Ko te whakarerekētanga o te whakawhitiwhiti whakawhitiwhiti a Dopamine: he arotahi ki te mate Paanui, Huntington me te mate o te mate (2015)

Haere ki:

Abstract

Kupu Whakataki

Ko te Dopamine (DA) he catecholamine e mahi ana hei neuromodulator ma te whai waahi nui ki te motuka me nga mahi koiora tae atu ki te tukatuka utu.

Ko ta maatau maarama nui o te whakawhiti DA e ahu mai ana i nga rangahau o te punaha o waenga o te ao midbrain e mohio ana ki te rua o Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9) me te Ventral Tegmental Area (VTA-A10). Ko nga mea o mua ko te timatanga o te ara nigrostriatal kei reira te kaupapa ahumea a DA ki te dorsal striatum me te whai waahi ki te whakahaere i nga mahi motuka pai. Engari, ko nga neuron o roto o te VTA te ara o te huarahi mesostriatal me te kaupapa ki te ventral striatum (me te Numbus accumbens, NaC) e whai waahi nui ana ki te tukatuka utu (Paillé et al., 2010; Tritsch me Sabatini, 2012). Hkei te hangaia e te DA enei mahinga rereke katoa ki te roro? I nga circuitries e rua, ko te mahi a DA hei neuromodulator e whakahaere ana i nga whakauru glutamatergic ki nga neuron tino matua na reira ko te whakahaere i te putanga striatal. Neke atu i te 95% o nga neuron striatal e whakaatuhia ana e te Waehurehu Spiny Neurons (MSNs; Kreitzer, 2009) e hangai ana te hangarite tuutuu me nga matapae glutamatergic me nga hoapara hangarite ki nga whakauru a DA. Na reira, ko nga mahi a nga neuron o DA me te putanga o te DA i roto i te tata o te whakahiato synaptic tere te whakaawe i te whakawhiti synaptic, mana mokemoke me te whakaurunga dendritik (Tritsch me Sabatini, 2012), he whakamarama i nga mahi rereke o te DA i roto i te roro. Ko te mea nui ka taea e te DA te whakarereke i te tuku glutamatergic na roto i te whakakotahitanga ki nga MSN, na te mahi a D2-R kei te presynaptcally i runga i nga whakaurunga a Glutamatergic, na te whakarereke ranei i nga whakaurunga whakangahau ki GABAergic me Cholinergic interneurons

IMa te tino mangere, he maha nga mate neurodegenerative me te neuropsychiatric, tae atu ki te Parkinson, Huntington me nga mate e pa ana ki te taapiri, e whakaatu ana i te koretake o te glutamate me te haina a DA i roto i te striatum. I roto i tenei arotake, ka aro atu tatou ki nga miihini e ahu mai ana i te whakarereke o te whakawhiti glutamatergic e te DA i nga nigrostriatal me te miere irarerotiki (Whakaahua (Figure11).

  

Whakaatu 1

Nga haerere Nigrostriatal me Mesostriatal. He tirohanga koi ki nga whakaurunga whakangahau ki nga huringa nigrostriatal me te mesostriatal.

Nigrostriatal ara

Ko nga neuron o DA o te kaupapa SNc ki te dorsal striatum. Ko te nuinga o tenei kohinga e MSN ka whakaritehia i roto i nga taupori e rua e ai ki a ratau toki, me te whakapuaki i nga kaiwhiwhi o DA.

• Te momo kaiwhiwhi a 1 (D1R) -Ko te hanga MSN te ara tika me te tuku i a ratau ki te tuunga whakaputa GABAergic o te ganglia basal, tko ia te waahanga o te Globus Pallidus (GPi) me te Substantia Nigra pars reticulata (SNr), na reira ka tuku i o raatau haangai ki te taraiwa o te thalamus.
• Ko te momo tohutoro o te momo 2 (D2R) -Ko te MSNs te ara koreutu, ka tuku i a ratau ki te waahanga o waho o te Globus Pallidus (GPe), kei roto nei i te kaupapa ki nga kaituku o te glutamatergic o te Sub-Thalamic Nukleus (STN). Ka tukuna e nga neuron a STN nga toki ki te taarua whakaputa o te putunga ganglia (GPi me SNr) i reira ka hangaia e ratou nga haehae whakaheke i nga uaua haukoti.

Ko te whakahoahoa o te ara tika me te taatai, e whakaatu ana i te ahuru o te nekehanga:

1. te whakahoheatanga o te ara tika e whakaatu ana i nga huringa thalamocortical ka arahi ki te whakahoahoatanga o nga karawhiu ki mua o te korowha.
2. Ko te whakahoahoatanga o te ara koreutu engari te aukati i nga neuron toronga thalamocortical e whakaiti ana i te taraiwa o mua me te aukati i nga nekehanga (Kreitzer me Malenka, 2008).

• He mea whakamiharo kua wero i tenei tauira, kua whakaarohia ko nga huarahi e rua kia hangai nga hononga me te hono (Dunah me Standaert, 2001; Calabresi et al., 2014).

Na roto i te mahi ki te D1R te D2R ranei, he rereke te DA i nga mahi o te ara tika me te taatai ​​e rua te whakahaere i te mana o nga Kaha ki te striatum me te whakahaere kawenga synaptic i nga whakaurunga glutamatergic rereke. Te nuinga o nga whakaranu glutamatergic ki runga i te striatum dorsal no roto mai i te cortex me te thalamus. Ahakoa ko nga mate corticostriatal ka kawe i nga motuka me nga korero mohio, ko nga mea thalamostriatal te whakaputa korero mo te taha ki te utu me te moemoeatanga (Huerta-Ocampo et al., 2014). Ahakoa tenei tirohanga, ko nga huringa corticostriatal me te thalamostriatal ka hono ki nga hononga hoapono me D1 me D2 MSN me te huihuinga o o raatau whakaurunga e kii ana ko te whai wāhi atu ki te whakahohe i nga MSN.

Kua kitea nga rereketanga mahi nui i roto i enei huarahi, e kii ana i nga rereketanga-a-whakauru ki nga mahi a te synaptic (Smeal et al., 2008). Me rangahau nga mea kei te heke mai ki te tirotiro i te wehenga whakaurunga ki nga huarahi striatal taara me te ahuru, me a raatau tikanga.

