व्यसन: कमी बक्षिसेची संवेदनशीलता आणि वाढीव अपेक्षेची संवेदनशीलता मेंदूच्या नियंत्रण मंडळावर (2010) मात करण्याची इच्छा आहे.

परिचय

न्युरोसायन्स संशोधनाच्या शेवटच्या 25 वर्षांनी पुरावे दिले आहेत की व्यसन हा मेंदूचा एक रोग आहे, व्यसन झालेल्या व्यक्तीला वैद्यकीय सेवेच्या समान मानकांचे पालन करण्यासाठी एक शक्तिशाली युक्तिवाद प्रदान करते जे इतर सार्वजनिक आजारांसारख्या इतर रोगांसारखे सामान्य आहे. मधुमेह खरंच, व्यसनाविषयी संशोधनाने घटनांच्या अनुक्रम आणि दीर्घकाळ टिकणार्या अनुक्रमांचा शोध लावणे सुरू केले आहे जे व्यसनाधीन पदार्थांच्या सतत गैरवर्तनमुळे होऊ शकते. या अभ्यासात असे दिसून आले आहे की वारंवार ड्रग वापरल्याने रेणू अणू आणि मेंदूच्या सर्किट्स कशा प्रकारे लक्ष्यित होऊ शकतात आणि अंततः भावना, संज्ञेचे आणि वागणूक यांसारखे उच्च ऑर्डर प्रक्रिया व्यत्यय आणतात. आपण हे शिकलो आहे की मेंदूमध्ये मेंदूच्या डिसफंक्शनच्या विस्तृत चक्राने व्यसनाचे वर्णन केले आहे. विकृती सामान्यत: मेंदूच्या उत्क्रांतीच्या अधिक आदिम भागात सुरू होते जे इनाम प्रक्रिया करते आणि नंतर अधिक जटिल संज्ञानात्मक कार्यांसाठी जबाबदार इतर भागाकडे जाते. अशा प्रकारे, बक्षीस व्यतिरीक्त, शिक्षित व्यक्तींना (मेमरी, कंडिशनिंग, आदरातिथ्य), कार्यकारी कार्य (आवेग प्रतिबंध, निर्णय घेण्यात, विलंब समाप्ती), संज्ञानात्मक जागरूकता (इंटरऑप्शन) आणि अगदी भावनिक (मनाची आणि ताण प्रतिक्रिया) कार्ये

पॉझिट्रॉन उत्सर्जन टोमोग्राफी (पीईटी) वापरणार्या मेंदू इमेजिंग अभ्यासांच्या परिणामांमधून मुख्यत्वे रेखाचित्र काढत असतांना आम्ही ड्रग्सच्या तीव्र दुरूपयोगामुळे प्रभावित होणार्या की मेंदूच्या सर्किट्स सादर करतो आणि नंतर एक सुसंगत मॉडेल सादर करतो, त्यानुसार त्या व्यसनाचा निव्वळ परिणाम होतो इन सर्किटमध्ये आणि असंतुलित माहिती प्रक्रिया. या हळूहळू अनुकुल (न्यूरोप्लास्टिक) मेंदूची प्रक्रिया आणि त्यांच्या संभाव्यतेवर प्रभाव पाडणार्या जैविक आणि पर्यावरणीय कमकुवत घटकांची गहन समजून घेणे म्हणजे अधिक प्रभावी प्रतिबंध आणि व्यसनाशी लढण्यासाठी उपचार पद्धतींचा विकास करणे महत्त्वाचे आहे.

उच्च परंतु थोडक्यात, डोपमाइनचा स्फोट आवश्यकतेसाठी आवश्यक आहे

व्यसनाधीनता, सर्वात प्रथम आणि मेंदूच्या प्रतिफल प्रणालीचा एक रोग आहे. ही प्रणाली न्यूरोट्रांसमीटर डोपामाइन (डीए) ची माहिती रीले करण्यासाठी त्याचे प्रमुख चलन म्हणून वापरते. ठळकपणाबद्दल माहिती प्रक्रिया करण्यात ब्रेन डीए महत्वाची भूमिका बजावते [1, 2], जे इनाम नियंत्रित किंवा प्रभावी करण्याची क्षमता त्याच्या हृदय आहे [3, 4], बक्षीस अपेक्षा [5], प्रेरणा, भावना आणि आनंदांच्या भावना. मेंदूच्या व्हेंट्रल स्ट्रायटममध्ये डीएचे क्षणिक प्रकाशन आवश्यक आहे, जरी पुरेशा प्रमाणात नसले तरी, बक्षिसेची उत्तेजन देणारी जटिल प्रक्रियेतील घटना: डीएमधील वाढ हा विषयांच्या "उच्च" तीव्रतेशी संबंधित आहे. सशर्त प्रतिसाद केवळ तेव्हाच काढला जातो जेव्हा डीएला ड्रग्स किंवा मादक द्रव्यांशी संबंधित संकेत म्हणून प्रतिसाद म्हणून, तीक्ष्ण, चंचल, वाढ म्हणून वारंवार सोडले जाते.

