टिप्पण्या: हे बर्याच संशोधन लेखांपेक्षा तांत्रिक आहे परंतु चांगले लिहिलेले आहे. ओव्हर-लर्निंग म्हणून व्यसनाची कहाणी सांगते, जी आपल्या नैसर्गिक सुख आणि वासनांची जागा घेते.
स्टीव्हन ई. हामॅन, एमडी एम जे मनोचिकित्सा 162: 1414-1422, ऑगस्ट 2005
सार
जर न्युबायोलॉजी हे अंमली पदार्थांच्या व्यसनासाठी यशस्वी उपचारांच्या विकासासाठी योगदान देत असेल तर संशोधकांनी आण्विक तंत्र शोधून काढणे आवश्यक आहे ज्याद्वारे औषध शोधण्याच्या आविष्कारांना बाध्यतापूर्ण वापरामध्ये एकत्रित केले जाणे आवश्यक आहे, पुनर्लावणीचे जोखीम दीर्घकाळ टिकवून ठेवण्याची यंत्रणा आणि त्या तंत्रज्ञानाद्वारे औषध-संबंधित संकेत व्यवहार नियंत्रित करण्यासाठी येतात. आण्विक, सेल्युलर, सिस्टीम, वर्तनात्मक आणि विश्लेषणाचे संगणकीय पातळीवरील पुरावे हे दर्शवितात की व्यसन हे शिकण्याच्या आणि स्मृतीच्या तंत्रिका तंत्रांचे पॅथॉलॉजिकल विपर्यास दर्शविते जे सामान्य परिस्थितीत राहण्याच्या साधनाशी संबंधित जगण्याची वर्तणूक देते. बक्षीस आणि त्यांचे अंदाज सांगणारे संकेत. लेखक या क्षेत्रातील अभूतपूर्व पुराव्याचा सारांश देते आणि त्यातील महत्वाच्या प्रश्नांवर प्रकाश टाकतात
नकारार्थी परिणाम नकारात्मक परिणाम असूनही बाध्यकारी औषध वापर म्हणून परिभाषित केले आहे. आयुष्यातील भूमिका, वैद्यकीय आजार, कैद्यांची जोखीम आणि इतर समस्यांतील असफल असूनही व्यसनाधीन व्यक्तीचे लक्ष्य औषधे मिळविणे, वापरणे आणि पुनर्प्राप्ती करणे कमी होते. व्यसनाची एक महत्त्वपूर्ण वैशिष्ट्य म्हणजे तिचा जिद्दीपणा (1, 2). जरी काही लोक स्वतःहून तंबाखू, मद्य किंवा बेकायदेशीर ड्रग्सचा वापर करण्यास थांबवू शकतात कारण मोठ्या प्रमाणावर व्यक्ती जेनेटिक आणि नॉननेटिक कारकांद्वारे कमकुवत होते. (3-5), व्यसनामुळे पुनर्संचयित, क्रॉनिक आणि रीपॅसिंग स्थिती असल्याचे सिद्ध झाले (2). व्यसनमुक्तीच्या संबंधातील मध्य समस्या अशी आहे की दीर्घकाळापर्यंत औषधोपचारानंतरही, शेवटचे पैसे काढण्याचे लक्षण कमी झाल्यानंतर, पुन्हा विषाणूचा धोका, बहुतेकदा औषध-संबंद्ध संकेतांमुळे उपद्रव होण्याची शक्यता जास्त असते. (6, 7). असे नसल्यास, व्यसनमुक्तीचे लक्षणे त्यांच्या मागे सहजतेने मागे घेतल्याशिवाय, भविष्यातील वर्तनाबद्दल कठोर इशारा देण्यापर्यंत आणि त्यासह पूर्ण होईपर्यंत व्यसन करणार्या लोकांना आक्षेपार्ह वातावरणात लॉक करणे समाविष्ट होते.
