टिप्पण्या: एरिक नेस्टरर डेल्टाफॉसबी आणि व्यसनाधीनतेबद्दल बर्याच तपशील दाखवते. (त्यानंतर आणखी शोध लागला आहे.) सोप्या भाषेत सांगायचे तर, डेल्टाफोसबी दुरुपयोगाच्या औषधांच्या तीव्र सेवन आणि काही नैसर्गिक बक्षिसाच्या बदल्यात बक्षीस सर्किटमध्ये उदयास येते. मिळणे चांगले (अन्न आणि लिंग) असताना आपण ते मिळवावे हा त्याचा विकासात्मक हेतू आहे - म्हणजेच बक्षीस केंद्रावर संवेदनशीलता घ्या. तथापि, नैसर्गिक बक्षिसेच्या सामान्य-सामान्य आवृत्त्यांमुळे डेल्टाफोसबीचे अत्यधिक सेवन आणि जमा होऊ शकते ... आणि मेंदू बदल ज्यामुळे जास्त लालसा आणि अधिक झुबके येतात. विशेष म्हणजे किशोरवयीन मुले प्रौढांपेक्षा जास्त डेल्टाफोसबी तयार करतात, हेच एक कारण आहे की ते व्यसनाधीनतेसाठी अधिक संवेदनशील असतात.
10.1098 / rstb.2008.0067 फिल. ट्रान्स आर. सो. बी 12 ऑक्टोबर 2008 खंड. 363 नं. 1507 3245-3255
+ लेखक संबद्धता न्यूरोसाइन्स विभाग, माउंट सिनाई स्कूल ऑफ मेडिसिन
न्यू यॉर्क, न्यू यॉर्क 10029, यूएसए
सार
व्यसनाधीन अवस्थेची व्याख्या करणा behav्या वर्तणुकीशी संबंधित विकृतीची स्थिरता दिल्यास, जनुक अभिव्यक्तीचे नियमन म्हणजे अंमली पदार्थांचे व्यसन करणारी एक बडबड यंत्रणा मानली जाते. व्यसनमुक्ती प्रक्रियेवर परिणाम म्हणून ओळखल्या जाणार्या बर्याच ट्रान्सक्रिप्शन घटकांपैकी एक म्हणजे 'फॉसब', जो मेंदूच्या प्रतिफळाच्या प्रदेशात अक्षरशः गैरवर्तन करण्याच्या सर्व ड्रग्सच्या तीव्र प्रदर्शनाद्वारे प्रेरित होतो आणि मादक पदार्थांच्या प्रदर्शनास संवेदनशील प्रतिसाद दर्शवितो. ΔFOSB एक अत्यंत स्थिर प्रथिने असल्यामुळे ते एक यंत्रणा प्रस्तुत करते ज्यामुळे औषधे औषधाचा वापर संपल्यानंतर दीर्घकालीन अभिव्यक्तीमध्ये जीन अभिव्यक्तीमध्ये कायमस्वरुपी बदल करतात. तपशीलवार रेणवीय तंत्रांचे अन्वेषण करण्यासाठी अभ्यास चालू आहेत ज्याद्वारे Δएफओएसबी लक्ष्य जनुकांचे नियमन करते आणि त्याचे वर्तनाचे प्रभाव उत्पन्न करते. आम्ही क्रोमेटिन रीमोडेलिंगच्या विश्लेषणासह डीएनए अभिव्यक्ती अॅरेचा वापर करून हा प्रश्न वापरत आहोत - औषध-नियमन केलेल्या जीन प्रमोटरच्या हिस्टोनच्या पोस्ट ट्रांस्सार्शनल बदलांमध्ये बदल - Δफॉसबीच्या प्रेरणांद्वारे गैरवर्तन करणार्या जीन्सची ओळख करून घेण्यासाठी आणि अंतर्दृष्टी मिळवण्यासाठी गुंतलेली तपशीलवार आण्विक यंत्रणा मध्ये. आमच्या निष्कर्षांनी क्रोमेटिन रीमोडलिंग हे ड्रग-प्रेरित वर्तनशील प्लास्टीसीटीच्या अंमलबजावणीत महत्त्वपूर्ण नियामक यंत्रणा म्हणून स्थापित केले आहे आणि मेंदू फॉरवर्ड मार्गांमधील विशिष्ट लक्ष्य जनुकांच्या अभिव्यक्तीचे नियमन करुन ΔFOSB कशा व्यसनास योगदान देते याबद्दल मूलभूतपणे नवीन अंतर्दृष्टी प्रकट करण्याचे आश्वासन देतो.
1. परिचय
व्यसनाच्या ट्रान्सस्क्रिप्शन पद्धतींचा अभ्यास हा असा अंदाज आहे की जीन अभिव्यक्तीचे नियमन ही एक महत्त्वपूर्ण यंत्रणा आहे ज्यामुळे दुर्व्यवहार करणार्या औषधांच्या दीर्घकालीन प्रदर्शनामुळे मेंदूमध्ये दीर्घकालीन बदल होतात, ज्यामुळे व्यसनाची स्थिती ठरवणारी वर्तनातील असामान्यता कमी होते. (नेस्लर 2001). या संकल्पनेचा सारांश असा आहे की डोपामिनर्जिक आणि ग्लूटामेटरजीक ट्रांसमिशनमधील ड्रग-प्रेरित बदल आणि मेंदूतील विशिष्ट न्यूरोनल पेशींच्या स्वरुपाच्या स्वरुपात, जे व्यसनाधीन अवस्थेशी संबंधित आहेत, जीन अभिव्यक्तीतील बदलांद्वारे मध्यस्थ होतात.
गेल्या १ 15 वर्षांत केलेल्या कामांमुळे अंमली पदार्थांच्या व्यसनामध्ये जनुक अभिव्यक्तीच्या भूमिकेचे वाढते पुरावे उपलब्ध झाले आहेत, कारण असे अनेक ट्रान्सक्रिप्शन घटक - लक्ष्य जनुकांच्या प्रवर्तक प्रदेशात विशिष्ट प्रतिसाद घटकांना जोडणारे आणि त्या जनुकांच्या अभिव्यक्तीचे नियमन करणारे प्रथिने यामध्ये गुंतलेले आहेत. औषध क्रिया. Δएफओएसबी (एक फॉस फॅमिली प्रोटीन), सीएएमपी-रिस्पॉन्समेंट एलिमेंट-बाईंडिंग प्रोटीन (सीआरबी), अविवाहित सीएएमपी प्रारंभिक दडपशाही (आयसीईआर), ट्रान्सक्रिप्शन कारक (एटीएफ) सक्रिय करणे, लवकर वाढीची प्रतिक्रिया प्रथिने (ईजीआर), न्यूक्लियस एक्सेम्बन्स 1 (NAC1) ), परमाणु घटक κB (एनएफटीबी) आणि ग्लुकोकोर्टिकोइड रिसेप्टर (ओ'डोनोव्हान इत्यादि. 1999; मॅकलर इट अल. 2000; एंग इट अल. 2001; डेरोचे-गामोनेट इट अल. 2003; कारलेझॉन एट अल. 2005; ग्रीन एट अल. 2006, 2008). हे पुनरावलोकन ΔFOSB वर लक्ष केंद्रित करते, जे व्यसन प्रक्रियेमध्ये अनन्य भूमिका निभावते, व्यसनाच्या ट्रान्सक्रिप्शन पद्धतीची तपासणी करण्यासाठी वापरल्या जाणार्या प्रायोगिक दृष्टीकोनांचे प्रकार दर्शवण्यासाठी एक मार्ग म्हणून.
2. गैरवर्तन औषधांमध्ये Δएफओएसबीचा गैरवापर ड्रग्सने केला
Δएफओएसबी एफओएसबी जीन द्वारे एन्कोडेड आहे (1 ची संख्या) आणि इतर फॉस कौटुंबिक ट्रान्सक्रिप्शन घटकांसह होमोलॉजी शेअर करते ज्यात सी-फॉस, फॉसबी, फ्रॅक्सNUMएक्स आणि फ्रॅक्सNUMएक्स (मॉर्गन आणि कुरान 1995). एपी-एक्सNUMएक्स साइट्स (सर्वसमावेशक क्रम: टीजीएसी / जीटीसीए) मध्ये उपस्थित असलेल्या सक्रिय ऍक्टिव्हिटी प्रोटीन-एक्सNUMएक्स (एपी-एक्सNUMएक्स) लिप्यंतरण घटक तयार करण्यासाठी जून फॅमिली प्रोटीन्स हे जून फॅमिली प्रथिन्स (सी-जुने, जूनब किंवा जूनड) सह हेरोडोडिमेरिझर करते. काही जीन्सचे प्रमोटर्स त्यांचे लिप्यंतरण नियंत्रित करतात. हे फॉस कौटुंबिक प्रथिने बर्याचदा गैरवर्तन करणार्या औषधांच्या तीव्र व्यवस्थापनानंतर विशिष्ट मेंदू क्षेत्रांमध्ये वेगाने आणि शांतपणे प्रेरित होतात.2 ची संख्या; ग्रेबेल इट अल. 1990; यंग एट अल 1991; आशा आणि अल. 1992). हे प्रतिसाद मुख्यतः न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि डोर्सल स्ट्रायटममध्ये दिसून येतात, जे औषधींचे फायदेकारक आणि लोकोपयोगी क्रिया महत्वाचे मध्यस्थ आहेत. या सर्व फॉस कौटुंबिक प्रथिने फारच अस्थिर आहेत आणि औषध प्रशासनाच्या काही तासांच्या आत बेसल पातळीवर परत येतात.
आकृती 1
Osफोसबीच्या अद्वितीय स्थिरतेचा बायोकेमिकल आधारः (ए) एफओएसबी (338 एए, एमr अंदाजे 38 केडी) आणि (बी) Δएफओएसबी (237 एए, एमr साधारण 26 केडी) फॉसब जनुकाद्वारे एन्कोड केलेले आहेत. Osफोसबी वैकल्पिक स्प्लिकिंगद्वारे तयार केले जाते आणि एफओएसबीमध्ये सी-टर्मिनल 101 अमीनो idsसिड नसतात. दोन यंत्रणा ज्ञात आहेत जी एफओएसबीच्या स्थिरतेसाठी आहेत. प्रथम, osफोसबीकडे पूर्ण-लांबीच्या एफओएसबीच्या सी-टर्मिनसमध्ये (आणि इतर सर्व फॉस फॅमिली प्रथिने देखील आढळतात) असलेल्या दोन डिग्रॉन डोमेन नसतात. यापैकी एक डीग्रोन डोमेन प्रोटीसोसममधील सर्वव्यापी आणि अधोगतीसाठी फॉसबीला लक्ष्य करते. इतर डीग्रॉन डोमेन युबिकिटिन- आणि प्रोटीसोम-स्वतंत्र यंत्रणेद्वारे एफओएसबी अधोगतीला लक्ष्य करते. दुसरे म्हणजे, फॉस्फोरियम फॉस्फोरिलेटेड केसिन किनेज 2 (सीके 2) आणि कदाचित एन-टर्मिनसवर इतर प्रथिने किनेसेस (?) द्वारे फॉस्फोरिलेटेड आहे जे प्रथिने पुढे स्थिर करते.
आकृती 2
दुरूपयोगाच्या औषधांच्या प्रतिसादात अन्य फॉस कौटुंबिक प्रथिनेंच्या जलद आणि क्षैतिज प्रेरण विरुद्ध ΔFOSB चे क्रमिक संचय दर्शविणारी योजना. (ए) ऑटोरियाड्राम तीव्र तीव्र उत्तेजनाद्वारे (एकल कोकेन प्रदर्शनांतर 1-2 तासांनंतर) तीव्र क्रियांमुळे (न्यूक्लियर एक्सपोजरच्या पुनरुत्थानानंतर 1 दिवस) ने न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स मधील फॉस कौटुंबिक प्रोटीन्सचे विभेदक अंतर्भाव दर्शविते. (बी) (i) फॉस फॅमिली प्रोटीन्सच्या अनेक लाटा (सी-फॉस, फॉस्बी, Δएफओएसबी (एक्सएनएक्सएक्स केडी आयसोफॉर्म) आणि शक्यतो (?) फ्रॅक्सNUMएक्स, फ्रॅक्समॅक्स) हे न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि डोर्सल स्ट्रायटल न्यूरॉन्समध्ये तीव्र व्यवस्थापनाद्वारे प्रेरित होते. गैरवर्तन औषध Δफॉसबी (33-1 केडी) च्या बायोकेमिकली सुधारित आयसोफर्म देखील प्रेरित आहेत; त्यांना तीव्र औषध प्रशासनाने कमी पातळीवर प्रेरित केले जाते, परंतु त्यांच्या स्थिरतेमुळे दीर्घ काळासाठी मेंदूमध्ये टिकते. (ii) वारंवार (उदा. दैनंदिन दैनंदिन) औषध प्रशासन, प्रत्येक तीव्र प्रेरणा स्थिर ΔFosB isoforms च्या निम्न पातळीला प्रेरित करते. हे ओव्हरलापिंग ओळींच्या निम्न संचाने सूचित केले आहे जे प्रत्येक तीव्र उत्तेजनाद्वारे प्रेरित ΔFOSB दर्शवते. क्रोनिक उपचारांच्या दरम्यान पुनरावृत्ती उत्तेजनासह Δफॉसबीच्या एकूण स्तरावर क्रमाने वाढ झाली आहे. हे ग्राफमधील वाढत्या चरणबद्ध रेषेद्वारे सूचित केले आहे.