मनोरंजकपणे, प्रत्यक्ष किंवा अप्रत्यक्षपणे, सर्व व्यसनाधीन औषधे इनाम (अंगिकारक) प्रणालीच्या एका मुख्य क्षेत्रामध्ये अतिसूक्ष्म डीएमध्ये अतिवृद्ध परंतु वाढत्या वाढीमुळे वाढतात [6, 7], विशेषत :, उद्रेक स्ट्रायटममध्ये स्थित मध्यवर्ती भाग (एनएसी) मध्ये. अशा डीए सर्जेस सारखा दिसतात, आणि काही प्रसंगी मोठ्या प्रमाणात पार करतात, नैसर्गिकरित्या आनंददायक उत्तेजक (सामान्यत: नैसर्गिक प्रबोधक किंवा बक्षिसे म्हणून संदर्भित) द्वारे सुरू होणारे शारीरिक वाढ. जसे आपण अपेक्षा केली असेल, पॉझिट्रॉन उत्सर्जन टोमोग्राफी (पीईटी) वापरुन मानवी मेंदूच्या इमेजिंग अभ्यासातून स्पष्टपणे दिसून आले आहे की डीए विविध प्रकारच्या औषधांद्वारे प्रेरित होते.उदा. उत्तेजक (Fig. 1A), [8, 9], निकोटीन [10], आणि अल्कोहोल [11]) वेंट्रल स्ट्रायटममध्ये, नशाच्या दरम्यान युफोरिया (किंवा उच्च) च्या व्यक्तिपरक अनुभवाशी संबंधित आहे [12, 13, 14]. पीईटी अभ्यास जागृत मानव विषयांमध्ये करता येते कारण डी.ए. पातळीवरील सापेक्ष बदलांच्या परिणामकारक अहवाला आणि संबंधित बदलांमधील संबंध ठेवणे देखील शक्य आहे. बहुतेक अभ्यासात असे आढळून आले आहे की जे महान डीए प्रदर्शित करतात ते औषधोपचार (एम्फेटामीन, निकोटीन, अल्कोहोल, मेथिलाफिनेडेट (एमपीएच) देखील खालील तीव्रतेच्या उच्च तीव्रतेचा अहवाल देतात.Fig. 1B).

प्राणी आणि मानवी अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की, ज्या वेगाने औषध पसरते, त्यावर कार्य करते आणि मज्जा सोडतो (म्हणजे त्याचे फार्माकोकीनेटिक प्रोफाइल) त्याच्या मजबुतीकारक प्रभावांचे निर्धारण करण्यासाठी एक मूलभूत भूमिका निभावते. खरंच, गैरवर्तन करणार्या प्रत्येक औषधाने ज्याचे मेंदू फार्माकोकेनेटीक्स पीईटी (कोकेन, एमपीएच, मेथॅमेटामाइन आणि निकोटीन) मापन केले जातात त्याचप्रमाणे प्रशासकीय नसतानाही समान प्रोफाइल दर्शवते. म्हणजे, मानवी मेंदूतील शिखर पातळी 10 मिनिटापर्यंत पोहोचली आहे (Fig. 2A) आणि हा वेगवान उपक्रम "उच्च" ("उच्च"Fig. 2B). या संघटनेच्या आधारावर, हे सुनिश्चित करते की व्यसनाधीन औषधे मेंदूमध्ये जितकी हळूहळू शक्य असेल तितक्या लवकर तिची मजबुतीकरण क्षमता कमी करण्याचा एक प्रभावी मार्ग असावा, यामुळे त्याची दुरूपयोगाची जबाबदारी. आम्ही उत्तेजक औषध एमपीएचसह अचूकपणे या संकल्पनेचे परीक्षण करण्यासाठी एक प्रयोग तयार केले आहे, ज्याला कोकेन आवडते, डीए वाढवते आणि त्याचे वाहतूक हळूहळू प्रिन्सिपॅप्टिक न्यूरॉनमध्ये हलवून करते.म्हणजे डीए ट्रान्सपोर्टर्स अवरोधित करून), अशा प्रकारे डीए सिग्नलचे प्रमाण वाढते. खरंच, आम्हाला आढळले की, एमएचएचचा अनाधिकृत प्रशासन सहसा युफोरिजेनिक असतो, तोंडी तोंडी एमपीएच व्यवस्थापित करतो, जो स्ट्रायटममधील डीए देखील वाढवतो [15], परंतु 6- ते 12-fold हळू फार्माकोकेनेटिक्ससह, सामान्यत: प्रबलित म्हणून समजले जात नाही [16, 17]. अशाप्रकारे तोंडी एमपीएच - किंवा एम्फेटामाइन [18] त्या घटनेसाठी - उच्च प्रेरित करण्यासाठी संभाव्यत: मेंदूच्या मंद हालचालीचे प्रतिबिंब [19]. म्हणून, ज्या व्यायामाचा गैरवापर ड्रगमध्ये प्रवेश करते त्या दर दरम्यान घनिष्ठ सहसंबंधांचे अस्तित्व मांडणे वाजवी आहे, जे वेंट्रा स्ट्रायटममध्ये डीए वाढते ते गति निर्धारित करते आणि त्याचे प्रभावी प्रभाव [20, 21, 22]. दुसर्या शब्दात, एखाद्या औषधासाठी प्रबलतेच्या प्रभावासाठी त्याला अचानक डीए उंचावणे आवश्यक आहे. असे का असावे?

न्यूरॉनल फायरिंगच्या परिमाण आणि कालावधीच्या आधारावर, डीए सिग्नलिंग दोन मूलभूत फॉर्मपैकी एक घेऊन जाऊ शकते: फासिक किंवा टॉनिक. फॅसिजिक सिग्नलिंगला उच्च मोठेपणा आणि लहान स्फोट गोळीने ओळखले जाते, तर टॉनिक सिग्नलिंगमध्ये सामान्यत: कमी मोठेपणा आणि अधिक दीर्घकाळ किंवा सतत कालावधी असतो. फरक महत्त्वपूर्ण आहे कारण दुर्व्यवहार औषधांच्या "सशक्त प्रतिसाद" प्रेरित करण्यासाठी फासीक डीए सिग्नलिंग आवश्यक आहे, जे उत्तेजित उत्तेजना (ड्रग समेत) चे उद्दीपन करणार्या प्रारंभिक न्यूरोडॅप्टेन्शनपैकी एक आहे. कंडिशनिंगसह फॅसिश सिग्नलिंगला जोडणार्या भिन्न पैलूंपैकी एक म्हणजे D2R आणि ग्लूटामेट n-एमथाइल-d-स्पॅटिक ऍसिड (एनएमडीए) रिसेप्टर्स [23]. दुसरीकडे, टॉनिक डीए सिग्नलिंग वर्किंग मेमरी आणि इतर कार्यकारी प्रक्रियेच्या नमुन्यात एक भूमिका बजावते. फॅकिक प्रकारातील सिग्नलिंगचा हा फरक ओळखण्यात येणारी काही वैशिष्ट्ये अशी आहेत की बहुतेक खालच्या एव्हीटीटी डीए रिसेप्टर्स (डीए डीएक्सएनएक्सएक्स रिसेप्टर्स) द्वारे ते चालते. तथापि, आणि गुंतविलेल्या विविध यंत्रणा असूनही, दीर्घकाळापर्यंत औषध प्रदर्शनासह (आणि या रिसेप्टर्सद्वारे संकेतित केलेल्या टॉनिक डीए मधील बदल) देखील न्यूरोप्लास्टिक बदलांमध्ये अंतर्भूत आहेत ज्यामुळे शेवटी कंडिशनिंग होते [25] एनएमडीए आणि अल्फा-एमिनो- 3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (एएमपीए) ग्लूटामेट रिसेप्टर्सच्या संशोधनाद्वारे [24].

