Komentar: Dalam model tikus Parkinson, latihan treadmill meningkatkan reseptor dopamin D2. Kecanduan menyebabkan penurunan reseptor D2 yang sebagian merupakan penyebab desensitisasi. Alasan lain untuk berolahraga.
Gangguan gerakan
Volume 25, Edisi 16, halaman 2777-2784, 15 Desember 2010
Abstrak
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji perubahan ekspresi reseptor D2 dopamin (DA-D2R) di dalam ganglia basal tikus MPTP yang dikenai latihan treadmill intensif. Menggunakan analisis immunoblotting Barat synaptoneurosomes dan in vivo pencitraan positron emission tomography (PET) menggunakan ligan spesifik DA-D2R [18Fally langkah, kami menemukan bahwa latihan treadmill intensitas tinggi menyebabkan peningkatan ekspresi DA-D2R striatal yang paling menonjol dalam MPTP dibandingkan dengan tikus yang diberi perlakuan saline. Perubahan yang diinduksi oleh latihan dalam DA-D2R di ganglia basal yang didepresi dopamin konsisten dengan peran potensial reseptor ini dalam memodulasi fungsi neuron media berduri menengah (MSNs) dan pemulihan perilaku. Yang penting, temuan dari penelitian ini mendukung alasan untuk menggunakan pencitraan PET dengan [18F] melangkah cepat untuk memeriksa perubahan DA-D2R pada individu dengan Penyakit Parkinson (PD) yang menjalani pelatihan treadmill intensitas tinggi.
Olahraga meningkatkan kinerja motorik pada pasien dengan penyakit Parkinson (PD).1-3 Model-model hewan, seperti tikus 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP), menyediakan alat penting untuk menyelidiki mekanisme molekuler dari peningkatan yang diinduksi oleh olahraga dalam perilaku motorik.4-6 Reseptor D1 dan D2 dopamin (DA-D1R dan DA-D2R) adalah target utama dopamin pada neuron berduri medium striatal (MSNs) dan memodulasi sifat fisiologis dan pensinyalan seluler. Secara khusus, DA-D2R memainkan peran utama dalam depresi jangka panjang (LTD), suatu bentuk plastisitas sinaptik yang melibatkan integrasi neurotransmisi glutamatergik dan dopaminergik yang mengarah pada pengkodean fungsi motor pada striatum dorsolateral. Mengingat peran DA-D2R dalam kontrol motor, kami berusaha untuk memeriksa apakah latihan peningkatan peningkatan fungsi motor sebagian disebabkan oleh peningkatan ekspresi DA-D2R striatal.
Positron emission tomography (PET) - gambar dengan DA-D2R radiotracers menawarkan kemampuan untuk melakukan studi longitudinal tentang efek olahraga pada manusia. Penelitian sebelumnya dengan latihan aerobik telah mencoba mengukur pelepasan dopamin pada orang normal7 dan tidak ada perubahan dalam pengikatan [11C] raclopride diamati, mengarahkan penulis untuk menyarankan bahwa sedikit perubahan kadar dopamin terjadi. Namun, efek latihan pada ekspresi DA-D2R dan aktivitas sinaptik belum diteliti. Ligan pencitraan-PET [18F] fallypride adalah alat yang sangat baik untuk memeriksa ini karena afinitas dan spesifisitas yang tinggi untuk DA-D2R dan DA-D3R, dan tidak seperti [11C] raclopride, tidak mudah tergantikan oleh tingkat dasar dopamin endogen.7-10 Hal ini dikonfirmasi oleh pra-perlakukan kembali hewan (untuk menguras dopamin endogen) yang tidak berpengaruh pada [18F] mengikat secara fally,9,11 tetapi secara signifikan meningkat [11C] pengikatan raclopride8 yang dikaitkan dengan perubahan afinitas pengikat yang jelas (Kd) daripada jumlah reseptor (Bmax).