गैरवर्तन करणार्या ड्रग्सच्या दीर्घकालीन प्रशासनानंतर खूप भिन्न प्रतिसाद पाहिले जातात (2 ची संख्या). बायोमेमिकली ऍफॉफॉर्म फॉर एफओएसबी (एमr 35-37 केडी) वारंवार ड्रग एक्सपोजरनंतर त्याच मस्तिष्क प्रदेशांमध्ये एकत्रित होते, तर इतर सर्व कुटुंबीय सहिष्णुता दर्शवतात (म्हणजेच प्रारंभिक औषध प्रदर्शनासह तुलना कमी करणे); चेन एट अल. 1995, 1997; हिरोई एट अल. 1997). फसवणूकीच्या सर्व ड्रग्ससाठी Δएफओएसबीचा हा संग्रह साजरा केला गेला आहे (टेबल 1; आशा आणि अल. 1994; नाय इट अल. 1995; मोराताल्ला इट अल. 1996; नाय आणि नेसलर 1996; पिच इट अल. 1997; मुलर आणि अनटर्वल्ड 2005; मॅकडेड इट अल. 2006b), जरी न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स कोर बनाम शेल आणि पृष्ठीय स्ट्रायटममध्ये दिसून आलेल्या सापेक्ष अंशाच्या प्रमाणात भिन्न औषधे भिन्न आहेत.पेरोटी एट अल. 2008). कमीतकमी गैरवर्तन करणार्या औषधांसाठी, फॉस्बीचा अंतर्भाव या मस्तिष्क क्षेत्रांमध्ये स्थित मध्यम स्पायनी न्यूरॉन्सच्या डायनोरॉर्फिन-युक्त उपसंच साठी निवडक दिसतो (नाय इट अल. 1995; मोराताल्ला इट अल. 1996; मुलर आणि अनटर्वल्ड 2005; ली एट अल. 2006), तथापि निश्चितपणे हे निश्चित करण्यासाठी अधिक कार्य आवश्यक आहे. ΔFOSB चे 35-37 केडी आइसोफॉर्म प्रामुख्याने जूनडसह या मस्तिष्क प्रदेशांमध्ये एक सक्रिय आणि दीर्घ-काळाचे एपी-एक्सएनएक्सएक्स कॉम्प्लेक्स तयार करण्यासाठी (चेन एट अल. 1997; हिरोई एट अल. 1998; पेरेझ-ओटाओ इट अल. 1998). न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्समध्ये Δएफओएसबीच्या औषधांमध्ये औषधोपचार औषधाच्या औषधी गुणधर्मांचा प्रतिसाद असल्याचे दिसून येते आणि त्याऐवजी संक्रमित औषधांच्या सेवनशी संबंधित नसल्याचे दिसून येते, कारण जे प्राणी कोकेनचे स्वयं व्यवस्थापन करतात किंवा जोडलेले औषध इंजेक्शन्स प्राप्त करतात ते या ट्रांसक्रिप्शन कारकाचे समतुल्य रूप दर्शवतात. या मेंदूच्या प्रदेशात (पेरोटी एट अल. 2008).
टेबल 1
Δ फॉस्बला न्यूक्लियसमध्ये प्रक्षेपित करण्यासाठी गैरवर्तन करणारे औषध दीर्घकालीन प्रशासनानंतर येते.
| ऑपियेट्सa |
| कोकेनa |
| एम्फेटामाइन |
| मेथाम्फेटामाइन |
| निकोटीनa |
| इथेनॉलa |
| फिनॅक्साइडिन |
| गांज्यात |
· â μअन्वेषक-प्रशासित औषधांव्यतिरिक्त स्वयं-प्रशासित औषधांकरिता नोंदवलेला इंडक्शन. Δफॉसबीच्या औषधांचा समावेश खालीलप्रमाणे वगळता उंदीर आणि उंदीरांमध्ये दाखविला गेला आहे: केवळ माऊस, कॅनाबीनोइड्स; केवळ उंदीर, मॅथेम्फेटामीन, फिनक्साइडिडाइन.
Tते 35-37 केडी Δ फॉस्ब आयसोफर्म्स त्यांच्या विलक्षण दीर्घ अर्ध-जीवनामुळे दीर्घकाळच्या औषध प्रदर्शनासह एकत्र होतात (चेन एट अल. 1997; अलीभाई इट अल. 2007). याउलट, administrationफॉसबीचे विभाजन किंवा त्याच्या एमआरएनएची स्थिरता औषध प्रशासनाद्वारे नियंत्रित केली जाण्याचा कोणताही पुरावा नाही. त्याच्या स्थिरतेमुळे, drugफॉसबी प्रोटीन औषधे प्रदर्शनाच्या समाप्तीनंतर कमीतकमी काही आठवड्यांसाठी न्यूरॉन्समध्ये कायम राहिली. आम्हाला आता माहित आहे की ही स्थिरता पुढील दोन घटकांमुळे आहे (1 ची संख्या): (i) एफओएसबी मधील दोन डीग्रॉन डोमेन्सची अनुपस्थिती, जी पूर्ण-लांबीच्या फॉस्बी सी-टर्मिनसमध्ये आणि इतर सर्व फॉस फॅमिली प्रोटीन्समध्ये उपलब्ध आहेत आणि ते प्रथिने द्रुतगतीने कमी करण्यासाठी लक्ष्य करतात आणि (ii) Δफॉसबीचे फॉस्फोर्लायलेशन कॅसिन किनास 2 आणि कदाचित इतर प्रथिने केनासिस द्वारे एन-टर्मिनस (Ulery et al. 2006; कार्ले एट अल. 2007). TΔ फॉस्ब आयसोफॉर्म्सची स्थिरता ही उपन्यास आण्विक यंत्रणा प्रदान करते जिच्याद्वारे जीन अभिव्यक्तीमध्ये औषध-प्रेरित बदल बर्याच काळापासून ड्रग काढण्याच्या बावजूद टिकू शकतात. म्हणून, आम्ही प्रस्तावित केले आहे की Δएफओएसबी सतत 'आण्विक स्विच' म्हणून कार्य करते जी व्यसनाधीन स्थिती सुरू करण्यास आणि नंतर राखण्यास मदत करते (नेस्लर एट अल. 2001; मॅकक्लंग एट अल. 2004).
3. न्यूक्लियसमधील Δएफओएसबीची भूमिका गैरवर्तनाच्या ड्रग्सवर वर्तनात्मक प्रतिसाद नियंत्रित करण्यास जमते
ड्रग्ज व्यसनामध्ये Δएफओएसबीच्या भूमिकेत अंतर्दृष्टी मुख्यत्वे बीट्रान्सजेनिक चूहूच्या अभ्यासातून आली आहे ज्यामध्ये फॉस्बीला न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि प्रौढ प्राण्यांच्या डोर्सल स्ट्रिटममधील निवडकपणे प्रेरित केले जाऊ शकते.केल्झ इट अल. 1999). महत्त्वपूर्णपणे, हे उंदीर ओव्हरएक्सप्रेस Δफॉसबी डायनोरॉर्फिन युक्त मध्यम स्पायनी न्यूरॉन्समध्ये निवडक आहे, जेथे औषधे प्रथिने प्रेरित करतात असे मानले जाते. Δफॉसबी-ओव्हरएक्सप्रेसिंग चूहूचे वर्तनशील फनोटाइप, जे बर्याच वेळेस क्रॉनिक ड्रग एक्सपोजरनंतर प्राण्यासारखे दिसते, यात सारांश आहे टेबल 2. चोख तीव्र आणि तीव्र प्रशासनानंतर कोकेनमध्ये वाढीव लोकमोटर प्रतिसाद दर्शवितो (केल्झ इट अल. 1999). ते कोकेन आणि मॉर्फिनच्या फायदेकारक कंडिशनिंग कन्सरेज अॅस्सेसमध्ये पुरेशी प्रभाव दर्शवितात (केल्झ इट अल. 1999; जॅचरियो इट अल. 2006), आणि कोकेनचे कमी डोस, लिटरमेट्सपेक्षा ओव्हरएक्सप्रेस नसतात, ΔFosB (कोल्बी एट अल. 2003). तसेच, न्यूक्लियसच्या संवादात फॉस्ब ओव्हरक्प्रेसन ओपिअट शारीरिक निर्भरता वाढविण्यास उत्तेजित करते आणि ओपिएट एनाल्जेसिक सहिष्णुतेस प्रोत्साहित करते (जॅचरियो इट अल. 2006). याच्या उलट, Δफॉसबी-एक्स्प्रेसिंग मिस बर्याच इतर वर्तनशील डोमेनमध्ये सामान्य आहे, ज्यामध्ये मॉरिस वॉटर भूलभुलैयामध्ये मूल्यांकन केल्यानुसार स्थानिक शिक्षणासह (केल्झ इट अल. 1999).
व्यसन च्या ट्रान्सक्रिप्शन पद्धती: ΔFOSB ची भूमिका
टेबल 2
डायनोर्फिनमधील Δएफओएसबी प्रेरणांवरील वर्तणूक फनोटाइप + न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि पृष्ठीय स्ट्रायटमचे न्यूरॉन्सa.
| स्थिर | फीनॉपी |
| कोकेन | तीव्र प्रशासन करण्यासाठी लोकोमोटर प्रतिसाद वाढविले |
| पुनरावृत्ती प्रशासन करण्यासाठी लोकोमोटर संवेदनशीलता वाढली | |
| कमी डोसमध्ये कंडिशन केलेली जागा प्राधान्य वाढविले | |
| कमी डोसमध्ये कोकेन स्व-प्रशासन वाढविण्यात आले | |
| प्रगतीशील प्रमाण प्रक्रिया मध्ये प्रोत्साहन प्रेरणा वाढली | |
| मॉर्फिन | कमी औषध डोसमध्ये कंडिशन केलेली जागा प्राधान्य वाढविले |
| शारीरिक निर्भरता आणि पैसे काढण्याची वाढ वाढली | |
| प्रारंभिक analgesic प्रतिसाद कमी, सहिष्णुता वाढली | |
| अल्कोहोल | वाढ चिंताग्रस्त प्रतिक्रिया |
| चाक चालू आहे | वाढलेला चाक धावत |
| साखर | प्रगतिशील प्रमाण प्रक्रिया मध्ये sucrose साठी वाढ प्रोत्साहन |
| उच्च चरबी | उच्च-चरबीयुक्त आहारावर माघार घेतल्यासारखे चिंता वाढणे |
| लिंग | लैंगिक वागणूक वाढली |
· â μa या टेबलमध्ये वर्णन केलेल्या फनोटाइप्स बीट्रान्सजेनिक चूहूमध्ये ΔFosB च्या अविभाज्य ओव्हरक्प्रेसेशनवर स्थापित केले जातात जेथे ΔFOSB अभिव्यक्ती नायक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि पृष्ठीय स्ट्रायटमचे डायनोर्फिन + न्यूरॉन्सला लक्ष्य असते; हिप्पोकॅम्पस आणि फ्रन्टल कॉर्टेक्समध्ये Δफॉसबीच्या अनेक-गुणाचे निम्न स्तर पाहिले जाते. बर्याच बाबतीत, फनोटाइप थेट व्हायरल-मध्यस्थ जीन ट्रान्सफरचा वापर करून न्यूक्लियस ऍक्बंबन्स प्रति सेकंदमध्ये Δफॉसबी अभिव्यक्तीशी थेट जोडला गेला आहे.
व्हायरल-मध्यस्थ जीनच्या हस्तांतरणाद्वारे, न्यूक्लियस ऍक्संबन्सवर ΔFOSB ओव्हरएक्सप्रेसचे विशिष्ट लक्ष्यीकरण, समतुल्य डेटा (उदा.जॅचरियो इट अल. 2006), जे दर्शविते की हा विशिष्ट मेंदू क्षेत्र बिट्रॅनेजेनिक चूहूमध्ये आढळलेल्या फनोटाइपसाठी जबाबदार असू शकतो, जेथे osएफओएसबी डोर्सल स्ट्रायटममध्ये देखील व्यक्त केले जाते आणि काही विशिष्ट मेंदूच्या काही भागात देखील कमी प्रमाणात दिसून येते. शिवाय, न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि डोर्सल स्ट्रायटममधील एनकेफेलिन-युक्त मध्यम स्पायनी न्यूरॉन्सला लक्ष्य करणे, बिट्रॅनेजेनिक चूहूच्या विविध पध्दतींमध्ये जे यातील बहुतेक वर्तनशील फ्यनोोटाप्स दर्शविण्यास अपयश ठरतात, विशेषत: या घटनांमध्ये डायनोर्फिन + न्यूक्लियस ऍक्संबंबन्स न्यूरॉन्स इम्प्लेक्सेट करते.
Δफॉसबीच्या ओव्हरक्प्रेसेशनच्या उलट, म्यूटंट जुन प्रोटीन (Δकुनुन किंवा झेनड) चे ओव्हरक्प्रेसेशन - बीट्रान्सजेनिक चूहू किंवा व्हायरल-मध्यस्थ जीन ट्रान्सफरचा वापर करून एपी-एक्सNUMएक्स-मध्यस्थ लिप्यंतरणाचा प्रभावशाली नकारात्मक विरोधी म्हणून कार्य करते. वर्तणूक प्रभाव (पीकमॅन एट अल. 2003; जॅचरियो इट अल. 2006). Tहे डेटा असे दर्शविते की न्यूक्लियस umbम्बॅन्सच्या डायनॉरफिन-युक्त मध्यम मणक्याचे न्यूरॉन्समध्ये एफओएसबीचा समावेश एखाद्या कोकेन आणि गैरवर्तन करण्याच्या इतर औषधांकरिता एखाद्या प्राण्याची संवेदनशीलता वाढवितो आणि औषधांच्या तुलनेने दीर्घकाळ संवेदनशीलतेची यंत्रणा दर्शवू शकतो.
ΔFOSB चे परिणाम व्यसनाच्या प्रक्रियेशी संबंधित अधिक जटिल वर्तनांकडे प्रति सेकंद औषध संवेदनशीलतांच्या नियमनापेक्षा चांगले वाढू शकतात.. माईस ओव्हरएक्सप्रेसिंग Δ फॉस्ब कोकेनचे स्व-प्रशासनासाठी प्रगतीशील प्रमाण स्व-प्रशासन आश्वासनांमध्ये स्वत: ची प्रशासनासाठी कठोर परिश्रम करते, असे सूचित करते की Δएफओएसबी कोकेनच्या प्रोत्साहनात्मक प्रेरक गुणधर्मांकडे प्राण्यांना संवेदना देऊ शकते आणि यामुळे औषध काढण्यानंतर पुनरुत्थानाची प्रवृत्ती वाढते (कोल्बी एट अल. 2003). Os फॉस्बी-ओव्हरएक्सप्रेसिंग चूहू देखील अल्कोहोलच्या वाढीव चिंताग्रस्त प्रभाव दर्शवते (पिक्ती एट अल. 2001), मनुष्यामध्ये अल्कोहोलच्या सेवनशी संबंधित एक फनोटाइप. एकत्रितपणे, या प्रारंभिक निष्कर्षांवरून हे दिसून येते की Δ एफओएसबी, गैरवर्तन करणार्या औषधांवरील संवेदनशीलता वाढविण्याव्यतिरिक्त, ड्रग-एक्सचिंग वर्तनला उत्तेजन देणार्या वर्तनात गुणात्मक बदल निर्माण करते आणि उपरोक्त नमूद केलेल्या दृश्यास समर्थन देते की ΔFOSB व्यसनासाठी सतत आण्विक स्विच म्हणून कार्य करते राज्य. वर्तमान तपासणीअंतर्गत एक महत्त्वाचा प्रश्न आहे की expएफओएसबी पातळी सामान्यीकृत झाल्यानंतरही (औषध पहा) औषधोपचार दरम्यान एफओएसबी संचय वाढवलेल्या कालावधीनंतर औषध शोधण्याच्या वर्तनास उत्तेजन देते की नाही.