Arawa Mesostriatal

Ko tenei pekapeka ka puta mai i te VTA kei hea te kaupapa ahuru a DA ki D1 me D2 MSNs o te striatum ventral. Ahakoa ko te aroaro o D1 me D2 MSN kei ​​roto i te striatum ventral kua tino whakapumautia, he maha nga taunakitanga e whakaatu ana ko nga matapae mai i te NAc kaore pea e tino wehea mo te striatum dorsal. Ae, kua whakaatuhia mai me ko te kaupapa D1 me D2 MSNs ki te pallidum ventral, ka taea hoki e te D1 MSN te whakahaere tika ki te VTA (Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Smith me al., 2013). Ahakoa enei rereketanga, kua whakapumautia kua whakapumautia nga D1 me D2 MSN i roto i te NAc e whakaatu ana i nga momo electrophysiological rereke (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2011b, 2014b) me te whakautu rereke ki te whakaongaonga VTA (Grueter et al., 2010; Paillé et al., 2010). Ahakoa tenei waahanga rereketanga o te D1 me te D2 kei roto MSN, me whakahua ko te noho o tetahi taupori iti o nga neuron e rua nga D1R me nga D2Rs (Matamales et al., 2009).

He rite ano ki te ara o te nigrostriatal, ka takahi a DA me te whakauru i te whakaurunga synaptic glutamatergic mai i te cortex prefrontal, te amygdala me te hippocampus. He mea whakamiharo, kua whakaahuahia nga momo momo kirihou synaptic ki nga whakaurunga whakamataku ki D1 me D2 MSN e kii ana ko te tauira motuhake o nga mahi neuronal e hono ana me te tohu DA e hiahiatia ana mo nga hua whanonga e pa ana ki te utu (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2014b).

Nga kaiwhiwhi o DA me nga tohu tohu

Ko te tuku DA he takawaenga na Guanine nucleotide herea Protein Coupled Receptors (GPCRs). Ko nga kaiwhiwhi metabotropic me nga rohe transmembrane e whitu me te hono ki te G-pūmua ka arahi ki te hanganga o nga karere tuarua me te whakahoahoa, te aukati ranei i nga huringa haina i muri mai. Ahakoa e rima nga momo kaiwhiwhi o te DA kua kowhiri mai i enei waa, ka taea pea te whakariterite i a raatau ki nga taupori matua e rua e pa ana ki o raatau hanganga me o raatau rongoa taatai: me (b) nga kaiwhiwhi rite te D1 (D1, D5 me D2) e whakaheke ana i nga taumata cAMP intracellular. Ko te kaha o te D2-rite me te D3-rite ki nga kaiwhakauru ki te whakarereke i te ritenga o te ahuru o te cAMP, na konei ko te heke iho o te huringa tohu, e whakawhirinaki ana ki o raatau taunekeneke me nga pūmua G motuhake.

Ko nga taangata-rite D1 he mea tino rongohia a te kaiwhiwhi o te DA i roto i te roro, kei te nuinga o te rohe i roto i te tuawhenua, a, ka whakataurite ki te whanau-rite D2, he raupapa kua tino manaakitia. (Tritsch me Sabatini, 2012). Ko te here o te DA me nga D1 rite ki nga kaitaakii he rite ki te piki o te mahi aihikiri adenylyl me te pikinga o nga taumata cAMP. Ma tenei ara e whakaohooho te whakahohe o te pūmua kinase A (PKA) me te phosphorylation o nga tïpuna rereke tae atu ki te whakaurutanga o te whakaaturanga ira wawe ka whai wāhi ki te whakautu D1R (Beaulieu me Gainetdinov, 2011). Ko te DARPP-32 (DA me te phosphoprotein e whakahaerehia ana cAMP-regulated, 32kDa) tetahi o nga waeine PKA e tino paahitia ana e te DA me te whakarato i tetahi tikanga hei whakauru i nga korero ki nga neuron dopaminoceptive (Svenningsson et al., 2004). Ma te kaha o te whakahaere o te Protein Phosphatase-1 (PP-1), te DARPP-32 e whakahaere ana i te hihiko neuronal me te tuku glutamatergic. Ko te whakahoahoatanga o te ara cAMP / PKA / DARPP-32 kei te whakanui ake i te whakatuwheratanga o nga momo L-momo Ca2 + e whakatairanga ana i te whakawhiti o MSN ki te kaha o te mana (Vergara et al., 2003). I te wa ano, ko te whakahoheatanga o tenei huarahi e whakatairanga i te phosphorylation o nga AMPAR me nga NMDAR e whakarato ana i te tikanga mo te mana whakahaere tika o te tuku glutamatergic e te haina a DA (Snyder et al., 1998, 2005).

He maha nga ahuatanga whakarereke i muri i te whakahohe D2R. Ko te tuatahi, ko enei kaitohu kua honoa ki te pūmua Gi / o me o raatau whakahohe he whakahē i te tohu cAMP, e whakaheke ana i te whaikupu o te pūmua heke (whaaia PKA), penei i te DARPP-32. I te wa ano, ko te whakahohe i te D2R, ma nga kopae Gβγ, ka aukati i te momo momo L²⁺ nga awa me te whakahohe i te G-pūmua-honohono o roto Rectifying potassium (K⁺Ko nga awa (GIRK) te whakaheke i te rorirori o te neuronal me te whakaheke i te waipuna me te tuku mai i a DA (Kebabian me Greengard, 1971). Ano ano ko nga D2Rs kei roto ano hoki ki nga urunga ohorere kei reira te whakaawenga o te whakahekenga o te glutamate me te ChaT interneurons i te ao kei hea whai waahi ki te whakaheke i te tuku Ach (Surmeier et al., 2007).

He mea whakamiharo, he iti iho te hononga o te D1R ki a D2R ki te D1R, e tohu ana i te rereketanga o te ara tika me te taatai ​​i te wa o te tuku tonic, peera ra ranei. Ae, i whakaarohia ko te tuku phasic te whakahohe D2R ki te whakahaere i nga whakaurunga tuuturu i te wa e tukuna ana te whakahekenga tonic a DXNUMXR i runga i nga whakauru PFC (Floresco et al., 2003; Ko Goto me Grace, 2005; Goto et al., 2007). He mea nui kia whakaarohia nga rereketanga o te DA ki te whakarereke i nga mahi a nga rohe roro e whiwhi ana i nga whakauru a DA. Ae, ko te whakarereketanga o te mana o te whakahiato o nga whakaurunga ki enei rohe he waahi nui ki te pathophysiology o te maha o nga mate neurological (Goto et al., 2007).