Sebagai potensi mengikat (BP) dari [18F] fallypride tahan terhadap perubahan karena menipisnya dopamin, menunjukkan sedikit efek pada dopamin Kd or Bmax pada kondisi dasar atau habis, kami menggunakan [18F] melangkah maju untuk menguji hipotesis kami bahwa ekspresi DA-D2R meningkat pada model tikus MPTP dengan latihan intensif.9,10,12,13 Selanjutnya, untuk mendukung langkah-langkah pencitraan PET kami, kami menggunakan teknik pelengkap analisis imunoblot Barat persiapan sinaptoneurosomal untuk mengukur perubahan ekspresi protein DA-D2R pada tingkat sinaps pada hewan yang sama. Kami melaporkan di sini efek latihan pada ekspresi DA-D2R dan [18F] fallypride dalam kelompok tikus yang diobati dengan saline atau MPTP.
METODE
Hewan, Kelompok Perawatan, dan Administrasi MPTP
Tikus C57BL / 6 jantan berumur 8 minggu (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) dikelompokkan dalam ruang yang dikontrol suhu di bawah 12 h cahaya / 12 h siklus gelap. Semua prosedur dilakukan sesuai dengan Panduan NIH untuk Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium sebagaimana disetujui oleh USC IACUC. Total tikus 164 digunakan dalam empat kelompok perlakuan: saline (1) (n = 42), saline (2) ditambah olahraga (n = 55), (3) MPTP (n = 57), dan (4) MPTP plus latihan (n = 42). Untuk lesi, tikus menerima empat suntikan 20 mg / kg MPTP intraperitoneal (basa bebas; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) yang dilarutkan dalam saline 0.9%, pada interval 2-h atau empat suntikan intraperitoneal 0.1 ml 0.9% NaCl sebagai kontrol. Lesioning divalidasi oleh analisis HPLC tingkat dopamin striatal. Pada 10 hari setelah pemberian MPTP, terdapat penipisan dopamin 82.2% pada tikus MPTP (48.0 ± 8.4 ng / mg protein) dibandingkan dengan tikus saline (269.5 ± 24.9 ng / mg protein). Pada akhir penelitian, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat dopamin striatal antara MPTP ditambah tikus olahraga (69.8 ± 11.7 ng / mg protein) dibandingkan dengan MPTP (77.9 ± 12.0 ng / mg protein). Namun, ada peningkatan yang signifikan dari striatal dopamin dalam saline plus latihan tikus (315.2 ± 9.0 ng / mg protein) dibandingkan dengan saline (246.9 ± 19.8 ng / mg protein) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).
Latihan Treadmill
Latihan dimulai 5 hari setelah lesion. Tikus dari dua kelompok latihan (latihan saline plus dan MPTP plus) dilatih untuk berjalan di atas treadmill bermotor 100-cm (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) dengan kecepatan tambahan selama 6 minggu (5 hari / minggu) untuk mencapai durasi 60 min / hari dan kecepatan 18 – 20 m / mnt.5,6
Magnetic Resonance Imaging
Citra resonansi magnetik tertimbang (MR) volumetrik T1 tiga dimensi dari otak tikus diperoleh dengan sistem mikro-MRI 7-T (Bruker Biospin, Billerica, MA). Parameter akuisisi gambar adalah: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, tebal irisan 0.4-mm, tebal interslice 0.45-mm, ukuran matriks 128 × 128 × 128.
Radiokimia
Sintesis dari [18F] fallypride dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya melalui reaksi substitusi nukleofilik dari prekursor tosyl dengan [18F] menggunakan peralatan radiokimia yang dibuat khusus.12 Pemurnian dicapai dengan HPLC fase terbalik pada kolom Phenomenex Luna C8 (2) menggunakan buffer asetonitril dan natrium fosfat sebagai fase gerak (55: 45). Absorbansi UV diukur pada 254 nm dan AUFS 0.05. Puncak radioaktif (waktu retensi 17 min) sesuai dengan [18F] fallypride, dikumpulkan dan pelarut dihilangkan pada rotary evaporator. Produk akhir diuji untuk pyrogenicity, sterilitas, pH, dan penghapusan pelarut organik dengan kromatografi gas. Aktivitas spesifik dan kemurnian radiokimia dinilai dengan sistem Waters HPLC menggunakan C8 (2) Phenomenex Luna analitik. Aktivitas spesifik berada dalam kisaran 3,000 – 12,000 Ci / mmol.