4. न्युक्लियसमध्ये Δएफओएसबीचा अंतर्भाव नैसर्गिक बक्षीसांनी भरलेला असतो
न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स सामान्यत: अन्न, पेय, लिंग आणि सामाजिक परस्परसंबंधांसारख्या नैसर्गिक बक्षीसांच्या प्रतिसादांचे नियमन करुन कार्य करतात. परिणामी, या मेंदूच्या संभाव्य भूमिकेमध्ये तथाकथित नैसर्गिक व्यसन (उदा. पॅथॉलॉजिकल ओव्हरेटिंग, जुगार, व्यायाम, इत्यादी) मध्ये संभाव्य रूची आहे. अशा परिस्थितीचे प्राणी मॉडेल मर्यादित आहेत; तथापि, आम्हाला आणि इतरांना आढळले आहे की अनेक प्रकारच्या नैसर्गिक बक्षीसांच्या वापराचा उच्च स्तर न्यूक्लियस ऍक्सबेंन्समध्ये Δएफओएसबीच्या स्थिर 35-37 केडी आइसोफॉर्मच्या संचयनास कारणीभूत ठरतो.. चक्राच्या उच्च पातळीनंतर हे पाहिले गेले आहे (वर्मी इट अल. 2002) तसेच सक्रॉस, उच्च-चरबीयुक्त अन्न किंवा लैंगिक दीर्घकालीन वापरानंतर (टीगार्डन आणि गठ्ठा 2007; वॉलेस एट अल. 2007; तेगर्डन इट अल. प्रेसमध्ये). काही प्रकरणांमध्ये, हा प्रेरण मध्यम स्पायनी न्यूरॉन्सच्या डायनोर्फिन + सबसेटसाठी निवडक असतो (वर्मी इट अल. 2002). निरुपयोगी, बिट्रॅनेजेनिक चूहू आणि विषाणू-मध्यस्थ जीन हस्तांतरणांच्या अभ्यासाने दर्शविले आहे की nफॉसबीचे न्यूक्लियस ऍक्सम्म्न्समध्ये ओव्हरक्प्रेसेशन हे नैसर्गिक बक्षिसेसाठी चाल व वापर वाढविते, तर प्रामुख्याने नकारात्मक जून प्रोटीनचे ओव्हरक्प्रेसेशन उलट ईएफफेसीt (टेबल 2; वर्मी इट अल. 2002; ओलाउसन इट अल. 2006; वॉलेस एट अल. 2007). या निष्कर्षांवरून असे सूचित होते की या मेंदूच्या क्षेत्रातील फॉस्ब नृत्याच्या बदल्यासाठीच नव्हे तर नैसर्गिक बक्षीसांसाठी प्राणी देखील नैसर्गिकरित्या संवेदना देते आणि नैसर्गिक व्यसनाच्या स्थितीत योगदान देऊ शकते.
5. दीर्घकालीन तणावामुळे न्यूक्लियसमध्ये फॉक्सबीचा समावेश
Δ FosB ने न्यूक्लियसमध्ये नैसर्गिक संसर्ग आणि नैसर्गिक बक्षिसेच्या दीर्घकालीन संपर्कात येण्यातील महत्त्वाचा पुरावा दिला आहे, हे लक्षात ठेवणे मनोरंजक होते की brainएफओएसबी देखील या दीर्घकालीन तणावामुळे बर्याच प्रकारचे दीर्घकालीन तणाव, संयम ताण, दीर्घकाळापुरती अप्रत्यक्ष तणाव, सामाजिक हार (पेरोटी एट अल. 2004; व्हियालौ एट अल. 2007). ड्रग्स आणि नैसर्गिक बक्षिसे विपरीत, तथापि, या मेंदूला या मस्तिष्क क्षेत्रामध्ये अधिक व्यापकपणे पाहिले जाते ज्यामध्ये डायनोर्फिन + आणि एनकेफेलिन + मध्यम चक्रीय न्यूरॉन्स या दोन डोसमध्ये प्रमुखपणे दिसून येते.. प्रारंभिक पुरावा सूचित करतात की Δफॉसबीचे हे प्रेरण सकारात्मक, प्रतिसादात्मक प्रतिसादाचे प्रतिनिधीत्व करू शकते जे वैयक्तिक तणावाशी जुळवून घेण्यास मदत करते. हा अंदाज प्राथमिक निष्कर्षांद्वारे समर्थित आहे की न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्समध्ये Δएफओएसबीचे ओव्हरक्प्रेसेशन, अविनाशी, बिट्रॅनेजेनिक चूहू किंवा व्हायरल-मध्यस्थ जीन हस्तांतरण वापरुन, एंटीड्रिप्रेसंटसारख्या प्रतिसादांना अनेक वर्तनात्मक आरामात प्रतिसाद देते (उदा. सामाजिक पराजय, जबरदस्ती जल चाचणी) Jकुनुन अभिव्यक्तीमुळे उदासीनता-सारख्या प्रभाव होतात (व्हियालौ एट अल. 2007). याव्यतिरिक्त, मानक अँटिडप्रेस औषधांच्या तीव्र व्यवस्थापनामुळे तणावाप्रमाणे परिणाम होतो आणि या मेंदूच्या क्षेत्रामध्ये Δफॉसबी लागू होते. या निष्कर्षांना मान्यता देण्यासाठी पुढील कार्य आवश्यक आहे, अशा भूमिका अवलोकनांकडे सुसंगत असेल Osफोसबी मेंदूत प्रतिफळ सर्किटरीची संवेदनशीलता वाढवते आणि यामुळे प्राणी तणावाच्या कालावधीत सामना करण्यास मदत करू शकते. मनोरंजकपणे, न्यूक्लियस ऍक्समंबन्समध्ये Δएफओएसबीची ही पूर्वचित्रित भूमिका ही नुकतीच पेरीआक्डक्टेक्टल ग्रेसाठी दर्शविली गेली आहे जिथे ट्रान्सक्रिप्शन घटक दीर्घकालीन तणावामुळे प्रेरित होते.बर्टन इट अल. 2007).
6. न्यूक्लियसमध्ये Δएफओएसबी साठी लक्ष्य जीन
Δएफओएसबी एक लिप्यंतरण घटक असल्याने, संभाव्यपणे इतर जीन्सच्या अभिव्यक्ती वाढवून किंवा दडपशाही करून न्यूक्लियस ऍक्सबेंन्समध्ये हा मनोरंजक वर्तनात्मक फनोटाइप तयार करतो.. जसे दिसत आहे 1 ची संख्या, Δएफओएसबी फॉस्बी जीनचा एक कंटाळवाणा उत्पादन आहे ज्यामध्ये संपूर्ण-लांबीच्या FOSB मध्ये उपस्थित असलेले सी-टर्मिनल ट्रान्सॅक्टिवेशन डोमेन नसलेले असते परंतु डीमरायझेशन आणि डीएनए-बाइंडिंग डोमेन ठेवते. Osएफओएसबी जुने कौटुंबिक सदस्यांशी प्रतिबद्ध आहे आणि परिणामस्वरूप डीमर डीएनएमध्ये एपी-एक्सNUMएक्स साइट्स बांधतो. विट्रो अभ्यासातील काही असे सूचित करतात की ΔFosB मध्ये त्याचे जास्त ट्रॅक्टॅक्टिवेशन डोमेन नसल्यामुळे ते एपी-एक्सNUMएक्स क्रियाकलापाचे नकारात्मक नियामक म्हणून कार्य करते, आणि इतर बरेच लोक दर्शविते की Δएफओएसबी एपी-एक्सNUMएक्स साइट्सवर लिप्यंतरण सक्रीय करु शकते (डोब्राझांस्की इट अल. 1991; नाकाबेप्पू आणि नॅथन्स 1991; येन इट अल. 1991; चेन एट अल. 1997).
आमच्या प्रेरक, बिट्रॅनेजेनिक चूहोंचा वापर करुन Δएफओएसबी किंवा त्याचे प्रभावी नकारात्मक Δकुनुन, आणि ऍफिमेट्रिक्स चिप्सवरील जीन अभिव्यक्तीचे विश्लेषण करणारी, ओव्हरएक्सप्रेस वापरुन, आम्ही दर्शविले की, मध्यवर्ती भागात विवोमध्ये प्रवेश होतो, Δएफओएसबी प्रामुख्याने ट्रांस्क्रिप्शनल एक्टिव्हिटी म्हणून कार्य करते, परंतु जीन्सच्या लहान उपसभापतीसाठी तो दाब म्हणून काम करतो. (मॅकक्लंग आणि नेसलर 2003). मीहळूहळू, Δफॉसबीची या विभेदक गतिविधी Δफॉसबी अभिव्यक्तीच्या कालावधीची आणि पदवीची कार्यपद्धती आहे, अल्पकालीन, कमी पातळीमुळे अधिक जनुक दडपशाही आणि दीर्घकालीन, जास्त प्रमाणात जीन सक्रियतेस कारणीभूत ठरतात. हे अल्प-मुदत आणि दीर्घकालीन Δफॉसबी अभिव्यक्ती वर्तनावरील विपरीत प्रभावांना कारणीभूत ठरते: अल्पकालीन ΔFOSB अभिव्यक्ती, जसे एस्कुनच्या अभिव्यक्तीसारख्या, कोकेन प्राधान्य कमी करते, दीर्घ काळ ΔFOSB अभिव्यक्ती कोकेन प्राधान्य वाढवते (मॅकक्लंग आणि नेसलर 2003). या शिफ्टसाठी जबाबदार यंत्रणा सध्या तपासणीत आहे; एक उपन्यास संभाव्यता, जे सट्टा राहते, अशी आहे की higherएफओएसबी, उच्च पातळीवर, एपी-एक्सNUMएक्स प्रतिलेख सक्रीय करणारे होमोडीमर बनवू शकतात (जॉरीसन इट अल. 2007).
उमेदवार जीन दृष्टीकोन वापरून एफओएसबीच्या अनेक लक्ष्य जीन्स स्थापित केले गेले आहेत (टेबल 3). ग्लूआरएक्सएनएक्स एक उमेदवार जीन आहे, अल्फा-एमिनो-एक्सएनएक्सएक्स-हायड्रॉक्सी-एक्सयूएनएक्स-मेथिल-एक्सNUMएक्स-आयसोक्सझोलप्रोपोनिक ऍसिड (एएमपीए) ग्लूटामेट रिसेप्टर सब्यूनिट (केल्झ इट अल. 1999). Indफॉसबी ओव्हरएक्सप्रेस न्युक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये ग्लूआरएक्सएनएक्स एक्सप्रेशन निवडते व वाढते, इतर एएमपीए ग्लूटामेट रिसेप्टर सब्यूनिट्सचे विश्लेषण केले जात नाही., कोकनच्या ग्लूआरएक्सएनएक्स (UGGXXX) अपग्रेड करण्यासाठी एसीजेन एक्सप्रेशनने रोखले आहे.पीकमॅन एट अल. 2003). Uएफओएसबी (आणि बहुधा जूनेडी) असलेल्या एपी-एक्सएनएक्सएक्स कॉम्प्लेक्समध्ये ग्लूआरएक्सएनएक्सएक्स प्रमोटरमध्ये एपी-एक्सNUMएक्स साइट सर्वसामान्य आहे. याव्यतिरिक्त, ग्लूआरएक्सएनएक्स ओव्हरएक्सप्रेस विषाणू-मध्यस्थ जीनच्या हस्तांतरणाद्वारे कोकेनचे फायदेकारक प्रभाव वाढते, जसे की लांब ΔFOSB overexpression (केल्झ इट अल. 1999). ग्लूआरएक्सएनएक्स-युक्त एएमपीए चॅनेल्समध्ये एएमपीए चॅनेल्सची तुलना करता कमीतकमी आचारसंहिता आहे, ज्यामध्ये हा सब्यूनिट नसतो, कोकेन- आणि न्यूक्लियस ऍक्समंबन्समधील ग्लूआरएक्सएनएक्सचा फॉस्फेट-ओडिएगेटेड अपग्रेलेशन कमीतकमी थोड्या प्रमाणात कमी ग्लूटामेटरगिक प्रतिसादांकरिता क्रॉनिक ड्रग एक्सपोजरनंतर हे न्यूरॉन्सकौर आणि मलेन्का 2007; टेबल 3).
न्यूक्लियस ऍक्सम्बन्समध्ये ΔFOSB साठी प्रमाणित लक्ष्यांचे उदाहरणa.
| लक्ष्य | मेंदू क्षेत्र |
| ↑ ग्लूआरएक्सएनएक्स | ग्लूटामेट कमी संवेदनशीलता कमी |
| ↓ डायनोर्फिनb | κ-opioid फीडबॅक लूपचे डाउनग्रेलेशन |
| ↑ सीडीकेएक्सएनएक्स | डेंड्रिटिक प्रक्रियांचा विस्तार |
| ↑ एनएफटीबीबी | डेंड्रिटिक प्रक्रियांचा विस्तार; सेल अस्तित्व मार्गांचे नियमन |
| ↓ सी-फॉस | अल्पकालीन राहणा-या पारिवारिक प्रथिनेमधून आण्विक स्विच acफॉसबीने तीव्र स्वरुपात प्रेरित केले |
· â μa ΔFosB मेंदूत असंख्य जनुकांच्या अभिव्यक्तीचे नियमन करते (उदा. मॅक्लंग आणि नेस्टलर 2003), तक्त्यामध्ये खाली दिलेल्या मानदंडांपैकी किमान तीन निकषांची पूर्तता करणारी जीन्स सूचीबद्ध केली आहेत: (i) फॉस्फवर (() वाढ झाली किंवा घट (() अभिव्यक्ती ओव्हरएक्सप्रेशन, (ii) एपी -१-मध्यस्थ उतार्‍याचे प्रबळ नकारात्मक अवरोधक-जुनद्वारे परस्पर किंवा समकक्ष नियमन, (iii) - फॉसब-युक्त एपी -1 कॉम्प्लेक्स जनुकच्या प्रमोटर प्रदेशातील एपी -1 साइटशी बांधलेले असतात आणि ( iv) ivफोसबीमुळे विवोमध्ये दिसल्याप्रमाणे विट्रोमधील जनुक प्रवर्तक क्रियाकलापावर समान प्रभाव पडतो.
· â μb हे पुरावे असूनही drug एफओएसबी ड्रग गैरवर्तन मॉडेलमध्ये (जॅचिरौ एट अल. 2006) डायनॉर्फिन जीनवर दडपशाही करतात तरीही, इतर परिस्थितींमध्ये (जे सेन्सी 2002 पहा) हे जीन सक्रिय करण्यासाठी इतर पुरावे आहेत.
टेबल 3
न्यूक्लियस ऍक्सेम्न्सेनामध्ये ΔFOSB साठी प्रमाणित लक्ष्यांचे उदाहरण.