Tuhinga o mua nga NMDAR me nga AMPAR

Ka whakarereke a DA i nga mahi o te mahi a te glutamatergic synaps ma te mahi i nga taumata rereke. Ko te tirohanga puoroi e whakaatu ana ka taea e te DA te whakahaere i nga mahi a nga kaimori aaotropic glutamate me te aukati i nga urupare kua oti te AMPAR me te whakanui ake i nga urupare kua tukuna atu o NMDAR (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda raua ko Levine, 1998; Graham et al., 2009). Ina koa, ko te whakahoahootanga o te D1R te tikanga ka arahi ki te auahatanga o te auahatanga ki te whakawhirinaki ki te NMDAR, ko te whakahoahoatanga o te D2R ka whakaheke i te urupare a te ti'aturitanga-AMPAR. He tirohanga tino nui tenei tirohanga ki te striatum kei hea nga momo dopaminergic e hono ana ki nga hoaputanga synaptic i te kaki o MSN, ko te upoko ki te whakauru mai i nga pungarehu glutamatergic (Surmeier et al., 2007).

He mea whakamiharo, ko nga NMDAR kei roto i te kakano corticostriatal e whakaatu ana i nga ahuatanga motuhake. Ae, ahakoa ko GluN2B te tohu mo nga waahanga whakahaere nui i korerohia i tenei waahanga roro (Dunah me Standaert, 2001), kua whakaarohia ko GluN2A- engari ehara i te GluN2B-kei roto i te NMDARs e whakaohooho i te pouri o te tuku synaptic kaore e whai waahi ki te whakahohe i nga neuron corticostriatal engari he takawaenga noa i waenga i nga NMDARs i te MSN synapses (Schotanus me Chergui, 2008a). He mea whakamiharo, ko nga ripoata o mua tata nei i kii ko GluN2A me nga waahanga GluN2B ka whai kiko ki te tuku glutamatergic i te MSNs striatal (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011). Ahakoa ko te whakakorehia te ira tangata ranei te aukati raau taero o GluN2A ka piki ake a D1R-takawaenga o te urupare NMDAR-e pa ana ki te aukati, te aukati o GluN2B ka whakaiti i tenei potentiation, e kii ana i te whakariterite o a raatau mahi. Ano, kua whakaatuhia ko nga waahanga GluN2A he mea nui ki nga urupare NMDA i roto i nga D1-MSN, engari ko nga waahanga GluN2B ka whai wāhi atu ki nga urupare NMDA i roto i nga kopae D2R (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011).

He maha nga rangahau i tirotirohia i te hua o te whakaongaonga D1R ki te aukati i nga waahanga iti o NMDAR i te membrane synaptic. Ko te whakahoanga rongoā o te D1R te whakarei ake i nga taumata o te mata o NMDAR (Hallett et al., 2006; Paoletti et al., 2008) me te whakaterenga NMDAR i roto i te huringa whakarewa synaptosomal na roto i te whakaongaonga o te tyrosine kinase Fyn (Dunah et al., 2004; Tang et al., 2007). I nga korero taipitopito kua whakaatuhia ko te maimoatanga me te agonist D1R (SKF38393) ka arahi ki te nui o te auahi o te NMDAR e whai kiko ana a GluN2A me te whakanui i te whakahiatotanga o te whanui o te tuaiwi (Vastagh et al., 2012). He mea whakamiharo, ko te maimoatanga tahi o nga poro corticostriatal me te antagonist GluN2A (NVP-AAM077) me te kaitoro D1R i whakarei ake i te whanui o te upoko taraikihi dendritic i kitea me SKF38393 anake. Ae, GluN2B antagonist (ifenprodil) i aukati i tetahi hua morphological i whakaaweahia e D1 whakahohenga (Vastagh et al., 2012). Heoi, me rangahau tonu e hiahiatia ana mo te maarama whanui mo te mahi motuhake o GluN2A- vs. Ko nga NMDAR kei roto i te GluN2B kei roto i te whakarereke o te morphology tuaiwi dendritic i te MSNs striatal.

Ko nga kiore transgenic ngutu e whakaatu ana i te EGFP i D1R- me nga pūtau takawaenga D2R-hauora (Valjent et al., 2009) i whakamahia tata nei ki te tātari tupato i te whakarereketanga-a-Rohe-Tuarua o MSN kei ​​roto i nga huarahi tika me te taatai ​​(Cepeda et al., 2008). I roto i te whakaaetanga me nga rangahau o mua, ko te D1R-e whakawhirinaki ana ki nga urupare a-ngutu-whakakino-aukati i whakahoahoa me te whakahoahoa o nga taararo tika. Heoi, ko te whakaheke i runga i nga urupare a-glutamate-i whakahekehia te D2R-ki te ara koreutu (André et al., 2010). Ano ano, ko nga taputapu hou me nga mea nui penei i te optogenetics me te Ca ngawari²⁺ kua whakaatuhia mai ko te whakaohooho o nga taangata D2 te whakaheke i nga urupare a NMDAR na roto i te whakaahuatanga presynaptic mo te tuku glutamate (Higley me Sabatini, 2010).

