Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,.D Caroline Vouillac, dan Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, Editor
Informasi penulis ► Catatan artikel ► Informasi Hak Cipta dan Lisensi ►
Artikel ini telah dikutip oleh artikel lain di PMC.
Abstrak
Latar Belakang
Menilai nilai relatif dari kokain dan bagaimana perubahannya dengan penggunaan obat kronis merupakan tujuan jangka panjang dalam penelitian kecanduan. Anehnya, percobaan terbaru pada tikus - sejauh ini model hewan yang paling sering digunakan di bidang ini - menunjukkan bahwa nilai kokain lebih rendah dari yang diperkirakan sebelumnya.
Metodologi / Temuan Utama
Di sini kami melaporkan serangkaian percobaan pilihan yang lebih baik menentukan posisi relatif kokain pada tangga nilai tikus (yaitu, urutan peringkat preferensi hadiah yang berbeda). Tikus diizinkan memilih untuk mengambil kokain atau air minum yang dimaniskan dengan sakarin - alternatif nondrug yang tidak penting secara biologis. Dengan memvariasikan secara sistematis biaya dan konsentrasi air manis, kami menemukan bahwa kokain rendah pada tangga nilai sebagian besar tikus, dekat konsentrasi terendah air manis. Selain itu, analisis retrospektif dari semua percobaan selama 5 tahun terakhir mengungkapkan bahwa tidak peduli seberapa berat penggunaan kokain di masa lalu, sebagian besar tikus dengan mudah menyerahkan penggunaan kokain untuk mendukung alternatif nondrug. Hanya sebagian kecil, kurang dari 15% pada tingkat penggunaan kokain masa lalu yang paling berat, terus menggunakan kokain, bahkan ketika lapar dan menawarkan gula alami yang dapat mengurangi kebutuhan kalori mereka.
Kesimpulan / Signifikansi
Pola hasil ini (pantang kokain pada sebagian besar tikus; preferensi kokain pada beberapa tikus) memetakan dengan baik ke epidemiologi kecanduan kokain manusia dan menunjukkan bahwa hanya sebagian kecil tikus akan rentan terhadap kecanduan kokain sementara sebagian besar akan tahan meskipun obat yang luas menggunakan. Ketahanan terhadap kecanduan narkoba telah lama dicurigai pada manusia tetapi tidak dapat dipastikan, terutama karena sulit untuk mengontrol secara retrospektif untuk perbedaan dalam paparan diri terhadap obat dan / atau ketersediaan pada pengguna narkoba manusia. Kesimpulan ini memiliki implikasi penting untuk penelitian praklinis tentang neurobiologi kecanduan kokain dan untuk pengembangan obat di masa depan.
Pengantar
Nilai hadiah langsung dari kokain, terutama jika diberikan dengan cepat ke otak setelah merokok atau injeksi intravena, secara luas dianggap lebih tinggi daripada hadiah yang paling alami atau bernilai sosial - perbedaan yang akan berkontribusi untuk menjelaskan potensi adiktifnya. [1]-[5]. Asumsi ini sebagian besar didasarkan pada laporan diri retrospektif dari pecandu saat ini atau mantan pecandu kokain atau pada bukti dari hewan percobaan yang diberikan akses ke pemberian kokain tanpa ada alternatif perilaku yang tersedia. Tampaknya juga dikuatkan, meskipun lebih tidak langsung, oleh penelitian neurobiologis yang menunjukkan bahwa kokain memicu lonjakan dopamin di ventral striatum yang abnormal tinggi dan yang tidak terbiasa dengan paparan obat berulang, dibandingkan dengan yang ditimbulkan oleh imbalan nondrug. [3], [5], [6]. Namun, memperkirakan nilai relatif kokain pada penyalahguna saat ini atau mantan kokain - yang termasuk dalam minoritas yang tidak representatif - rentan terhadap bias seleksi dan karenanya cenderung mengarah pada perkiraan yang berlebihan ketika digeneralisasikan ke mayoritas populasi lain yang tidak dipilih. Tidak ada keraguan bahwa kokain pada awalnya dapat sangat bermanfaat pada beberapa individu yang rentan [7]-[10]; apakah ini benar di sebagian besar individu yang tidak dipilih masih harus dibuktikan [11]-[13]. Demikian pula, meskipun tidak ada keraguan bahwa sebagian besar hewan percobaan dapat mengatur sendiri kokain ketika tidak ada pilihan berharga lain yang tersedia, bukti ini sendiri tidak memberikan informasi tentang nilai relatifnya dibandingkan dengan hadiah nondrug lainnya. Sebagai soal fakta, sejak karya mani oleh Pickens dan Thompson di 1968 [14], relatif sedikit penelitian yang telah dilakukan pada hewan percobaan untuk kuantitas nilai relatif kokain (yaitu, dibandingkan dengan hadiah nondrug) [15], [16].
Penelitian terbaru pada tikus (tidak dipilih) - sejauh ini model hewan yang paling sering digunakan dalam penelitian kecanduan eksperimental [17] - telah mengungkapkan bahwa nilai relatif kokain secara mengejutkan lebih lemah dari yang diperkirakan sebelumnya [18]-[21]. Misalnya, menggunakan pendekatan ekonomi perilaku yang dapat diandalkan, baru-baru ini diperkirakan pada tikus lapar dari strain yang berbeda bahwa nilai hadiah makanan sebagian besar lebih besar daripada nilai hadiah kokain intravena [18], [19], perbedaan yang bertahan bahkan setelah pemberian sendiri kokain jangka panjang [20]. Mengingat makanan sangat penting untuk kelangsungan hidup, pertumbuhan dan reproduksi, hasil ini mungkin tidak mengejutkan. Mungkin yang lebih mengejutkan, kami menemukan bahwa ketika ditawarkan pilihan yang saling eksklusif, sebagian besar tikus yang tidak kekurangan siap melepaskan penggunaan kokain untuk minum air yang dimaniskan dengan pemanis non-kalori (yaitu, sakarin) [21] - perilaku yang secara biologis tidak penting dan tidak penting. Pengamatan ini umumnya konsisten dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa akses ke hadiah atau aktivitas non-narkoba alternatif dapat mengurangi pemberian sendiri kokain pada tikus, monyet dan manusia. [22]-[27]. Preferensi untuk air manis tidak disebabkan oleh haus atau perilaku minum per se dan diamati meskipun stimulasi kokain maksimal dan bukti kepekaan kokain yang kuat [21] - perubahan perilaku yang terdokumentasi dengan baik terkait dengan perubahan terus-menerus pada sinapsis glutamat otak dan dopamin [28]. Masih lebih mengejutkan lagi, sebagian besar tikus dengan cepat menjauhkan diri dari penggunaan kokain demi alternatif nondrug setelah masa pemberian kokain yang diperpanjang. [21]. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa setelah akses yang diperpanjang untuk pemberian sendiri kokain, tikus lebih mungkin untuk meningkatkan konsumsi kokain mereka [29], untuk bekerja lebih keras [30] dan untuk mengambil lebih banyak risiko untuk mencari dan / atau mendapatkan kokain [31]. Selain itu, kemampuan kokain untuk mengembalikan pencarian kokain setelah kepunahan - sebuah fenomena perilaku yang telah banyak dipelajari selama 10 tahun terakhir sebagai model kekambuhan atau keinginan [32]-[34] - juga meningkat setelah periode lama pemberian sendiri kokain [35]-[38]. Jelas, semua perubahan perilaku ini dan lainnya [39] mengkhianati peningkatan yang konsisten dalam nilai penguatan dan / atau insentif kokain setelah penggunaan narkoba yang diperpanjang; Namun, tidak peduli seberapa besar peningkatan nilai obat ini, tampaknya tidak cukup untuk mengesampingkan preferensi untuk alternatif nondrug dan mempromosikan preferensi kokain pada tikus.
Secara keseluruhan, pengamatan ini menunjukkan bahwa penggunaan kokain memiliki nilai relatif rendah yang mengejutkan pada sebagian besar tikus. Tujuan dari rangkaian percobaan ini adalah untuk menguji reliabilitas dan generalisasi kesimpulan ini dan untuk lebih tepat menentukan posisi kokain pada tangga nilai tikus (yaitu, urutan peringkat preferensi hadiah yang berbeda) [40], [41]. Kami pertama-tama berusaha membandingkan hasil dari prosedur pemilihan dengan prosedur penilaian imbalan yang berbeda - jadwal rasio progresif (PR) [42]. Jadwal PR adalah metode yang paling sering digunakan untuk mengukur nilai hadiah dari obat dan hadiah nondrug pada hewan percobaan [43], [44]. Dalam jadwal PR, jumlah maksimum pekerjaan yang diterima tikus untuk mendapatkan akses ke hadiah yang diberikan (yaitu, breakpoint), berfungsi sebagai indeks nilainya. Secara intuitif, orang akan berharap bahwa tikus akan bekerja lebih banyak untuk mendapatkan akses ke hadiah pilihan mereka (yaitu, air manis). Kemudian, dengan menggunakan prosedur pilihan, kami berusaha untuk mengukur secara tepat ukuran perbedaan nilai hadiah antara kokain dan air manis. Untuk mencapai tujuan ini, kami mengukur titik ketidakpedulian (atau kesetaraan subyektif) antara hadiah 2 dengan menyesuaikan biaya dan konsentrasi air manis [45], [46]. Kami juga memperkirakan nilai insentif terkondisi dari setiap jenis hadiah dengan menguji tikus selama kepunahan [47]. Akhirnya, kami melakukan analisis retrospektif dari semua percobaan pilihan yang dilakukan di laboratorium selama 5 tahun terakhir untuk menilai pengaruh tingkat keparahan penggunaan kokain masa lalu pada preferensi. Secara keseluruhan, kami menemukan bahwa tidak peduli seberapa berat masa lalu pemberian kokain, sebagian besar tikus menilai kokain dengan buruk dan siap untuk tidak menggunakan kokain ketika ditawarkan kesempatan untuk membuat pilihan yang berbeda. Hanya sebagian kecil tikus, kurang dari 15% pada tingkat keparahan tertinggi penggunaan kokain masa lalu, lebih memilih kokain daripada hadiah nondrug alternatif, bahkan ketika lapar dan menawarkan gula alami (yaitu, sukrosa) yang dapat mengurangi kebutuhan kalori mereka. Kegigihan preferensi kokain dalam menghadapi taruhan besar sangat menyarankan kecanduan.