न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्समध्ये candidateएफओएसबीचे दुसरे उमेदवार लक्ष्य जीन ओपिओइड पेप्टाइड, डायनोर्फिन. हे लक्षात घ्या की Δफॉसबी गैरवर्तन करणार्या औषधांद्वारे विशेषतः डायनार्फिन-निर्मिती करणाऱ्या पेशींमध्ये या मेंदूच्या क्षेत्राद्वारे प्रेरित होते. दुरूपयोगाची औषधे डाइनोरॉर्फिन अभिव्यक्तीवर जटिल प्रभाव आहेत, वापरलेल्या उपचारांच्या अटींवर अवलंबून वाढते किंवा कमी होते. डायनोर्फिन जीनमध्ये एपी-एक्सNUMएक्ससारख्या साइट्स आहेत, जे Δएफओएसबी-युक्त एपी-एक्सNUMएक्स कॉम्पलेक्स बांधू शकतात. याव्यतिरिक्त, आम्ही दर्शविले आहे की Δफॉसबीच्या प्रेरणाने न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये डायनोर्फिन जीन अभिव्यक्ती दडपशाही केली आहे (जॅचरियो इट अल. 2006). डायनॉर्फिनला व्हीटीए डोपामाइन न्यूरॉन्सवर κ-opioid रिसेप्टर्स सक्रिय करणे आणि डोपामिनर्जिक संक्रमणास प्रतिबंध करणे असे मानले जाते आणि त्यामुळे इव्हेंट पद्धती कमी करते (शिपनबर्ग आणि री 1997). Hतथापि, डायरोफिन अभिव्यक्तीचे osफोसबी दडपशाही या ट्रान्सक्रिप्शन घटकाद्वारे मध्यस्थी केलेल्या बक्षीस यंत्रणेत वाढ करण्यास योगदान देऊ शकते. एफओएसबीच्या वर्तनात्मक फिनोटाइपमध्ये डायरोफिन जनुक दाबण्याच्या सहभागास समर्थन देणारे थेट पुरावे आहेत. (जॅचरियो इट अल. 2006).
अलीकडील पुरावे दर्शवितात की Δएफओएसबी सी-फॉस जीनवर देखील दडपशाही करतो जी आण्विक स्विच तयार करण्यास मदत करते - दीर्घकाळच्या औषध प्रदर्शनानंतर Δफॉसबीच्या मोठ्या प्रमाणावर संचय झाल्यानंतर तीव्र शारिरीक फॉस कौटुंबिक प्रथिने समाविष्ट करण्यापासून-आधारित (पूर्वी)राenthल इट अल. प्रेसमध्ये). सी-फॉस अभिव्यक्तीच्या Δएफओएसबी दडपशाहीसाठी जबाबदार यंत्रणा जटिल आहे आणि ती खाली आच्छादित आहे.
Δफॉसबीच्या लक्ष्य जनुकांना ओळखण्यासाठी वापरण्यात आलेला आणखी एक दृष्टीकोन डीएनए अभिव्यक्ती अॅरे वापरुन, जसे वर्णन केल्यानुसार, फोकस (किंवा ΔcJun) च्या न्यूक्लियस ऍक्सेम्न्स मधील अपूर्व ओव्हरक्प्रेसशनच्या घटनेत जीन अभिव्यक्ती बदल घडवून आणतो. या दृष्टीकोनामुळे या मेंदूच्या क्षेत्रातील Δएफओएसबी अभिव्यक्तीने (किंवा चेन एट अल. 2000, 2003; एंग इट अल. 2001; मॅकक्लंग आणि नेसलर 2003). टीट्रान्सक्रिप्शनल अ‍ॅक्टिवेटर म्हणून फॉसबच्या क्रियेतून प्रेरित असल्याचे दिसणारी जीओ सायक्लिन-आधारित किनेस -5 (सीडीके 5) आणि त्याचे कोफेक्टर पी 35 आहेत (बिब इट अल. 2001; मॅकक्लंग आणि नेसलर 2003). सीडीकेएक्सएनएक्स देखील न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये क्रॉनिक कोकेन द्वारे प्रेरित होते, एस्कुन एक्सप्रेशनवर प्रभाव पडतो आणि Δएफओएसबी त्याच्या प्रमोटरमध्ये एपी-एक्सNUMएक्स साइटद्वारे सीडीकेएक्सएनएक्सएक्स जीन सक्रिय करते आणि सक्रिय करते (चेन एट अल. 2000; पीकमॅन एट अल. 2003). सीडीकेएक्सएनएक्स हे ΔFOSB चे एक महत्त्वाचे लक्ष्य आहे कारण त्याचे अभिव्यक्ती थेट ग्लूटामेट रिसेप्टर सब्यूनिटस समेत असंख्य सिनॅप्टिक प्रोटीन्सच्या फॉस्फोरीलायझेशन अवस्थेत बदलांशी थेट जोडली गेली आहे. (बिब इट अल. 2001), तसेच डेंड्राइटिक रीइन डेन्सिटीमध्ये वाढ होते (नोरहोल्म इट अल. 2003; ली एट अल. 2006), न्यूक्लियस एक्सेम्बन्समध्ये, जी दीर्घकालीन कोकेन प्रशासनशी संबंधित आहेत (रॉबिन्सन आणि कोलब 2004). नुकतेच, न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये सीडीकेएक्सएनएक्स क्रियाकलापांचे नियमन थेट कोकेनच्या वर्तनाच्या प्रभावांमध्ये बदलांशी जोडले गेले आहे (टेलर इट अल. 2007).
मायक्रो ऍरे वापरुन ओळखले जाणारे आणखी एक Δएफओएसबी लक्ष्य एनएफटीबीबी आहे. हे लिप्यंतरण घटक ucle फॉस्ब ओव्हरएक्सप्रेस आणि क्रॉनिक कोकेन द्वारे न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये प्रेरित होते, इस्कुन अभिव्यक्तीद्वारे अवरोधित केलेले प्रभाव (एंग इट अल. 2001; पीकमॅन एट अल. 2003). अलीकडील पुराव्यांवरून असे सूचित केले गेले आहे की एनएफईबीचा समावेश न्यूक्लियस accक्म्बन्स न्यूरॉन्समध्ये डेंड्रिटिक मणक्यांना प्रवृत्त करण्यासाठी कोकेनच्या क्षमतेस देखील योगदान देऊ शकतो (रसुसो इट अल. 2007). याव्यतिरिक्त, एनएफटीबीला प्राणघातक क्षेत्रांमध्ये मेथॅमफेटामीनच्या काही न्यूरोटोक्सिक प्रभावांमध्ये समाविष्ट केले गेले आहे (आसनुमा आणि कॅडेट 1998). एनएफटीबी हे Δफॉसबी साठी लक्ष्य जीन आहे याची निरीक्षणे जी तंत्रज्ञानाच्या जटिलतेवर जोर देतात ज्यातून फॉस्बी जीन अभिव्यक्तीवर कोकेनच्या प्रभावांमध्ये मध्यस्थी करतात. अशा प्रकारे, जीन प्रमोटरवर एपी-एक्सएमएनएक्स साइट्सद्वारे थेट Δएफओएसबीद्वारे नियमन केलेल्या जीन्सव्यतिरिक्त, Δएफओएसबी एनएफटीबीबीच्या बदललेल्या अभिव्यक्तीद्वारे आणि इतर संभाव्य नियामक नियामक प्रोटीनच्या अतिरिक्त अभिव्यक्तीद्वारे बर्याच अतिरिक्त जीन्सचे नियमन करेल अशी अपेक्षा केली जाईल.s.
डीएनए अभिव्यक्ती अॅरे अनेक अतिरिक्त जीन्सची एक समृद्ध यादी प्रदान करतात जी थेट orफॉसबी द्वारे थेट किंवा अप्रत्यक्षपणे लक्ष्यित केली जाऊ शकतात. या जीन्समध्ये अतिरिक्त न्यूरोट्रांसमीटर रेसेप्टर्स आहेत, प्री-आणि पोस्टसिनेप्टीक फंक्शन्समध्ये प्रथिने असतात, आयन चॅनेल आणि इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग प्रोटीनच्या अनेक प्रकारांसहित तसेच प्रथिने न्यूरोनल सायटोस्केलटन आणि सेल ग्रोथ नियंत्रित करतात.मॅकक्लंग आणि नेसलर 2003). Δफॉसबीद्वारे कार्यरत कोकेनचे लक्षणीय लक्ष्य म्हणून या असंख्य प्रोटीन्सची पुष्टी करण्यासाठी पुढील कार्य आवश्यक आहे आणि प्रत्येक प्रोटीन कॉम्केन ऍक्शनच्या गुंतागुंतीच्या तंत्रिका आणि वर्तनात्मक पैलूंमध्ये मध्यस्थी करण्यासाठी नेमलेली नेमकी भूमिका स्थापित करण्यासाठी निश्चित भूमिका स्थापित करणे आवश्यक आहे. अखेरीस, अर्थात, वैयक्तिक लक्ष्य जनुकांचे विश्लेषण जीन्सच्या गटांच्या नियमनापर्यंत नेणे जरुरी आहे ज्याचे समन्वयित नियम कदाचित व्यसन असलेल्या राज्यात मध्यस्थी करणे आवश्यक आहे.
7. इतर मेंदूच्या भागामध्ये Δएफओएसबीचा समावेश
आतापर्यंत चर्चा केवळ न्यूक्लियस ऍक्सबेंन्सवर केंद्रित आहे. कोकेन आणि गैरवर्तन करणार्या इतर ड्रग्सच्या अत्यावश्यक कृतींसाठी हे एक मुख्य मेंदू पुरस्काराचे क्षेत्र आहे आणि व्यसनमुक्तीच्या स्थितीच्या विकासासाठी आणि इतर देखरेखीसाठी इतर ब्रेन क्षेत्र देखील महत्त्वाचे आहेत. मग एक महत्वाचा प्रश्न म्हणजे, फॉस्बी न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्सच्या पलीकडे असलेल्या इतर मेंदूच्या क्षेत्रांमध्ये काम करत आहे का हे ड्रग व्यसनावर देखील परिणाम करू शकते. मीकिंबहुना, आता पुरावा वाढत आहे की गैरवर्तन करणार्या औषधे उत्तेजित करणारे आणि औषधोपचार करणार्या ΔFosB ला अनेक मस्तिष्क प्रदेशांमध्ये व्यसनमुक्तीच्या विविध पैलूंमध्ये गुंतलेले आहेत.एन (नाय इट अल. 1995; पेरोटी एट अल. 2005, 2008; मॅकडेड इट अल. 2006a,b; लिऊ एट अल. 2007).
अलीकडील अभ्यासाने या वेगवेगळ्या मेंदूच्या वेगवेगळ्या औषधांवर :एफओएसबीची तुलना पद्धतशीरपणे केली आहे: कोकेन; मॉर्फिन कॅनाबिनोइड्स; आणि इथेनॉल (टेबल 4; पेरोटी एट अल. 2008). सर्व चार औषधे न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि पृष्ठीय स्ट्रायटम तसेच प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, अमिग्डाला, हिप्पोकॅम्पस, स्ट्रिया टर्मिनलचे बिंदू न्यूक्लियस आणि पूर्ववर्ती कमिशनच्या पोस्टरियरीर अंगाचे मध्यवर्ती केंद्र. कोकेन आणि इथेनॉल केवळ आळशी सेप्टममध्ये Δफॉसबी लावतात, कॅनाबिनॉईड्स वगळता सर्व औषधे ΔFosB ला पेरिआक्डक्टेक्टल राखाडीत आणतात आणि कोकेन Δएफओएसबीला गामा-एमिनोब्युट्रिक ऍसिड (जीएबीए) च्या अग्रगण्य त्वचेच्या क्षेत्रामध्ये (एरिओक सेल्स) इरगिक पेशींना प्रेरित करते. अल. 2005, 2008). याव्यतिरिक्त, फॉर्बला वेंटल पॅलिडममध्ये मॉर्फिन लावण्यास दर्शविले गेले आहे (मॅकडेड इट अल. 2006a). या प्रत्येक भागामध्ये, ΔFosB चे 35-37 केडी आइसोफॉर्म आहे जे क्रॉनिक ड्रग एक्सपोजरसह एकत्रित होते आणि मागे घेण्याच्या दरम्यान तुलनेने दीर्घ कालावधीसाठी टिकते.
टेबल 4
गैरवर्तन प्रतिनिधींच्या औषधांवर दीर्घकालीन प्रदर्शनांतर ΔFosB इंडेक्शन दर्शविणारे मेंदू क्षेत्रांची तुलनाa.
| कोकेन | मॉर्फिन | इथेनॉल | गांज्यात | |
| न्यूक्लियस accumbens | ||||
| कोर | + | + | + | + |
| शेल | + | + | + | + |
| पृष्ठीय स्ट्रायटम | + | + | + | + |
| वेंटल पॅलीडमb | अं | + | अं | अं |
| प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्सc | + | + | + | + |
| पार्श्वगामी | + | - | + | - |
| मेडिअल सेप्टम | - | - | - | - |
| बीएनएसटी | + | + | + | + |
| आयपीएसी | + | + | + | + |
| हिप्पोकैम्पस | ||||
| दंत गिरीस | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| अमिगडाला | ||||
| बेसोलटरल | + | + | + | + |
| मध्यवर्ती | + | + | + | + |
| मध्यवर्ती | + | + | + | + |
| periaqueductal राखाडी | + | + | + | - |
| वेंट्रल टेगॅन्टल एरिया | + | - | - | - |
| प्राबल्य निग्रा | - | - | - | - |
· â μटेबल विविध औषधे द्वारे ΔFosB प्रेरण संबंधित सापेक्ष स्तर दर्शवत नाही. पेरोटी एट अल पहा. (2008) या माहितीसाठी.
· â μब) कोकेन, इथॅनॉल आणि कॅनाबीनोइड्सचा प्रभाव वेंटल पॅलिडममध्ये Δएफओएसबीच्या प्रेरणांवरील अभ्यासाचा अद्याप अभ्यास केला गेला नाही, परंतु मेथेम्फेटामाइन (मॅक्डॅड इट अल. एक्सएमएनएक्सबी) च्या प्रतिक्रियेत असे प्रेरण दिसून आले आहे.
· â μसी Δएफओएसबी प्रेरण, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्सच्या अनेक उपप्रदेशांमध्ये, इन्फ्रायंबिंबिक (मध्यवर्ती प्रीफ्रंटल) आणि ऑर्बिटोफ्रोंटल कॉर्टेक्स समाविष्ट आहे.
भविष्यातील संशोधनासाठी एक प्रमुख ध्येय म्हणजे या मेंदूतील प्रत्येकासाठी Δफॉसबीद्वारे मध्यस्थ झालेल्या तंत्रिका आणि वर्तनात्मक फनोटाइप्सचे वर्णन करण्यासाठी, न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्ससाठी वरील वर्णित अभ्यासांप्रमाणे अभ्यास करणे. हे एक प्रचंड उपक्रम प्रस्तुत करते, परंतु लस प्रक्रियेवर Δएफओएसबीच्या जागतिक प्रभावास समजणे फार महत्वाचे आहे.