Ina koa, he maha nga rangahau e whakaahua ana i te noho tahi o nga D1R me nga NMDAR i nga tirotirani a MSN striatal e whakaatu ana i te kaha o te taunekeneke o te tauhohenga ngota i waenga o nga punaha kaiwhaiwhai (Kung et al., 2007; Heng et al., 2009; Kruusmägi et al., 2009; Jocoy et al., 2011; Vastagh et al., 2012). Ko te taunekeneke tuuturu i waenga i enei kaiwhiwhi e rua i kii tuatahi mai ko Lee et al. (2002), ko wai i whakaatu tahi-immunoprecipitation o D1R me nga waahanga GluN1 / GluN2A o te NMDAR. Ehara tenei whakahoahoa i te kiko, engari kua heke i te whakahoahoa D1R (Lee et al., 2002; Luscher me Bellone, 2008). Hei taapiri, ko te aukati o te taunekeneke D1R me nga NMDAR kei roto i te GluN2A na roto i te wawao i nga peptides he tika ki te whakaohooho i nga auahatanga NMDAR na reira e kii ana i tetahi tuuruatanga tika mo tenei kaitautoko-whakaae e hono ana ki te NMDA-tuku (Lee et al., 2002; Brown me al., 2010). Heoi, he uaua ake te take na te mea ko nga neuron striatal e rua, me te whakawhiti i nga pūtau HEK293, ko D1R te hono atu me te waahanga o GluN1 ki te hanga i tetahi matatini oligomeric e hangaia ana ki te membrane plasma i te aroaro o nga waahanga GluN2B (Fiorentini et al. 2003). Ano, ko tenei taunekeneke ka whakakore i te panui D1R, he urupare whakahirahira e puta ana ki te whakaohooho agonist (Fiorentini et al., 2003).

I etahi atu rangahau tata nei kua tono i nga tikanga-imaging-nanop tita ora tonu ki te tirotiro i te ahuatanga o te whakahoahoa hihiri i waenga o D1R me NMDAR i te hippocampal synapses (Ladepeche et al., 2013a). Ko te aukati o te whakahoahoa tinana i waenga o D1R me GluN1 ma te wawao i te peptide ka taea te whakakore i te whakaurutanga o te synaptic o te D1R, na reira e kii ana ko nga D1Rs e mau tonu ana i te glutamatergic synapses ma te miihini e tono ana ki te taunekeneke me NMDAR (Ladepeche et al. 2013a). Ano, ko te whakakino i te matatini D1R / NMDAR ka nui ake nga tuhinga honohono NMDAR na roto i te tohatoha o nga raima tere o nga kaiwhakauru, me te pai ki nga wa roa mo te synaptic synentic (Ladepeche et al., 2013b). Hei taatai, ko te whakahoahoa D1R ka whakaheke i te taunekeneke D1R / GluN1 i nga waahi perisynaptic me te tuku i te whakaahuatanga o muri mai o NMDAR ki te tauranga postynaptic kei te tautoko ratou i te whakaurunga o te potentiation roa (LTP; Argilli et al., 2008; Ladepeche et al., 2013b).

Ka taunekeneke hoki nga kaiwhiwhi D2-momo DA ki nga NMDAR. I nga papahanga postynaptic, ka hangaia e D2R tetahi punaha motuhake me nga NMDAR ma te rohe C-terminal o te waahanga GluN2B (Liu et al., 2006). He mea whakamere, ko te whakaongaonga a DA i te kokonati (i) whakarei ake i te hononga D2R / GluN2B; (ii) ka whakaitihia te hononga o CaMKII me GluN2B; (iii) whakaitihia e te CaMKII-te phosphorylation o te GluN2B (Ser1303); me (iv) te aukati i te aukati-a-takawaenga NMDA i waenga i nga MSN (Liu et al. 2006).

Ka taea hoki e te DA te whakarereke i nga mahi a nga AMPAR e arahi ana ki te whakaheke i nga urupare a AMPAR-aukati (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda raua ko Levine, 1998; Bellone me Lüscher, 2006; Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009; Brown me al., 2010). I whakaatuhia e nga rangahau tuatahi i roto i nga tipu neurons te whakahoahoatanga o te D1R i roto i nga MSNs striatal e whakatairanga ana i te whakaurunga o te AMPAR e PKA tae atu ki te kaha o te kaha o naianei (Price et al. 1999). Ko nga kaiwhakatakoto D2Rs e whakanui ake i te phosphorylation o GluR1 i Ser845 kaore e pa ki te phosphorylation i Ser831 (Håkansson et al., 2006). Ko te taua hua ka kitea ma te eticlopride, he kaiwhakatakoto D2R whiriwhiri. Heoi ano, ko te D2R agonist quinpirole kua heke te GoryR1 phosphorylation i Ser845 (Håkansson et al., 2006). Ka taea hoki e te tauira o nga kaiwhiwhi o DA te whakahaere i nga kaihokohoko AMPAR i nga membrane synaptic. Ina koa, ko te maimoatanga me te agonist D1R ka arahi ki te whakapiki ake i te whakaurunga mata o te kaiwhakawaa AMPA (Snyder et al., 2000; Gao et al., 2006; Vastagh et al., 2012).

Tuhinga ka whai mai

Ka whai wāhi nui te DA ki te whakarereke i nga huringa o te waa-roa i roto i te kaha synaptic. Ko tetahi o nga ahuatanga tino pai ake o te kirihou synaptic i roto i te striatum ko te paheketanga mo te wa roa (LTD). I roto i te ururua ururua me te urunga ururua ka puta tenei momo kirihou e hiahia ana kia whakahohehia te mGluR5 me nga awa konupūnga-kua haukana, ka whakaatuhia e te tukunga o endocannabinoids (eCB). Ka hoki nga mahi a te eCB ki o ratou kaiwhiwhi CB me te whakaheke i te koretake o te tuku glutamate (Robbe et al., 2002; Kreitzer me Malenka, 2005).

Ko te rorirori, tKo tana ahua o LTD ka whakawhirinaki ki te whakahoahoatanga o D2R, engari ahakoa he tautohetohe ahakoa ranei e whakaatuhia ana i te urunga o te glutamatergic ki MSN o te ara koreutu o te striatum dorsal. Ae, ahakoa ko te eCB-LTD kua tohua te tuatahi ki D2R MSN o te dorsal striatum (Kreitzer me Malenka, 2007), tenei ahua ngoikore kua whakaahuatia i roto i nga D1R me te DR2 nga kaurongo striatal o nga ara tika me te taatai ​​i nga kiore BAC transgenic (Wang et al., 2006). Ko tetahi whakamāramatanga ka taea mo te whakapuaki i tenei ahua o te LTD i nga hononga MNS kaore i te whakaatu D2Rs ko te mea, i roto i nga momo pūtau e rua, ko te D2R-te ti'aturi o te whakakeke LTD kaore i te taatai, engari me whakawhirinaki ki te whakahohe a D2R i roto i nga cholinergic interneurons ( Wang et al., 2006).