Pengukuran PET dan Analisis Gambar
Dua puluh tikus digunakan untuk pencitraan PET (n = 6 saline; n = 3 saline ditambah olahraga; n = 5 MPTP; dan n = 6 MPTP plus olahraga). Pemindaian diperoleh dengan pemindai microPET R4 Concorde (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) dengan protokol akuisisi mode daftar 60-min setelah pemindaian transmisi 20-min untuk koreksi redaman dengan koreksi 68Sumber ge. [18F] fallypride (10.92 – 11.28 MBq) disuntikkan melalui vena ekor (bolus tunggal) pada awal pemindaian emisi. Tikus dibius dengan 2% isofluorane dan 98% oksigen. Data mode daftar dinamis diurutkan ke sinogram dengan bingkai 26 (6 × 20 dtk, 4 × 40 dtk, 6 × 1 mnt), dan 10 × 5 mnt) dan direkonstruksi dengan dua iterasi OSEM (maksimisasi ekspektasi subset pesan) diikuti oleh 18 iterasi dari algoritma rekonstruksi MAP (maksimum a posteriori).14 Gambar yang direkonstruksi dipotong untuk mengandung kepala dan diinterpolasi secara linier dalam Z-direksi untuk menghasilkan 128 × 128 × 63 gambar dengan isotropik 0.4 × 0.4 × 0.4 mm3 voxels. Gambar potensi beresolusi tinggi (BP) striatum dihitung dari citra dinamis yang direkonstruksi menggunakan model referensi jaringan multilinear15 dan plot Logan16 dengan aktivitas tinggi di striatum dan aktivitas sangat rendah di otak kecil (wilayah referensi). Daerah anatomi yang menarik (striatum dan otak kecil) secara manual didefinisikan di kedua belahan dalam gambar PET yang didaftarkan dengan MRI menggunakan Rview (versi 8.21Beta).17 Kuantifikasi pengikatan spesifik [18F] fallypride di mouse striatum dilakukan dengan menggunakan nilai BP yang menyediakan ukuran rasio pengikatan spesifik / spesifik pada kesetimbangan.18,19 Untuk menunjukkan spesifisitas pengikatan dalam striatum, empat tikus dipanen 60 min setelah injeksi ligan, otak dengan cepat dibekukan dalam nitrogen cair, dibelah dengan ketebalan 30-μm, dan bagian-bagian yang ditambahkan ke phospho-imager (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Ara. 1). Penelitian telah menunjukkan bahwa [18F] fallypride mengikat secara khusus ke DA-D2R, dan sangat sedikit DA-D3R yang ada di striatum, yang mengikat menunjukkan hunian DA-D2R.9,10,12,13
Pengumpulan Jaringan untuk HPLC dan Analisis Protein
Pada akhir penelitian, otak dengan cepat diangkat dan striatum dorsal dibedah sesuai dengan daerah anatomi dari bregma 1.2 ke 0.6 dengan corpus callosum sebagai perbatasan dorsal, aspek lateral corpus callosum sebagai perbatasan lateral, dan di atas komisura anterior seperti perbatasan perut.20
Analisis HPLC tentang Dopamin dan Metabolitnya
Kadar dopamin dalam homogenat striatal (n = 4 per kelompok) ditentukan oleh HPLC dengan deteksi elektrokimia.6 Sistem ini terdiri dari ESA auto-sampler (ESA, Chelmsford, MA) dilengkapi dengan kolom fase-C-150 3.2 × 18 3 mm (diameter 5600μm) dan CoulArray 75A (ESA, Chelmsford, MA), dilengkapi dengan empat sel analitik saluran dengan potensi ditetapkan pada −50, 220, 350, dan XNUMX mV.