Hasil
Dua puluh sembilan tikus dari kohort independen 2 pertama kali dilatih pada sesi harian alternatif untuk meningkatkan tekanan untuk mengatur sendiri air yang dimaniskan dengan sakarin (0.2%) atau kokain intravena (0.25 mg) di bawah jadwal 1 (FR) rasio tetap (FR) (yaitu , satu respons menghasilkan satu hadiah) (lihat Gambar 1 dan Bahan dan Metode). Setelah akuisisi dan stabilisasi kinerja FR, mereka diuji secara alternatif di bawah jadwal progresif-rasio 3 (PR) (yaitu, persyaratan respons meningkat dalam sesi di langkah konstan 3 setelah setiap hadiah berturut-turut) baik air manis atau kokain sendiri. administrasi untuk mengukur breakpoint dari masing-masing jenis hadiah (lihat Gambar 1 dan Bahan dan Metode). Akhirnya, setelah stabilisasi kinerja PR, tikus yang sama diuji dalam prosedur pilihan uji coba diskrit untuk menilai preferensi individu (lihat Gambar 1 dan Bahan dan Metode). Dalam jadwal FR, sebagian besar tikus mengatur sendiri jumlah hadiah maksimum yang tersedia yang dibatasi hingga 30 per sesi 3-j. Dalam jadwal PR, tikus merespons lebih keras untuk kokain daripada air manis [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Gambar 2A] Akibatnya, mereka mendapatkan lebih banyak dosis kokain daripada hadiah manis [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Gambar 2B] dan breakpoint kokain dua kali lebih tinggi dari breakpoint air manis [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Gambar 2C] Sekilas, temuan ini menunjukkan bahwa kokain memiliki nilai lebih tinggi dibandingkan dengan hadiah nondrug alternatif. Namun, ketika diizinkan untuk memilih satu sama lain secara eksklusif antara dua hadiah, tikus yang sama yang bekerja lebih keras untuk kokain daripada untuk air manis dalam jadwal PR jelas lebih menyukai yang terakhir daripada yang sebelumnya [dari hari 1 ke 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Gambar 3A] Preferensi untuk air manis terlihat jelas pada hari pertama pilihan dan meningkat setelahnya [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Diagram desain percobaan pertama.
Tanggapan PR diferensial untuk kokain dan sakarin.
Perbandingan antara prosedur penilaian hadiah.
Untuk mengeksplorasi lebih lanjut asal kontradiksi yang tampak antara prosedur penilaian hadiah ini, kami menghitung untuk setiap individu perbedaan breakpoint antara air yang dimaniskan dengan sakarin dan kokain, yang disebut setelahnya skor PR. Skor PR positif menunjukkan bahwa tikus bekerja lebih banyak untuk air manis daripada kokain dan skor PR negatif menunjukkan sebaliknya. Kami kemudian merencanakan skor PR individual dengan skor preferensi individu, sebagaimana diukur berdasarkan prosedur pilihan uji coba diskrit (lihat Analisis Data dalam Bahan dan Metode), dan memperoleh grafik dengan garis indiferensi 2 yang berpusat di 0, dengan demikian mendefinisikan kuadran 4 (Gambar 3B). Skor di bawah garis ketidakpedulian horizontal menunjukkan tikus yang lebih suka kokain daripada air manis (yaitu, 5 dari total 29; 17.2%); skor di sebelah kiri garis vertikal menunjukkan tikus yang bekerja lebih banyak untuk kokain daripada air manis (yaitu, 65.5%). Jelas, mayoritas individu (65.5%; lingkaran terbuka) secara perilaku tidak sesuai prosedur penilaian imbalan: mereka bekerja lebih banyak (atau kurang lebih sama) untuk kokain daripada untuk air manis dalam jadwal PR tetapi lebih memilih yang terakhir daripada yang sebelumnya selama pilihan. Hanya sebagian kecil individu (34.5%; lingkaran tertutup) yang kongruen secara perilaku. Analisis kualitatif ini dikonfirmasi oleh analisis regresi linier yang menunjukkan bahwa skor PR adalah prediktor yang sangat buruk, meskipun signifikan, skor preferensi [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Kontradiksi dalam hasil antara jadwal PR dan prosedur pilihan menunjukkan bahwa kedua prosedur penilaian hadiah ini tidak sepenuhnya mengukur hal yang sama. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa menanggapi kokain di bawah jadwal PR tidak hanya mencerminkan nilai kokain tetapi juga efek stimulan langsung dari akumulasi kokain pada hasil kerja atau usaha produksi [48]-[50]. Yang terakhir ini, efek nilai-independen harus mengarah pada penilaian yang terlalu sistematis terhadap nilai sebenarnya dari kokain dalam jadwal PR. Perhatikan bahwa akumulasi kokain dicegah dalam prosedur pilihan dengan mengatur jarak percobaan dengan interval 10-min (lihat Bahan dan Metode). Sepuluh menit adalah waktu yang dibutuhkan untuk menghilangkan efek stimulan dari dosis kokain yang dijadwalkan [21]. Untuk menguji hipotesis ini, 23 tikus tambahan dari kohort 2 terpisah dilatih secara identik seperti yang dijelaskan dalam percobaan sebelumnya, kecuali bahwa jadwal PR dimodifikasi sebagai berikut: penundaan tetap 10 min ditambahkan mengikuti setiap hadiah berturut-turut. Selama setiap penundaan pasca-hadiah, tuas yang tersedia ditarik untuk menghindari kepunahan. Menambahkan penundaan pasca-hadiah sangat menurun merespons kokain, tetapi tidak untuk air yang dipermaniskan dengan sakarin, dibandingkan dengan eksperimen sebelumnya tanpa penundaan [Delay X Jenis Hadiah: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Gambar 4A] Akibatnya, breakpoint kokain menurun ke tingkat yang sebanding dengan breakpoint air manis yang tetap konstan [Delay X Jenis Hadiah: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Gambar 4B] Hasil ini sekarang menunjukkan bahwa kedua hadiah akan memiliki nilai yang sama. Namun, sekali lagi, ketika tikus yang sama diizinkan untuk memilih kokain atau air manis, mereka menyatakan preferensi langsung dan kuat untuk air manis [dari hari 1 ke 6, skor preferensi secara signifikan di atas garis ketidakpedulian; t(22)> 4.42, P<0.01]. Secara keseluruhan, dua percobaan pertama secara tidak terduga mengungkapkan bahwa prosedur pilihan lebih sensitif dan dapat diandalkan untuk menilai nilai relatif kokain daripada jadwal PR, yang terakhir menjadi bias selektif dalam mendukung kokain.
Efek keterlambatan pasca-hadiah pada respons PR untuk kokain.
Untuk secara pasti mengesampingkan efek pengganggu akumulasi kokain pada penilaian nilai relatifnya, perbedaan dalam menanggapi kokain dan air yang dimaniskan dengan sakarin diukur selama kepunahan dalam kelompok tikus yang terpisah (n = 12). Tikus-tikus ini sebelumnya telah menerima selama 6 bulan 59 sesi FR harian bergantian pemberian kokain dan sakarin sendiri, diikuti oleh 40 sesi PR harian bergantian kokain dan pemberian sakarin sendiri yang akhirnya diikuti oleh 52 sesi pilihan. Akibatnya, mereka memiliki 1296.7 ± 54.4 dosis kokain intravena yang sesuai dengan 324.2 ± 13.6 mg kokain (yang secara kasar setara dengan 926 mg / kg). Selama pengujian kepunahan, tikus memiliki akses bersamaan selama 45 menit ke tuas yang terkait dengan kokain dan ke tuas yang terkait dengan air yang dimaniskan dengan sakarin tetapi merespons pada kedua tuas tidak memiliki konsekuensi terprogram. Jadi, selama kepunahan, tanggapan dimotivasi oleh nilai insentif yang dikondisikan yang sebelumnya diperoleh masing-masing pengungkit dari imbalan terkait. Konsisten dengan skor preferensi pra-kepunahan mereka [10.4 ± 5.2% pilihan kokain, t(11) = −7.60, P<0.01], tetapi bukan skor PR sebelum kepunahan [breakpoint kokain: 65.0 ± 7.8; breakpoint air manis: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], tikus merespons lebih bersemangat pada tuas yang diasosiasikan dengan air manis daripada pada tuas kokain [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Gambar 5A), terutama dalam min 3 pertama di mana perbedaan dalam merespon pada dua tuas adalah yang tertinggi [Jenis Hadiah X Waktu: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Gambar 5B] Hasil ini menunjukkan bahwa ketika efek stimulan langsung dari kokain dikesampingkan, tikus bekerja lebih banyak untuk mencoba mendapatkan air manis daripada kokain.
Kepunahan serentak merespons kokain dan sakarin.