Te kaha o te wa-roa (LTP) i nga whakaurunga ohorere ki te MSN kei ​​roto i te dorsal me te urunga ventral he iti ake te ahua, a ko nga korero e waatea ana i tenei wa ka tino tautohetia. whakatauritea ki te LTD striatal na te maha o nga kawa e whakamahia ana hei kukume i tenei ahua o te kirihou e nga taiwhanga rereke. I roto i te striatum dorsal, Ko te whakaurunga LTP ki D1 MSN ka whakawhirinaki ki D1Rs, a, i D2 MSN, ko te ahua ano o te miihini synaptic e hiahia ana kia whakahohehia te adenosine A2R (Shen et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). I nga ara e rua me te korekore, ko nga whakahoahoatanga o D1R me A2R, me te whakahoahoa honohono o NMDARs e arahi ki te phosphorylation o DARPP-32 me MAPK e whai waahi ana ki te whakapuaki o LTP (Calabresi et al., 1992, 2000; Kerr me Wickens, 2001; Surmeier et al., 2014). I roto i te striatum ventral, he tohu o te High Frequency Stimulation (Whakatauranga) e whakaohooho ana i te ahua o te LTP e whakawhirinaki ana ki te whakahoahoatanga o te D1R engari kaore ko D2Rs (Schotanus me Chergui. 2008b). He mea whakamiharo, ko nga mahi o mua i whakaatu ko te LTP he pukuti a D1 me nga kaiwhakatakoto D2 e kii ana kia Ko tenei ahua o te LTP e whakawhirinaki ana ki te kukume o DALi me Kauer, 2004). He rangahau i puta tata nei, ma te whakamahi i te tautuhi pūtau, i korerohia i te wa e whakauruhia ana te Taumaraka-LTP i nga waahanga e rua D1 me D2, ko tenei ahua o LTP ka aukati i te maimoatanga kokote anake i te ara tika (Pascoli et al., 2011b). Ko nga kaituhi te tohu i nga whakaurutanga me nga tikanga whakahiato o tenei LTP i kiia ai ko NMDA me te ERK te ara-whakawhirinaki. Kei te hiahiatia nga rangahau a meake nei ki te tirotiro i nga mahi a te LTP i te ara tuuturu, me te tohu i tenei ahua o te maamaa synaptic i roto i te waa whakauru.

Ko te mahi a te DA ki te whakahaere i te kirihou striatal kua whakatutukihia e te tātari i nga tikanga o te Spike Time Dependent Plasticity (STDP) i te striatum dorsal. I roto i te DNNXX D1 me D2 MSN, ko te kirihou synaptic e whai ana i nga ture Hebiana. Kei te whakaaweakohia a LTP i te wa e whai ana te pihoihoi postynaptic ki te mahi synaptic (he pai te waa), ka waihangahia a LTD ka whakahokia mai te ota (he kino te waa). Kei te whakauruhia ki etahi atu tapawhita, i te striatum dorsal, he nui te mahi a te DA ki te whakatau i te tohu tohu kirihou. I te ara tika, ko te wa tika ka piki ake te LTP anake ka whakaohohia te D1, mena kaore e arahina atu ki te LTD. Engari, ko te wa kino e akiaki ana ki a LTD ka kore e whakaongaonga nga D1R. I te ara koreutu, e tika ana te tohu D2 mo te LTD i te wa e whai ana nga pihoihoi postynaptic e te whakaongaonga synaptic. I te wa e aukia ana te D2R me te whakaongaonga i te A2R, ko te punaha takirua te whakaputa i te LTP (Shen et al., 2008). Na reira, ko te whakaohoetanga o te DA i roto i te striatum dorsal e whakarite ko te kirihou synaptic bidirectional e whai ana i nga ture Hebiana. Me rangahau ano hoki hei whakatau mehemea ka whai kiko nga ture nei ki nga whakaurunga katoa o te glutamatergic me te urunga striatum tāe.

Nga mate a Parkinson

Ko te mate o te mate Parkinson (PD) e hono ana ki te paheketanga whanui o te DA-tuku mai i nga roro o te Substantia Nigra pars compacta (SNpc), me te ngaro o te DA tae ki nga raru whakatoi striatal (Obeso et al., 2010). Ko te paheketanga o te ara dopaminergic nigrostriatal ka arahi ki nga huringa morphological me te mahi nui i roto i te miihini koiora striatal, tae atu ki nga whakarereketanga o te hoahoatanga o te synaptic corticostriatal glutamatergic (Sgambato-Faure me Cenci, 2012; Mellone me Gardoni, 2013) me te whakahekenga o te maamaa synaptic striatal (Calabresi et al., 2014). I whakaatuhia e tetahi rangahau tino huatau te whakakii o te paanga o te tipu o te DA ki te hono o te tuumomo striatonigral me te striatopallidal (Day et al., 2006). Ina koa, ko te whakahekenga o te ahunga a DA ka arahi ki te heke o te rewharewha dendritik me nga miihini glutamatergic ki nga MSN striatopallidal engari kaore i runga i nga MSN striatonigral (Day et al. 2006).

I whakaatuhia tata nei ka rereke nga nekehanga motuhake o te tipu o DA ki te whakaurutanga me te tiaki i nga waahanga motuhake me te rereke o te kakano synaptic corticostriatal (Paillé et al., 2010). Ko te whakaotinga (kaore e pa ki te 75%) te tipu o te nigral kaore e pa ki te corticostriatal LTD i MSN, engari ka whakakorehia ano hoki e te werawera. Ko tenei hua e kii ana i te iti o te nui o te mana o te DA e hiahiatia ana mo te peera synaptic. Ae, ko te whakaheke o te ra kaore i te kaha te whakarereke i te tiaki o te LTP i nga tohu MSN, e whakaatu ana i tetahi mahi whakahirahira o tenei ahua o te miihini synaptic i roto i nga tohu o nga motuka parkinsonian tuatahi (Paillé et al., 2010). I roto i nga tauira rereke e rua o PD Shen et al. (2008) i whakaatu i roto i te D2R-e whakaatu ana i te MSN, ka whakauruhia a LTP ehara i te mea na te kawa takirua noa, engari me te kawa whaimana kua mohiotia hei whakaawe i a LTD. Ae, i roto i te D1R-e whakaatu ana i te MSNs he kawa e whakaohooho ana i te LTP e whakaputa ana i tetahi momo mana o te LTD i aro ki te poraka tohatoha CB1 (Shen et al., 2008). Ko te ngoikoretanga i waenga i nga mahi neural i te huarahi tika me te ara kore e whakaatuhia ana he kaupapa nui e whakaatu ana i nga hapa o te motuka motuka kua kitea i te PD (Calabresi et al., 2014). I roto i nga tauira o te PD, ko te LTD takawaenga kua ngaro engari ka whakaorangia e te maimoatanga me te agonist receptor D2R, me nga kaitautoko ranei o te aukati eCB (Kreitzer me Malenka, 2007), na reira e tohu ana i te pouri o te eCB-takawaenga o te ara-kore-ara e uru mai ana hei kaitakaro ki te whakahaere i te whanonga motuka i te PD.