पुरावे दर्शविते की डीएमध्ये अचानक औषध-प्रेरित वाढीमुळे फाॅसिक डीए सेल फायरिंगमध्ये नकळत वाढ झाली. हे व्यसनाधीन पदार्थाचा दीर्घकाळ का उपयोग औषधाची, तिच्या अपेक्षा, आणि त्याच्या वापराशी संबंधित असंख्य संकेत (लोक, गोष्टी आणि ठिकाणे) अशा शक्तिशाली सशक्त प्रतिसादास का करू शकतील हे स्पष्ट करण्यात मदत करते. तथापि, अशा वेगवान डीए वाढीवर अवलंबून असलेल्या गैरवर्तन करणार्या औषधांच्या तीव्र प्रभावी प्रभावांना व्यसनाच्या विकासासाठी "आवश्यक" असण्याची शक्यता असते परंतु ते स्पष्टपणे "पुरेसे" नसते. पुन्हा न वापरलेल्या औषध प्रदर्शनामुळे डीए मस्तिष्क कार्यामध्ये बदल होतो ज्यामध्ये वेळ लागतो विकसित करा कारण ते इतर न्यूरोट्रांसमीटर सिस्टममधील दुय्यम न्युरोएडेप्टेन्शनमुळे होतात (उदा ग्लूटामेट [26] आणि कदाचित γ-aminobutyiric acid (GABA)) जी, अंततः, डीए द्वारे नियंत्रित केलेल्या अतिरिक्त मेंदू सर्किट्सवर प्रभाव पाडते. हे सर्किट पुढील विभागांचे फोकस आहेत.

क्रॉनिक ड्रग गैरवर्तन डोपामाइन रिसेप्टर्स आणि डोपामाइन उत्पादन कमी करते: "उच्च" ब्लँटेड होते

लस टोचण्याआधी औषधे वापरणे क्रॉनिक बनले पाहिजे हे एक स्पष्ट संकेत आहे की, रोगग्रस्त व्यक्तींमध्ये, बक्षीस व्यवस्थेच्या वारंवार उलथापालथीवर रोगाची पूर्वसूचना केली जाते. या त्रासदायकतेमुळे शेवटी इतर अनेक सर्किट्समध्ये (प्रेरणा / ड्राइव्ह, अवरोध नियंत्रण / कार्यकारी कार्य आणि मेमरी / कंडिशनिंग) न्यूरोएडेप्टेशन होऊ शकतात जे डीए द्वारे देखील नियंत्रित केले जातात [27]. व्यसनाधीन विषयांमध्ये नियमितपणे नोंदविलेल्या न्यूरो-रुपांतरणामध्ये डीएक्सएनएक्सएआर (उच्च प्रतीचे) रिसेप्टर्सच्या स्तरांमध्ये आणि डीए पेशींद्वारे प्रकाशीत डीएच्या प्रमाणात लक्षणीय घट झाली आहे [28] (चित्र 3). महत्त्वपूर्णपणे, हे घाणेरडे अग्रभागीय कॉर्टेक्स (पीएफसी) च्या क्षेत्रातील कमी प्रादेशिक चयापचयाच्या क्रियाकलापांशी संबंधित आहेत जे योग्य कार्यकारी कार्यप्रदर्शनासाठी गंभीर आहेत (म्हणजे एन्टीरियर सिंगुलेट जीयूरस (सीजी) आणि ऑर्बिटोफ्रोंटल कॉर्टेक्स (ओएफसी)) (Fig. 4A). या निरीक्षणामुळे आम्हाला हे सांगण्याची प्रेरणा मिळाली की ही औषधाची अंमलबजावणी करणारे औषध असू शकते जे बाध्यकारी औषध प्रशासनासह डीए सिग्नलिंग मध्ये औषध-प्रेरित व्यत्यय आणि व्यसनाचे वर्णन करणार्या औषधांच्या नियंत्रणावरील नियंत्रण अभाव आहे [29]. तसेच, परिणामी हायपोडापामिनर्जिक अवस्थेमध्ये एखाद्या व्यसनाधीन व्यक्तीची नैसर्गिक बक्षिसे (उदा. अन्न, लिंग इत्यादी) विषयी कमी झालेली संवेदनशीलता आणि या तूटची तात्पुरती भरपाई करण्यासाठी औषधाच्या वापरास कायम ठेवणे [30]. या ज्ञानाचा एक महत्त्वाचा अर्थ असा आहे की या त्रुटींना संबोधित करणे (स्ट्रॅटल डीएक्सयूएनएक्सआर पातळी वाढवून आणि स्ट्रायटम आणि प्रीफ्रंटल विभागातील डीए जारी करणे) व्यसनमुक्तीच्या परिणामास सुधारण्यासाठी नैदानिक ​​धोरण देऊ शकते [31]. हायपोडायॅमिनर्जिक अवस्थेला उलटविणारा कोणताही पुरावा पदार्थ-गैरवर्तन-संबंधित वर्तनांवर सकारात्मक प्रभाव पडतो का? उत्तर होय आहे. आमच्या अभ्यासातून दिसून येते की कोकेन-किंवा अल्कोहोल-अनुभवी उंदीरांच्या इव्हेंट सिस्टीमच्या आत डीएक्सएनएक्सआरच्या जास्त उत्पादनास मजबुती देऊन, आम्ही कोकेनचे स्व-व्यवस्थापन लक्षणीयपणे कमी करू शकतो [31] किंवा अल्कोहोल [32], क्रमशः. शिवाय, रानटी लोकांमध्ये तसेच मानवी मेथेम्फेटामीनमध्ये दुर्व्यवहार करणारे [33], डीएक्सएनएक्सएआरचा कमी झालेला स्ट्रायटल पातळी देखील आवेगाने संबद्ध आहे आणि उंदीरांमधून औषधाच्या स्व-प्रशासनाच्या आक्षेपार्ह स्वरुपाचे अंदाज लावते (खाली पहा).