प्रीफ्रंटल प्रांतस्था, म्हणजे ऑर्बिफ्रोन्टल कॉर्टेक्सच्या उपप्रदेशात ΔFOSB च्या क्रिया दर्शवण्यासाठी व्हायरल-मध्यस्थ जीन हस्तांतरण वापरून आम्ही अलीकडेच या संदर्भात एक महत्त्वपूर्ण पाऊल उचलले आहे. व्यसनमुक्तीत आणि विशेषतः, आळशीपणा आणि अनिवार्यता या विषयामध्ये व्यसनमुक्तीचे योगदान देण्यात या क्षेत्राला जोरदारपणे गुंतविले गेले आहे (कालिवास आणि व्होलो 2005). मनोरंजक गोष्ट म्हणजे, न्यूक्लियसच्या विरूद्ध, जेथे स्वयं-प्रशासित आणि जोडलेले कोकेन पूर्वी सांगितल्यानुसार comparफॉसबीच्या तुलनात्मक पातळीला प्रेरित करतात, आम्ही पाहिले की कोकेन स्व-प्रशासनामुळे ऑर्बोफ्रॉन्टल कॉर्टेक्समध्ये Δएफओएसबीला अनेक गुणाकार प्रेरणा दिली गेली आहे, हे असे दर्शविते की हा प्रतिसाद औषधाच्या प्रशासकीय बदलांशी संबंधित असू शकतो. (विंस्टनले एट अल. 2007). ऑर्बिट्रोफॉन्टल कॉर्टेक्समधील Δएफओएसबी संज्ञेमध्ये औषध-प्रेरित बदलांमध्ये योगदान करते की नाही हे निर्धारित करण्यासाठी आम्ही नंतर लक्षवेधक लक्षणे आणि निर्णय घेण्याच्या चाचण्यांचा वापर केला (उदा. पाच-निवड क्रमिक प्रतिक्रिया वेळ आणि विलंब-सवलत चाचणी). आम्हाला आढळले की तीव्र कोकेन उपचार तीव्र कोकेनमुळे होणार्या संज्ञानात्मक कमतरतांना सहनशीलता निर्माण करते. या क्षेत्रामध्ये ΔFOSB चे व्हायरल-मध्यस्थित ओव्हरएक्सप्रेसने क्रॉनिक कोकेनच्या प्रभावांचा प्रतिकार केला आहे, तर प्रभावशाली नकारात्मक विरोधकांचे ओव्हरक्प्रेसेशन, Δ जुडड, हे वर्तनात्मक अनुकूलता प्रतिबंधित करते. डीएनए अभिव्यक्ती सूक्ष्मदर्शिकेचे विश्लेषण या वर्तनात्मक बदलाच्या अंतर्गत अनेक संभाव्य आण्विक यंत्रणेचे ओळखले जाते, त्यात कोबेन- आणि Δफॉसबी-मध्यस्थता मेटाट्रोफिक ग्लूटामेट रिसेप्टर एमजीएलआरएक्सएनएक्स आणि गॅबाA रिसेप्टर तसेच पदार्थ पी (विंस्टनले एट अल. 2007). या आणि इतर अनेक निर्णायक Δएफओएसबी लक्ष्यांच्या प्रभावास पुढील तपासणी आवश्यक आहे.
हे निष्कर्ष सूचित करतात की Δएफओएसबी कोकेनच्या संज्ञेय-व्यत्ययजनक प्रभावांना मध्यस्थ सहिष्णुता मदत करते. कोकेनच्या हानिकारक प्रभावांना सहनशीलतेचा अनुभव घेणारे वापरकर्ते कोकेनवर अवलंबून राहण्याची शक्यता अधिक असते, परंतु ज्या लोकांना औषधे किंवा शाळेत औषध अधिक विघटित करणारे आढळतात त्यांना व्यसन होऊ लागण्याची शक्यता कमी असते. (शेफर आणि एबर 2002). कोकेन-अनुभवी व्यक्तींमध्ये तीव्र कोकेनमुळे संज्ञेय व्यत्ययामुळे सहनशीलता त्यामुळे व्यसनाची देखरेख ठेवण्यास सुलभ होऊ शकते. अशाप्रकारे, ऑर्बिफ्रॉन्टल कॉर्टेक्समध्ये फॉस्बी आदीमुळे व्यसनाधीन स्थितीचा प्रचार होऊ शकतो, त्याचप्रमाणे न्यूक्लियस ऍक्सबेंन्समध्ये केलेल्या क्रियांप्रमाणेच Δ एफओएसबी औषधाचे फायदेकारक आणि प्रोत्साहन प्रेरक प्रभाव वाढवून व्यसनास प्रवृत्त करते.
8. Δफॉसबी कृतीची एपिजिनेटिक पद्धती
अलीकडे पर्यंत, मेंदूतील ट्रान्सक्रिप्शनल रेग्युलेशनच्या सर्व अभ्यासानुसार स्थिर-राज्य एमआरएनए पातळीच्या मोजमापावर अवलंबून आहे. उदाहरणार्थ, osफोसबी लक्ष्य जनुकांच्या शोधात एमआरएनएचे अप-किंवा-फॉसब किंवा Jसी जॉन ओव्हरप्रेसप्रेसवर डाउनग्रेटेड ओळखणे समाविष्ट आहे, जसे आधी सांगितले आहे. Analysis एफएसबीसाठी पुतीविषयक लक्ष्य ओळखण्यासाठी विश्लेषणाची ही पातळी खूप उपयुक्त आहे; तथापि, त्यात अंतर्भूत असलेल्या यंत्रणेची अंतर्दृष्टी प्रदान करणे मूळतः मर्यादित आहे. त्याऐवजी, यंत्रणेच्या सर्व अभ्यासानुसार, जेल शिफ्ट अ‍ॅसेजमधील जीनच्या प्रवर्तक क्रमांकावर बंधन घालणे किंवा सेल संस्कृतीत जनुकच्या प्रवर्तक क्रियेचे osफोसबी नियमन यासारख्या विट्रो उपायांवर अवलंबून आहे. हे असमाधानकारक आहे कारण ट्रान्सक्रिप्शन रेग्युलेशनच्या यंत्रणा सेल प्रकारापासून पेशीच्या प्रकाराप्रमाणे नाट्यमय भिन्नता दर्शवितात आणि त्याद्वारे व्हिवोमधील मेंदूतील विशिष्ट जीन्सचे नियमन कसे होते हे पूर्णपणे अज्ञात होते.
Epigenetic यंत्रणेचे अभ्यास प्रथम, लिफाफा धक्का एक पाऊल पुढे धक्का आणि प्राणी वागण्याचा मेंदू मध्ये transcriptional नियम थेट तपासू (Tsankova et al. 2007). ऐतिहासिकदृष्ट्या, शब्द इपिजिनेटिक्स तंत्रज्ञानाचे वर्णन करते ज्याद्वारे सेल्युलर गुणधर्म डीएनए अनुक्रमात बदल न करता वारशाने मिळवता येऊ शकतात. आम्ही या शब्दांचा अधिक व्यापकपणे उपयोग करतो 'गुणसूत्र विभागातील संरचनात्मक अनुकूलन समाविष्ट करण्यासाठी जेणेकरुन बदललेले, सिग्नल किंवा बदललेल्या क्रियाकलापांच्या स्थिती कायम ठेवण्यासाठी' (पक्षी 2007). अशाप्रकारे, आम्हाला आता माहित आहे की जीन्सच्या क्रियाकलाप जनुकांच्या आसपासच्या हिस्टोनच्या सहसंवर्धन फेरबदल (उदा. एसिटिलेशन, मेथिलेशन) आणि विविध प्रकारचे कोएपेटीटर किंवा ट्रान्सक्रिप्शनच्या कोरप्रेसर्सच्या भरतीद्वारे नियंत्रित केले जातात. क्रोमॅटिन इम्युनोप्रिसिपिटेशन (चिप) सहाय्याने एखाद्या दुर्व्यवहाराच्या औषधाने उपचार घेत असलेल्या एखाद्या प्राण्यांच्या विशिष्ट मेंदूच्या प्रदेशात जनुकांच्या सक्रियतेची स्थिती निश्चित करण्यासाठी क्रोमॅटिन बायोलॉजीच्या वाढत्या ज्ञानाचा फायदा घेणे शक्य करते.
क्रोमेटिन नियमन अभ्यासांचे उदाहरण आपल्याला कोकेन आणि Δएफओएसबीच्या क्रियांच्या तपशीलवार आण्विक यंत्रणे समजण्यास मदत करतात. 3 ची संख्या. वर सांगितल्याप्रमाणे, Δएफओएसबी लक्ष्यित जीनवर अवलंबून एक ट्रांस्क्रिप्शन एक्टिवेटर किंवा दंड म्हणून काम करू शकते. या कृतींमध्ये अंतर्दृष्टी मिळवण्यासाठी आम्ही twoफॉसबी, सीडीकेएक्सएनएक्ससाठी representativeएफओएसबी आणि सी-फॉस यांनी प्रेरित केलेल्या दोन प्रतिनिधींचे जीन लक्ष्यांचे क्रोमैटिन राज्य विश्लेषित केले आहे जे न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्समध्ये दडलेले आहे. क्रोमॅटिन इम्यूनोपेरेइएच्या अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की कोकेन या मेंदूच्या क्षेत्रामध्ये सीडीकेएक्सएनएक्स जीन खालील कॅस्केडद्वारे कार्यान्वित करते: ΔFOSB सीडीकेएक्सएनएक्सएक्स जीनशी प्रतिबद्ध होते आणि नंतर हिस्टोन एसिटाइलट्रान्सफेरसेस (एचएटी; जो जवळील हिस्टोन एसिटाइलेट करते) आणि एसडब्ल्यूआय-एसएनएफ घटक भरते; दोन्ही क्रिया जीन लिप्यंतरणांना प्रोत्साहन देतात (कुमार et al. 2005; लेव्हीन एट अल. 2005). क्रॉनिक कोकेन पुढे हिस्टोन एसिटाइलेशन फॉस्फोरीलायझेशन आणि हिस्टोन डेकेटायलेसेसचा प्रतिबंध (एचडीएसी; जो सामान्यत: जीन्स डिसायटेट आणि दमन करते; राenthल इट अल. 2007). याच्या व्यतिरीक्त, कोकेन सी-फॉस जीनवर दडपशाही करते: जेव्हा Δएफओएसबी या जीनशी जोडते तेव्हा ते एचडीएसी आणि संभाव्यत: हिस्टोन मेथिलट्रान्सफेरसेस (एचएमटी; जो जवळील हिस्टोन मिथाइलेट करते) भरती करते आणि त्यामुळे सी-फॉस ट्रांसक्रिप्शनला प्रतिबंध करते (3 ची संख्या; राenthल इट अल. प्रेसमध्ये). मध्यवर्ती प्रश्नः Δफोसबी एखाद्या जीनला त्या जीनच्या प्रमोटरला बांधते तेव्हा त्यास सक्रिय करते किंवा प्रेशर करते काय हे निर्धारित करते?
आकृती 3
Δफॉसबी कृतीची एपिजिनेटिक पद्धती. जेव्हा फॉस्ब एक सक्रिय जीन (उदा. सीडीकेएक्सएनएक्स) बनाम दडपशाही करतो (उदा. सी-फॉस) तेव्हा फॉस्फेट त्याच्या भिन्न परिणामांचे वर्णन करते. (ए) सीडीकेएक्सएनएक्स प्रमोटरवर, Δएफओएसबी ने एचएटी आणि एसडब्ल्यूआय-एसएनएफ घटकांची भरती केली जी जीन ऍक्टिव्हेशनला प्रोत्साहन देते. एचडीएसी वगळता (मजकूर पहा) वगळण्यासाठी पुरावे आहेत. (बी) याच्या उलट, सी-फॉस प्रमोटरवर, Δएफओएसबी एचडीएक्सएक्सएनएक्स तसेच एचएमटीची भरती करते जी जीन अभिव्यक्तीला दडपशाही करतात. ए, पी आणि एम क्रमशः हिस्टोन एसिटायलेशन, फॉस्फोरीलायशन आणि मिथाइलेशन दर्शवतात.
ड्रग्सच्या व्यसनमुक्तीच्या इपिजिनेटिक यंत्रणेच्या या प्रारंभिक अभ्यासामुळे उत्साहवर्धक आहेत कारण ते आणविक तंत्रासंबंधी मूलभूतपणे नवीन माहिती प्रकट करण्याचे वचन देतात ज्याद्वारे दुर्व्यवहार करणार्या औषधे न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि इतर मेंदूच्या क्षेत्रातील जीन अभिव्यक्ती नियंत्रित करतात. चिप्स assays वर तथाकथित चिप ची तथाकथित डीआयए अभिव्यक्ती अॅरे (जिथे क्रोमॅटिन संरचना किंवा ट्रान्सक्रिप्शन घटक बंधनकारक जीनोम वाइडचे विश्लेषण केले जाऊ शकते) औषधाची ओळख आणि Δफॉसबी लक्ष्य जीन्स ओळखणे आणि आत्मविश्वास आणि पुर्णपणासह अधिक मोठ्या स्तराने ओळखले जाईल. याव्यतिरिक्त, व्यसनमुक्तीच्या स्थितीसाठी मध्यवर्ती दीर्घ काळ टिकणार्या घटनांमध्ये मध्यस्थी करण्यासाठी मध्यवर्ती तंत्रज्ञाने विशेषतः आकर्षक उमेदवार आहेत. अशा प्रकारे, हिस्टोन सुधारणा आणि संबंधित एपिजेनेटिक बदलांमधील औषध- आणि ΔFOSB- प्रेरित बदल संभाव्य पद्धती प्रदान करतात ज्याद्वारे संक्रमित बदल औषधाच्या प्रदर्शनांतर होण्याआधी बर्याच काळ टिकू शकतात आणि कदाचित फॉस्बी सामान्य पातळीवर देखील घटतात.