Bersama dengan penelitian sebelumnya [21], serangkaian percobaan di atas sangat menunjukkan bahwa bagi kebanyakan tikus, nilai hadiah kokain intravena lebih lemah daripada nilai air yang dimaniskan dengan sakarin. Rangkaian percobaan berikut ini bertujuan untuk secara tepat mengukur besarnya perbedaan dalam nilai hadiah ini menggunakan analisis biaya-efek yang disesuaikan dengan prosedur pilihan (lihat Bahan dan Metode). Dalam percobaan ini, tikus pertama kali dilatih untuk mengatur sendiri kokain atau sakarin pada hari-hari alternatif di bawah jadwal penguatan FR1 seperti dijelaskan di atas. Kemudian mereka diuji dalam prosedur pilihan uji coba diskrit selama setidaknya 6 hari berturut-turut sampai stabilisasi preferensi manis (tidak ada tren peningkatan atau penurunan di seluruh 3 hari berturut-turut). Dalam percobaan pertama, yang melibatkan tikus 11, setelah stabilisasi preferensi, jumlah respons yang diperlukan untuk mendapatkan air manis (atau biaya) meningkat secara bertahap dari 1 ke 16 kali untuk kokain (ditetapkan pada respons 2 per hadiah) hingga pembalikan dari preferensi dan dengan demikian identifikasi titik ketidakpedulian. Titik ketidakpedulian (atau kadang-kadang juga disebut titik persamaan subyektif) sesuai dengan biaya relatif di mana tikus memilih salah satu hadiah secara sama (lihat Bahan dan Metode). Poin ketidakpedulian memberikan metrik umum berkelanjutan untuk mengukur dan membandingkan nilai-nilai imbalan yang berbeda dalam jenisnya seperti kokain intravena dengan air manis. Misalnya, jika titik ketidakpedulian antara kokain dan sakarin sama dengan X, maka orang dapat menyimpulkan bahwa nilai kokain sama dengan nilai air manis ketika biaya yang terakhir adalah X kali lebih besar daripada kokain. Seperti yang diharapkan, ketika biaya air yang dimaniskan dengan sakarin meningkat, tikus secara progresif menggeser preferensi mereka terhadap kokain [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Gambar 6A] Pada biaya tertinggi (yaitu, 16 kali untuk kokain), hampir semua tikus mengubah preferensi mereka terhadap kokain (yaitu, 10 dari total 11 dari tikus yang tidak memilih obat). Perhatikan bahwa jumlah uji coba pilihan selesai tidak dipengaruhi oleh biaya sakarin [F(4, 44) = 1.6, NS; Gambar 6B]; ini menunjukkan bahwa perubahan preferensi tidak dipengaruhi oleh penurunan kinerja secara umum. Hasil yang sama diperoleh ketika biaya relatif air manis meningkat dalam sesi-sesi [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Gambar 6A, B], menunjukkan bahwa tikus membuat keputusan berdasarkan upaya mereka pada cepat, percobaan-per-percobaan opsi yang tersedia. Yang penting, dalam penentuan antara dan di dalam sesi, titik ketidakpedulian dicapai ketika upaya menuntut air manis adalah 7.8 (penentuan dalam sesi, R2 = 0.98, P<0.01) hingga 8.5 (penentuan antar sesi, R2 = 0.99, P<0.01) kali kokain, seperti yang diperkirakan dengan pencocokan kurva data persentase dengan fungsi sigmoid normal (lihat Bahan dan Metode). Biaya relatif yang besar ini menunjukkan bahwa nilai kokain jauh lebih rendah daripada nilai air yang dimaniskan dengan sakarin. Akhirnya, untuk lebih mengukur nilai relatif kokain, titik ketidakpedulian (atau kesetaraan subyektif) antara kokain dan sakarin diukur dalam sesi sebagai fungsi dari konsentrasi sakarin (0.0016-0.2%) dalam kelompok tambahan (n = 10) tikus. Seperti yang diharapkan, kurva efek biaya untuk preferensi sakarin bergeser ke kanan dengan meningkatnya konsentrasi sakarin [Konsentrasi sakarin: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Gambar 7A] Akibatnya, titik ketidakpedulian (semua R2 lebih besar dari 0.96, P<0.01) antara kokain dan sakarin meningkat secara linier hingga 8.3 dengan konsentrasi sakarin [R2 = 0.988, P<0.01; Gambar 7B] Yang menarik, titik ketidakpedulian adalah dekat 1 pada konsentrasi sakarin terendah (yaitu, 0.0016%), menunjukkan bahwa rata-rata nilai kokain intravena sama dengan nilai konsentrasi rendah ini pada tikus mayoritas.
Estimasi nilai relatif kokain.
Estimasi nilai relatif kokain sebagai fungsi konsentrasi sakarin.
Meskipun sebagian besar tikus lebih menyukai air manis daripada kokain intravena, kami secara konsisten mendeteksi di seluruh percobaan keberadaan minoritas kecil tikus yang lebih memilih kokain (yaitu, pilihan kokain> 50% dari uji coba yang diselesaikan). Untuk memperkirakan frekuensi tikus yang lebih memilih kokain, kami melakukan analisis retrospektif dari semua eksperimen pilihan yang dilakukan di laboratorium selama 5 tahun terakhir, termasuk sebagian besar tikus dari rangkaian eksperimen saat ini. Analisis ini mengungkapkan bahwa hanya 16 tikus dari total 184 (yaitu, 8.7%) lebih memilih kokain intravena daripada air yang dimaniskan dengan sakarin. Untuk menilai dampak penggunaan kokain di masa lalu pada frekuensi tikus yang lebih memilih kokain, jumlah total kokain yang diberikan sendiri sebelum pengujian pilihan dihitung untuk setiap individu. Jumlah ini berkisar dari 0 hingga 486.8 mg (atau sekitar 1388 mg / kg) dan dibagi dalam 5 interval yang sama (yaitu masing-masing 75 mg, kecuali untuk interval terbuka terakhir), dengan demikian mendefinisikan 5 peningkatan tingkat keparahan penggunaan kokain di masa lalu. (Gambar 8A). Frekuensi individu yang memilih kokain sedikit meningkat tetapi tidak signifikan dengan tingkat keparahan penggunaan kokain di masa lalu [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] dan tetap di bawah 15% (Gambar 8B). Demikian pula, meskipun preferensi untuk air manis sedikit menurun dengan tingkat keparahan penggunaan kokain di masa lalu, jelas tidak ada perubahan dalam preferensi, bahkan pada tingkat keparahan tertinggi [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Gambar 8C] Jadi, tidak peduli seberapa berat administrasi kokain di masa lalu, preferensi kokain pada tikus tetap langka dan luar biasa.
Efek dari keparahan penggunaan kokain masa lalu pada pilihan kokain.
Yang penting, preferensi kokain pada tikus yang lebih menyukai kokain tidak disebabkan oleh kurangnya minat atau keengganan terhadap air yang dimaniskan dengan sakarin karena selama percobaan pengambilan sampel sakarin, tikus-tikus ini minum sebanyak yang dilakukan mayoritas tikus lain (0.28 ± 0.02 versus 0.31 ± 0.01 ml per akses 20-s). Sebaliknya, selama percobaan pengambilan sampel kokain, tikus yang lebih memilih kokain merespons jauh lebih cepat daripada mayoritas tikus lain terhadap kokain yang dikelola sendiri [16.0 ± 7.6 versus 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], menunjukkan aviditas yang lebih besar untuk obat tersebut. Keranjingan relatif untuk kokain pada tikus yang lebih memilih kokain bukan karena peningkatan kepekaan terhadap efek psikomotorik kokain intravena [Kelompok: F(1, 182) = 1.09, Grup x Waktu: F(9, 1638) = 1.72; Gambar 9], sebagaimana diukur setelah pengambilan sampel kokain pertama yang dirata-rata selama sesi pengujian stabil 3 terakhir. Akhirnya, untuk lebih menentukan kekuatan preferensi kokain, subkelompok tikus yang lebih suka kokain (n = 3) dengan riwayat pelatihan FR1 (24 sesi harian penggunaan kokain dan sakarin sendiri) dan pengujian pilihan (36 sesi harian) secara kronis dibatasi makanan (yaitu, 85% dari berat badan makanan bebas mereka) dan diperbolehkan untuk memilih antara kokain dan sakarin (0.2%) dan kemudian antara kokain dan sukrosa (10%) - gula kalori alami. Tujuan mengganti sakarin dengan sukrosa pada tikus yang dibatasi makanannya adalah untuk meningkatkan nilai dan nilai air manis dengan meningkatkan kegunaan fisiologisnya (yaitu, menghilangkan kebutuhan kalori). Konsisten dengan penelitian sebelumnya [51], kami menunjukkan dalam penelitian percontohan bahwa tikus yang dibatasi makanan lebih memilih dan bekerja lebih keras untuk mendapatkan sukrosa (5-20%) daripada konsentrasi tertinggi yang diuji sakarin (0.2%) (Eric Augier dan Serge Ahmed, data yang tidak dipublikasikan). Selain itu, dalam subkelompok paralel tikus yang dibatasi makanan dan tidak menggunakan obat (n = 8, kohort dan riwayat perilaku yang sama dengan 3 tikus yang lebih menyukai kokain yang dijelaskan di atas), sukrosa bergeser ke bawah dan ke kanan kurva efek-biaya untuk preferensi manis daripada kokain [Jenis pemanis: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Gambar 10A] Akibatnya, titik ketidakpedulian antara dua hadiah meningkat dari sekitar 5.5 ke 10.6, menunjukkan bahwa sukrosa ditambah kebutuhan kalori hampir dua kali lipat nilai air manis dibandingkan dengan kokain. Sebaliknya, pada tikus yang lebih menyukai kokain, sukrosa tidak mengubah secara signifikan preferensi untuk kokain meskipun membutuhkan kalori [Jenis pemanis: F(1, 2) = 15.43; Gambar 10B].
Gerakan yang diinduksi kokain sebagai fungsi dari preferensi individu.
Efek pembatasan makanan pada preferensi kokain.