इमेजिंग अभ्यासातून असेही दिसून आले आहे की, मनुष्यांमध्ये व्यसनामुळे वेंट्राल स्ट्रायटम आणि स्ट्रायटमच्या इतर भागातील डीएच्या प्रकाशात घट झाली आहे आणि सक्रिय आणि डिटोक्सिफाइड औषध वापरकर्त्यांमध्ये ड्रगला आनंददायक प्रतिसाद देण्यात आला आहे (चित्र 5) [34]. हे एक अनपेक्षित शोध होते कारण याची कल्पना केली गेली होती की व्यसनामुळे औषधींना पुरस्कृत (आणि म्हणून डोपामिनर्जिक) प्रतिसादांची वाढीव संवेदनशीलता दिसून येते. ड्रगच्या दुरुपयोगात, डीएच्या प्रकाशात घट झाल्यामुळे इव्हेंट सर्किट्रीमध्ये एकतर न्यूरोफिजियोलॉजीमध्ये व्यत्यय येऊ शकतो (म्हणजे डीए न्यूरॉन्समध्ये स्ट्रायटममध्ये डीए सोडतात) किंवा वैकल्पिकरित्या, प्रीफ्रंटल (कार्यकारी नियंत्रण) किंवा एमीगडालर (भावनात्मक) मार्गांनी (प्रीफ्रंटल-स्ट्रायटल, एमिग्डालॅरॅस्ट्रेट्रायटल ग्लूटामेटरजीक मार्ग) द्वारे इव्हेंट सर्किटचे व्यत्यय रेडियुलेशन. क्रॉनिक ड्रग अॅब्युसरमध्ये दिसून आलेला स्ट्रायटममधील शुद्ध डोपामिनर्जिक डिसफंक्शन असल्याने, आवेगयुक्त वर्तनांचा, जसे कि आवेग, वागणूक आणि ड्रग्सच्या संसर्गामुळे सुरू होणारी तणाव या लक्षणांचे वर्णन करण्यात अपयशी ठरते, हे शक्य आहे की प्रादेशिक प्रदेश (जसे तसेच अमिगडला) देखील येथे गुंतलेले आहेत, कारण त्यांच्या व्यत्ययामुळे या वर्तनात्मक गुणांवर कमीतकमी प्रभाव पडतो किंवा कमी होतो.

कमी झालेले डोपामाईन रिसेप्टर (डीआरएक्सईएनएक्स) पातळी प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्सद्वारे आवेगाने नियंत्रण कमी करते.

असा अंदाज लावला गेला आहे की, अनिवार्य औषधांवर असुरक्षित नियंत्रण व्यसन दर्शविणार्या वर्तनांचा विचार केल्यामुळे मेंदूच्या पुढच्या भागामध्ये काही प्रमाणात विशिष्ट डिसफंक्शन होऊ शकते [35]. या अभ्यासाला आधार देणारी एक महत्त्वपूर्ण पुरावा आता आहे, जी डीएक्सटीएक्सआर आणि वर्तनात्मक नियंत्रण यांच्यातील संबंधांचे अन्वेषण करणारे प्राणी अभ्यासापासून सुरू होते. उंदीरांद्वारे केलेल्या प्रयोगांमुळे कमीतकमी डीएक्सएनएक्सएआर आणि आवेगहीनता यांच्यात सहसंबंध दिसून येतो [36], आणि impulsivity आणि औषध स्वत: प्रशासन दरम्यान [37]. पण कनेक्शन म्हणजे काय? आधी सांगितल्याप्रमाणे, ड्रग्सच्या अत्याचारात, पीएचएफच्या प्रमुख क्षेत्रांमध्ये कमी स्नायू D2R कमी मेंदूच्या ग्लूकोज चयापचयांशी संबंधित आहे जसे की ओएफसी (सीलिशन अॅट्रिब्यूशन आणि ज्याच्या विघटन परिणामी बाध्यकारी वर्तनांशी संबंधित आहे) आणि सीजीमध्ये (अवरोध नियंत्रणाने समाविष्ट आहे) आणि त्रुटी निरीक्षण आणि ज्याच्या व्यत्यय परिणामी impulsivity) (Fig. 4B) [38, 39]. याव्यतिरिक्त, एका अभ्यासामध्ये आम्ही व्यक्तिशः (म्हणजे एसडी ± वय, 24 ± 3 वर्षे) दारु पिण्याचे कौटुंबिक इतिहास सादर केले, परंतु जे मद्यपान करणार नाहीत त्यांच्याबरोबर आम्ही देखील डीएक्सयूएनएक्सआर आणि स्ट्रॅटल सेल्समध्ये चयापचय (सीजीजी) , ओएफसी, आणि डॉर्सोप्लेटल पीएफसी) आणि पूर्वगामी insula (interoception, स्वत: ची जागरूकता, आणि औषधी लालसा मध्ये गुंतलेली) [40] (चित्र 6). मनोरंजक गोष्ट म्हणजे, या व्यक्तींमध्ये मद्यपान करणार्या नियंत्रणापेक्षा मतिमंद डीएक्सएनएक्सआर जास्त प्रमाणात शारिरीक द्रव्यांचा इतिहास नव्हता, तरीही ते समोरच्या चयापचयांमध्ये भिन्न नव्हते. तसेच, नियंत्रणामध्ये, डीएक्सयूएनएक्सआर प्रारंभीच्या चयापचयांशी संबंधित नाही. यामुळे आम्हाला असा अंदाज आला की अल्कोहोलसाठी उच्च आनुवंशिक जोखीम असलेल्या विषयांमध्ये सामान्य प्रघातजन्य डीएक्सएनएक्सआरपेक्षा जास्त म्हणजे प्रादुर्भावाच्या प्रदेशात क्रियाकलाप बळकट करून मद्यपानाविरुद्ध त्यांची सुरक्षा करते. एकत्रित केल्यावर, या डेटावरून असे सूचित होते की स्ट्रायटममधील उच्च दर्जाचे D2R ड्रग्ज गैरवर्तन आणि व्यसनापासून बचाव करू शकते, म्हणजे, वर्तनात्मक प्रतिक्रिया आणि भावनांवर नियंत्रण ठेवण्यात गुंतलेल्या सर्किट्सचे नियमन करून.