मेमरी डिसऑर्डरस बहुतेकदा मेमरी लॉस असणारी परिस्थिती समजली जाते, परंतु जर मेंदूला पॅथॉलॉजिकल असोसिएशनची खूप जास्त किंवा खूप सामर्थ्यवानता आठवते तर काय होते? गेल्या दशकभरात पुरस्कार-संबंधित शिक्षणामध्ये डोपामाईनची भूमिका समजून घेण्याची प्रगती (8) व्यसनमुक्तीच्या "पॅथॉलॉजिकल लर्निंग" मॉडेलसाठी एक आकर्षक केस केले आहे जे व्यसनाधीन लोकांच्या वर्तनाबद्दल दीर्घकालीन निरीक्षणासह सुसंगत आहे (6). डोपामाईन कारवाईच्या अलीकडील संगणकीय विश्लेषणासह हे कार्य (9, 10)ने तंत्रज्ञानाचा सल्ला दिला आहे ज्याद्वारे औषधे आणि औषध-संबंधित उत्तेजक त्यांच्या प्रेरक शक्ती प्राप्त करू शकतात. त्याच वेळी, सेल्युलर आणि आण्विक तपासणीने व्यसनमुक्तीच्या औषधाच्या क्रिया आणि शिकण्याच्या आणि स्मृतींच्या सामान्य स्वरूपातील समानता दर्शविली आहे. (11-14), आपल्या वर्तमान माहितीची स्मृती कशी एन्कोड केली आहे याची माहिती दिली आहे (15) आणि ते कसे टिकते (15, 16) कोणत्याही स्तनपायी मेमरी सिस्टमसाठी खूपच लांब आहे. येथे मी तर्क करतो की व्यसन हे शिकण्याच्या आणि स्मृतीच्या न्यूरल तंत्रज्ञानाच्या पॅथॉलॉजिकल युरोपीपेशनचे प्रतिनिधीत्व करते जे सामान्य परिस्थितीत बक्षिसेच्या अनुवांशिक वर्तनास आकार देतात आणि भविष्यातील अंदाज सांगणार्या संकेतांशी जुळतात. (11, 17-20).
वैयक्तिक आणि प्रजाती टिकून राहण्याची मागणी जीवांना आवश्यक संसाधने (उदा. अन्न आणि निवारा) आणि खर्च आणि जोखीम असूनही वीण मिळण्याची संधी मिळावी आणि मिळावी. अशी जगण्याची-संबंधित नैसर्गिक लक्ष्ये "बक्षिसे" म्हणून कार्य करतात, म्हणजेच त्यांचे सेवन (किंवा उपभोग) अपेक्षित परिणाम देईल या अपेक्षेने त्यांचा पाठलाग केला जातो (म्हणजेच “गोष्टी अधिक चांगल्या” होतील). फायद्याचे लक्ष्य असलेले वागणे निष्कर्षापर्यंत टिकून राहतात आणि काळानुसार वाढतात (म्हणजेच ते सकारात्मक रीतीने दृढसज्ज असतात) (21). उपासमार, तहान आणि लैंगिक उत्तेजना यासारख्या अंतर्गत प्रेरणात्मक राज्ये, लक्ष्य-संबंधित चिन्हे आणि लक्ष्य उद्दीष्टांच्या स्वतःच्या प्रोत्साहनात्मक मूल्यात वाढ करतात आणि उपभोगाचा आनंद देखील वाढवतात (उदा. जेव्हा एखाद्याला भूक लागते तेव्हा अन्न चव चांगले होते) (22). बक्षीस (उत्तेजन उत्तेजना), जसे की दृष्टी किंवा गंध किंवा एस्ट्रस मादाची गंध यासारख्या बाह्य संकेतांमुळे प्रेरक अवस्था सुरू होऊ शकतात किंवा बळकट होऊ शकतात, ज्यायोगे जटिल आणि बर्याच कठीण वर्तनात्मक अनुक्रमांची शक्यता वाढते जसे की फोरगेटिंग किंवा शिकार अन्न, अडथळ्यांना तोंड देतही यशस्वी निष्कर्षापर्यंत पोचले जाईल. इच्छित बक्षिसे मिळविण्यासाठी समाविष्ट असलेले वर्तणूक क्रम (उदा. शिकार किंवा फॉईजिंगमध्ये समाविष्ट केलेले अनुक्रम) अतिउत्कृष्ट होतात. परिणामी, जटिल कृती क्रम सहजपणे आणि कार्यक्षमतेने करता येतात, एथलीट त्या स्वयंचलिततेच्या बिंदूपर्यंत नियमितपणे शिकतात परंतु बर्याच आकड्यांना प्रतिसाद देण्यासाठी पुरेसा लवचिक आहे. अशी पूर्वगामी, स्वयंचलितरित्या केलेले व्यवहारविषयक रीपरटेयर देखील इनामच्या अंदाजपत्रकाद्वारे सक्रिय केले जाऊ शकतात (19, 23).