Diskusi
Beberapa fitur penting dari rangkaian percobaan ini perlu secara eksplisit dinyatakan di awal untuk menghindari kebingungan berikutnya dan / atau salah tafsir. Pertama, kecuali untuk percobaan terakhir dengan sukrosa, tikus bukanlah makanan atau kekurangan air selama pengujian eksperimental, sehingga preferensi untuk air manis - hadiah nondrug alternatif - dibandingkan kokain yang dilaporkan di sini tidak disebabkan oleh kelaparan atau kehausan. Kedua, dalam penelitian ini, tikus pertama kali dilatih untuk mengatur sendiri kokain dan air manis pada beberapa hari sebelum diuji dalam prosedur pilihan. Pelatihan awal ini dengan jelas menunjukkan bahwa tikus dapat dengan mudah memberikan kokain intravena ketika tidak ada pilihan lain - seperti yang ditunjukkan dalam penelitian sebelumnya. [29], [31], [47], [52]. Ketiga, dalam prosedur pilihan uji coba diskrit, tikus diizinkan memilih kokain atau air yang dimaniskan dengan sakarin (yaitu, pilihannya adalah saling eksklusif atau salah satu atau keduanya). Akibatnya, memilih satu hadiah tidak termasuk hadiah alternatif, sehingga memungkinkan masing-masing tikus untuk mengekspresikan preferensi mereka. Dengan kata lain, memilih satu hadiah setara dengan penolakan hadiah alternatif. Dalam hal biaya peluang, biaya memilih satu hadiah sesuai dengan hilangnya peluang untuk mendapatkan hadiah lainnya. Keempat, jumlah percobaan pilihan dibatasi hanya 8 per hari untuk mencegah efek perancu akhirnya dari perbedaan kepuasan hadiah pada penilaian nilai hadiah [53]. Namun, dalam studi percontohan, kami menemukan bahwa meningkatkan jumlah uji coba pilihan harian hingga 40 tidak memiliki dampak signifikan pada preferensi manis (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin dan Serge Ahmed, hasil yang tidak dipublikasikan). Kelima, uji coba diberi jarak oleh setidaknya 10 min untuk mengurangi efek anorigenigenik langsung dari akumulasi kokain pada perilaku menelan - efek yang jelas akan membiaskan pilihan yang mendukung kokain, seperti yang disarankan dalam penelitian lain. [54]. Namun, seperti yang ditunjukkan di sini, tindakan pencegahan ini tidak berguna karena kebanyakan tikus secara spontan memilih untuk tidak melanjutkan penggunaan kokain. Perhatikan bahwa jarak percobaan itu sendiri bukanlah penyebab relatif kurangnya minat tikus pada kokain. Jika tidak ada pilihan lain yang tersedia, tikus menggunakan kokain sendiri dengan interval dosis paksa 10 menit atau bahkan lebih lama [21], [55]. Akhirnya, dosis unit kokain yang diuji dalam serangkaian percobaan yang dijelaskan di atas (yaitu, 0.25 mg per infus) adalah dosis sedang hingga tinggi yang telah banyak digunakan dalam penelitian sebelumnya pada tikus. [29], [38], [56]. Bahkan, seperti yang ditunjukkan dalam penelitian sebelumnya, sebagian besar tikus tetap lebih suka air yang dimaniskan dengan sakarin bahkan ketika dosis unit kokain ditingkatkan 6-lipat, dari 0.25 hingga dosis sub-konvulsif 1.5 mg [21]. Yang penting, kurangnya efek dosis kokain pada preferensi manis juga terlihat setelah penggunaan obat yang lebih lama dan peningkatan asupan, menunjukkan bahwa nilai maksimal kokain lebih rendah daripada nilai air manis [21]. Temuan ini menjelaskan mengapa sisa diskusi ini difokuskan pada nilai relatif kokain terlepas dari dosisnya.
Secara keseluruhan dan mempertimbangkan informasi di atas, penelitian ini menunjukkan bahwa tidak peduli seberapa berat masa lalu pemberian kokain, sebagian besar tikus siap dan hampir sepenuhnya melepaskan penggunaan kokain untuk terlibat dalam kegiatan lain yang bermanfaat yang secara biologis tidak penting (yaitu, minum air yang dimaniskan dengan pemanis non-kalori tidak penting untuk pertumbuhan, kelangsungan hidup dan / atau reproduksi). Hanya sebagian kecil tikus, kurang dari 15% dengan tingkat keparahan tertinggi penggunaan kokain masa lalu, terus menggunakan kokain meskipun ada peluang untuk membuat pilihan yang berbeda. Yang penting, beberapa tikus ini terus memilih kokain, bahkan ketika lapar dan menawarkan gula alami (yaitu, sukrosa) yang dapat meringankan kebutuhan kalori mereka, perilaku yang mengingatkan pada kecanduan narkoba (yaitu, penggunaan narkoba berkelanjutan dengan mengorbankan kegiatan penting lainnya). atau pekerjaan). Sebaliknya, pantang yang diprakarsai sendiri secara cepat dari penggunaan kokain pada sebagian besar tikus sangat menunjukkan bahwa nilai kokain intravena lebih lemah daripada yang diperkirakan sebelumnya. Untuk mendukung interpretasi ini, analisis efek-biaya sistematis pada tikus-tikus ini mengungkapkan bahwa kokain rendah pada tangga nilainya, dekat konsentrasi terendah air manis. Posisi hedonis ini dapat divisualisasikan dalam satu grafik yang mewakili distribusi dari titik-titik ketidakpedulian yang sesuai dengan berbagai alternatif untuk kokain yang diuji dalam rangkaian percobaan saat ini (Gambar 11). Nilai rendah kokain menjelaskan mengapa nilai insentif terkondisikan dari tuas yang terkait dengan kokain, yang diukur selama kepunahan, tetap relatif rendah, meskipun lebih dari 1000 mengulangi pemberian kokain secara mandiri dari tuas ini. Nilai relatif lemah kokain intravena juga dapat menjelaskan mengapa dalam penelitian sebelumnya, peningkatan dosis kokain 6-kali lipat (dari 0.25 ke maksimum 1.5 mg) tampaknya tidak cukup untuk mengubah preferensi terhadap kokain, bahkan setelah akses yang diperpanjang ke kokain. administrasi diri [21]. Akhirnya, mungkin juga berkontribusi untuk menjelaskan mengapa mempelajari preferensi kokain, seringkali perlu untuk meningkatkan biaya hadiah alternatif [57], [58]. Misalnya, dalam beberapa penelitian terbaru pada monyet, biaya kokain (yaitu, FR10) jauh lebih rendah daripada biaya makanan (yaitu, FR100), sehingga mendukung preferensi kokain. [57], [58]. Seperti yang ditunjukkan di sini, ketika biaya air manis jauh lebih tinggi daripada biaya kokain, tikus juga lebih suka kokain.
Posisi kokain pada nilai tangga tikus.
Pola hasil ini (yaitu, pantang kokain pada sebagian besar tikus, preferensi kokain pada beberapa tikus) dapat diartikan sebagai bukti ketahanan dan kerentanan terhadap kecanduan kokain. [16]. Secara khusus, ini dapat menunjukkan bahwa hanya sebagian kecil dari tikus akan rentan terhadap gangguan ini di antara sebagian besar yang tangguh, yaitu, individu yang tidak dapat secara konstitusional mengembangkan kecanduan bahkan setelah penggunaan narkoba yang luas. Dalam pengaturan eksperimental standar tanpa pilihan selain penggunaan narkoba, tikus yang resilien akan menggunakan kokain secara default dari pilihan lain. Perilaku mereka akan "hanya reaksi yang diharapkan" terhadap situasi abnormal (yaitu, kurangnya pilihan atau peluang) dan tidak akan mencerminkan disfungsi terkait kecanduan yang mendasarinya. [16]. Interpretasi dalam hal ketahanan dan kerentanan terhadap kecanduan memetakan dengan baik dengan apa yang kita ketahui tentang epidemiologi kecanduan narkoba secara umum dan kecanduan kokain pada khususnya. Pertama, di antara populasi umum yang berusia 15 – 54 tahun, sekitar 12 – 16% dari mereka yang pernah mencoba kokain terus mengembangkan kecanduan kokain [59], [60]. Kedua, di antara pengguna kokain yang baru muncul, hanya sebagian kecil (mulai dari 4 hingga 16% tergantung pada model kelas laten yang dipilih) menjadi kecanduan kokain dalam 24 bulan setelah dimulainya penggunaan kokain. [61]. Secara keseluruhan, temuan epidemiologis ini menunjukkan bahwa sebagian besar pengguna kokain manusia pada akhirnya tidak menjadi kecanduan obat, sebuah kesimpulan yang tampaknya konsisten dengan pola pilihan kokain yang diamati di sini pada tikus. Penting untuk dicatat, bagaimanapun, bahwa interpretasi dari temuan ini dalam hal ketahanan terhadap kecanduan kokain adalah halus dan jauh dari jelas saat ini. Ada kemungkinan bahwa sebagian besar pengguna kokain manusia tidak mengembangkan kecanduan, bukan karena mereka ulet, seperti yang dihipotesiskan di sini, tetapi hanya karena mereka tidak menggunakan kokain secara cukup luas (misalnya, karena pengaturan yang tidak menguntungkan). Idealnya, untuk memutuskan di antara dua kemungkinan ini, pertama-tama orang harus mengidentifikasi secara selektif di antara orang-orang yang pernah mencoba kokain mereka yang menggunakannya secara luas dan kemudian memperkirakan berapa banyak dari mereka yang tahan terhadap kecanduan kokain (yaitu, tidak mengembangkan kecanduan meskipun menggunakan kokain secara luas) .
Mungkin yang paling dekat dengan cita-cita epidemiologis ini adalah survei epidemiologis yang sudah lama, meskipun masih berlaku, tentang pengguna heroin oleh Lee Robins dan rekan kerja [62], [63]. Survei ini melaporkan bahwa sebagian besar veteran Vietnam (sekitar 90%) yang telah menggunakan heroin secara kronis di Vietnam, bahkan sampai menjadi tergantung secara fisik, siap dan tahan lama menghentikan penggunaan heroin ketika kembali dari perang [62]. Hanya sebagian kecil orang (yaitu, sekitar 10%) yang terus menggunakan heroin setelah perang. Bagi tentara selama perang Vietnam, hanya ada sedikit kesempatan dan penggunaan heroin adalah cara yang murah dan mudah didapat untuk membuat "kehidupan dalam pelayanan dapat ditanggung", "menyenangkan" dan juga mungkin untuk mengatasi tekanan perang [62]. Akibatnya, tentara mungkin menggunakan heroin secara default dari kegiatan outlet atau penghargaan lainnya, dan bukan karena mereka kehilangan kekuatan untuk mengendalikan penggunaan narkoba. Penafsiran ini menjelaskan mengapa meskipun penggunaan heroin kronis dan berat dan bukti ketergantungan fisik, begitu banyak veteran (yaitu, 90%) menghentikan penggunaan heroin saat kembali ke rumah. Dengan demikian, meskipun konsumsi heroin kronis, berat, sebagian besar tentara tetap tahan terhadap kecanduan heroin. Sebagaimana dibahas di atas, saat ini tidak ada bukti yang setara untuk ketahanan terhadap kecanduan kokain setelah penggunaan kokain kronis yang berat pada manusia. Namun, ada beberapa bukti yang mungkin untuk ketahanan terhadap perilaku seperti kecanduan obat dopaminergik kronis pada penyakit Parkinson [64], [65]. Untuk mengimbangi hilangnya neuron dopamin otak tengah akibat iregenerasi, pasien Parkinsonian menerima terapi penggantian dopamin kronis, termasuk levodopa prekursor dopamin dan agonis dopamin langsung. Dalam perjalanan perawatan kronis ini, beberapa pasien ini akhirnya mengembangkan penggunaan obat dopaminergik yang berlebihan, meskipun ada efek samping motorik dan non-motorik yang berat. [64]. Sindrom ini sering disebut sindrom disregulasi dopamin dan saat ini dihipotesiskan sama dengan keadaan kecanduan obat. [65]. Saat ini diperkirakan bahwa sindrom ini hanya muncul pada sebagian kecil pasien yang diobati secara kronis dengan terapi penggantian dopamin (yaitu, lebih sedikit dari 10%), menunjukkan bahwa mayoritas yang tersisa cenderung tahan terhadap sindrom ini walaupun telah bertahun-tahun menggunakan obat dopaminergik. .