त्याचप्रमाणे, आम्ही अशी कल्पना केली की, प्रीफ्रंटल क्षेत्रे व्यसनमुक्त विषयांमध्ये झालेल्या डीएएल रिलीझ (आणि सुदृढीकरण) घटनेत देखील समाविष्ट आहेत कारण ते मध्ययुगात डीए सेल फायरिंग नियंत्रित करतात आणि स्ट्रायटममध्ये डीए जारी करतात. या संकल्पनेची चाचणी घेण्यासाठी आम्ही पीएफसी मधील बेसलाइन चयापचय आणि नियंत्रण असलेल्या एमएपीमधील नियंत्रणामध्ये आणि डीएक्सॉक्सिफाइड अल्कोहोलमधील अंतर्निहित प्रशासनाने वाढलेल्या वाढीचे मूल्यांकन केले. पूर्वकल्पनांसह, मद्यपानामध्ये आम्ही बेसलाइन प्रीफ्रंटल मेटाबोलिझम आणि स्ट्राटममध्ये डीए सोडण्यात सामान्य सहसंबंध शोधण्यात अयशस्वी झालो, असे दर्शवितो की मद्यपान करणार्या स्ट्रायटममध्ये डीए सोडण्यात उल्लेखनीय घट झाल्याने सूचित केले जाते की प्रीफ्रंटल मेंदूच्या क्षेत्रांद्वारे मेंदूच्या क्रियाकलापाचा अंशतः अनुरुप नियम [34].

अशा प्रकारे, आम्ही पीएफसी मधील कमी बेसलाइन क्रियाकलाप आणि ड्रग-व्यसन असलेल्या विषयातील कमीतकमी डीएक्सटीएक्सआर आणि बेसलाइन पीएफसी क्रियाकलाप आणि डीए व्यसन करणार्या व्यक्तींमध्ये उपस्थित नसलेल्या नियंत्रणात सोडल्याच्या दरम्यान एक संबंध आढळला आहे. या संघटना पीएफसी मार्गांमधील न्युरोडएडेप्शन्स आणि डीए इनाम आणि प्रेरणादायी यंत्रणेतील डाउनस्ट्रीम डिसफंक्शनच्या दरम्यान मजबूत कनेक्शन असल्याचे स्पष्ट करतात, संभाव्यतेने पीएफसीच्या आवेग आणि अनिवार्यतेच्या प्रभावामुळे. तथापि, हे अतिरिक्त वर्तनविषयक घटनांसाठी जबाबदार नाहीत, जसे की तणावग्रस्त होण्याच्या प्रक्रियेत औषध-संबंधित संकेतांचा प्रभाव, जे संभवत: मेमरी आणि लर्निंग सर्किट्सला प्रभावित करते.

कंडिशन केलेल्या आठवणी आणि स्टीरियोटाइपिक वर्तणूक "उच्च" चालक म्हणून बदलतात

वेंट्रल स्ट्रायटममध्ये डीए पेशींच्या अति-उत्तेजनामुळे अंतःकरणातील आग्रह पूर्ण करण्याच्या हेतूने आणि त्याच्या सभोवतालच्या घटनात्मक घटना (उदा. वातावरण, औषध तयार करण्याच्या नियमानुसार इत्यादी) दरम्यान मेंदूमध्ये नवीन कार्यात्मक कनेक्शन स्थापित करतात, नवीन खाली घालते , शक्तिशाली शिकलेले संघटना जे वर्तनास कारणीभूत ठरू शकतात. अखेरीस, मादक पदार्थांची स्मरणशक्ती किंवा आगाऊपणा व्यसनाधीन व्यक्तींचे वर्णन करणार्या आवेगपूर्ण वर्तनास कारणीभूत ठरू शकते. पुन्हा वापरल्या जाणार्या औषधांच्या वापरासह, स्ट्रायटममधील डीए पेशींच्या गोळीबारास न्यूरोकेमॅस्ट्री अंतर्गत सहकारी शिक्षण बदलणे सुरू होते. हे औषधांशी निगडित मालाडॅप्टीव्ह मेमरी ट्रेसचे एकत्रीकरण सुलभ करते, जे औषधाशी संबंधित उत्तेजनांच्या सर्व प्रकारच्या क्षमतेची क्षमता (या उत्तेजिततेस तोंड देताना औषधी पुरस्काराची प्राप्त अपेक्षित अपेक्षा)41] डीए सेल्सच्या गोळीबारात सहजपणे ट्रिगर करण्यासाठी. आणि प्रेरणादायी डीएच्या भूमिकेमुळे, या डीएमुळे इनाम सुरक्षित करण्यासाठी आवश्यक प्रेरणा ड्राइव्ह चालू होते [42]. खरं तर, जेव्हा वारंवार औषधे (सशर्त) सह जोडलेले तटस्थ उत्तेजनासाठी उंदीर उघडले जातात तेव्हा ते डीए वाढवते आणि स्वत: ची औषधोपचार पुनर्संचयित करते [43]. अशा प्रकारच्या सशक्त प्रतिसाद पदार्थ-वापर विकारांमधील वैद्यकीयदृष्ट्या संबंधित आहेत कारण व्यसनमुक्तीच्या दीर्घ कालावधीनंतरदेखील एखाद्या व्यसनाधीन व्यक्तीचे पुनरुत्थान होण्याची शक्यता जास्त असते. आता, मेंदूच्या इमेजिंग तंत्रज्ञानामुळे आपण हे तपासू शकतो की मनुष्यांशी संपर्क साधणे हे औषध-संबंधित संकेतांकडे आहे की प्रयोगशाळेतील प्राण्यांमध्ये दाखविल्याप्रमाणेच औषधाची इच्छा वाढवू शकते.