व्यसनाधीन औषधे नैसर्गिक बक्षीसांद्वारे प्राप्त झालेल्या स्मरणशक्तीच्या वर्तनाची नम्रता देतात, जरी औषधाशी संबंधित वर्तनाची नमुने इतर सर्व उद्दिष्टांची पूर्तता करण्यासाठी त्यांच्या शक्तीद्वारे ओळखली जातात. नैसर्गिक बक्षीसांप्रमाणे, सकारात्मक परिणामांच्या अपेक्षेत औषधे मागितली जातात (हानीकारक वास्तविकतेच्या असूनही), परंतु जसजसे व्यसनाधीनतेत गहन पडते, तसंच औषधांची मागणी अशा शक्तीवर घेते की यामुळे पालकांना मुलांपासून वंचित ठेवण्यास प्रेरणा मिळते, पूर्वी कायद्याचे पालन करणारे लोक गुन्हेगारी करतात , आणि वेदनादायक अल्कोहोल असलेले लोक- किंवा तंबाखू-संबंधित आजारांनी दारू पिणे आणि धूम्रपान करणे (24). पुनरुत्पादित औषधे घेतल्याने होमिओस्टॅटिक रूपांतरणे येतात जी अवलंबित्व निर्माण करतात, जे अल्कोहोल आणि ओपिओड्सच्या बाबतीत ड्रग्स सेझेशनसह त्रासदायक विथड्रॉइड सिंड्रोम होऊ शकतात. पैसे काढणे, विशेषत: संवेदनात्मक घटकांना प्रेरणादायी अवस्था असे मानले जाऊ शकते (25) आणि अशा प्रकारे उपासमार किंवा तहान यांचे अनुकरण केले जाऊ शकते. जरी पैसे काढण्याची लक्षणे टाळली किंवा बंद केली तरी औषधे मिळविण्यासाठी प्रोत्साहन वाढते (26), अवलंबित्व आणि पैसे काढणे व्यसन व्याख्या करू नका (7, 19). पशु-मॉडेलमध्ये, औषध संपुष्टात आणल्यानंतर ड्रग सेल्फ-एडमिनिस्ट्रेशनची पुनर्विकास औषधोपचाराने जास्त प्रमाणात हळूहळू प्रेरणा घेऊन प्रेरणा घेते. (27). कदाचित अधिक लक्षणीयपणे, अवलंबित्व आणि पैसे काढणे डिटोक्सिफिकेशननंतर दीर्घकालीन जोखीम जोखीम दर्शविण्याच्या विशिष्ट दृढतेचे स्पष्टीकरण देऊ शकत नाही (6, 7, 19).
विषाणूजन्य नंतर पुन्हा विषाणूचे प्रमाण, जसे की लोक, ठिकाणे, उपकरणे किंवा पूर्वीच्या औषधाच्या वापराशी संबंधित शारीरिक भावना (6, 7) आणि तणाव देखील (28). कॉर्टिसोलसारख्या तणावाच्या आणि तणावातील हार्मोन इव्हेंट मार्गावर शारीरिक परिणाम आहेत परंतु हे लक्षात घेणे मनोरंजक आहे की व्यसनमुक्ती असलेल्या औषधांवर तणाव डोपमाइन सोडण्याची क्षमता (28) आणि वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्रामध्ये डोपामाइन न्यूरॉन्सवरील उत्साही समस्यांचे सामर्थ्य वाढवण्यासाठी (29). Cues मादक द्रव्यांच्या अवांछित क्रिया सक्रिय (11, 30), औषध शोधत (19, 31), आणि औषध वापर. औषधाशी संबंधित संकेतस्थळांद्वारे सक्रिय औषधोपचार / फॉर्जिंग रेपरोटेयर वास्तविक जगात यशस्वी होण्यासाठी आवश्यक लवचिक असले पाहिजेत, परंतु त्याच वेळी त्यांच्या कार्यक्षमतेनुसार ते अधिक लक्षणीय आणि स्वयंचलित गुणवत्ता असणे आवश्यक आहे. (19, 23, 31). खरं तर स्वयंचलित यंत्राच्या शोधासाठी क्यू-आश्रित सक्रियतेची पुनरावृत्ती करण्यात मोठी भूमिका बजावली गेली आहे (18, 19, 23).
