob GF. 2008. Akses yang diperluas ke pemberian kokain secara mandiri menghasilkan gangguan memori kerja prefrontal yang bergantung pada korteks tahan lama. Neuropsikofarmakologi 33: 2474 – 2482.
CD Gipson, Bardo MT. 2009. Akses yang diperpanjang ke pemberian amfetamin secara mandiri meningkatkan pilihan impulsif dalam tugas penundaan diskon pada tikus. Psikofarmakologi 207: 391 – 400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Neurocircuitry dari gangguan wawasan dalam kecanduan narkoba. Tren Cogn Sci 13: 372 – 380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Inkubasi keinginan kokain setelah penarikan. Alam 412: 141 – 142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Penindasan administrasi kokain oleh kepunahan dan hukuman. Pharmacol Biochem Behav 2: 199 – 208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Bukti perilaku dan fungsional dari reseptor metabotropik glutamat 2 / 3 dan metabotropik reseptor glutamat 5 disregulasi pada tikus eskalasi kokain: Faktor dalam transisi menuju ketergantungan. Biol Psikiatri 68: 240 – 248.
Heyne A. 1996. Perkembangan kecanduan opiat pada tikus. Pharmacol Biochem Behav 53: 11 – 25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Perkembangan kecanduan d-amfetamin dalam model hewan: Prinsip yang sama seperti untuk alkohol dan opiat. Psikofarmakologi 140: 510 – 518.
Hodos W. 1961. Rasio progresif sebagai ukuran kekuatan hadiah. Sains 134: 943 – 944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Striatal microRNA mengontrol asupan kokain melalui pensinyalan CREB. Alam 466: 197 – 202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Pemberian etanol jangka panjang dengan episode deprivasi etanol berulang mengubah pola minum etanol dan meningkatkan perilaku yang terkait dengan kecemasan selama deprivasi etanol pada tikus. Behav Pharmacol 9: 41 – 48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Motivasi untuk alkohol menjadi resisten terhadap pemalsuan kina setelah 3 hingga 4 bulan pemberian alkohol secara intermiten. Klinik Alkohol Exp Res 34: 1565 – 1573.
Saya HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 mengontrol ekspresi BDNF dan asupan kokain melalui interaksi homeostatik dengan microRNA-212. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
Jenkins TN, Warner LH, Warden CJ. 1926. Peralatan standar untuk studi motivasi hewan. J Comp Psychol 6: 361 – 382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Kecanduan obat sebagai patologi neuroplastisitas bertahap. Neuropsikofarmakologi 33: 166 – 180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Transisi ke kecanduan dikaitkan dengan penurunan plastisitas sinaptik yang persisten. Sains 328: 1709 – 1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Penindasan terkondisikan perilaku dipertahankan oleh kokain administrasi diri. Alkohol Bergantung pada 65: 253 – 261.
Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 2011. Tinjauan penelitian praklinis menunjukkan bahwa obat dan non-obat penguat secara berbeda mempengaruhi perilaku. Penyalahgunaan Narkoba Curr Rev 4: 261 – 269.
Kenny PJ. 2007. Sistem penghargaan otak dan penggunaan obat kompulsif. Tren Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Pemberian nikotin secara akut mengaktifkan sistem penghargaan otak dan menginduksi peningkatan sensitivitas imbalan yang tahan lama. Neuropsikofarmakologi 31: 1203 – 1211.