पुन्हा वापरल्या जाणार्या औषधांच्या वापरासह, स्ट्रायटममधील डीए पेशींच्या गोळीबारास न्यूरोकेमॅस्ट्री अंतर्गत सहकारी शिक्षण बदलणे सुरू होते. हे औषधांशी निगडित मालाडॅप्टीव्ह मेमरी ट्रेसचे एकत्रीकरण सुलभ करते, जे औषधाशी संबंधित उत्तेजनांच्या सर्व प्रकारच्या क्षमतेची क्षमता (या उत्तेजिततेस तोंड देताना औषधी पुरस्काराची प्राप्त अपेक्षित अपेक्षा)41] डीए सेल्सच्या गोळीबारात सहजपणे ट्रिगर करण्यासाठी. आणि प्रेरणादायी डीएच्या भूमिकेमुळे, या डीएमुळे इनाम सुरक्षित करण्यासाठी आवश्यक प्रेरणा ड्राइव्ह चालू होते [42]. खरं तर, जेव्हा वारंवार औषधे (सशर्त) सह जोडलेले तटस्थ उत्तेजनासाठी उंदीर उघडले जातात तेव्हा ते डीए वाढवते आणि स्वत: ची औषधोपचार पुनर्संचयित करते [43]. अशा प्रकारच्या सशक्त प्रतिसाद पदार्थ-वापर विकारांमधील वैद्यकीयदृष्ट्या संबंधित आहेत कारण व्यसनमुक्तीच्या दीर्घ कालावधीनंतरदेखील एखाद्या व्यसनाधीन व्यक्तीचे पुनरुत्थान होण्याची शक्यता जास्त असते. आता, मेंदूच्या इमेजिंग तंत्रज्ञानामुळे आपण हे तपासू शकतो की मनुष्यांशी संपर्क साधणे हे औषध-संबंधित संकेतांकडे आहे की प्रयोगशाळेतील प्राण्यांमध्ये दाखविल्याप्रमाणेच औषधाची इच्छा वाढवू शकते.

हा प्रश्न सक्रिय कोकेन अत्याचारकर्त्यांकडून तपासला गेला आहे. पीईटी वापरणे आणि [¹¹सी] रेक्लोराइड, दोन स्वतंत्र अभ्यासातून दिसून आले की कोकेन-संकेत व्हिडिओ (कोकेन धूम्रपान करणार्या विषयांवरील) परंतु एक तटस्थ व्हिडिओ (प्रकृती दृश्यांकडे) नाही, मानवी विषयातील डीएए वाढला कोकेनचा व्यसनचित्र 7) आणि डीए वाढ वाढत्या औषधी इच्छाशक्तीच्या व्यक्तिपरक अहवालांशी संबंधित होते [44, 45]. कोकाईन-संकेत व्हिडीओच्या प्रदर्शनामुळे डीए वाढते, औषध अधिक तीव्र होते. शिवाय, डीएच्या वाढीची तीव्रता व्यसनमुक्तीच्या तीव्रता गुणांसह देखील व्यसनमुक्तीच्या क्लिनिकल सिंड्रोममधील सशर्त प्रतिसादांच्या प्रासंगिकतेवर प्रकाश टाकणारी होती.

तथापि, या दुर्बल घटकांचे अनुमानित सामर्थ्य असूनही, आम्ही नुकतीच नवीन पुरावे गोळा केले आहेत की कोकेनच्या दुरुपयोगकर्त्यांनी उत्सुकतेने मनःपूर्वक इच्छा टाळण्याची काही क्षमता राखून ठेवली आहे यावर जोर देणे आवश्यक आहे. म्हणूनच, फ्रोंटो-स्ट्रायटल नियमन मजबूत करण्यासाठी धोरणे संभाव्य उपचारात्मक फायदे देतात [46].

हे सर्व एकत्रित करणे

ड्रग्सच्या व्यसनातील सर्वात वाईट वैशिष्ट्ये म्हणजे ड्रग्स घेणे जबरदस्त इच्छा आहे जे बर्याच वर्षांनंतरही पुनर्संचयित होऊ शकतात आणि व्यसनाधीन व्यक्तींच्या गंभीर तडजोड केलेल्या क्षमतेने नकारात्मक नकारात्मक परिणामातही तणाव निर्माण झाल्यानंतर मादक द्रव्यांना अडथळा आणू शकते.