9 निष्कर्ष
न्यूक्लियसमध्ये Δ एफओएसबीचा समावेश करण्याची पद्धत नैसर्गिक बक्षिसे, ताण किंवा गैरवापराच्या ड्रग्जच्या तीव्र प्रदर्शनासह या मेंदूच्या प्रदेशात प्रथिनेच्या सामान्य कामकाजाबद्दल एक मनोरंजक गृहीतक उभी करते. मध्ये चित्रित केल्याप्रमाणे 2 ची संख्या, सामान्य परिस्थितीत न्यूक्लियसच्या सदस्यांमध्ये ΔFosB ची एक स्तराची पातळी आहे. हे स्ट्रायटल प्रांतांसाठी अनन्य आहे, कारण बेसलाइनवर मेंदूच्या संपूर्ण भागात इतरत्र कोठेही osफोसबी अक्षरशः ज्ञानीही नसते. आम्ही असा गृहितक करतो की न्यूक्लियस umbम्ब्युन्समधील एफओएसबीची पातळी प्रथिनेच्या अस्थायी गुणधर्मांमुळे, तुलनात्मक दृष्टिकोनातून दीर्घकाळ समाकलित केलेली भावनात्मक उत्तेजनांच्या एखाद्या व्यक्तीच्या एक्सपोजरचे वाचन-प्रतिनिधित्व करते. अ‍ॅफर्सिव्ह उत्तेजनांना पुरस्कृत करून -फोसबी इंडक्शनच्या सेल्युलर विशिष्टतेतील आंशिक फरक फारच कमी समजले जातात आणि या भिन्नतेचे कार्यात्मक परिणाम स्पष्ट करण्यासाठी पुढील कार्य करणे आवश्यक आहे. आम्ही पुढे हा कल्पनारम्य करतो की उच्च पातळीवरील भावनिक उत्तेजनामुळे न्यूक्लियस accक्बुन्स न्यूरॉन्समध्ये जास्त प्रमाणात फॉसोब निर्माण होते, न्यूरॉन्सचे कार्य बदलले जाते जेणेकरून ते फायद्याच्या उत्तेजनास अधिक संवेदनशील बनतील. अशाप्रकारे, एफओएसबीचा समावेश न्यूक्लियसच्या जोडलेल्या प्रकल्पांद्वारे बक्षीस-संबंधित (म्हणजे भावनिक) स्मृतीस प्रोत्साहित करेल. सामान्य परिस्थितीत, पर्यावरणीय आव्हानांमध्ये एखाद्या प्राण्याचे समायोजन वाढवून पुरस्कृत करून किंवा प्रतिकूल उत्तेजनाद्वारे मध्यम पातळीवरील एफओएसबीचा समावेश अनुकूलनक्षम असेल. तथापि, पॅथॉलॉजिकल परिस्थितीत दिसणार्‍या एफओएसबीचे अत्यधिक प्रेरणा (उदाहरणार्थ उदासीनतेच्या एखाद्या औषधास तीव्र प्रदर्शनासह) न्यूक्लियस अ‍ॅक्म्बन्स सर्किटरीच्या अतिसंवेदनशीलतेस कारणीभूत ठरते आणि शेवटी अंमलबजावणीशी संबंधित पॅथॉलॉजिकल वर्तन (उदा. अनिवार्य औषध शोधणे आणि घेणे) यांना कारणीभूत ठरते. ऑर्बिटोफ्रंटल कॉर्टेक्समधील Δफोसबी क्रियेच्या अलिकडील निष्कर्षांद्वारे सूचित केले गेले आहे की इतर मेंदूतल्या भागांमध्ये फॉसबीचा समावेश व्यसनग्रस्त अवस्थेच्या विशिष्ट बाबींमध्ये योगदान देईल.
जर ही गृहितक बरोबर असेल तर एखाद्या व्यक्तीच्या बक्षीस सर्किटरीच्या सक्रियतेच्या स्थितीचे मूल्यांकन करण्यासाठी एखाद्या मध्यवर्ती भागातील किंवा कदाचित इतर मेंदूच्या क्षेत्रातील एफओएसबीचा स्तर बायोमार्कर म्हणून वापरला जाऊ शकतो ही एक मनोरंजक शक्यता वाढवते. व्यसनाधीनतेच्या व्यसनाधीनतेमध्ये आणि विस्तारित माघार किंवा उपचारांच्या दरम्यान हळूहळू कमी होत जाणे या दोहोंचे व्यसन आहे. Addiction एफओएसबीचा व्यसनाधीन अवस्थेचा चिन्हक म्हणून उपयोग प्राणी मॉडेल्समध्ये दिसून आला आहे. पौगंडावस्थेतील जनावरे जुन्या प्राण्यांच्या तुलनेत Δफॉसबीच्या मोठ्या प्रमाणात प्रेरण दर्शवितात, ज्यामुळे त्यांच्या व्यसनासाठी अधिक भेद्यता येते (एहरलिच इट अल. 2002). याव्यतिरिक्त, गॅबासह निकोटीनच्या फायदेशीर प्रभावांचे पुनरुत्थानB रिसेप्टर पॉझिटिव्ह ऑलॉस्टिक मॉड्युलेटर ucleFosB च्या निकोटीन इंजेक्शनच्या नाकातून न्यूक्लियस ऍक्सबेंन्समध्ये अडथळा आणला जातो (मोम्बेरी इट अल. 2007). जरी अत्याधुनिक कल्पना असली तरी, हे समजण्यायोग्य आहे की Δएफओएसबीच्या उच्च संबंध असलेल्या पीईटी लिगँडचा एक छोटा रेणू, व्यसनाधीन विकारांचे निदान करण्यात मदत करण्यासाठी तसेच उपचार दरम्यान प्रगतीवर लक्ष ठेवण्यासाठी केला जाऊ शकतो.
अखेरीस, Δफोसबी स्वतःच किंवा त्याने नियंत्रित केलेल्या असंख्य जीन्सपैकी कोणतेही - डीएनए एक्सप्रेशन अॅरे किंवा चिप अस्सेजवरील चिपद्वारे ओळखले जाणारे drug मादक पदार्थांच्या व्यसनासाठी मूलभूत कादंबरी उपचारांच्या विकासासाठी संभाव्य लक्ष्य दर्शविते. आमचा विश्वास आहे की व्यसनमुक्तीसाठी संभाव्य उपचार एजंट्ससाठी पारंपारिक औषध लक्ष्यांपेक्षा (उदा. न्यूरोट्रांसमीटर रिसेप्टर्स आणि ट्रान्सपोर्टर्स) पलीकडे जाणे आवश्यक आहे. आजच्या प्रगत तंत्रज्ञानासाठी सक्षम जीनोम-वाइड ट्रान्सक्रिप्शनल नकाशे आमच्यावर व्यसनमुक्तीचे विकार बरे करण्याचा आणि शेवटी उपचार करण्याच्या प्रयत्नात अशा कादंबरी लक्ष्यांचे आशादायक स्त्रोत प्रदान करतात.
Acknowledgments
प्रकटीकरण लेखकाने या पुनरावलोकनाची तयारी करण्यासाठी कोणतेही मतभेद नोंदवले नाहीत.
तळटीप
Addiction चर्चेच्या बैठकीत 'व्यसनाचे न्यूरोबायोलॉजी: न्यू विस्टास' यांचे 17 चे योगदान.
© © 2008 द रॉयल सोसायटी
संदर्भ
1. â μ
1. अलिभाई IN,
२.ग्रीन टीए,
3. पोटॅशकिन जेए,
4. नेस्लर ईजे
एफओएसबी आणि Δफॉसबी एमआरएनए एक्सप्रेशनची 2007 नियमनः विवो आणि इन विट्रो अभ्यासात. ब्रेन रेझ. 1143, 22-33. दोई: 10.1016 / जे. ब्रेनर्स.एक्सएनएक्स.
2. â μ
1. आंग ई,
2. चेन जे,
3. झगौरस पी,
4. मॅग्ना एच,
5. हॉलंड जे,
6. शेफर ई,
7. नेस्लर ईजे
दीर्घकालीन कोकेन प्रशासनाने न्यूक्लियसमध्ये एनएफटीबीचे एक्सएनएक्सएन इंडक्शन. जे. न्युरोकेम. 2001, 79-221. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. â μ
1. असनुमा एम,
2. कॅडेट जेएल
एनएआरटीबीबी डीएनए-बाइंडिंग क्रियाकलाप मध्ये 1998 मेथाम्फेटामाइन-प्रेरित वाढीस सुपरऑक्साइड डिमटेस ट्रान्सजेनिक मिसमध्ये क्षीणित केले जाते. मोल ब्रेन रेझ. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. â μ
1. बर्टन ओ,
2. इत्यादि.
Ia FosB च्या perएफओएसबीच्या परिचयामुळे पिरियाक्डक्टेक्टल ग्रेने तणाव सक्रिय प्रतिसादात्मक प्रतिसादांना प्रोत्साहन देते. मज्जातंतू. 2007, 55-289. डूई: 10.1016 / जे. न्यूरॉन.एक्सएनएक्स.
5. â μ
1. बिब जेए,
2. इत्यादि.
कोकेनच्या दीर्घकालीन प्रदर्शनाची 2001 प्रभाव न्यूरोनल प्रोटीन सीडीकेएक्सएनएक्स द्वारा नियंत्रित केले जातात. निसर्ग 5, 410-376. डोई: 10.1038 / 35066591.
6. â μ
1. पक्षी ए
Epigenetics च्या 2007 धारणा. निसर्ग 447, 396-398. डूई: 10.1038 / प्रकृति 05913.
7. â μ
1. कार्ले टीएल,
2. ओहनीशी वाय.एन.,
3. ओहनीशी वाईएच,
4. अलिभाई IN,
W. विल्किन्सन एमबी,
6. कुमार ए,
7. नेस्लर ईजे
2007 संरक्षित सी-टर्मिनल डीग्रॉन डोमेनची अनुपस्थिती os फॉसबीच्या अनोखी स्थिरतेसाठी योगदान देते. युरो. जे न्यूरोसी. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. â μ
1. कारलेझोन डब्ल्यूए, जूनियर,
2. दुमान आरएस,
3. नेस्लर ईजे
2005 सीआरबी चे अनेक चेहरे. ट्रेन्ड न्युरोस्की 28, 436-445. डूई: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
क्रॉसफ्रेडमेडलाइनसायन्स ऑफ वेब
9. â μ
1. सेन्सी एमए
२००२ पार्कीन्सन रोगाच्या उंदराच्या मॉडेलमध्ये एल-डोपा-प्रेरित डायस्किनेसियाच्या रोगजनकात संक्रमित घटक. अमिनो आम्ल. 2002, 23-105.
क्रॉसफ्रेडमेडलाइनसायन्स ऑफ वेब
10. â μ
1. चेन जेएस,
२.यहो,
3. केल्झ एमबी,
4. हिरोई एन,
5. नाकाबेप्पू वाय,
6. होप बीटी,
7. नेस्लर ईजे
इलेक्ट्रोकोव्हलव्हसिव्ह जप्ती (ईसीएस) आणि कोकेन उपचारांद्वारे Δएफओएसबी आणि एफओएसबीसारखे प्रोटीनचे 1995 रेग्युलेशन. मोल फार्माकोल 48, 880-889.
11. â μ
1. चेन जे,
2. केल्झ एमबी,
3. होप बीटी,
4. नाकाबेप्पू वाय,
5. नेस्लर ईजे
1997 क्रोनिक एफआरएः दीर्घकालीन उपचारांद्वारे मेंदूच्या प्रथिनेत Δफॉसबीचे स्थिर रूप. जे. न्युरोसी. 17, 4933-4941.
12. â μ
1. चेन जेएस,
2. झांग वायजे,
3. केल्झ एमबी,
4. स्टीफन सी,
5. आंग ईएस,
6. झेंग एल,
7. नेस्लर ईजे
झिऑक्सोकॅम्पसमधील सायकलीन-आश्रित किनेस 2000 चे दीर्घकालिक इलेक्ट्रोकोनव्हलसिव्ह सेझर्सद्वारे 5 प्रेरणः ΔFOSB ची भूमिका. जे. न्युरोसी. 20, 8965-8971.
13. â μ
1. चेन जे,
2. न्यूटन एसएस,
3. झेंग एल,
4. अ‍ॅडम्स डीएच,
5. डाऊ AL,
6. मॅडसेन टीएम,
7. नेस्लर ईजे,
8. दुमान आरएस
Δएफओएसबी ट्रान्सजेनिक चूहूमध्ये आणि इलेक्ट्रोकोनव्हलसिव्ह सेझर्समध्ये सीसीएएटी-एनन्सेन्सर बाध्यकारी प्रोटीन बीटाचे 2003 डाउनग्रेलेशन. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. डूई: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. â μ
1. कोल्बी सीआर,
2. व्हिस्लर के,
3. स्टीफन सी,
4. नेस्लर ईजे,
5. सेल्फ डीडब्ल्यू
2003 ΔFosB कोकेनसाठी प्रोत्साहन वाढवते. जे. न्युरोसी. 23, 2488-2493.
15. â μ
1. डेरोचे-गॅमोनेट व्ही,
2. इत्यादि.
2003 ग्लुकोकोर्टिकोइड रिसेप्टर कोकेन गैरवर्तन कमी करण्यासाठी संभाव्य लक्ष्य म्हणून. जे. न्युरोसी. 23, 4785-4790.
16. â μ
1. डोब्राझंस्की पी,
2. नोगुची टी,
3. कोवरी के,
4. रिझो सीए,
5. लाझो पीएस,
6. ब्राव्हो आर
1991 एफओएसबी जीन, फॉस्बी आणि त्याचे संक्षिप्त रूप, फॉसबी / एसएफ या दोन्ही उत्पादनांचे फायब्रोबलास्ट्समध्ये ट्रान्सक्रिप्शन ऍक्टिव्हेटर्स आहेत. मोल सेल बायोल. 11, 5470-5478.
17. â μ
1. एहर्लिच एमई,
2. सॉमर जे,
3. कॅनस ई,
4. अनटर्व्हल्ड ईएम
कोकेन आणि एम्फेटामाइनच्या प्रतिक्रियेत 2002 पेरीआडोलेसेंट चूहू वाढविलेला Δएफओएसबी अपियमन. जे. न्युरोसी. 22, 9155-9159.
18. â μ
1. ग्रेबीएल एएम,
2. मोरातल्ला आर,
3. रॉबर्टसन एचए
एक्सएमएक्सएक्स एम्पेटामाइन आणि कोकेन स्ट्रायझोम-मॅट्रिक्स विभागातील सी-फॉस जीनची औषध-विशिष्ट सक्रियता आणि स्ट्रायटमच्या अंगिक उपविभागांना प्रेरित करते. प्रो. नॅट अॅकॅड. विज्ञान संयुक्त राज्य. 1990, 87-6912. दोई: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. â μ
२.ग्रीन टीए,
2. अलिभाई IN,
3. होमेल जेडी,
Di. डायलॉन आरजे,
5. कुमार ए,
6. थेओबाल्ड डीई,
7. नेव्ह आरएल,
8. नेस्लर ईजे
न्यूक्लियसमध्ये आईसीईआर एक्सप्रेशनची ताण किंवा एम्फेटामाइनद्वारे ऍक्सब्युमेन्समध्ये भावनात्मक उत्तेजनाच्या वर्तनात्मक प्रतिसाद वाढते. जे. न्युरोसी. 2006, 26-8235.
20. â μ
२.ग्रीन टीए,
2. अलिभाई IN,
3. युटरबर्ग एस,
4. नेव्ह आरएल,
5. घोसे एस,
6. तामिंगा सीए,
7. नेस्लर ईजे
न्यूक्लियस ऍक्सम्म्न्समध्ये एटीएफएक्सएनएक्सएक्स, एटीएफएक्सएनएक्स, आणि एटीएफएक्सएक्सएक्स सक्रिय लिप्यंतरण घटक (एटीएफ) लागू करणे आणि भावनिक वर्तनाचे त्यांचे नियमन. जे. न्युरोसी. 2008, 2-3. डूई: 10.1523 / जेएनयूयूआरओसीआय.एक्सएनएक्स-एक्सNUMएक्स.