Kerstetter KA, Ballis M, SM Duffin-Lutgen, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Pengaruh jenis kelamin dan dosis dalam memilih antara makanan dan kokain, Program No. 266.6. Dalam Perencana Pertemuan Neuroscience. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, Lihat RE. 2006. Kontribusi paparan kokain kontingen dan nonkontingen yang berkepanjangan terhadap peningkatan pemulihan pencarian kokain pada tikus. Psikofarmakologi 187: 60 – 67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Eskalasi pemberian metamfetamin secara mandiri pada tikus: Fungsi efek-dosis. Psikofarmakologi 186: 48 – 53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Akses yang diperpanjang dengan pemberian kokain secara total meningkatkan pemulihan yang diprioritaskan dengan obat tetapi tidak menimbulkan kepekaan terhadap perilaku. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 – 1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Perbedaan individu dalam tingkat diskonto dikaitkan dengan permintaan untuk kokain yang dikelola sendiri, tetapi tidak sukrosa. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Pengembangan farmakoterapi untuk kecanduan: Pendekatan Rosetta Stone. Nat Rev Obat Disc 8: 500 – 515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Efek estrogen dan progesteron pada eskalasi pemberian kokain pada tikus betina selama akses yang diperpanjang. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. Menuju model manajemen kontingensi yang tidak manusiawi: efek memperkuat pantangan dari pemberian diri nikotin pada tikus dengan penguat nondrug alternatif. Psikofarmakologi 203: 13 – 22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Pemulihan yang diinduksi heroin khusus untuk penggunaan heroin kompulsif dan terlepas dari hadiah heroin dan kepekaan. Neuropsikofarmakologi 32: 616 – 624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Pasokan pengganti nondrug mengurangi konsumsi heroin yang meningkat. Neuropsikofarmakologi 33: 2272 – 2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Rasa manis yang intens melampaui hadiah kokain. PLoS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Kekhususan obat dalam akses yang diperpanjang kokain dan pemberian heroin. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Amygdala protein kinase C epsilon mengontrol konsumsi alkohol. Gen Otak Behav 8: 493 – 499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Minum etanol yang tidak fleksibel dan acuh pada tikus. Klinik Alkohol Exp Res 34: 1219 – 1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Efek dari swadaya akses yang diperpanjang dan perampasan pada breakpoint yang dikelola oleh kokain pada tikus. Psikofarmakologi 179: 644 – 651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Sensitisasi efek penguat kokain pada tikus: Efek dosis dan kecepatan injeksi intravena. Eur J Neurosci 22: 195 – 200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Sensitisasi silang efek penguat kokain dan amfetamin pada tikus. Psikofarmakologi 195: 369 – 375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Inkubasi keinginan kokain setelah penarikan: Tinjauan data praklinis. Neurofarmakologi 47 (Suplemen 1): 214 – 226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Efek dari akses yang diperluas ke dosis kokain tinggi versus rendah pada pemberian sendiri, pemulihan yang diinduksi kokain dan tingkat mRNA otak pada tikus. Psikofarmakologi 175: 26 – 36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Stressor dan kortikotropin melepaskan pemulihan yang diinduksi faktor dan respons perilaku terkait stres yang aktif ditambah setelah pemberian kokain dengan akses jangka panjang oleh tikus. Psikofarmakologi 195: 591 – 603.
Marusich JA, Beckmann JS, CD Gipson, Bardo MT. 2010. Methylphenidate sebagai penguat pada tikus: pengiriman kontingen dan peningkatan asupan. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Impulsifitas seperti sifat tidak memprediksi eskalasi pemberian heroin secara mandiri pada tikus. Psikofarmakologi 212: 453 – 464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Kokain yang dikelola sendiri menyebabkan peningkatan pilihan impulsif yang tahan lama dalam tugas penundaan diskon. Behav Neurosci 124: 470 – 477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Pencarian kokain oral oleh tikus: Tindakan atau kebiasaan? Behav Neurosci 117: 927 – 938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Dampak impulsif pada penggunaan kokain dan retensi dalam pengobatan. J Treat Abuse Abuse 21: 193 – 198.
Morgan D, Grant KA, HD Gage, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Dominasi sosial pada monyet: Dopamin D2 reseptor dan pemberian kokain secara mandiri. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Pemberian makanan secara mandiri dan kurang minum menghasilkan kepekaan terhadap efek penguat kokain pada tikus. Psikofarmakologi 178: 309 – 316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Sensitisasi yang cepat dan persisten terhadap efek penguat kokain. Neuropsikofarmakologi 31: 121 – 128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Efek meningkatkan besarnya penguat alternatif pada pilihan obat dalam prosedur pilihan uji coba diskrit. Psikofarmakologi 105: 169 – 174.
Negus SS. 2003. Penilaian cepat pilihan antara kokain dan makanan pada monyet rhesus: Efek manipulasi lingkungan dan pengobatan dengan d-amfetamin dan flupenthixol. Neuropsikofarmakologi 28: 919 – 931.
Negus SS. 2006. Pilihan antara heroin dan makanan pada monyet rhesus yang tidak tergantung dan heroin: Efek nalokson, buprenorfin, dan metadon. J Pharmacol Exp Ther 317: 711 – 723.