Hipotesis bahwa pada tikus, seperti pada manusia, hanya sebagian kecil pengguna kokain yang menjadi kecanduan kokain, bahkan setelah penggunaan narkoba yang luas, sebelumnya dicapai oleh peneliti lain menggunakan pendekatan yang berbeda. [66], [67]. Meskipun inovatif dan menarik, validitas pendekatan ini harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Itu didasarkan pada metode statistik melingkar yang membatasi apriori dan sewenang-wenang untuk kurang dari 33% frekuensi maksimum yang mungkin dari tikus dengan perilaku seperti kecanduan. Secara khusus, seseorang dianggap memiliki kriteria seperti kecanduan tertentu (misalnya, breakpoint tinggi untuk kokain dalam prosedur PR standar) jika nilainya untuk kriteria ini di atas 66th persentil dari distribusi. Jelas, metode identifikasi yang bergantung pada frekuensi seperti itu mengandaikan sejak awal bahwa perilaku seperti kecanduan hanya dapat memengaruhi sebagian kecil tikus, dengan frekuensi maksimal yang telah ditentukan sebelumnya yaitu 33%. Menambahkan kriteria lain yang tergantung pada frekuensi hanya dapat menurunkan frekuensi ini secara proporsional dengan tingkat korelasi peringkat antara kriteria yang dipilih. Jadi, ketika diterapkan, metode ini hanya dapat mengidentifikasi beberapa tikus dengan perilaku seperti tambahan. Fakta bahwa itu tidak dapat dengan desain memungkinkan untuk hasil yang berbeda menimbulkan kekhawatiran tentang validitasnya dalam mengukur secara objektif frekuensi tikus yang tangguh atau rentan terhadap perilaku seperti kecanduan. Sebaliknya, metode seleksi berbasis-pilihan yang dianjurkan di sini tidak menetapkan secara sewenang-wenang dan terlebih dahulu membatasi frekuensi maksimum yang dimungkinkan oleh tikus yang memilih kokain. Pada prinsipnya, frekuensi ini dapat mencapai 100%. Fakta bahwa frekuensi maksimum yang diamati jauh lebih rendah (yaitu, N15%) dapat secara objektif menunjukkan, alih-alih mengandaikan, bahwa kecanduan kokain hanya memengaruhi sebagian kecil individu di antara lautan yang tangguh. Dengan demikian, dari sudut pandang metodologis, prosedur pilihan yang dijelaskan di sini dapat berfungsi sebagai saringan yang dapat diandalkan untuk kecanduan kokain: itu akan menyingkirkan sebagian besar tikus tangguh dan hanya mempertahankan beberapa tikus yang berpotensi kecanduan kokain. [16]. Untuk mendukung validitas metode seleksi berdasarkan pilihan ini, sebuah studi laboratorium baru-baru ini pada manusia menunjukkan bahwa ketika diberi pilihan antara kokain dan uang, pengguna kokain dengan diagnosis ketergantungan berbasis DSM memilih kokain lebih sering daripada kokain yang tidak kecanduan. -termasuk pengguna kokain, berapapun jumlah uang yang tersedia [68].
Temuan ini memiliki beberapa implikasi potensial untuk penelitian di masa depan dalam model hewan kecanduan narkoba. Pertama, penelitian sebelumnya tentang neurobiologi kecanduan obat tidak membedakan antara hewan dengan kokain ekstensif menggunakan minoritas yang rentan terhadap kecanduan dari mayoritas yang ulet. [16]. Akibatnya, perubahan otak yang terkait dengan penggunaan kokain yang luas sulit ditafsirkan dan signifikansinya untuk neurobiologi kecanduan kokain tidak pasti. Faktanya, karena hewan yang ulet tampaknya mewakili sebagian besar, ada kemungkinan bahwa banyak dari perubahan otak ini tidak mewakili korelasi neurobiologis dari kecanduan, melainkan adaptasi neuroplastik yang lain, mungkin normal, neuropastik terhadap novel, pengalaman unik dan unik dari penggunaan kokain berulang. . Salah satu cara untuk memperjelas masalah penting ini dalam penelitian neurobiologis di masa depan adalah dengan secara sistematis membandingkan dan membedakan minoritas tikus yang rentan dengan mayoritas yang ulet. Perbandingan semacam itu memang bisa membawa wawasan yang belum pernah terjadi sebelumnya ke dalam disfungsi neurobiologis yang dihipotesiskan untuk mendasari kecanduan kokain. Kedua, implikasi terkait lain dari temuan ini adalah relevansinya dengan model praklinis pemberian kokain sendiri untuk pengembangan obat untuk mengobati kecanduan kokain. Meskipun banyak harapan dan janji, penelitian eksperimental pada model hewan kecanduan narkoba sejauh ini hanya berdampak translasi sederhana. Penelitian ini mengidentifikasi banyak target farmakologis potensial tetapi tidak ada pengobatan yang efektif untuk kecanduan kokain [69]. Dengan demikian, lebih jelas diperlukan untuk meningkatkan validitas prediktif model pemberian-diri praklinis dalam pengembangan obat untuk kecanduan. Dalam konteks ini, skrining obat untuk kemampuan mereka mengurangi pilihan kokain pada sebagian kecil tikus yang lebih memilih kokain dapat memprediksi dengan lebih baik kemanjuran terapi mereka pada manusia yang kecanduan kokain.
Salah satu tujuan awal dari penelitian ini adalah untuk mengkonfirmasi nilai kokain yang lebih lemah, seperti yang diperkirakan dalam prosedur pilihan uji coba diskrit, menggunakan jadwal PR klasik. Secara paradoks, kami menemukan bahwa meskipun sebagian besar tikus lebih suka air manis daripada kokain intravena, mereka tetap bekerja lebih keras untuk mendapatkan yang terakhir daripada yang pertama. Secara dangkal, hasil ini mengingatkan fenomena “pembalikan preferensi” yang terdokumentasi dengan baik dalam penelitian pengambilan keputusan ekonomi pada manusia (yaitu, subjek lebih suka opsi ekonomi yang mereka nilai lebih rendah dalam evaluasi independen) [70]. Investigasi tambahan, bagaimanapun, menunjukkan bahwa paradoks yang jelas ini dihasilkan dari bias selektif dalam jadwal PR pemberian sendiri kokain. Berlawanan dengan breakpoint air manis yang hanya tergantung pada nilai hadiah ini, breakpoint kokain tergantung pada dua efek independen: nilai hadiah dari dosis kokain yang dijadwalkan dan efek stimulan langsung akumulasi kokain pada hasil kerja atau usaha produksi [48], [50]. Ketika yang terakhir, efek nilai-independen dari kokain diminimalkan dengan mengurangi akumulasi kokain dengan uji coba spasi paksa, breakpoint kokain sangat menurun, sebuah temuan yang konsisten dengan penelitian sebelumnya pada monyet [49], [71]. Yang penting, jarak akses ke air manis tidak memiliki dampak yang sama. Dengan demikian, breakpoint kokain, sebagaimana diukur dalam jadwal PR standar, memberikan penilaian yang terlalu bias terhadap nilai kokain yang sebagian menjelaskan perbedaan yang tampak dengan prosedur pemilihan. Ada kemungkinan bahwa dengan uji PR yang lebih banyak (yaitu, lebih besar dari 10 menit), titik putus kokain bisa menurun di bawah air manis - sebuah prediksi yang memerlukan penelitian lebih lanjut. Bias selektif ini mungkin juga menjelaskan mengapa breakpoint kokain umumnya jauh lebih tinggi daripada yang lain, obat non-stimulan (misalnya, heroin; nikotin) yang tetap sama atau bahkan lebih adiktif daripada kokain pada manusia. [72]-[74]. Jadi, rangkaian percobaan saat ini secara tidak terduga mengungkapkan bahwa jadwal PR standar secara selektif bias dalam mendukung kokain dan dengan demikian kurang cocok daripada prosedur pilihan untuk menilai nilai relatifnya. Namun demikian, perlu disebutkan di sini bahwa meskipun penelitian ini menunjukkan pentingnya sifat stimulan kokain dalam breakpoint kokain yang sangat tinggi yang biasanya dicapai dalam jadwal PR standar, manusia cenderung mengelola sendiri kokain dalam pola pesta yang serupa, dengan interval yang relatif singkat. antara dosis yang berurutan. Jadi, mungkin paling valid, untuk pertanyaan penelitian tertentu, untuk mempelajari interval pemberian sendiri antar dosis singkat pada tikus, meskipun breakpoint yang dihasilkan mencerminkan efek penguatan dan stimulan.