आम्ही व्यसनमुक्तीचा एक आदर्श प्रस्तावित केला आहे [47] हे चार आंतरसंबंधित सर्किट्सचे नेटवर्क प्रस्तावित करून या रोगाच्या बहुआयामी स्वरुपाचे स्पष्टीकरण देते, ज्यांचे संयुक्त कार्यप्रणालीत्मक आउटपुट व्यसनाच्या बर्याच कठोर वर्तनात्मक वैशिष्ट्यांचा स्पष्टीकरण देऊ शकते: (ए) बसाल गॅंग्लियातील अनेक न्यूक्लीसीसह पुरस्कार व्हेंट्रल स्ट्रायटम, ज्याच्या नाकला वेंटरल टेगमेंटल क्षेत्राकडून इनपुट मिळते आणि माहिती वेंटल पॅलिडम (व्हीपी) कडे पाठवते; (बी) ओएफसी, उपकॅलोसल कॉर्टेक्स, पृष्ठीय स्ट्रायटम आणि मोटर कॉर्टेक्समध्ये स्थित प्रेरणा / ड्राइव्ह; (सी) अमिगडला आणि हिप्पोकॅम्पसमध्ये स्थित मेमरी आणि लर्निंग; आणि (डी) डॉर्सोप्लेटल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, पूर्ववर्ती सीजी आणि कनिष्ठ फ्रंटल कॉर्टएक्समध्ये नियोजन आणि नियंत्रण. या चार सर्किट्सला डीए न्यूरॉन्समधून थेट अंतर्निर्मिती प्राप्त होते परंतु प्रत्यक्ष किंवा अप्रत्यक्ष अनुमानांद्वारे (बहुधा ग्लूटामेटरगिक) द्वारे एकमेकांशी कनेक्ट केले जाते.

या मॉडेलमधील चार सर्किट एकत्रितपणे कार्य करतात आणि त्यांचे ऑपरेशन अनुभवासह बदलते. प्रत्येकास क्रमशः एका महत्त्वपूर्ण संकल्पनेशी जोडलेले आहे: लवचिकता (पुरस्कृत), अंतर्गत राज्य (प्रेरणा / ड्राइव्ह), ज्ञात संघटना (मेमरी, कंडिशनिंग), आणि विवाद रेजोल्यूशन (नियंत्रण). याव्यतिरिक्त, हे सर्किट मूडसह गुंतलेल्या सर्किटशी देखील संवाद साधतात (ताण प्रतिक्रियाशीलतासह) [48] आणि इंटरऑपेशन्स (ज्यामुळे औषधी इच्छाशक्ती आणि मनाची जाणीव जागरूक होते) [49]. आम्ही असे प्रस्तावित केले आहे की येथे वर्णन केलेल्या चार-सर्किट नेटवर्कमधील क्रियाकलापांची नमुना स्पर्धात्मक पर्यायांमध्ये सामान्य व्यक्ती कशी निवड करते यावर प्रभाव पाडते. हे पर्याय इव्हेंट, मेमरी / कंडिशनिंग, प्रेरणा आणि नियंत्रण परिपथांद्वारे पद्धतशीररित्या प्रभावित होतात आणि या बदल्यात सर्किट्सद्वारे नियमन केले जाते जे मनःशोध आणि जागरूकता जागृत करतात (Fig. 8A).

प्रेरणाचा प्रतिसाद त्याच्या क्षीणपणामुळे होतो, म्हणजेच त्याचे अपेक्षित पारितोषिक. परिणामी, पुरस्काराच्या स्ट्रायटममध्ये प्रक्षेपित डीए न्यूरॉन्सद्वारे आणि ओएफसीच्या ग्लूटामेटरगिक अनुमानांद्वारे (जे संदर्भाच्या कारणास्तव लवचिक मूल्य नियुक्त करते) आणि अँग्गाडाला / हिप्पोकॅम्पस (जे सशर्त प्रतिसाद आणि मेमरी रिकॉलिशन मध्यस्थ करते) द्वारे प्रभावित केलेल्या डीए न्यूरॉन्सद्वारे पुरस्कृत अपेक्षा केली जाते. उत्तेजकपणाचे मूल्य इतर वैकल्पिक उत्तेजकांच्या तुलनेत वेटेड (तुलनात्मक) आहे, परंतु त्या व्यक्तीच्या अंतर्गत गरजांच्या कार्याच्या रूपाने देखील बदलते, ज्यामुळे मनःस्थितीत (ताण प्रतिक्रियाशीलतासह) आणि इंटरोसेप्टिव्ह जागरूकता वाढविली जाते. विशेषतः, तणावाच्या प्रदर्शनामुळे औषधाची लवचिकता वाढते आणि त्याच वेळी अमिगडालाचे प्रीफ्रंटल नियमन कमी होते [50]. याव्यतिरिक्त, क्रॉनिक ड्रग एक्सपोजर तणावाच्या प्रतिसादात वाढीव संवेदनांशी जोडलेले असल्यामुळे हे वैद्यकीय परिस्थितींमध्ये बर्याचदा ड्रग्सचे पुनरुत्थान ट्रिगर करू शकते हे स्पष्ट करते. उत्तेजनाची लवचिकता व मजबूती जोखीम, पूर्वी लक्षात ठेवलेल्या अनुभवांच्या आकाराने, प्रेरणादायक सर्किटची अधिक सक्रियता आणि त्यास मिळवण्याजोग्या जोडीला अधिक मजबूत करते. उत्तेजनाची खरेदी करण्यासाठी (किंवा नाही) कार्य करण्याचे संज्ञेत्मक निर्णय PFC आणि CG द्वारे अंशतः प्रक्रिया केलेले आहे जे देय नकारात्मक परिणामाच्या विरूद्ध तात्काळ सकारात्मक दरम्यान आणि उर्वरित फ्रंटल प्रांतिक (ब्रॉडमन क्षेत्र 44) यांच्याद्वारे संतुलन वजनाचा आहे, जे कार्य करण्यास पूर्वगामी प्रतिसाद प्रतिबंधित करण्यासाठी कार्य करते [51].

या मॉडेलच्या मते, व्यसनाधीन विषयात (Fig. 8B), दुरूपयोगाची औषधाची आणि त्याच्या संबंधित संकेतांची लवचिकता व मूल्य इतर (नैसर्गिक) बक्षिसेच्या खर्चात वाढविले जाते, ज्याची लवचिकता कमी प्रमाणात कमी होते. हे औषध शोधण्याच्या वाढीव प्रेरणाची व्याख्या करेल. तथापि, तीव्र ड्रग एक्सपोजरने इनाम थ्रेशहोल्डस देखील रीसेट केले आहे, परिणामी इंधन सर्किटमध्ये प्रज्वलन सर्किटमध्ये कमी संवेदनशीलता दिसून येते [52], व्यसनाधीन व्यक्तीमध्ये नॉन-ड्रग रेइनफोर्सच्या घटते मूल्याची व्याख्या करण्यात मदत करते. नैसर्गिक बक्षीसांच्या अस्तित्वाच्या अस्तित्वाच्या तुलनेत दुरूपयोग (सहिष्णुता) च्या औषधांवर डीएच्या प्रतिक्रियांच्या अभावाची गैरवापराची दुसरी एक कारण म्हणजे औषधांच्या वाढीव क्षमतेची कमतरता होय आणि याचा परिणाम संतप्त होतो [53].