Analisis Immunoblot Barat
Efek latihan pada ekspresi sinaptik DA-D1R dan DA-D2R dianalisis dalam sediaan synaptoneurosome yang dibuat segar dari delapan striatum dorsolateral yang dikumpulkan.21 Prosedur ini dilakukan pada tiga set tikus untuk total 24 tikus per kelompok eksperimen (n = 3 preps per kelompok). Ekspresi relatif protein untuk DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), tirosin hidroksilase (58 kDa), pengangkut dopamin (68 kDa), dan α-tubulin (50 kDa) (sebagai kontrol) dianalisis dengan imunoblot Barat22 menggunakan antibodi primer yang tersedia secara komersial (kelinci poliklonal dan antibodi monoklonal tikus, Millipore, Temecula, CA). Pita protein divisualisasikan oleh antibodi sekunder anti-kelinci atau anti-tikus yang dimurnikan afinitas yang terkonjugasi dengan IRDye680 atau IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Sinyal fluoresen terdeteksi dengan memindai filter dalam LI-COR Odyssey dekat platform pencitraan inframerah dan diukur menggunakan perangkat lunak Odyssey 2.1 (LI-COR Bioteknologi, Lincoln, NE). Hasilnya ditampilkan sebagai tingkat ekspresi relatif dibandingkan dengan kelompok saline (diatur ke 100%).
Analisis Statistik
Perbedaan antara kelompok dalam BP dari [18F] tingkat protein fallypride, DA-D1R, dan DA-D2R dianalisis menggunakan analisis varians dua arah (ANOVA) dengan pengobatan sebagai antara faktor subjek (saline vs MPTP), dan olahraga seperti dalam faktor subjek (tidak ada latihan vs. olahraga). Untuk uji kecepatan treadmill maksimal, waktu digunakan sebagai antara faktor subjek (minggu 1, 2, dll.) Dan pengobatan digunakan sesuai faktor subjek (saline vs MPTP). Tes post hoc Bonferroni digunakan untuk mengoreksi beberapa perbandingan ketika menilai signifikansi minat. Tingkat signifikansi ditetapkan ke P <0.05. Untuk mengeksplorasi signifikansi praktis dari perbedaan kelompok, perkiraan besarnya perbedaan antara kelompok dihitung menggunakan ukuran efek (ES) (ES = MeanKelompok 1 - BerartiKelompok 2/ SDdikumpulkan). ES mencerminkan dampak pengobatan dalam populasi yang diminati dan dilaporkan menurut kriteria yang ditetapkan sebagai kecil (<0.41), sedang (0.41-0.70), atau besar (> 0.70).23 Analisis dilakukan menggunakan Prism5 untuk Windows (GraphPad, San Diego, CA).
HASIL
Latihan Treadmill Intensitas Tinggi Meningkatkan Perilaku Motorik pada Tikus Lesi MPTP
Sebelum MPTP-lesioning dan memulai latihan, kecepatan dasar rata-rata semua tikus dalam dua kelompok latihan adalah serupa (latihan salin plus: 11.7 ± 1.1 m / mnt, dan latihan MPTP plus: 11.2 ± 1.1 m / mnt). Latihan harian selama 6 minggu meningkatkan kecepatan treadmill maksimal pada kedua kelompok latihan dengan saline plus latihan yang menampilkan kecepatan maksimal secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan MPTP plus tikus latihan dalam beberapa minggu 1 hingga 4 (Ara. 2). Namun, MPTP plus latihan tikus memiliki kecepatan treadmill maksimal yang sama seperti tikus saline plus latihan dalam minggu 5 (MPTP plus olahraga: 17.2 ± 3.6 m / mnt dan latihan salin plus: 22.0 ± 1.5 m / mnt) dan minggu 6 (19.2 ± 1.2 m / min dan 22.2 ± 0.9 m / min, masing-masing). Seperti yang dilaporkan sebelumnya, tikus lesi MPTP yang tidak menjalani pelatihan treadmill tidak menunjukkan pemulihan spontan dari perilaku motorik dengan kecepatan maksimal 7.0 ± 0.3 m / mnt di akhir periode latihan 6-minggu.5