विषयावर मादक द्रव्ये म्हणजे मादक द्रव्याची इच्छा जाणून घेणे; ड्रग्स सहज उपलब्ध नसल्यास किंवा आक्षेपार्ह व्यक्ती वापर मर्यादित करण्यासाठी प्रयत्न करीत असल्यास प्रत्यक्ष आग्रहाने किंवा प्रत्यक्ष अनुभव घेतला जाऊ शकतो. (19, 23, 31). हे एक खुले प्रश्न आहे की व्यक्तिमत्त्वाची मादक द्रव्ये, उत्तेजक-बंधनकारक, मोठ्या प्रमाणावर स्वयंचलित प्रक्रियांच्या विरोधात, औषधोपचार आणि औषध घेण्यामध्ये मध्यवर्ती भूमिका बजावते. (32). खरंच, पुन्हा कधीही असे न करण्याचा निर्णय घेताना देखील, ड्रग्स शोधून स्वत: ची व्यवस्था करू शकतात.
प्रयोगशाळा सेटिंग्ज मध्ये, औषध प्रशासन (33, 34) आणि औषध-संबंधित संकेत (35-37) औषधांच्या आगमनाची आणि सहानुभूतिशील तंत्रिका तंत्राची सक्रियता यासारखे शारीरिक प्रतिसाद देण्यासाठी दर्शविले गेले आहे. जरी संपूर्ण मतभेद अद्याप उदयाला आले असले तरी कार्यात्मक न्यूरोइमेजिंग अभ्यासांनी आमिगाडाला, पूर्ववर्ती सिंगुलेट, ऑर्बिटल प्रीफ्रंटल आणि डॉर्सोप्लेटल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स आणि न्यूक्लियस ऍक्सबेंन्समध्ये औषधांच्या चिंतीत प्रतिसाद म्हणून सक्रियपणे अहवाल दिले आहेत.
डोपामाइन हाइपोथिसिस
फार्माकोलॉजिकल, वेरियन, ट्रान्सजेनिक आणि मायक्रोडायलायझिस अभ्यासांद्वारे मोठ्या प्रमाणावर कार्य केले गेले आहे, असे आढळले आहे की व्यसनाधीन औषधाचे फायदेकारक गुणधर्म मध्यवर्ती वेंट्रल टेगमेंटल एरियान न्युरन्सद्वारे तयार केलेल्या नाकातून डोपामाइन वाढविण्याच्या त्यांच्या क्षमतेवर अवलंबून असतात. (38-40), विशेषतः न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स शेल क्षेत्रामध्ये वेंट्राल स्ट्रायटम व्यापतो (41). व्हेंट्रल टेगमेंटल एरिया डोपामाइन प्रोजेक्शन जसे कि प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स आणि अमिगडला, इतर औषधी भागातदेखील ड्रग-लेव्हिंग वर्तन आकारण्यासाठी एक महत्त्वाची भूमिका बजावते. (42).
व्यसनाधीन औषधे विविध रासायनिक कुटुंबांचे प्रतिनिधीत्व करतात, विविध प्रारंभिक आण्विक उद्दीष्टांना उत्तेजित करतात किंवा अवरोधित करतात आणि वेंटरल टेगमेंटल एरिया / न्यूक्लियस ऍक्समंबन्स सर्किटच्या बाहेर अनेक असंबद्ध क्रिया करतात परंतु वेगवेगळ्या तंत्रज्ञानाद्वारे (उदा. संदर्भ पहा 43, 44), त्या सर्वांनी अंततः न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये सिनॅप्टिक डोपामाइन वाढविली. त्याची मुख्य भूमिका असूनही, डोपमाइन ही सर्व व्यसनाधीन औषधे, विशेषत: ओपिऑइड्ससाठी संपूर्ण कथा नाही. डोपामाईन सोडविण्याव्यतिरिक्त, ओपिओड्स थेट नाविन्यपूर्ण संवादात कार्य करू शकतात जेणेकरुन इनाम उत्पन्न होईल आणि नॉरपेनिफेरिन देखील ओपिओड्सच्या फायदेशीर प्रभावांमध्ये भूमिका बजावू शकते. (45).