Nigg JT, Wong MM, MM Martel, Jester JM, Puttler LI, Kaca JM, Adams KM, HE Fitzgerald, Zucker RA. 2006. Penghambatan respon yang buruk sebagai prediktor masalah minum dan penggunaan obat terlarang pada remaja berisiko untuk alkoholisme dan gangguan penggunaan narkoba lainnya. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 45: 468 – 475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Menetapkan prosedur pilihan bersamaan dengan nikotin dan sukrosa intravena pada tikus. Dalam Pertemuan Dua Tahunan EBPS 14th. Amsterdam, Belanda.
O'Brien CP. 2008. Perawatan berbasis bukti untuk kecanduan. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277 – 3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Validitas prediktif model administrasi mandiri tikus untuk kewajiban penyalahgunaan. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Penilaian ekonomi perilaku harga dan konsumsi kokain mengikuti sejarah administrasi diri yang menghasilkan peningkatan rasio akhir atau asupan. Neuropsikofarmakologi 34: 796 – 804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Pencarian kokain oleh tikus adalah tindakan yang diarahkan pada tujuan. Behav Neurosci 115: 394 – 402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Peran untuk sistem endocannabinoid dalam meningkatkan motivasi untuk kokain dalam kondisi akses yang diperpanjang. J Neurosci 29: 4846 – 4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, Lihat RE. 2011. Mediasi striatum dorsal dari pencarian kokain setelah penarikan dari akses sendiri atau pendek administrasi kokain pada tikus. Behav Brain Res 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Efek kokain di bawah jadwal rasio tetap tetap dari makanan dan ketersediaan obat IV: Prosedur pilihan baru pada monyet. Psikofarmakologi 163: 283 – 291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, Lihat RE. 2011. Pemberian metamfetamin secara mandiri menghasilkan defisit pemindahan set perhatian dan mengubah neurofisiologi kortikal prefrontal pada tikus. Biol Psikiatri 69: 253 – 259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Peningkatan motivasi untuk kokain yang dikelola sendiri setelah peningkatan asupan kokain. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Ketergantungan nikotin yang berkepanjangan terkait dengan perluasan akses ke pemberian nikotin pada tikus. Psikofarmakologi 173: 64 – 72.
Paulus MP. 2007. Disfungsi pengambilan keputusan dalam psikiatri — mengubah proses homeostatis? Sains 318: 602 – 606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Pencarian obat kompulsif oleh tikus di bawah hukuman: Efek dari riwayat penggunaan obat. Psikofarmakologi 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, JP Jerman, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulsivitas (keterlambatan diskon) sebagai prediktor akuisisi swa-IV kokain pada tikus betina. Psikofarmakologi 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Perbedaan jenis kelamin dalam pengembangan preferensi kokain dan hilangnya minat pada hadiah makanan yang enak, Program No. 688.06. Dalam Perencana Pertemuan Neuroscience. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Neurobiologi inkubasi keinginan obat. Tren Neurosci 34: 411 – 420.
- *.↵
Pierce RC, CP O'Brien, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Pengembangan rasional farmakoterapi kecanduan: Keberhasilan, kegagalan, dan prospek. Cold Spring Harb Perspect Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Pemberian mandiri kokain kronis pada monyet rhesus: Dampak pada pembelajaran asosiatif, kontrol kognitif, dan memori kerja. J Neurosci 31: 4926 – 4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulsif memprediksi kerentanan individu terhadap tingkat tinggi pemberian alkohol secara mandiri. Behav Pharmacol 6: 810 – 814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Dua mode pesta kokain yang intens: Peningkatan kegigihan setelah stres kekalahan sosial dan peningkatan tingkat asupan karena kondisi akses yang diperpanjang pada tikus. Psikofarmakologi 206: 109 – 120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Jadwal rasio progresif dalam studi pemberian obat sendiri pada tikus: Metode untuk mengevaluasi efikasi yang memperkuat. J Metode Neurosci 66: 1 – 11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Kecanduan narkoba dan sistem memori otak. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Efek dari deprivasi alkohol yang berulang pada administrasi diri etanol operan oleh tikus yang lebih menyukai alkohol (P). Neuropsikofarmakologi 28: 1614 – 1621.