21. â μ
1. हिरोई एन,
2. ब्राउन जे,
3. हॅले सी,
4. ये एच,
Green. ग्रीनबर्ग एमई,
6. नेस्लर ईजे
1997 फॉसबी उत्परिवर्ती उंदीर: फॉस-संबंधित प्रथिने तीव्र कोकेन इंडक्शनचे नुकसान आणि कोकेनच्या सायकोमोटर आणि फायद्याच्या परिणामाबद्दल तीव्र संवेदनशीलता. प्रॉ. नटल अॅकॅड. विज्ञान संयुक्त राज्य. 94, 10 397–10 402. दोई: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. â μ
1. हिरोई एन,
2. ब्राउन जे,
3. ये एच,
4. सौदाऊ एफ,
Aid. वैद्य व्हीए,
6. दुमान आरएस,
Green. ग्रीनबर्ग एमई,
8. नेस्लर ईजे
1998 इलेक्ट्रोकोनव्हलसेव्हिव अॅझिज्यूजच्या आण्विक, सेल्यूलर आणि वर्तनात्मक क्रियांमध्ये एफओएसबी जीनची अत्यावश्यक भूमिका. जे. न्युरोसी. 18, 6952-6962.
23. â μ
1. होप बी,
2. कोसोफस्की बी,
3. हायमन एसई,
4. नेस्लर ईजे
आयईजी अभिव्यक्तीचे एक्सएमएक्स रेग्युलेशन आणि एट-एक्सएनएक्सएक्स रीत न्यूक्लियसमध्ये क्रॉनिक कोकेनद्वारे बंधनकारक आहे. प्रो. नॅट अॅकॅड. विज्ञान संयुक्त राज्य. 1992, 1-89. दोई: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. â μ
1. होप बीटी,
२.यहो,
3. केल्झ एमबी,
Self. सेल्फ डीडब्ल्यू,
5. इदारोला एमजे,
6. नाकाबेप्पू वाय,
7. दुमान आरएस,
8. नेस्लर ईजे
दीर्घकालीन कोकेन आणि इतर दीर्घकालीन उपचारांद्वारे मेंदूमध्ये बदललेल्या फॉस्सारख्या प्रथिने बनवलेल्या दीर्घ-दीर्घकालीन एपी-एक्सNUMएक्स कॉम्प्लेक्सचे 1994 इंजिशन. मज्जातंतू. 1, 13-1235. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. â μ
1. जोरीसेन एच,
2. युलरी पी,
3. हेनरी एल,
4. गोरनेनी एस,
5. नेस्लर ईजे,
6. रुडेन्को जी
ट्रान्सक्रिप्शन घटकांचे 2007 डायमेरायझेशन आणि डीएनए-बाध्यकारी गुणधर्म ΔFosB. बायोकेमिस्ट्री 46, 8360-8372. दोई: 10.1021 / बायएक्सएनएक्सव्ही.
26. â μ
1. कालिवास पीडब्ल्यू,
2. व्होल्को एनडी
2005 व्यसनमुक्तीचा तंत्रिका आधार: प्रेरणा आणि निवडीची पॅथॉलॉजी. आहे. जे. मनोचिकित्सा 162, 1403-1413. दोई: 10.1176 / एपीआय.जेपी.एक्सएनएक्स.
27. â μ
1. कौर जेए,
2. मालेन्का आरसी
2007 सिनॅप्टिक plasticity आणि व्यसन. नॅट रेव्ह्यू न्युरोस्की 8, 844-858. डूई: 10.1038 / nrn2234.
28. â μ
1. केल्झ एमबी,
2. इत्यादि.
लिप्यंतरण घटकांचे 1999 अभिव्यक्ति Δ मेंदूमधील फॉस्ब कोकेनची संवेदना नियंत्रित करते. निसर्ग 401, 272-276. डोई: 10.1038 / 45790.
29. â μ
1. कुमार ए,
2. इत्यादि.
2005 क्रोमैटिन रीमोडेलिंग स्ट्रायटममधील कोकेन-प्रेरित प्लास्टीसिटी अंतर्गत एक प्रमुख यंत्रणा आहे. मज्जातंतू. 48, 303-314. डूई: 10.1016 / जे. न्यूरॉन.एक्सएनएक्स.
30. â μ
1. ली केडब्ल्यू,
2. किम वाय,
3. किम एएम,
Hel. हेल्मीन के,
N. नायर्न एसी,
6. ग्रीनगार्ड पी
एक्सएमएनएक्स कोक्केन-प्रेरित डेंड्राइटिक स्पाइन निर्मिती डीएक्सयूएनएक्स आणि डीएक्सएनएक्सएक्स डोपामाइन रिसेप्टरमध्ये - मध्यवर्ती भागांतील मध्यम चक्रीय न्यूरॉन्स असलेले. प्रो. नॅट अॅकॅड. विज्ञान संयुक्त राज्य. 2006, 1-2. दोई: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. â μ
1. लेव्हिन ए,
2. ग्वान झेड,
3. बार्को ए,
4. जू एस,
5. कंदेल ई,
6. श्वार्ट्ज जे
2005 CREB- बाइंडिंग प्रोटीन माउस स्ट्रायटममधील FOSB प्रमोटरवर हिस्टोन एसिटाइलिंग करून कोकेनला प्रतिसाद देते. प्रो. नॅट अॅकॅड. विज्ञान संयुक्त राज्य. 102, 19 186-19 191. दोई: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. â μ
1. लिऊ एचएफ,
2. झोउ डब्ल्यूएच,
3. झु मुख्यालय,
L. लाई एमजे,
5. चेन डब्ल्यूएस
एम (2007) च्या एक्सएमएक्स मायक्रोइजेक्शन मस्केरिनिक रिसेप्टर एंटिसेन्स ओलिगोन्यूक्लियोटाइड व्हीटीए मध्ये एनएसीमध्ये एफओएसबी अभिव्यक्ती आणि हेरोइन संवेदनाक्षम उंदीरांच्या हिप्पोकैम्पसला प्रतिबंध करते. न्यूरोसी बुल. 5, 23-1. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. â μ
1. मॅकलर एसए,
2. कोरुतला एल,
3. चा एक्सवाय,
K. कोबेबे एमजे,
F. फोरनिअर के.एम.
6. बॉवर्स एमएस,
7. कालिवास पीडब्ल्यू
2000 NAC-1 एक मेंदू पीओझेड / बीटीबी प्रोटीन आहे जे चूहेमध्ये कोकेन-प्रेरित संवेदनास प्रतिबंध करू शकते. जे. न्युरोसी. 20, 6210-6217.
34. â μ
1. मॅकक्लुंग सीए,
2. नेस्लर ईजे
2003 जीएनए अभिव्यक्तीचे नियमन आणि सीआरबी आणि Δएफओएसबी द्वारे कोकेन पुरस्काराचे. नॅट न्यूरोसी 11, 1208-1215. डोई: 10.1038 / nn1143.
35. â μ
1. मॅकक्लुंग सीए,
२.उलरी पीजी,
3. पेरोटी एलआय,
4. जखवारी व्ही,
5. बर्टन ओ,
6. नेस्लर ईजे
2004 ΔFosB: मेंदूच्या दीर्घकालीन अनुकूलतेसाठी आण्विक स्विच. मोल ब्रेन रेझ. 132, 146-154. डूई: 10.1016 / जे.एमओएलब्रेनर्स.एक्सएनएक्स.
36. â μ
1. मॅकडैड जे,
2. डॅलीमोर जेई,
3. मॅकी एआर,
4. नेपियर टीसी
ऍंकंबल आणि पॅलाइडल पीसीआरईबी आणि Δएफओएसबीमध्ये मॉर्फिन-सेंसिटाइज्ड इट्समध्ये बदल: वेंट्रल पॅलीडममध्ये रिसेप्टर-विकसित इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल उपायांसह सहसंबंध. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.
37. â μ
1. मॅकडैड जे,
२. ग्रॅहम खासदार,
3. नेपियर टीसी
मेथॅमफेटामीन-प्रेरित संवेदीकरण स्तनधारी मेंदूच्या लिंबिक सर्किटमध्ये पीसीआरईबी आणि Δफॉसबी बदलते. मोल फार्माकोल 70, 2006b 2064-2074. दोई: 10.1124 / mol.106.023051.
38. â μ
1. मोमबेर्यू सी,
2. लुहिलीयर एल,
3. कौपमॅन के,
4. क्रायन जेएफ
2007 गॅबॅब रिसेप्टर-पॉझिटिव्ह-मोड्यूलेशन-प्रेरित नाकायोटिनच्या गुणकारी गुणधर्मांचे नाकाबंदी न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्स ΔFosB संचय कमी करण्याशी संबंधित आहे. जे. फार्माकोल. कालबाह्य उपचार. 321, 172-177. डूई: 10.1124 / जेटेट एक्सएक्सएक्स.
39. â μ
1. मोरातल्ला आर,
2. एलिबॉल आर,
3. वॅलेजो एम,
4. ग्रेबीएल एएम
दीर्घकालीन कोकेन उपचार आणि पैसे काढण्याच्या दरम्यान स्ट्रायटममध्ये अचूक फॉस-जून प्रोटीन्सच्या अभिव्यक्तीमध्ये 1996 नेटवर्क-स्तर बदल. मज्जातंतू. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. â μ
1. मॉर्गन जेआय,
2. कुरन टी
1995 तात्काळ-लवकर जीन्स: दहा वर्ष चालू. ट्रेन्ड न्युरोस्की 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. â μ
1. मुलर डीएल,
2. अनटर्व्हल्ड ईएम
2005 D1 डोपामाइन रिसेप्टर्स अस्थिर मॉर्फीन प्रशासनानंतर चूहाच्या स्ट्रायटममध्ये ΔFosB इंजेक्शनची रचना करतात. जे. फार्माकोल. कालबाह्य उपचार. 314, 148-155. डूई: 10.1124 / जेटेट एक्सएक्सएक्स.
42. â μ
1. नाकाबेप्पू वाय,
2. नॅथन्स डी
1991 FosB चे नैसर्गिकरित्या उद्दीपित करणारे स्वरूप जे फॉस / जुन ट्रान्सक्रिप्शन क्रियाकलापांना प्रतिबंधित करते. सेल 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. â μ
1. नेस्लर ईजे
2001 दीर्घकालीन प्लास्टीनिटी अंतर्निहित व्यसनाचा आण्विक आधार. नॅट रेव्ह्यू न्युरोस्की 2, 119-128. डोई: 10.1038 / 35053570.
44. â μ
1. नेस्लर ईजे,
2. बॅरट एम,
3. सेल्फ डीडब्ल्यू
2001 ΔFosB: व्यसनासाठी सतत आण्विक स्विच. प्रो. नॅट अॅकॅड. विज्ञान संयुक्त राज्य. 98, 11 042-11 046. दोई: 10.1073 / pnas.191352698.
45. â μ
1. नॉरहोल्म एसडी,
2. बिब जेए,
3. नेस्लर ईजे,
O. ओयूमेट सीसी,
5. टेलर जेआर,
6. ग्रीनगार्ड पी
2003 न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये डेंड्रिटिक स्पाइनची कोकेन-प्रेरित प्रसार, सायकलीन-अवलंबित किनेस-एक्सNUMएक्सच्या क्रियाकलापांवर अवलंबून आहे. न्यूरोसाइन्स 5, 116-19. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. â μ
२.यहो,
2. नेस्लर ईजे
क्रॉनिक मॉर्फीन प्रशासनाद्वारे चूहाच्या मेंदूमध्ये क्रोनिक फ्रॅस (फॉज-संबंधित अँटीजन) चे 1996 इंडक्शन. मोल फार्माकोल 49, 636-645.
47. â μ
1. न्यू एच,
2. होप बीटी,
3. केलझ एम,
4. इदारोला एम,
5. नेस्लर ईजे
1995 स्ट्रायटम आणि न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्समध्ये क्रॉनिक फ्रॅ (कोष-संबंधित एंटीजन) च्या कोकेन द्वारे नियमनच्या नियमांचे औषधी अभ्यास. जे. फार्माकोल. कालबाह्य उपचार. 275, 1671-1680.
48. â μ
1. ओ डोनोवन केजे,
२. टूरटेलॉट डब्ल्यूजी,
3. मिलब्रँड जे,
4. बाराबान जेएम
1999 लिप्यंतरण-नियामक घटकांचे EGR कुटुंब: आण्विक आणि सिस्टम न्यूरोसायन्सच्या इंटरफेसवर प्रगती. ट्रेन्ड न्युरोस्की 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. â μ
1. ओलाउसन पी,
२.जेंशच जेडी,
3. ट्रोन्सन एन,
4. नेव्ह आर,
5. नेस्लर ईजे,
6. टेलर जेआर
न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्समध्ये 2006 ΔFOSB अन्न-प्रबलित वायूचे वर्तन आणि प्रेरणा नियंत्रित करते. जे. न्युरोसी. 26, 9196-9204. डूई: 10.1523 / जेएनयूयूआरओसीआय.एक्सएनएक्स-एक्सNUMएक्स.
50. â μ
1. पीकमन एम-सी,
2. इत्यादि.
एक्सएनएक्सएक्स इंदुसिबल, ट्रान्सजेनिक मिस मधील सी-जूनच्या प्रभावी नकारात्मक उत्परिवर्तनातील मेंदू क्षेत्र विशिष्ट अभिव्यक्ती कोकेनची संवेदनशीलता कमी करते. ब्रेन रेझ. 2003, 970-73. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. â μ
1. पेरेझ-ओटोनो प्रथम,
2. मॅंडेल्झिस ए,
3. मॉर्गन जे.आय.
1998 एमपीटीपी-पार्किन्सोनिझम डोपामिनर्जिक मार्गांवर Δ-FosB- सारखे प्रथिने सतत अभिव्यक्तीसह आहे. मोल ब्रेन रेझ. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. â μ
1. पेरोटी एलआय,
2. हदीशी वाई,
3. युलरी पी,
4. बॅरट एम,
5. मॉन्टेगिया एल,
6. दुमान आरएस,
7. नेस्लर ईजे
दीर्घकालीन तणाव नंतर इनाम-संबंधित मेंदू क्षेत्रातील Δएफओएसबीचे 2004 इंडक्शन. जे. न्युरोसी. 24, 10 594-10 602. डूई: 10.1523 / जेएनयूयूआरओसीआय.एक्सएनएक्स-एक्सNUMएक्स.
53. â μ
1. पेरोटी एलआय,
2. इत्यादि.
2005 ΔFOSB जीओएएआरर्जिक पेशींच्या संख्येत मनोभावाच्या उपचारानंतर नंतर वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्राच्या मागील पट्टीमध्ये जमा होतो. युरो. जे. न्युरोसी. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. â μ
1. पेरोटी एलआय,
2. इत्यादि.