शिवाय, कंडिशन केलेल्या उत्तेजनास सामोरे जाणे पुरस्काराच्या थरावर वाढवण्यासाठी पुरेसे आहे [54]; अशाप्रकारे, आपण असे अनुमान काढू की एखाद्या व्यसनाधीन व्यक्तीमध्ये, सशर्त संकेत असलेल्या वातावरणात प्रदर्शनामुळे नैसर्गिक बक्षीस कमी होण्याची संवेदनशीलता वाढेल. इतर पुनरुत्पादकांद्वारे स्पर्धेच्या अनुपस्थितीत, सशर्त शिकणे त्या व्यक्तीला वैयक्तिक प्रेरणादायी मोहिमेच्या पातळीवर औषध घेण्यास मदत करते. आम्ही असा विचार करतो की औषधे संकेत (किंवा तणाव) परिणामस्वरूप त्वरेने व्हेलरल स्ट्रायटममधील नॅकमध्ये वाढते आणि डोरियल स्ट्रिटममध्ये औषधे घेण्याचे प्रेरणा चालवते आणि कार्यक्षम कार्यप्रणालीद्वारे योग्यरित्या त्याचा विरोध केला जाऊ शकत नाही. अशा प्रकारे, ड्रग्जच्या वापरामुळे आणि नशामुळे डीए सिग्नलच्या वाढीमुळे प्रेरणादायी / ड्राइव्ह आणि मेमरी सर्किट्सची संगत अतिक्रमण होऊ शकते, जे पीएफसी निष्क्रिय करते (प्राध्यापक प्रतिबंध तीव्र तीव्रता सक्रियतेसह होतो) [50], प्रेरक / ड्राइव्ह सर्किट नियंत्रित करण्यासाठी पीएफसीची शक्ती अवरोधित करणे. या निरोधक नियंत्रणाशिवाय, एक सकारात्मक-फीडबॅक लूप स्थापित केला जातो, ज्यामुळे बाध्यकारी औषधांचे सेवन होऊ शकते. सर्किट्स दरम्यानचे संवाद बिडरेक्शनल असल्याने, नशा दरम्यान नेटवर्कची सक्रियता औषधाची लवचिकता आणि औषधाच्या संकेतस्थळांवरील कंडिशनिंग आणखी मजबूत करते.

निष्कर्ष

थोडक्यात, आम्ही असे मॉडेल प्रस्तावित करतो जे व्यसनमुक्तीचे खाते आहे: व्यसन दरम्यान, मेमरी सर्किटमध्ये औषध संकेतांची वाढीव किंमत पुरस्काराची अपेक्षा करते आणि औषधांचा वापर करण्याच्या प्रेरणास वाढवते आणि आधीच निष्क्रिय होणारी पीएफसीद्वारे निर्बंधित नियंत्रण नियंत्रित करते. जरी औषध-प्रेरित डीए वाढणे ड्रग-व्यसन असलेल्या विषयांमध्ये स्पष्टपणे गृहीत धरले असले तरी औषधाचे औषधीय प्रभाव स्वत: मध्ये सशर्त प्रतिसाद मिळवतात, औषध घेण्याचे प्रेरणा चालविते आणि निरर्थक-फीडबॅक लूप आता डिसऑक्क्शनमुळे प्रीफ्रंटल कंट्रोल सर्किट. त्याच वेळी, व्यसनमुक्तीमुळे मनशक्ती आणि जागरूकता जागृत करणे (राखाडीच्या गडद रंगांनी दर्शविल्या जाणार्या) सिक्युरिटीजची पुनरावृत्ती करण्याची शक्यता असते.Fig. 8B) अशा रीतीने, जर प्रायोगिकदृष्ट्या सहमती दर्शविली असेल तर ती शिल्लक शिल्लक राहतील आणि तणावाची आणि अंशतः ड्रग घेण्याकडे वळेल.

आम्ही सहजपणे स्वीकारतो की हे एक सरळ मॉडेल आहे: आम्हाला हे जाणवते की या सर्किटमध्ये इतर मेंदूचे क्षेत्र देखील सामील असणे आवश्यक आहे, की एक क्षेत्र अनेक सर्किटमध्ये योगदान देऊ शकेल आणि इतर सर्किट्स देखील व्यसनामध्ये गुंतले जाऊ शकतात. या मॉडेलने डीए वर लक्ष केंद्रित केले असले तरी, प्रीक्लिनिकल अभ्यासातून हे दिसून येते की ग्लूटामेटरगिक अंदाजांमधील बदल यात व्यसनामध्ये आढळलेल्या बर्याच अनुकूलतेत मध्यस्थी करतात आणि आम्ही येथे चर्चा केली. प्रीक्लिनिकल अभ्यासातून हे देखील स्पष्ट आहे की इतर न्यूरोट्रांसमीटर, कॅनॅनोनोड्स आणि ओपिओड्ससह औषधांच्या प्रभावी परिणामांमध्ये गुंतलेले आहेत. दुर्दैवाने, अलीकडेपर्यंत, पीईटी इमेजिंगसाठी रेडिओ-ट्रेसर्सपर्यंत मर्यादित प्रवेशामुळे इतर न्यूरोट्रांसमीटरना औषध पुरविण्याच्या आणि व्यसनामध्ये समाविष्ट करण्याच्या क्षमतेस मर्यादित केले आहे.

संक्षेपात