Ko nga whakarereketanga o nga hanganga subunit NMDAR i nga honohono o MSNs kua ripoatahia hei whakapumau i tenei whakaaturanga whakarereke o te kirihou (Sgambato-Faure me Cenci, 2012; Mellone me Gardoni, 2013). E mohiotia ana ko NMDAR e tohua ana e GluN2A me nga mana whakahaere o GluN2B i MSN, ko GluN2B te nuinga o te nuinga (Dunah me Standaert, 2001). Waihoki, ko nga huringa i roto i nga waahanga sub-ira NMDAR GluN2A / GluN2B i roto i nga tohu stNatal stNatal me nga whanonga motuka e kitea ana i roto i nga tauira kiore (PDconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Mellone me Gardoni, 2013). Hei taatai, kua tino whakahekehia nga taumata o GluN2B i nga huringa synaptic mai i nga kiore 6-OHDA ki te whakahekehia mai i nga kiore i whakahaerehia ki te kore o nga huringa GluN2A i roto i nga tauira kotahi (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Paillé et al., 2010). Hei taapiri atu, i roto i te tauira 6-OHDA o PD, ko nga kiore he wehenga wehenga o te ara nigrostriatal (e pa ana ki te 75%) i whakaatu i te pikinga nui o te immunostaining o GluN2A i te whakarahi kaore he whakarereke o te GluN2B (Paillé et al., 2010). I roto i te nuinga o enei raraunga te tohu he nui o te rohe GluN2A / GluN2B i MSNs e piri ana i nga waahanga rereke o te tipu o DA i roto i nga tauira kiore tauira a PD. Na reira, ko te peptide-rongoa-pūtau e hono ana ki te taunekeneke i waenga i GluN2A me te pūmua panoni PSD-95 e kaha ki te whakaheke i nga taumata synaptic o GluN2A-kei roto i nga NMDAR me te whakaora i te whakahiato NMDAR me te whakakotahitanga o te ahotea i roto i te MSNs (Paillé et al. , 2010). Ano, ko te whakaongaonga o D1Rs na te punaha whakahaere o te SKF38393 e whakakoi ana i nga waahanga iti o NMDAR me te whakapai ake i te whanonga motuka i roto i te tauira o te PD tuatahi e hono ana i tetahi hononga nui kei waenga i tetahi waahanga iti o nga kaiwhiwhi a DA me NMDAR me nga mahi motuka (Paillé et al., 2010).

Katoa, ko te pikitia pathophysiological e puta ake ana e whakaatu ana ko te kaha o nga tohu glutamatergic mai i te cortex tae atu ki te striatum ka whakahaerehia e te taumata rereke o te pikingaa o te DA i te waa o te whanaketanga o te mate (Whakaahua (Figure2) .2). Ina hoki, ko nga huringa bidirectional i te kirihou capticostriatal synaptic e whakahaerehia nui nei e te tohu o te tipu o te nigral e awe ana i nga taumata o te maumau a DA me te huihuinga o nga NMDAR striatal (Sgambato-Faure me Cenci, 2012).

  

Whakaatu 2

Ko nga huringa ngawari me te mahi i te whakarereke glutamatergic i Parkinson me te mate Huntington. Ko te pakiwaituhi e whakaatu ana i te kopahitanga corticostriatal collicostriatal fiko (te rarangi maui) me nga panoni ngongo me te mahi i te DA me te NMDA ...

Nga mate Huntington

Ko te mate o Huntington (HD) he mate neurodegenerative ahu whakamua e whakaahuatia ana e te chorea, te paheketanga mohio, me nga raru hinengaro. Ko nga whakarerekētanga kei roto i nga taumata e whakaae ana ki te DA me te DA i roto i te roro nga mea kua uru ki nga tohu haumanu o te HD (Korero, 1980; Richfield et al., 1991; Garrett me Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom et al., 2009). Hei taapiri, ko nga whakarereketanga i te wa-huringa o te haina o te DA e hono ana ki nga panoni biphasic o te ngohe o te whakahoutanga glutamatergic (Cepeda et al., 2003; Joshi et al., 2009; André et al., 2011a). I roto i te whakaaetanga me tenei mahi biphasic, Graham et al. (2009) i whakaatu ko te aukati ki te excitotoxicity-e whakawhirinaki ana a NMDAR i nga tauira kiore HD i honoa ki te pa o te waa tohu. I tetahi atu taha, ko nga kiore HD i te wa o nga tau ka whakaatuhia te kaha ki te whakaihiihi i nga kaupapa e pono ana i te NMDAR, ka rite ki nga kararehe mohoao. I tetahi atu taha, ko nga kiore HD tohu kino tawhito he kaha ake ki te neurotoxicity e whakawhirinaki ana ki te NMDA (Graham et al., 2009).

Ko te kohinga me te ngaro o nga MSN striatal e tohu ana i te ahuatanga neuropathological nui o te mate (Martin me Gusella, 1986). Ahakoa nga momo miihini e whakamarama ana i te heke noa o nga tohu MSN i te HD kaore ano kia whakatutukihia, he maha nga ripoata e whakatikatika ana i te ngoikore o nga mahi o te dopaminergic me te whakawhiti glutamatergic ki te whakaurunga o te mate stNatal striatal (Charvin et al., 2005; Fan and Raymond, 2007; Tang et al., 2007).