Akhirnya, terlepas dari banyak keuntungan, metode identifikasi berdasarkan pilihan individu yang rentan atau tahan terhadap kecanduan narkoba juga memiliki beberapa keterbatasan potensial. Mungkin batasan yang paling penting adalah bahwa kurangnya pilihan obat saja tidak selalu cukup bukti untuk menyingkirkan kecanduan kokain. Misalnya, dalam kasus kecanduan polysubstance, preferensi untuk satu zat tidak mengesampingkan kecanduan zat lain. Ini hanya menunjukkan bahwa satu kecanduan lebih kuat dari yang lain. Dalam penelitian ini, jika tikus kebetulan kecanduan air manis dan kokain, maka preferensi manis hanya akan menunjukkan bahwa kecanduan air manis lebih kuat daripada kecanduan kokain. Namun, meskipun ada bukti yang berkembang untuk kecanduan makanan dan gula pada hewan dan manusia [75]-[78], kecanduan bersama pada air manis dan kokain tidak mungkin menjelaskan pola pilihan kokain yang dilaporkan di sini. Dalam studi sebelumnya, tikus dengan penggunaan kokain yang luas mengubah preferensi mereka terhadap air manis hanya dalam waktu dua hari dan setelah minum kurang dari 5 ml air manis [21]. Tampaknya sangat tidak mungkin bahwa sebagian besar tikus dapat menjadi kecanduan air manis begitu cepat dan mengikuti tingkat konsumsi yang rendah. Selain itu, perkiraan terbaru pada manusia menunjukkan bahwa kecanduan makanan, seperti kecanduan kokain, hanya akan mempengaruhi sebagian kecil orang [76]. Akhirnya dan lebih umum, kita harus mempertimbangkan dalam menafsirkan temuan ini bahwa preferensi saja mungkin juga bukan bukti yang cukup untuk menyimpulkan keadaan kecanduan. Yang juga penting adalah biaya peluang atau konsekuensi negatif yang terkait dengan preferensi. Sebagai contoh, jika seseorang menunjukkan bahwa tikus betina secara sistematis lebih memilih anak-anaknya daripada kokain, ia tidak akan menganggap preferensi ini sebagai cerminan kecanduan. Preferensi ibu untuk anak-anak anjing adalah perilaku normal yang diharapkan pada tikus betina dan penolakan terkait penggunaan kokain bukanlah biaya besar. Sebaliknya, jika beberapa tikus betina lebih menyukai kokain daripada merugikan kesejahteraan dan / atau kelangsungan hidup anak-anak anjing mereka, maka seseorang akan didirikan untuk menafsirkan preferensi tersebut sebagai bukti yang mungkin untuk perilaku yang mirip kecanduan. [79]-[81]. Memang, dalam hal ini, biaya peluang relatif berat karena mengarah pada penurunan kebugaran biologis. Dalam penelitian ini, preferensi untuk kokain dikaitkan dengan penurunan kesejahteraan, karena tetap bertahan bahkan ketika tikus lapar dan menawarkan gula alami (yaitu, sukrosa) yang dapat mengurangi kebutuhan kalori mereka. Kegigihan preferensi kokain dalam menghadapi taruhan besar sangat menyarankan kecanduan.
Bahan dan Metode
Pernyataan etika
Semua percobaan dilakukan sesuai dengan standar kelembagaan dan internasional perawatan dan penggunaan hewan laboratorium [UU Hewan Inggris (Prosedur Ilmiah), 1986; dan pedoman terkait; Arahan Dewan Masyarakat Eropa (86 / 609 / EEC, 24 November 1986) dan Arahan Prancis tentang penggunaan hewan laboratorium (dekret 87 – 848, 19 Oktober 1987)]. Semua percobaan telah disetujui oleh Komite Veterinary Services Gironde, nomor perjanjian B-33-063-5, 13 Juni 2006.
Subjek
Naif, dewasa muda (usia 2 setengah bulan pada awal percobaan), jantan, tikus Wistar (n = 83, Charles River, Prancis) menyelesaikan penelitian ini. Tikus ditempatkan dalam kelompok dua atau tiga dan dipelihara dalam cahaya (siklus terang-gelap terbalik 12 jam) dan vivarium yang dikontrol suhu (22 ° C). Semua pengujian perilaku terjadi selama fase gelap dari siklus terang-gelap. Makanan dan air tersedia secara gratis di kandang rumah, kecuali jika ditentukan di bawah ini. Makanan terdiri dari makanan tikus standar A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Prancis) yang mengandung 60% karbohidrat (sebagian besar pati jagung), 16% protein, 12% air, 5% mineral, 3% lemak dan 4% selulosa. Tidak ada gula sintetis atau gula rafinasi yang ditambahkan.
Aparat
Dua belas ruang operan identik (30 × 40 × 36 cm) digunakan untuk semua pelatihan perilaku dan pengujian (Imétronic, Prancis). Semua kamar terletak jauh dari ruang koloni di ruangan yang remang-remang. Mereka secara individual tertutup dalam bilik kayu yang dilengkapi dengan white noise speaker (45 ± 6 dB) untuk redaman suara dan kipas angin untuk ventilasi. Setiap kamar memiliki lantai kotak stainless-steel yang memungkinkan pengumpulan sampah dalam baki yang dapat dilepas yang berisi serbuk gergaji jagung. Setiap ruang terdiri dari dua panel operan buram di sisi kanan dan kiri, dan dua dinding Plexiglas yang jelas di sisi belakang dan depan (sisi depan sesuai dengan masuk / keluar dari ruang). Setiap panel operan berisi tuas yang dapat ditarik secara otomatis, dipasang di garis tengah dan 7 cm di atas kisi. Panel operan kiri juga dilengkapi dengan cerat minum berbentuk silinder yang dapat ditarik, 9.5 cm di sebelah kiri tuas dan 6 cm di atas kisi. Sirkuit lickometer memungkinkan pemantauan dan perekaman pemukulan. Dioda cahaya putih (1.2 cm OD) dipasang 8.51cm di atas setiap tuas (dari pusat dioda). Setiap ruang juga dilengkapi dengan dua pompa jarum suntik yang ditempatkan di luar, di bagian atas bilik. Satu pompa jarum suntik dikendalikan oleh tuas kiri dan mengirimkan air yang dipermanis dengan larutan sakarin ke cerat minum melalui pipa silastik (Dow Corning Corporation, Michigan, AS). Pompa lainnya dikontrol oleh tuas kanan dan mengirimkan larutan obat melalui tuba Tygon (Cole Parmer) yang terhubung melalui cairan putar satu saluran (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) ke konektor kanula (Plastics One, Roanoke, VA ) di bagian belakang hewan. Pipa Tygon dilindungi oleh pegas baja stainless (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Prancis) yang digantung di tengah ruangan dari konektor tether putar. Pergerakan vertikal hewan dikompensasi dengan menggunakan alat katrol penimbang berat badan.
Operasi
Tikus yang dianestesi [chloral hydrate (500 mg / kg, ip, JT Baker, Belanda) atau campuran xylazine (15 mg / kg, ip, Merial, Perancis) dan ketamine (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Prancis )] disiapkan dengan pembedahan dengan kateter silastik (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) di vena jugularis kanan yang keluar dari kulit di tengah punggung sekitar 2 cm di bawah skapula. Setelah operasi, kateter dibilas setiap hari dengan 0.15 ml larutan antibiotik steril yang mengandung saline heparinized (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Prancis) dan ampisilin (Panpharma, Prancis). Ketika kebocoran kateter dicurigai, patensi kateter diperiksa oleh administrasi etomidate intravena (1 mg / kg, Braun Medical, Prancis), anestesi non-barbiturat kerja pendek. Pengujian perilaku mulai 7 – 10 hari setelah operasi.
Jadwal rasio tetap
Tikus naif operan dan obat dilatih di bawah jadwal rasio tetap 1 (FR1) sakarin dan pemberian kokain pada sesi harian alternatif, enam hari seminggu. Pada sesi sakarin, tuas yang terkait dengan sakarin diperluas untuk menandai permulaan sesi dan untuk menandakan ketersediaan sakarin; tuas lainnya tetap ditarik. Satu tuas yang menekan tuas yang diperpanjang dihargai oleh akses 20 ke air yang dimaniskan dengan 0.2% natrium sakarin yang dikirim dalam cangkir minum yang berdekatan dan memulai periode waktu habis 20 bersamaan yang ditandai oleh pencahayaan lampu isyarat. di atas tuas. Selama periode time-out, merespons tidak memiliki konsekuensi yang dijadwalkan. 3 pertama dari setiap akses 20 ke air manis, gelas minum diisi secara otomatis dengan air manis; selama 17 berikutnya, volume tambahan air manis diperoleh berdasarkan permintaan dengan penjilidan sukarela (sekitar 0.02 ml per 10 menjilat). Perhatikan bahwa akses 20 ke air manis adalah akses singkat. Ketika diberi akses gratis ke air manis, tikus dapat minum hampir terus menerus selama menit 20 – 30 sebelum mencapai kenyang (Magalie Lenoir dan Serge Ahmed, pengamatan yang tidak dipublikasikan). Pada sesi kokain, tuas yang terkait dengan kokain diperpanjang untuk menandai permulaan sesi dan untuk memberi sinyal ketersediaan kokain; tuas yang terkait dengan sakarin tetap ditarik. Satu tuas yang menekan tuas yang diperpanjang dihargai dengan satu dosis 0.25 mg kokain intravena dalam volume 0.15 ml yang dikirim melalui 4 s dan memulai periode waktu habis 20 bersamaan yang ditandai oleh pencahayaan lampu isyarat di atas tuas . Selama periode time-out, merespons tidak memiliki konsekuensi yang dijadwalkan. Dosis kokain telah banyak digunakan dalam penelitian sebelumnya tentang pemberian sendiri kokain, termasuk penelitian kami sendiri. Sesi berakhir setelah tikus mendapatkan maksimum 30 sakarin atau hadiah kokain atau 3 jam telah berlalu.
Jadwal rasio progresif
Setelah pelatihan dalam jadwal FR, tikus diuji di bawah jadwal linear progresif-rasio (PR) sakarin atau pemberian kokain pada sesi harian alternatif, enam hari seminggu. Semua kondisi eksperimental identik dengan yang digunakan dalam jadwal FR, kecuali bahwa persyaratan atau biaya respons meningkat dalam sesi dengan kenaikan konstan 3 mengikuti setiap hadiah manis atau kokain (yaitu, 1, 4, 7, 10 ...). Sesi PR berakhir setelah 30 min berlalu tanpa hadiah atau 4 telah berlalu. Setelah stabilisasi kinerja, sesi PR berhenti dalam 3 h untuk sebagian besar tikus (yaitu, lebih dari 90%). Break point didefinisikan sebagai persyaratan respons yang diselesaikan terakhir dan sesuai dengan jumlah total hadiah yang diperoleh selama sesi PR.