Rogers JL, De Santis S, Lihat RE. 2008. Pemberian metamfetamin yang diperpanjang meningkatkan pemulihan pencarian obat dan merusak pengenalan objek baru pada tikus. Psikofarmakologi 199: 615 – 624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Memori pengenalan objek baru: masalah pengukuran dan efek administrasi mandiri MDMA setelah interval inter-percobaan singkat. J Psychopharmacol 25: 1043 – 1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Hubungan searah antara administrasi heroin dan pengambilan keputusan impulsif pada tikus. Psikofarmakologi 219: 443 – 452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Pencegahan dan pengobatan kecanduan narkoba dengan pengayaan lingkungan. Prog Neurobiol 92: 572 – 592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Kontribusi riwayat obat dan waktu sejak penghentian penggunaan obat untuk mencari kokain yang diinduksi stres pada tikus. Psikofarmakologi 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Alkohol jangka panjang yang diatur sendiri dengan fase perampasan alkohol berulang: Suatu model binatang dari alkoholisme? Alkohol Alkohol 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Kecanduan morfin pada simpanse. Comp Psychol Monogr 15: 1 – 132.
Tzschentke TM. 2007. Mengukur hadiah dengan paradigma preferensi tempat yang dikondisikan (CPP): Pembaruan dekade terakhir. Addict Biol 12: 227 – 462.
Uhl GR, Grow RW. 2004. Beban genetika kompleks dalam gangguan otak. Arch Gen Psychiatry 61: 223 – 229.
van den Brink W. 2011. Pengobatan farmakologis berbasis bukti dari gangguan penggunaan narkoba dan perjudian patologis. Penyalahgunaan Narkoba Curr Rev 5: 3 – 31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Pencarian obat menjadi kompulsif setelah pemberian kokain dalam waktu lama. Sains 305: 1017 – 1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Mekanisme perilaku dan saraf dari pencarian obat kompulsif. Eur J Pharmacol 526: 77 – 88.
Ward SJ, Kurangnya C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Percobaan terpisah pemberian heroin secara mandiri menghasilkan sensitisasi terhadap efek penguat kokain pada tikus. Psikofarmakologi 185: 150 – 159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Efek aripiprazole, agonis reseptor D2 dopamin parsial, pada peningkatan laju pemberian sendiri metamfetamin pada tikus dengan durasi sesi yang lama. Neuropsikofarmakologi 32: 2238 – 2247.
Wee S, CD Mandyam, DM Lekic, Koob GF. 2008. Peran sistem α1-Noradrenergic dalam meningkatkan motivasi untuk asupan kokain pada tikus dengan akses yang lama. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303 – 311.
Wee S, Orio L, S Ghirmai, Cashman JR, Koob GF. 2009. Penghambatan reseptor opioid kappa melemahkan peningkatan asupan kokain pada tikus dengan akses yang lebih luas ke kokain. Psikofarmakologi 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, TA Hijau, Kumar A, Chakravarty S, DW Sendiri, Nestler EJ. 2009. Peningkatan impulsif selama penarikan dari pemberian sendiri kokain: Peran untuk DFosB dalam orbitofrontal cortex. Cereb Cortex 19: 435 – 444.
RA yang bijaksana. 1973. Asupan etanol sukarela pada tikus setelah paparan etanol pada berbagai jadwal. Psychopharmacologia 29: 203 – 210.
RA yang bijaksana. 1996. Obat-obatan adiktif dan hadiah stimulasi otak. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
Wolffgramm J. 1991. Pendekatan etofarmakologis untuk pengembangan kecanduan narkoba. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Perilaku sosial, dominasi, dan kekurangan sosial tikus menentukan pilihan obat. Pharmacol Biochem Behav 38: 389 – 399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. Dari asupan obat yang terkontrol hingga kehilangan kendali: Perkembangan kecanduan obat yang tidak dapat dipulihkan pada tikus. Behav Brain Res 70: 77 – 94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Pergeseran dari pengarahan sasaran ke kokain kebiasaan setelah pengalaman yang berkepanjangan pada tikus. J Neurosci 30: 15457 – 15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Efek periode pelatihan dan penarikan pada pencarian heroin diinduksi oleh isyarat terkondisi pada hewan model kambuh. Psikofarmakologi (Berl) 203: 677 – 684.
;