Ko te whakaheke o te D1R me te D2R i te striatum mai i nga parekura postmortem HD kua ripoatahia i roto i nga rangahau maha (Joyce et al., 1988; Richfield et al., 1991; Turjanski et al., 1995; Suzuki et al., 2001). I tua atu, kua whakaahuatia te rereketanga o te D1R me te D2R ki te mahi me te mahi i roto i te striatum i roto i nga tauira kiore HD (Bibb et al., 2000; Ariano et al., 2002; Paoletti et al., 2008; André et al., 2011b). I whakaatuhia nga rangahau i roto i nga kohinga striatal HD e whakaatu ana te huntingtin mota e whakarei ake i te mate pūtau striatal na roto i te whakaohoatanga o D1R engari ehara i D2R (Paoletti et al., 2008). Hei tauira, ko te whakapiki i a NMDA i piki ake te mate sel-D1R-whakaawe o te mutant engari kaore i nga momo momo mohoao penei e kii ana ko NMDARs te whakaraeraetanga i nga waatea HD striatal ki te ahotea o te DA (Paoletti et al., 2008). He mea whakamiharo, ko te mahi Cdk5 mau tonu kei roto i te whakareatanga ake o te HD striatal cell ki DA me nga whakaurunga glutamate (Paoletti et al., 2008). I roto i te whakaaetanga me enei raraunga, Tang et al. (2007) i ripoatahia e mahi ana te kaawhiwhiwhi me te DA ki te whakateitei i te Ca²⁺ tohu me te whakauru i te apoptosis o MSN ki nga kiore HD. Ano, ko enei hua ka paahitia e D1R kaore i te D2R (Tang et al., 2007). Heoi, he mahi mo te D2R ki te takawaenga o te heke o te MSN kua tukuna whakamua (Charvin et al., 2005, 2008), na reira ka whakaarahihia te whakahiatotanga ka taea e te mahi whakahoahoa a D1R me te D2R te whai kiko ki te whakakotahitanga o te glutamate / DA. Te tata nei, André et al. (2011b) i whakaatu, i te wa o te waa, ka piki te kaakahu glutamate ki nga punaha D1R i te wa e whakatuwherahia ana ki nga keera D2R i nga kiore HD. Ina koa, i te mutunga o te waa nei, kua heke te tuku glutamate ki nga punaha D1R anake. I roto i te katoa, ka whakaatuhia e tenei rangahau he nui ake nga huringa i roto i nga pūtau D1R nui atu i nga pūtau D2R, i nga tau presymptomatic me te tohu tohu. Hei whakamutunga, me whakaae ki tenei rangahau, Benn et al. (2007) i whakaatu ko te ōrau o ngā pūtau D2R-pai e kore e whakarereketia me te taatai ​​tohu te pakeke ranei. Heoi, me whakaarohia ko enei hua e whakaatu ana i te rereketanga o te ngawari me nga rangahau wawe e tohu ana i te whakaraeraetanga teitei o D2R i te HD (Reiner et al., 1988; Albin et al., 1992). Waihoki, me rangahau ano hoki mo te tino mohio me te mohio ki nga D1R vs. D2R whakarereke i HD.

Ko nga huringa i roto i te synaptic me te whakahiato-ahuru-whakahiato o nga NMDAR he mea nui hoki kia ora ai te neuronal i te HD (Levine et al., 2010). Ina koa, ko te piki o te kowhiri o te NMDAR-striatal kei roto i te hononga me te piki wawe o te waitohu NMDAR extrasynaptic kua whakaahuatia i roto i nga tauira kararehe kararehe rereke (Zeron et al., 2004; Milnerwood et al., 2010). Hei taapiri, ko te excitotoxicity i whakaitihia e GluN2B-kei roto i te NMDARs e whakarahihia ana te whakakorekore o te tohu MSNs i roto i te tauira HD ainini (Heng et al., 2009).

Ko te da me te whakawhitinga korero-a-glutamate he ahua nui ano hoki ki te peera synaptic ngoikore e kitea ana i nga tauira kararehe HD. LTP whakawhirinaki-a DA, engari kaore i te LTD, i te striatum dorsal ka whakahekehia ki te tauira tauira o te kiore R6 / 2 o HD (Kung et al., 2007; Whakaatu Tuhinga2) .2). He mea whakamere, ko nga hapa o te LTP me nga wa poto poto e kitea ana i nga tauira kararehe o te HD ka hurihia e te maimoatanga me te D1R agonist SKF38393 (Dallérac et al., 2011).

waranga

Ko te kirihou-a-rongopai whakakahoretia o te whakakii glutamatergic i roto i te punaha mesocorticolimbic kua tino whai kiko ki nga whanonga whakahiato (Luscher me Bellone, 2008) aKo nga punaha raru o te VTA ko te ahuatanga o te whakamaoritanga ka taea e nga raau taero te whakarereke i nga huringa roro (Brown et al., 2010). Kua whakaatuhia te whakakotahitanga rongoa rongoa-rongoa i te whakauru whakamiharo ki nga pukupuku o te DA o te VTA 24 h i muri i te weranga o te raau taero (Ungless et al., 2001; Bellone me Lüscher, 2006; Mameli et al., 2007; Yuan et al., 2013). He mea whakamiharo, kei te kukume i te whakahohenga o te D1 / D5Rs me NMDARs (Ungless et al., 2001; Argilli et al., 2008) ka whakahuahia ma te whakauru i nga waahanga o GMNARXA-kei roto i te GluN3A (Yuan et al., 2013) me GluA2-kore mo te AMPAR (Bellone me Lüscher, 2006). Ano hoki, kua whakaatuhia ko te tohatoha o nga kaimurimutu glutamatergic e whakakeke ana i te kokonati i te VTA, ka whakawhirinaki ki te mahi kokonati i runga i te Kaiparatanga o te DA (DAT) me te kaha o nga mahi a-ahuru a DA ki te whakaawe i te kirihou whakaahuru-whakakorehia o te whakakotahitanga i te kotahitanga glutamatergic (Brown et al., 2010). Ko te waitohu D1 i roto i te VTA e tika ana mo enei taapiri e kii ana ko te huringa o te waitohu DAergic / glutamatergic i roto i te VTA ka whakarereke i te ara i te taumata synaptic.