Latihan Treadmill Intensitas Tinggi Meningkatkan Striatal DA-D2R tetapi tidak DA-D1R Protein
Latihan treadmill intensitas tinggi yang terkena dampak berbeda tingkat DA-D2R dan DA-D1R dalam persiapan synaptoneurosomal dari striatum punggung seperti yang ditunjukkan oleh analisis Western blot (Ara. 3). MPTP plus tikus percobaan mengalami peningkatan 48.8% striatal DA-D2R dibandingkan dengan tikus MPTP (Fig. 3B), dan interaksi yang signifikan antara olahraga dan lesi MPTP pada tingkat protein DA-D2R (F(1,8) = 6.0; P <0.05). Sebaliknya, tidak ada efek latihan pada tingkat protein DA-D1R antara kelompok (Fig. 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). Lesi MPTP saja tidak secara signifikan mengubah DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) atau ekspresi DA-D1R (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Selain itu, dua penanda protein yang berbeda dari integritas serat dopaminergik otak tengah, tirosin hidroksilase (TH; Fig. 3C) dan pengangkut dopamin (DAT; Fig. 3D), menunjukkan bahwa MPTP secara signifikan menurunkan protein TH striatal (F(1,8) = 757.3; P <0.05) dan ekspresi DAT (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Latihan Treadmill Intensitas Tinggi Meningkatkan Striatal [18F] Potensi Pengikat Fallypride (BP)
Sementara analisis imunobloting Barat dari ekspresi protein reseptor mengukur total antibodi epitop (baik permukaan dan penyimpanan seluler internal), in vivo Pencitraan PET dengan radioligand spesifik DA-D2R dengan afinitas tinggi [18F] fallypride dapat menggambarkan efek latihan pada ketersediaan DA-D2R untuk mengikat ligan (Ara. 4). Analisis statistik mengungkapkan bahwa ada efek yang signifikan dari olahraga (F(1,16) = 12.3; P <0.05) serta lesi MPTP (F(1,16) = 160.3; P <0.05) tanpa interaksi yang signifikan antara MPTP dan olahraga (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) pada [18F] fallypride BP. Analisis post hoc Bonferroni menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam nilai BP antara MPTP dan MPTP ditambah tikus latihan (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), dan tidak ada perbedaan yang signifikan antara saline dan saline plus tikus latihan (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Secara khusus, MPTP plus tikus latihan memiliki peningkatan 73.1% [18F] fallypride BP dibandingkan dengan tikus MPTP (nilai BP rata-rata untuk latihan MPTP plus: 7.1 ± 0.7; nilai BP rata-rata untuk tikus MPTP: 4.1 ± 0.3) (Fig. 4B). Selain itu, tikus saline plus latihan mengalami peningkatan 8.2% pada [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) dibandingkan dengan tikus saline (12.2 ± 0.3). Konsisten dengan temuan ini "ukuran efek" perhitungan mengungkapkan efek latihan yang lebih besar antara kelompok MPTP (ES = 2.61) daripada yang diamati antara kelompok saline (ES = 0.94).