वर्तनात्मक, शारीरिक, संगणकीय आणि आण्विक पातळीवरील अलीकडील कार्याने तंत्रज्ञानाची व्याख्या करणे सुरू केले आहे ज्याद्वारे न्युक्लियस ऍक्सबंबन्स, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स आणि इतर फोरब्रेन स्ट्रक्चर्समध्ये डोपामाइनची कारवाई ड्रग घेतल्या जाणार्या ड्रगवर नियंत्रण ठेवण्यास प्रोत्साहन देते. हरवले आहे. या संशोधनाचा आढावा घेण्यातील दोन महत्त्वपूर्ण सूचना म्हणजे सामान्य प्रयोगशाळेतील जनावरांपासून आपण जे शिकतो ते वाढवणे नेहमीच धोकेदायक आहे जसे की व्यसनमुक्तीसारख्या गुंतागुंतीची मानवी परिस्थिती आणि व्यसनाधीन कोणताही प्राणी आदर्श मानवी सिंड्रोम पुनरुत्पादित करत नाही. त्या म्हणाल्या, गेल्या अनेक वर्षांपासून व्यसनाच्या रोगजनकांच्या तपासणीत महत्त्वपूर्ण प्रगती केली आहे.
डोपामाइन अॅक्शन: रिवॉर्ड प्रिडिक्शन-एरर हाइपोथिसिस
वेन्थ्रल टेगमेंटल एरियापासून न्यूक्लियस ऍक्सेम्न्सपर्यंत डोपामाइनचे अंदाज मेंदू पुरस्काराचे सर्किट्रीचे मुख्य घटक आहेत. हे सर्किटरी मेंदूद्वारे विविध पुरस्कारांच्या मूल्यांकनासाठी एक सामान्य चलन प्रदान करते (21, 46). वेंट्रल टेगमेंटल एरिया / न्यूक्लियस ऍक्समंबन्स सर्किटमध्ये, नैसर्गिक उत्तेजनासाठी डोपामाइन आवश्यक आहे, जसे संभोग आणि अन्न मिळवण्याच्या संधी, फायद्यासाठी; त्याचप्रमाणे, नक्कल करणार्या औषधांना इनाम देण्यासाठी डोपामाइन आवश्यक आहे (22, 39, 40, 47). नैसर्गिक ध्येय वस्तू, जसे की खाद्य आणि व्यसनाधीन औषधांमधील सर्वात स्पष्ट फरक म्हणजे त्यातील जैविक गरजांची पूर्तता करण्याची आंतरिक क्षमता नसते. तथापि, दोन्ही व्यसनमुक्ती औषधे आणि नैसर्गिक बक्षीस न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि इतर फोरब्रिन स्ट्रक्चर्समध्ये डोपामाईन सोडतात, व्यसनाधीन औषधे नैसर्गिक बक्षिसेच्या परिणामाचे अनुकरण करतात आणि अशा प्रकारे वर्तनास आकार देतात (9, 22, 23). खरंच, याची कल्पना केली गेली आहे की नपुंसक औषधांना नैसर्गिक उत्तेजनावर एक स्पर्धात्मक फायदा असतो ज्यामुळे ते डोपामाइनच्या मोठ्या प्रमाणावर सोडण्याची आणि दीर्घकाळापर्यंत उत्तेजित होण्याची क्षमता वाढवतात.
डोपामाईन रीलिझद्वारे एन्कोडेड कोणती माहिती आहे? डोपामाईन फंक्शनचा प्रारंभिक दृष्टिकोन म्हणजे हे हेडोनिक सिग्नल (सिग्नलिंग आनंद) म्हणून कार्य करते, परंतु हे दृश्य औषधीय नाकाबंदी, घाव (48), आणि अनुवांशिक अभ्यास (49) ज्यामध्ये डोपामाइन कमी होण्यानंतरही सूक्रोज सारख्या बक्षिसे प्राधान्याने (“सारखे”) पसंत करतात. याव्यतिरिक्त, निकोटीनची क्रिया या खात्यावर नेहमीच एक रहस्य राहिली आहे, कारण निकोटीन अत्यंत व्यसनाधीन आहे आणि डोपामाइन सोडण्यास कारणीभूत ठरते परंतु उत्साहीतेमुळे थोडे तयार होते.