He mea whakamiharo, ko te tohatoha o te tuku glutamatergic i roto i te VTA ka whakaaetia mo te whakakitenga mai o te whakakino i te tarukino i roto i te NAc me nga whanonga o muri. Ae, ko te whakakore i te GluN1 ka kowhiri i roto i nga neuron daera o te VTA te whakakore i te kirihou koti-kore i roto i te NAc (Engblom et al., 2008) me te aukati i te whakahou i te whakahaere whaiaro (Mameli et al., 2009).

I roto i te NAc, ko te huihuinga o te DA me te whakakotahitanga i muri i te whiu o te kokonati ka whai waahi ki nga whanonga taakaha ma te aukati i te hokohoko AMPAR i etahi whakaurunga glutamatergic. Kua kitea e nga rangahau tuatahi ko te whakaongaonga D1R ka piki ake te whakaaturanga GluA1 ma te whakahoahotanga PKA e whakatairanga ana i te kirihou-a-synaptic NMDA (Sun et al., 2005, 2008; Gao et al., 2006). I tata nei, kua whakaatuhia te mahinga o te hokohoko AMPAR i te waipiro whakakotahi i te tarukino me tona hono ki te whakaniko whanonga. Ae, ko te whakaurunga o te GluA2-kore (GluA1 homomeric) Kua whakaatuhia nga AMPAR i muri i muri i te whakahokohangai o te kokotahutihutututututu me te kawenga-whakahaere a te kokonati i te whakaurunga mai ki te MSN i roto i te NAc (Conrad et al., 2008; Lee et. 2013; Ma et al., 2014; Pascoli et al., 2014b; Whakaatu Tuhinga3) .3). Ahakoa ko enei rangahau e whakaatu ana i etahi korero rereke mo te whakatipuranga- me te whakauru-motuhake o Ca²⁺ ko te whakauru AMPAR te whakauru, ko te tango i enei taangata he tikanga tika ki te huri i nga whanonga taapiri (Loweth et al., 2014; Pascoli et al., 2014b). AHeoi, ko enei rangahau e tohu ana ko te huringa o te whanonga taatai ​​kei te huringa o te tohu DA / glutamate me nga huringa puta noa i te whaihua me te kounga o te tuku whakahihiko.

  

Whakaatu 3

Huringa riterite i te glutamatergic synapses i te wa e rapu ana i te kokonati. Ko te pakiwaituhi e whakaatu ana i nga hononga corticostriatal me te hippocampastriatal synapses (taha maui) me te whakarereke i te synaptic i nga whakahihiri whakaahuru ki MSN i te waa ...

Kohea nga tikanga kei te whai i nga taunekeneke i waenga i te glutamate me te punaha DA i roto i te NAc i te tarukino? He maha nga rangahau i whakaatu ko nga rereke o te whanonga me nga whakautu aorangi e whakawehe ana i te kokonati e whakawhirinaki ana ki te taunekeneke D1R-NMDAR e aukati ana i nga mahi o nga huarahi ERK me te whakahaere i te whakaaturanga ira, kirihou me te whanonga (Girault et al., 2007; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). He mea whakamiharo, ko te whakahoahoa i te kokotahitanga o te ara ERK e herea ana ki nga DNNNXX D1, ka whakawhirinaki hoki ki te whakahoahoa o D1 me nga NMDAR. Ano, ko te aukati tika o te tohu ERK e haangai ana i te kokonati hei aukati i te whakakitenga mai i te waahi pai mo te waahi (CPP; Valjent et al., 2000), te whakakanohi a-rohe (Valjent et al., 2006) me te whakakotahitanga rongoa rongoa-waipiro (Pascoli et al., 2011b; Cahill et al., 2014). Hei whakaū i te mana o te taunekeneke a DA / glutamate i roto i te whakahoahoa ERK whakahoahoa, kua whakaatuhia mai hoki ko te aukati i te aukati i te ara ERK i nga whanonga taapiri. Ka whakahohe e Cocaine te kinase Fyr iana, na te phosphorylation o GluN2B, potentiates Ca²⁺ whakauru i roto i nga NMDAR ka whakahohe i te tohu tohu ERK. He mea whakamiharo, ko te aukati o Fyn ka aukati i te whakahohe ERK mai i te kokonati i te aukati o te GluN2B-kei roto i te NMDAR ka aukati i te haangai o te locomotor me te CPP (Pascoli et al., 2011a). Ano, ko te poraka o te huarahi o te awa o D1 / GluN1, ahakoa e mau ana ia i te hainatanga takitahi, e poraka ana te whakakahaa o te D1-whakakotahitanga o Ca²+ he raupatu ma NMDAR me te whakahohenga ERK. Ka rite ki te mutunga, ka ngoikore te ngoikoretanga whanonga (Cahill et al., 2014).

whakatau

Ko nga taunekeneke whakahiato i waenga i te DA me nga kaimurimutu glutamate e whakarereke i nga momo mahi whakahirahira kei te roro me te, kaore he mea koretake, ka whai wāhi atu ki nga raru o te pehanga nui pokiha. Ina koa, ko te whakawhitiwhiti korero whakawhitiwhiti i waenga i te DA me nga kaiwhiwhi glutamate he mea nui ki te mana o te motuka, te mohio me te mahara, nga mate neurodegenerative, te schizophrenia me nga whanonga whakaurunga. No reira, he maha nga rangahau, i whakaahuahia i roto i te arotake o naianei, kua whakatutukihia ma te mohio ki nga tikanga o nga whakatipu me nga tikanga mahi e hono ana i nga mahi o te glutamate me nga kaiwhiwhi DA. Ko te tumanako, ko te mohiotanga ki te kohurutanga o te glutamate me te waitohu o te DA penei i Parkinson, Huntington me nga mate e pa ana ki te taapiri, hei tohu mo te taahiraa tuatahi mo te tautuhi me te whakatuu i nga huarahi rongoa hou mo enei ngoikoretanga roro.

Nga korero tautohetohe

Ko nga kaituhi e whakaatu ana i whakahaerea te rangahau i te kore o nga hononga pakihi me nga putea moni ka taea te whakaaro he raruraru e whai mana ana.

Tohutoro