PEMBAHASAN
Studi ini menunjukkan bahwa latihan treadmill intensitas tinggi mengarah pada peningkatan [18F] fallypride BP (ketersediaan DA-D2R) di striatum tikus yang diobati dengan MPTP. Sebaliknya, tidak ada perubahan yang signifikan dalam kadar dopamin striatal total antara MPTP ditambah olahraga dibandingkan dengan MPTP tanpa latihan tikus. [18F] fallypride adalah antagonis DA-D2 / D3R yang sangat selektif yang BP mencerminkan suatu in vivo ukuran reseptor yang tersedia (Bmax) / afinitas mengikat (Kd). Karena DA-D2R adalah subtipe reseptor dopamin yang dominan dalam dorsal striatum, peningkatan yang diinduksi oleh latihan dalam [18F] fallypride BP mewakili peningkatan jumlah DA-D2R dan didukung oleh peningkatan ekspresi protein menggunakan Western immunoblotting dan penelitian kami sebelumnya menunjukkan peningkatan ekspresi transkrip striatal DA-D2R mRNA menggunakan histokimia hibridisasi in situ.5 Interpretasi ketinggian BP ini lebih jauh didukung oleh fakta bahwa perpindahan [18F] fallypride oleh dopamin tidak mungkin terjadi pada tikus MPTP karena kadar dopamin tetap rendah.24 Oleh karena itu, perubahan afinitas pengikatan jelas (Kd) dapat diabaikan dan tidak mungkin mempengaruhi BP. Efek latihan yang ditingkatkan pada tikus MPTP dapat mencerminkan upaya otak yang terluka untuk mengoptimalkan pengiriman neurot dopaminergik melalui peningkatan jumlah reseptor sementara tingkat dopamin tetap terkuras. Meningkatnya respon tikus MPTP untuk berolahraga mengungkapkan potensi yang lebih besar dari cedera dibandingkan otak yang utuh untuk menjalani neuroplastisitas, yang mungkin tidak penting ketika sirkuit striatal masih utuh. Fakta bahwa kadar dopamin tidak berubah secara signifikan dengan olahraga pada tikus MPTP menunjukkan bahwa perubahan kompensasi pada DA-D2R sangat penting untuk latihan yang terkait dengan peningkatan kinerja motor.
Menggunakan pencitraan PET, kami mengamati penurunan DA-D2R BP setelah MPTP lesi relatif terhadap tikus yang diberi saline. Ini berbeda dengan Western immunoblotting di mana tidak ada perubahan dalam ekspresi protein DA-D2R yang diamati. DA-D2R ada dalam keseimbangan dinamis antara kompartemen permukaan dan intraseluler, dengan yang terakhir tidak tersedia secara umum untuk mengikat pada radioligand PET. Dalam keadaan kehabisan dopamin, mekanisme kompensasi dapat menyebabkan perubahan pada kumpulan intraseluler untuk DA-D2R, yang mungkin tidak tersedia untuk [18F] mengikat secara fally tetapi belum tersedia untuk deteksi di imunoblotting Barat.
Tidak seperti temuan kami, peningkatan kompensasi dalam DA-D2R telah dilaporkan pada individu dengan PD dan setelah pemberian MPTP pada primata bukan manusia, atau 6-OHDA pada tikus.25 Dalam literatur, hilangnya DA-D2Rs dilaporkan karena degenerasi neuron dopaminergik, sedangkan peningkatan DA-D2Rs hasil dari peningkatan ekspresi pada terminal dopaminergik yang tersisa dan / atau peningkatan sintesis dalam neuron striatopallidal atau interneurin kolinergik. Perbedaan antara studi PET kami, dan literatur, mungkin disebabkan oleh perbedaan dalam keparahan lesi antara studi.11 Secara khusus, kehilangan sejumlah besar DA-D2R presinaptik melalui kehilangan sel yang diinduksi MPTP mungkin cukup untuk mengimbangi perubahan kompensasi post-sinaptik yang disebabkan oleh lesi saja. Atau, ketidakmampuan kami untuk mengamati peningkatan DA-D2R BP dan tingkat ekspresi pada tikus MPTP (non-olahraga) mungkin disebabkan oleh pemulihan tingkat dopamin yang sederhana pada akhir penelitian (82% penipisan dopamin pada hari 10 dibandingkan dengan 68 % penipisan pada postlesion 42 hari). Namun, ini tidak mungkin karena MPTP plus latihan tikus, yang juga menunjukkan pemulihan dopamin kecil (tidak berbeda nyata dari MPTP tidak ada latihan tikus) mengalami peningkatan DA-D2R BP.