Prosedur pemilihan uji coba diskrit
Tikus diizinkan untuk memilih selama beberapa sesi harian berturut-turut antara tuas yang terkait dengan kokain (tuas C) dan tuas yang terkait dengan air yang dimaniskan dengan sakarin (tuas S) pada prosedur pemilihan uji coba diskrit. Setiap sesi pilihan harian terdiri dari uji coba 12 diskrit, dengan spasi 10 min, dan dibagi menjadi dua fase berturut-turut, pengambilan sampel (uji coba 4) dan pilihan (uji coba 8). Selama pengambilan sampel, setiap percobaan dimulai dengan penyajian satu tuas tunggal dalam urutan alternatif ini: C - S - C - S. Lever C disajikan pertama kali untuk mencegah pengkondisian rasa yang diinduksi oleh obat pada akhirnya atau efek kontras afektif negatif. Jika tikus merespons dalam 5 menit pada tuas yang tersedia, mereka diberi hadiah dengan hadiah yang sesuai (mis., 0.25 mg kokain diberikan secara intravena atau 20-akses ke air yang dipermanis dengan 0.2% sakarin, seperti dijelaskan di atas). Pengiriman hadiah ditandai oleh retraksi tuas dan penerangan lampu isyarat 40 di atas tuas ini. Jika tikus gagal merespons dalam 5 mnt, tuas ditarik dan tidak ada tanda cahaya atau hadiah yang diberikan. Jadi, selama pengambilan sampel, tikus diizinkan untuk secara terpisah mengevaluasi setiap hadiah sebelum membuat pilihan mereka. Selama pilihan, setiap percobaan dimulai dengan presentasi simultan dari kedua pengungkit S dan C. Tikus harus memilih salah satu dari dua pengungkit. Selama pilihan, pengiriman hadiah ditandai dengan penarikan kedua tuas dan pencahayaan 40 tentang lampu isyarat di atas tuas yang dipilih. Jika tikus gagal merespons pada salah satu tuas dalam 5 min, kedua tuas ditarik dan tidak ada tanda cahaya atau hadiah yang diberikan. Persyaratan respons dari setiap hadiah ditetapkan ke respons berurutan 2 untuk menghindari pilihan yang tidak disengaja pada akhirnya. Respons pada tuas pengganti sebelum kepuasan persyaratan respons mengatur ulangnya. Namun, pengaturan ulang respons sangat jarang terjadi.
Penilaian kuantitatif nilai relatif kokain: penentuan antara sesi
Setelah stabilisasi preferensi (yaitu, tidak ada tren meningkat atau menurun selama 3 hari berturut-turut), jumlah respons atau biaya yang diperlukan untuk mendapatkan air yang dimaniskan dengan sakarin - hadiah yang disukai - secara bertahap bertambah antara sesi dari 1 ke 16 kali untuk kokain yang tetap konstan (yaitu, respons 2 per hadiah). Tujuannya adalah untuk menghasilkan perubahan preferensi untuk mengukur titik ketidakpedulian (atau kesetaraan subyektif) antara hadiah 2. Setiap tingkat biaya diuji untuk setidaknya 5 sesi berturut-turut dan hingga stabilisasi kinerja pilihan. Titik ketidakpedulian antara hadiah 2 diperkirakan dengan menyesuaikan kurva efek-biaya (rata-rata grup) dengan fungsi sigmoid normal (yaitu, tiga-parameter) (regresi kuadrat non-linear kuadrat, Sigmaplot 2002, versi 8.02). Untuk pemasangan kurva, data dinyatakan dalam persentase pilihan kokain dengan set maksimum pada 100%. Secara grafis, titik indiferensi sesuai dengan itu dengan biaya relatif dari alternatif di mana kurva pas melintasi garis indiferensi 50%.
Penilaian kuantitatif nilai relatif kokain: dalam sesi penentuan
Setelah stabilisasi preferensi, biaya relatif air manis - hadiah yang lebih disukai - secara bertahap meningkat secara setiap sesi dalam setiap percobaan pilihan 4. Dalam analisis efek biaya dalam sesi pertama yang dilakukan pada tikus yang sama setelah analisis antar sesi, ada total uji coba pilihan diskrit 16, sesuai dengan tingkat biaya air manis 4: 1, 4, 8 dan 16 kali lipat biaya kokain dalam pesanan ini. Dalam semua analisis efek-biaya dalam sesi berikutnya, setiap sesi harian terdiri dari uji coba pengambilan sampel 4, seperti dalam prosedur standar, diikuti oleh uji coba pilihan diskrit 20, sesuai dengan tingkat biaya relatif 5: 1, 2, 4, 8 dan 16 dikalikan biaya kokain dalam pesanan ini. Kalau tidak, kondisi eksperimental identik dengan yang ada dalam prosedur pilihan standar. Untuk setiap variabel yang diuji (misalnya, konsentrasi sakarin), tikus diuji untuk setidaknya 5 sesi berturut-turut dan sampai stabilisasi kurva efek-biaya dalam sesi. Titik ketidakpedulian antara kokain dan air manis diperkirakan oleh kurva pas seperti yang dijelaskan di atas.
Analisis retrospektif dari frekuensi individu yang memilih kokain
Selama 5 tahun terakhir, total tikus 184 milik kohort independen 13 diuji dalam prosedur pilihan yang dijelaskan di atas selama setidaknya 5 sesi harian berturut-turut sampai stabilisasi perilaku (yaitu, sesi berturut-turut 3 dengan lebih dari 50% percobaan pilihan selesai [ rentang: 58 ke 100%; median: 100] dan tanpa mengurangi atau meningkatkan tren dalam skor preferensi; lihat juga, Analisis Data). Data dari beberapa tikus ini dipublikasikan di tempat lain [21], meskipun tidak dalam bentuk ini (yaitu, frekuensi) dan bukan sebagai fungsi dari penggunaan kokain masa lalu. Tikus-tikus ini memiliki berbagai macam riwayat pemberian sendiri kokain sebelum pengujian pilihan, mulai dari tidak ada paparan sebelumnya sampai paparan yang diperpanjang untuk pemberian sendiri kokain. Akibatnya, jumlah kokain yang dikelola sendiri berkisar dari 0 hingga 486 mg (atau sekitar 1388 mg / kg) dan tingkat keparahan 5 yang ditentukan: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Kemudian, kami memperkirakan frekuensi tikus yang lebih memilih kokain dengan menghitung untuk setiap tingkat keparahan jumlah individu dengan skor preferensi di bawah 0 (yaitu, pilihan kokain> 50% percobaan selama 3 sesi stabil; lihat Analisis Data).
Obat-obatan
Kokain hidroklorida (Coopération Pharmaceutique Française, Prancis) dilarutkan dalam kantong steril 500-ml 0.9% NaCl dan disimpan pada suhu kamar (21 ± 2 ° C). Dosis obat dinyatakan sebagai berat garam. Sodium sakarin (Sigma-Aldrich, Prancis) atau sukrosa (Sigma-Aldrich, Prancis) dilarutkan dalam air keran pada suhu kamar (21 ± 2 ° C). Solusi manis diperbarui setiap hari.
Analisis Data
Tingkat ketidakpedulian antara air yang dimaniskan dengan sakarin (atau sukrosa) dan kokain dinormalisasi dengan mudah pada 0 dalam prosedur pilihan uji coba diskrit. Skor di atas 0 menunjukkan preferensi untuk alternatif non-obat (yaitu, pemilihan hadiah ini> 50% dari uji coba pilihan lengkap) sedangkan skor di bawah 0 menunjukkan preferensi untuk kokain (yaitu, pemilihan hadiah ini> 50% dari uji coba pilihan yang diselesaikan). Dalam jadwal PR, skor sesuai dengan perbedaan breakpoint antara alternatif nondrug dan kokain. Individu dengan skor PR antara −3 dan +3 (yaitu, sesuai dengan perbedaan ukuran satu langkah dalam jadwal PR3) dianggap bekerja sama untuk kedua jenis penghargaan. Analisis statistik dijalankan menggunakan Statistica, versi 7.1 (Statsoft, Inc France).
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Anne Fayoux dan Stephane Lelgouach untuk perawatan hewan, Pierre Gonzalez atas bantuan teknis, Marie-Hélène Bruyères atas bantuan administrasi, Christian Darrack atas bantuannya dengan ekstraksi data dan Alain Labarriere atas bantuan pemeliharaan rumah. Kami juga berterima kasih kepada Drs. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem, dan Kevin Freeman atas komentar mereka pada draf dan Prs sebelumnya. Bernard Bioulac dan Michel Le Moal untuk dukungan umum. Akhirnya, kami berterima kasih kepada dua pengulas anonim atas komentar bijaksana dan konstruktif mereka.
Catatan kaki
Kepentingan Bersaing: Para penulis telah menyatakan bahwa tidak ada kepentingan yang bersaing.
Pendanaan: Pekerjaan ini didukung oleh dana dari Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Régional d'Aquitaine, Badan Riset Nasional (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) dan Misi Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Pemberi dana tidak memiliki peran dalam desain studi, pengumpulan dan analisis data, keputusan untuk menerbitkan, atau persiapan naskah.