2008 गैरवर्तन करणार्या औषधांद्वारे मेंदूच्या Δएफओएसबीच्या अंतर्भागाची नमुने. समक्रमित करा. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. â μ
पीकेटी, आर., टॉलेमोनडे, एफ., नेस्टलर, ईजे, रॉबर्ट्स, एजे अँड कूब, जीएफ 2001 tफोसबी ट्रान्सजेनिक उंदीरमधील इथॅनॉल प्रभाव. सॉक्स न्यूरोसी Abs. 745.16.
56. â μ
1. पिच ईएम,
२.पग्लियसी एसआर,
3. टेसरी एम,
T. तालाबोट-अय्यर डी,
5. हूफ्ट व्हॅन हुइजस्डुइजेनेन आर
6. चिमुलेरा सी
निकोटीन आणि कोकेनच्या व्यसनाधीन गुणधर्मांकरिता 1997 सामान्य न्यूरल सबस्ट्रेट्स. विज्ञान 275, 83-86. डूई: 10.1126 / विज्ञान. एक्सNUMएक्स.
57. â μ
1. रेंथाल डब्ल्यू,
2. इत्यादि.
2007 हिस्टोन डेसिटाइलेज 5 epigenetically तीव्र भावनिक उत्तेजनासाठी वर्तनात्मक अनुकूलता नियंत्रित करते. मज्जातंतू. 56, 517-529. डूई: 10.1016 / जे. न्यूरॉन.एक्सएनएक्स.
58. â μ
रेन्थाल, डब्ल्यू., कार्ले, टीएल, मॅझे, आय., कोव्हिंग्टन तिसरा, एचई, ट्रुंग, एच. टी., अलिभाई, आय., कुमार, ए., ओल्सन, ए.एन. आणि नेस्टरर, ईजे प्रेस. Chronicफोसबी क्रोनिक अँफेटॅमिन नंतर सी-फॉस जनुकाच्या एपिजनेटिक डिसेन्सेटायझेशनमध्ये मध्यस्थी करते. जे न्यूरोसी.
59. â μ
1. रॉबिन्सन टीई,
2. कोलब बी
गैरवापर ड्रग्सच्या एक्सपोजरशी संबंधित 2004 स्ट्रक्चरल प्लास्टीसिटी. Neuropharmacology. 47, S33-S46. डूई: 10.1016 / जे. न्युरोफर्म.एक्सएनएक्स.
60. â μ
रसुसो, एसजे इट अल. 2007 NFκB सिग्नलिंग कोकेन-प्रेरित वर्तन आणि सेल्युलर प्लास्टीसिटी नियंत्रित करते. सो. न्यूरोसी अॅब्स., एक्सएमएक्स.
61. â μ
1. शेफर एचजे,
2. एबर जीबी
यूएस नॅशनल कोमोरबिडीटी सर्वेमध्ये कोकेन अवलंबित्वाच्या लक्षणांचा 2002 तात्पुरती प्रगती. व्यसन 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. â μ
1. शिपेनबर्ग टीएस,
2. रे डब्ल्यू
कोकेनच्या वर्तनाच्या प्रभावांना 1997 संवेदनशीलता: डायनोरफिन आणि कप्पा-ओपियोड रिसेप्टर एगोनिस्ट्स द्वारे मॉड्यूलेशन. फार्माकोल बायोकेम Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. â μ
1. टेलर जेआर,
2. लिंच डब्ल्यूजे,
3. सांचेझ एच,
4. ओलाउसन पी,
5. नेस्लर ईजे,
6. बिब जेए
न्यूक्लियस ऍक्सम्म्न्समध्ये सीडीकेएक्सएनएक्सच्या 2007 प्रतिबंधाने कोनोइनची लोकोमोटर सक्रिय करणे आणि प्रोत्साहन प्रेरक प्रभाव वाढते. प्रो. नॅट अॅकॅड. विज्ञान संयुक्त राज्य. 5, 104-4147. दोई: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. â μ
1. टीगार्डन एसएल,
2. गठ्ठा टीएल
2007 आहारातील प्राधान्य कमी केल्याने भावनात्मकता वाढली आणि आहारातील विश्रांतीचा धोका वाढला. बायोल. मनोचिकित्सा 61, 1021-1029. दोई: 10.1016 / जे.बीओपीएसआय.एक्स.एन.एक्सएक्स.
65. â μ
टीगार्डन, एसएल, नेस्लेर, ईजे आणि बेल, टीएल इन प्रेस. Op डोपामाईन सिग्नलिंगमधील फॉसबी-मध्यस्थीकरण बदल एक स्वादिष्ट वसायुक्त आहार द्वारे सामान्य केले जातात. बायोल. मानसोपचार
66. â μ
1. त्सानकोवा एन,
2. रेंथाल डब्ल्यू,
3. कुमार ए,
4. नेस्लर ईजे
मानसिक विकारांमधील 2007 एपिजिनेटिक नियमन. नॅट रेव्ह्यू न्युरोस्की 8, 355-367. डूई: 10.1038 / nrn2132.
67. â μ
२.उलरी पीजी,
2. रुडेन्को जी,
3. नेस्लर ईजे
फॉस्फोरिलेशन द्वारे ΔFOSB स्थिरता 2006 नियमन. जे. न्युरोसी. 26, 5131-5142. डूई: 10.1523 / जेएनयूयूआरओसीआय.एक्सएनएक्स-एक्सNUMएक्स.
68. â μ
व्हायलो, व्हीएफ, स्टीनर, एमए, कृष्णन, व्ही., बर्टन, ओ. आणि नेसलर, ईजे 2007 च्या न्यूक्लियस मधील एफओएसबीची भूमिका तीव्र सामाजिक पराभवाची भूमिका बजावते. सॉक्स न्यूरोसी Abs., 98.3.
69. â μ
वॉलेस, डी., रिओस, एल., कारले-फ्लोरेन्स, टीएल, चक्रवर्ती, एस., कुमार, ए., ग्रॅहम, डीएल, पेरोटी, एलआय, बोलासोस, सीए आणि नेस्लर, ईजे 2007 न्यूक्लियस अ‍ॅम्बॅबन्समधील एफओएसबीचा प्रभाव नैसर्गिक बक्षीस वर्तन वर. सॉक्स न्यूरोसी Abs., 310.19.
70. â μ
1. वर्मे एम,
2. मेसर सी,
3. ओल्सन एल,
4. गिल्डन एल,
Th. थोरॉन पी,
6. नेस्लर ईजे,
7. ब्रेने एस
2002 ΔFosB चाक चालवत आहे. जे. न्युरोसी. 22, 8133-8138.
71. â μ
1. विन्स्टनली सीए,
2. इत्यादि.
ऑर्कोफ्रॉन्टल कॉर्टेक्समध्ये 2007 ΔFOSB इंजेक्शन कोकेन-प्रेरित संज्ञानात्मक डिसफंक्शनसाठी सहिष्णुता मध्यस्थ करते. जे. न्युरोसी. 27, 10 497-10 507. डूई: 10.1523 / जेएनयूयूआरओसीआय.एक्सएनएक्स-एक्सNUMएक्स.
72. â μ
1. येन जे,
२. बुद्धिमत्ता आरएम,
3. ट्रेटनर I,
4. वर्मा आयएम
1991 एफओएसबीचा पर्यायी स्प्लिस्ड फॉर्म ट्रान्सस्क्रिप्शन ऍक्टिवेशन आणि फॉस प्रोटीन्सद्वारे रूपांतरणाचा नकारात्मक नियामक आहे. प्रो. नॅट अॅकॅड. विज्ञान संयुक्त राज्य. 88, 5077-5081. दोई: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. â μ
1. यंग एसटी,
2. पोरिनो एलजे,
3. इदारोला एमजे
एक्सएमएक्सएक्स कोकेन डोपामिनर्जिक डीएक्सएनएक्सएक्स रिसेप्टर्सद्वारे स्ट्रॅटल सी-फॉस-इम्यूनोरेक्टिव्ह प्रोटीन्स लावते. प्रो. नॅट अॅकॅड. विज्ञान संयुक्त राज्य. 1991, 1-88. दोई: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. â μ
1. जखवारी व्ही,
2. इत्यादि.
2006 मॉर्फिन ऍक्शनमध्ये न्यूक्लियस एक्सेम्बन्समध्ये ΔFOSB साठी आवश्यक भूमिका. नॅट न्यूरोसी 9, 205-211. डोई: 10.1038 / nn1636.
· दुःख
· कोनोटे
· फेसबुक
हा लेख उद्धृत लेख
ओ ईडब्ल्यू क्ली,
ओ जे एबर्ट,
ओ एच. स्नायडर,
ओ आरडी हर्ट,
ओ आणि एससी एककर
झीब्राफिश फॉर द बायोलॉजिकल इफेक्ट्स ऑफ द बायोलॉजिकल इफेक्ट्स ऑफ स्टडी ऑफ निकोटिन एनकोटाइन टोब रेस मे 1, 2011 13: 301-312
o सार
ओ एल ब्रान्ड,
ओ एफएम वास्कोलर,
आर सी पियर्स,
o आरजे व्हॅलेंटिनो,
ओ आणि जेए ब्लेंडी
तणाव-प्रेरित पुनर्वसन मध्ये व्हेंट्रल टेगमेंटल अफवा: सीएएमपी प्रतिसाद एलीमेंट-बाइंडिंग प्रोटीनजेची भूमिका. न्यूरोसी डिसेंबर 1, 2010 30: 16149-16159
o सार
ओ व्ही. वियाऊ,
ओ I. चक्रव्यूह,
ओ डब्ल्यू. रेन्थाल,
o क्यूसी लापलांट,
ईएल वॅट्स,
ओ ई मौजॉन,
ओ एस घोसे,
ओ सीए तामिंगा,
ओ आणि ईजे नेस्लेर
सीरम प्रतिसाद कारक {डेल्टा} FosBJ च्या इंडक्शनद्वारे कालबाह्य सामाजिक तणावासाठी लवचिकता प्रोत्साहित करते. न्यूरोसी ऑक्टोबर 27, 2010 30: 14585-14592
o सार
ओ एफ कासानेटझ,
ओ व्ही. डेरोचे-गॅमनेट,
ओ एन. बेर्सन,
ओ ई बालाडो,
ओ. एम. लाफोर्केड,
ओ. मंझोनी,
ओ आणि पीव्ही पियाझा
व्यसनमुक्तीचे संक्रमण सिनॅप्टिक प्लॅस्टीकटीतील सद्सद्विवेकबुद्धीसह असोसिएशन जून 25, 2010 328: 1709-1712
o सार
ओ वाय. लिऊ,
ओ बीजे आर्गोना,
ओ केए यंग,
ओ डीएम डायट्स,
ओ एम. कबाज,
ओ एम. माझेई-रॉबिसन,
ओ ईजे नेस्टलर,
ओ आणि झेड वांग
एक मध्यवर्ती कृत्रिम प्रजातींमध्ये सामाजिक बंधनाची एम्फेटामाइन-प्रेरित विकृती मध्यवर्ती न्युप्युसिस डॉपॅमीन मध्यस्थी करतो. नॅटल अॅकॅड विज्ञान यूएसए जानेवारी 19, 2010 107: 1217-1222
o सार
ओ I. चक्रव्यूह,
ओ एच कोव्हिंग्टन,
ओ डीएम डायट्स,
ओ प्र. लाप्लांट,
ओ डब्ल्यू. रेन्थाल,
ओ एस जे रुसो,
एम. मेकॅनिक,
ओ ई मौजॉन,
ओ आरएल नेवे,
ओ एसजे हॅगार्टी,
ओ वाई. रेन,
ओ एस सी संपथ,
ओ वाईएल हर्ड,
ओ पी. ग्रीनगार्ड,
ओ ए. तारखॉव्स्की,
ओ ए. शेफर,
ओ आणि ईजे नेस्लेर
कोकीन-प्रेरित प्लॅस्टिकिटी विवेकानुसार हिस्टोन मेथिलट्रान्सफेरेज जीएक्सयूएनएक्सएची आवश्यक भूमिका जानेवारी 9, 8 2010: 327-213
o सार
ओ एस जे रुसो,
ओ एमबी विल्किन्सन,
ओ एमएस मॅझी-रॉबिसन,
ओ डीएम डायट्स,
ओ I. चक्रव्यूह,
ओ. व्ही. कृष्णन,
ओ डब्ल्यू. रेन्थाल,
ओ ए. ग्रॅहम,
ओ एसजी बर्नबॉम,
ओ टीए ग्रीन,
ओ बी. रॉबिसन,
ओ ए लेस्लिओन्ग,
एल एल पेरोट्टी,
ओ सीए बोलानोस,
ओ ए कुमार,
ओ एम एस क्लार्क,
ओ जेएफ न्यूमायर,
ओ आरएल नेवे,
ओ ए.ए. भाकर,
ओ पीए बार्कर,
ओ आणि ईजे नेस्लेर
न्यूक्लियर फॅक्टर {कप्पा} बी सिग्नलिंग न्यूरोनल मॉर्फोलॉजी आणि कोकेन रिवार्ड जे. न्यूरोसी मार्च 18, 2009 29: 3529-3537
o सार
ओ वाई. किम,
ओ एमए टेलन,
ओ एम. बॅरन,
ओ ए सँड्स,
ओ एसी नायर्न,
ओ आणि पी. ग्रीनगार्ड
मेथिलफेनिडाडेट-प्रेरित डेंड्राइटिक रीइन निर्मिती आणि {डेल्टा} एफओबीबी एक्सप्रेशन न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये. नॅटल अॅकॅड विज्ञान यूएसए फेब्रुवारी 24, 2009 106: 2915-2920
o सार
ओ आरके चांडलर,
ओ बीडब्ल्यू फ्लेचर,
ओ आणि एनडी व्होको
क्रिमिनल जस्टिस सिस्टीममध्ये ड्रग अॅब्युझ ऍड व्यसनचा उपचार करणे: सार्वजनिक आरोग्य आणि सुरक्षा सुधारणा सुधारणे जानेवारी 14, 2009 301: 183-190
o सार
ओ डी एल वालेस,
ओ व्ही. वियाऊ,
ओ. रिओस,
O TL Carle-Florence,
ओ एस चक्रवर्ती,
ओ ए कुमार,
ओ डीएल ग्राहम,
ओ टीए ग्रीन,
ओ ए. कर्क,
ओ एसडी इनिगुएझ,
एल एल पेरोट्टी,
ओ. एम. बॅरट,
o आरजे डायलोन,
ओ ईजे नेस्टलर,
ओ आणि सीए बोलानोस-गुझ्मन
न्यूक्लियसमधील {डेल्टा} एफओएसबीचा प्रभाव नैसर्गिक रिवार्ड-संबंधित वर्तणूकवर आधारित. न्यूरोसी ऑक्टोबर 8, 2008 28: 10272-10277
o सार
;