Mayoritas DA-D1Rs dan D2Rs diekspresikan pada dendritik MSNs dengan reseptor tambahan yang diekspresikan pada interneuron kolinergik dan terminal neuron glutamatergik dan dopaminergik yang berasal dari korteks (atau thalamus) dan substantia nigra pars compacta.26 Peran utama dopamin adalah memodulasi neurotransmisi glutamatergik kortikostriatal atau thalamostriatal di MSN. Neurotransmisi glutamatergik ditingkatkan melalui DA-D1Rs dan berkurang melalui DA-D2Rs.27-29 Dalam kondisi penipisan dopamin, duri dan koneksi sinaptik secara selektif hilang pada DA-D2R yang mengandung MSN dari jalur tidak langsung.30 Kehilangan ini disertai dengan keadaan hipereksitabilitas dalam MSN karena peningkatan neurotransmisi kortikostriatal glutamatergik.31-33 Pada model hewan PD, peningkatan glutamatergik ini berkorelasi dengan perilaku motorik seperti parkinson.34 Atenuasi keadaan hipereksitabel ini melalui penerapan dopamin atau agonisnya menyebabkan pembalikan defisit motorik parkinson.35,36 Mengingat laporan ini dan temuan kami, kami berhipotesis bahwa manfaat dari latihan intensitas tinggi adalah untuk meningkatkan pensinyalan dopaminergik melalui peningkatan ekspresi DA-D2R di jalur tidak langsung (tetapi bukan jalur langsung DA-D1R) dan untuk meningkatkan fungsi motorik melalui penindasan rangsangan glutamatergik.
Kesimpulan utama dari penelitian kami adalah bahwa latihan dalam bentuk treadmill yang intensif memfasilitasi neuroplastisitas melalui peningkatan ekspresi striatal DA-D2Rs, sebuah proses yang paling jelas pada otak yang terluka. Berdasarkan temuan kami, pendekatan pencitraan PET noninvasif dengan [18F] fallypride dapat digunakan untuk menyelidiki apakah latihan treadmill intensif juga mengarah pada perubahan DA-D2R pada individu dengan PD. Studi kami menyoroti nilai penelitian praklinis pada model hewan dari penipisan dopamin dan pentingnya penelitian translasi untuk memberikan alasan dan wawasan untuk memahami pencitraan dan studi latihan pada individu dengan PD.
Ucapan Terima Kasih
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari USC CTSI Full Pilot Grant Programme, dan dana dermawan dari Parkinson's Disease Foundation, Team Parkinson (Los Angeles), Parkinson Alliance, Whittier Parkinson's Disease Education Group, NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) dan US Army NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV adalah penerima Beasiswa Beit Program Pascasarjana Ilmu Saraf USC Neuroscience. Kami ingin berterima kasih kepada Ryan Park dan Dr. Peter Conti dari USC Small Animal Imaging Core untuk bantuan dengan pencitraan mikro-PET dan Dr. Rex Moats dari Core Riset Pencitraan Hewan Kecil di Saban Research Institute untuk bantuan dengan MRI tikus. Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Yi-Hsuan (Lilian) Lai atas bantuannya dengan latihan treadmill, dan Avery Abernathy atas keahliannya dalam analisis HPLC. Kami berterima kasih kepada Teman-teman Kelompok Penelitian Penyakit USC Parkinson termasuk George dan MaryLou Boone, Walter dan Susan Doniger, dan Roberto Gonzales atas dukungan mereka yang murah hati.
Catatan kaki
Potensi konflik kepentingan: Tidak ada yang perlu dilaporkan.
Catatan ditambahkan dalam bukti: Artikel ini dipublikasikan secara online di 19 Oktober 2010. Kesalahan kemudian diidentifikasi. Pemberitahuan ini termasuk dalam versi online dan cetak untuk menunjukkan bahwa keduanya telah diperbaiki.
Pengungkapan Keuangan: Program Pascasarjana Neuroscience USC Merit Fellowship (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ dan GP), USC CTSI Program Pilot Purna Hibah (QL, AN, MJ, GP).
Peran Penulis: Semua penulis berperan dalam menghasilkan naskah ini. Konsepsi Proyek Penelitian: GP, BF, MJ, RL, JW. Eksekusi Proyek: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Pengumpulan Data, Pemrosesan, Analisis Statistik: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Persiapan Naskah: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
Referensi
36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Plastisitas sinaptik dan interaksi fisiologis antara dopamin dan gluta
;