Referensi
1. Dackis CA, Gold MS. Konsep baru dalam kecanduan kokain: hipotesis deplesi dopamin. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]
2. Gawin FH. Kecanduan kokain: psikologi dan neurofisiologi. Ilmu. 1991; 251: 1580 – 1586. [PubMed]
3. Redish AD. Kecanduan sebagai proses komputasi menjadi serba salah. Ilmu. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Scientific American. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Bagaimana kecanduan narkoba dapat membantu kita memahami obesitas? Nat Neurosci. 2005; 8: 555 – 560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Ketergantungan obat sebagai gangguan belajar asosiatif yang bergantung dopamin. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13 – 30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Variabilitas dalam respons subyektif terhadap kokain: pengalaman awal mahasiswa. Addict Behav. 1993; 18: 445 – 453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Bala bantuan dari pengalaman obat pertama dapat memprediksi kebiasaan dan / atau kecanduan narkoba di kemudian hari: hasil dengan kopi, rokok, alkohol, barbiturat, obat penenang kecil dan utama, stimulan, ganja, halusinogen, heroin, opiat dan kokain. Tergantung Alkohol. 1983; 11: 147 – 165. [PubMed]
9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Tanggapan subyektif terhadap pengalaman awal dengan kokain: sebuah eksplorasi dari teori kepekaan-insentif penyalahgunaan narkoba. Kecanduan. 2006; 101: 713 – 725. [PubMed]
10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Perbedaan individu dalam respon subjektif terhadap kokain pada manusia. Am J Penyalahgunaan Alkohol. 2000; 26: 591 – 602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, dkk. Suka dan menginginkan imbalan narkoba dan non-narkoba pada pengguna kokain aktif: kuesioner STRAP-R. J Psychopharmacol. 2010; 24: 257 – 266. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, dkk. Prediksi tanggapan yang menguatkan pada psikostimulan pada manusia oleh tingkat reseptor D2 dopamin otak. Am J Psikiatri. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, dkk. Brain DA D2 reseptor memprediksi efek penguatan stimulan pada manusia: studi replikasi. Sinaps. 2002; 46: 79 – 82. [PubMed]
14. Pickens R, perilaku yang diperkuat Thompson T. Cocaine pada tikus: efek dari besarnya penguatan dan ukuran rasio tetap. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122 – 129. [PubMed]
15. Ahmed SH. Ketidakseimbangan antara ketersediaan hadiah obat dan non-obat: faktor risiko utama untuk kecanduan. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9 – 20. [PubMed]
16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev di media; 2010. Krisis validasi dalam model hewan kecanduan narkoba: Di luar penggunaan narkoba yang tidak teratur terhadap kecanduan narkoba. [PubMed]
17. Minggu-minggu JR. Kecanduan morfin eksperimental: metode untuk injeksi intravena otomatis pada tikus yang tidak terkendali. Ilmu. 1962; 138: 143 – 144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Permintaan makanan dan kokain pada tikus Fischer dan Lewis. Behav Neurosci. 2009; 123: 165 – 171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Nilai penting kokain dan makanan pada tikus: tes model permintaan eksponensial. Psikofarmakologi (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Permintaan kokain dan makanan seiring waktu. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209 – 216. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Rasa manis yang intens melampaui hadiah kokain. PLoS Satu. 2007; 2: e698. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Autoshaping iv kokain swadaya pada tikus: efek dari penguat alternatif nondrug pada akuisisi. Psikofarmakologi (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Penguat nondrug yang tersedia secara bersamaan mencegah akuisisi atau mengurangi pemeliharaan perilaku yang diperkuat kokain. Psikofarmakologi (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]
24. Haney M. Administrasi sendiri kokain, ganja, dan heroin di laboratorium manusia: manfaat dan perangkap. Addict Biol. 2009; 14: 9 – 21. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Efek meningkatkan besarnya penguat alternatif pada pilihan obat dalam prosedur pilihan uji coba diskrit. Psikofarmakologi (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Pengaruh penguat alternatif pada administrasi diri kokain manusia. Sci hidup. 1994; 55: 179 – 187. [PubMed]
27. Spealman RD. Perilaku dipertahankan dengan pemutusan jadwal kokain yang dikelola sendiri. Ilmu. 1979; 204: 1231 – 1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Perubahan pada transmisi dopaminergik dan glutamatergik dalam induksi dan ekspresi kepekaan terhadap perilaku: tinjauan kritis studi praklinis. Psikofarmakologi (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Transisi dari asupan obat moderat ke berlebihan: perubahan set point hedonis. Ilmu. 1998; 282: 298 – 300. [PubMed]
30. Paterson NE, Markou A. Peningkatan motivasi untuk kokain yang dikelola sendiri setelah peningkatan asupan kokain. Neuroreport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Pencarian obat menjadi kompulsif setelah pemberian kokain dalam waktu lama. Ilmu. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Menuju model kekambuhan obat: penilaian validitas prosedur pemulihan. Psikofarmakologi (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
33. Kalivas PW. Hipotesis homeostasis glutamat dari kecanduan. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561 – 572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologi relaps ke heroin dan kokain mencari: sebuah ulasan. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, Lihat RE. Kontribusi paparan kokain kontingen dan nonkontingen yang berkepanjangan terhadap peningkatan pemulihan pencarian kokain pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Akses yang diperpanjang untuk pemberian sendiri kokain meningkatkan pemulihan obat yang diprioritaskan tetapi tidak menimbulkan kepekaan terhadap perilaku. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103 – 1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Efek dari akses yang diperluas ke dosis kokain tinggi versus rendah pada pemberian sendiri, pemulihan yang diinduksi kokain dan tingkat mRNA otak pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
38. Ahmed SH, Cador M. Disosiasi kepekaan psikomotor dari konsumsi kokain kompulsif. Neuropsikofarmakologi. 2006; 31: 563 – 571. [PubMed]
39. Ahmed SH. Meningkatnya penggunaan narkoba. Dalam: Olmstead MC, editor. Neurometode: Model Hewan Kecanduan Narkoba. Humana press, Inc. Vol in press; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Preferensi untuk penguat yang berbeda secara kualitatif. J Exp Anal Behav. 1971; 16: 375 – 380. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
41. Miller HL. Penskalaan hedonis berbasis pencocokan pada merpati. J Exp Anal Behav. 1976; 26: 335 – 347. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
42. Hodos W. Rasio progresif sebagai ukuran kekuatan hadiah. Ilmu. 1961; 134: 943 – 944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Jadwal rasio progresif dalam studi pemberian obat sendiri pada tikus: metode untuk mengevaluasi efikasi yang memperkuat. Metode J Neurosci. 1996; 66: 1 – 11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Jadwal rasio progresif pemberian obat dalam analisis pemberian obat sendiri: review. Psikofarmakologi (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Penilaian vokalisasi monyet Rhesus selama tugas pilihan bebas. PLoS One. 2009; 4: e7834. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
46. Mazur JE. Pilihan. Dalam: Iverson IH, Lattal KA, editor. Teknik dalam ilmu perilaku dan saraf: Analisis perilaku eksperimental, Bagian 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. hlm. 219 – 250.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubasi keinginan kokain setelah penarikan. Alam. 2001; 412: 141 – 142. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
48. Brown G, Stephens DN. Efek kokain dalam merespons etanol atau sukrosa di bawah jadwal rasio progresif. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157 – 162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Pengaruh durasi waktu habis pada kekuatan penguat kokain yang dinilai berdasarkan jadwal rasio progresif pada monyet rhesus. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743 – 746. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Jadwal rasio progresif sebagai model untuk mempelajari aktivitas stimulan psikomotor obat pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]
51. Sclafani A. Kontrol positif post-ingestive dari perilaku menelan. Nafsu makan. 2001; 36: 79 – 83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Akuisisi iv amfetamin dan pemberian kokain sendiri pada tikus sebagai fungsi dari dosis. Psikofarmakologi (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Pengurangan asupan heroin di babon oleh kendala ekonomi. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729 – 731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Perilaku pilihan pada monyet rhesus: kokain versus makanan. Ilmu. 1978; 201: 534 – 535. [PubMed]
55. Fitch TE, Roberts DC. Efek dari dosis dan pembatasan akses pada periodisitas pemberian sendiri kokain pada tikus. Tergantung Alkohol. 1993; 33: 119 – 128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Bukti neurobiologis untuk allostasis hedonis terkait dengan peningkatan penggunaan kokain. Nat Neurosci. 2002; 5: 625 – 626. [PubMed]
57. Negus SS. Penilaian cepat pilihan antara kokain dan makanan pada monyet rhesus: efek manipulasi lingkungan dan pengobatan dengan d-amfetamin dan flupenthixol. Neuropsikofarmakologi. 2003; 28: 919 – 931. [PubMed]
58. Negus SS. Efek hukuman pada pilihan antara kokain dan makanan pada monyet rhesus. Psikofarmakologi (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]
59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Epidemiologi komparatif ketergantungan pada tembakau, alkohol, zat-zat yang dikendalikan, dan inhalansia: Temuan dasar dari Survei Komorbiditas Nasional. Psikofarmakologi Eksperimental dan Klinis. 1994; 2: 224 – 268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Penilaian kokain dan ketergantungan obat lain pada populasi umum: pendekatan "gated" versus "ungated". Tergantung Alkohol. 2008; 93: 227 – 232. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Adakah bukti epidemiologis untuk mendukung gagasan bahwa sindrom ketergantungan kokain muncul segera setelah penggunaan kokain dimulai? Neuropsikofarmakologi. 2006; 31: 2055 – 2064. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
62. Robins LN. Kuliah Memorial Thomas James Okey keenam. Pemulihan cepat veteran Vietnam dari kecanduan heroin: kebetulan atau harapan normal? Kecanduan. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Penggunaan narkoba oleh Angkatan Darat AS meminta laki-laki di Vietnam: tindak lanjut saat mereka pulang. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235 – 249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, dkk. Stimulasi dopaminergik kronis pada penyakit Parkinson: dari diskinesia hingga gangguan kontrol impuls. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Sindrom disregulasi dopamin pada penyakit Parkinson. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bukti untuk perilaku seperti kecanduan pada tikus. Ilmu. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]
67. Belin D, AC Mar, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Impulsif yang tinggi memprediksi pergantian penggunaan kokain kompulsif. Ilmu. 2008; 320: 1352 – 1355. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Penyalahgunaan kokain versus ketergantungan kokain: pemberian kokain secara mandiri dan respons farmakodinamik di laboratorium manusia. Tergantung Alkohol. 2010; 106: 28 – 37. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Pengembangan farmakoterapi untuk kecanduan obat: pendekatan batu Rosetta. Nat Rev Obat Discov. 2009; 8: 500 – 515. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. Pembingkaian keputusan dan psikologi pilihan. Ilmu. 1981; 211: 453 – 458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, dkk. Memperkuat kekuatan ligan transporter dopamin baru: mekanisme farmakodinamik dan farmakokinetik. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211 – 217. [PubMed]
72. Anthony JC. Epidemiologi ketergantungan obat. Dalam: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editor. Neuropsychopharmacology: generasi kemajuan kelima. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. hlm. 1557 – 1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Prevalensi ketergantungan nikotin yang ditentukan DSM / ICD. Tergantung Alkohol. 2006; 85: 91 – 102. [PubMed]
74. Nutt D, Raja LA, Saulsbury W, Blakemore C. Pengembangan skala rasional untuk menilai bahaya obat dari potensi penyalahgunaan. Lanset. 2007; 369: 1047 – 1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bukti untuk kecanduan gula: efek perilaku dan neurokimiawi dari asupan gula yang terputus-putus dan berlebihan. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Validasi awal dari Skala Kecanduan Makanan Yale. Nafsu makan. 2009; 52: 430 – 436. [PubMed]
77. Rogers PJ, Smit HJ. Keinginan makanan dan "kecanduan" makanan: tinjauan kritis terhadap bukti dari perspektif biopsikososial. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Kecanduan makanan pada manusia. J Nutr. 2009; 139: 620 – 622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Perbandingan dua rangsangan penguat positif: anak anjing dan kokain selama periode postpartum. Behav Neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Preferensi untuk kamar yang berhubungan dengan kokain atau anak anjing membedakan tikus ibu postpartum yang identik secara perilaku. Psikofarmakologi (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, MP Wansaw, Reiss JI, Dziopa EI, dkk. Pentingnya insentif kokain selama periode postpartum tikus betina. Psikofarmakologi (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
;