हेडोनिक सिग्नल म्हणून काम करण्याऐवजी, डोपामाइन इनाम-संबंधित शिक्षणास उत्तेजन देत आहे, लक्ष्य आणि कार्यवाही करण्याच्या हेतूने डोळ्यांतील गुणधर्मांना बंधनकारक बनवितो, यामुळे पुढील पुरस्कार-संबंधित वर्तन आकारतो (48). अॅलर्ट बंदर, शल्त्झ आणि सहकार्यांमधील रेकॉर्डिंग्जच्या महत्त्वपूर्ण प्रयोगांमध्ये (8, 50-52) परीक्षांच्या संबंधात मिडब्रेन डोपामाइन न्यूरॉन्स अग्निच्या परिस्थितीमध्ये तपासणी केली. या प्रयोगांनी डोपामाइन इनपुटबद्दल महत्त्वपूर्ण सामान्य माहिती प्रदान केली परंतु न्युक्लियस ऍक्संबेंन्स, डोर्सल स्ट्रायटम, अमिगडला आणि प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्सवरील डोपामाइनच्या विविध क्रियांबद्दल नाही. Schultz et al. डॉपॅमीन न्यूरॉन्सवरून रेकॉर्डिंग केले असताना बंदरांनी गोड रस अपेक्षित किंवा उपभोगला, एक परिणामकारक उत्तेजन. दृश्य किंवा श्रवण क्यू नंतर ठराविक काळानंतर बंदरांना रस अपेक्षित करण्यासाठी प्रशिक्षण देण्यात आले. जे उघड झाले ते डोपामाइन न्यूरॉन्सच्या गोळीबारात बदलणारी पॅटर्न होती कारण बंदरांनी परिस्थिती कशी शिकली ती शिकली. जागृत बंदरांमध्ये, डोपामाइन न्यूरॉन्स फायरिंगची तुलनेने सातत्यपूर्ण बेसल (टॉनिक) नमुना प्रदर्शित करतात; या बेसल नमुना वर आधारीत, स्पाइक क्रियाकलापांचा संक्षिप्त फासिक स्फोट आहे, ज्याचा कालावधी प्राण्यांच्या पूर्वीच्या अनुभवाद्वारे बक्षीसानुसार निर्धारित केला जातो. विशेषतः, अनपेक्षित इनाम (रस वितरणास) फायरिंगमध्ये तात्पुरती वाढ निर्माण करते, परंतु बंदराने हे निश्चित केले आहे की विशिष्ट सिग्नल (ध्वनी किंवा प्रकाश) या पुरस्काराची भविष्यवाणी करतात, या फॅसिस्टिक क्रियाकलापाची वेळ बदलते. डोपॅमिन न्यूरॉन्स यापुढे रस वितळण्याच्या प्रतिक्रियेमध्ये फॅसिस्टिक फटके दाखवत नाहीत, परंतु भविष्यातील प्रेरक उत्तेजनाच्या प्रतिसादात ते तसे करतात. उत्तेजितपणा दर्शविला जातो तो सामान्यतः बक्षीसाने संबद्ध असतो परंतु बक्षीस रोखला जातो, तो पुरस्काराची अपेक्षा केल्यावर दोपमाइन न्यूरॉन्सच्या टॉनिक फायरिंगमध्ये विराम असतो. त्याउलट, जर एखाद्या अनपेक्षित वेळी एखादी बक्षीस येते किंवा अपेक्षेपेक्षा जास्त असेल तर फायरिंगमध्ये फॅसिक स्फोट आढळतो. याची कल्पना केली गेली आहे की या फॅकिक स्फोट आणि विराम एक पूर्वानुमान-त्रुटी सिग्नल एन्कोड करतात. टॉनिक क्रियाकलाप अपेक्षणापासून कोणतीही विचलनाची सिग्नल दर्शवित नाही परंतु फॅकिक स्फटिका इनाम वितरणाच्या सारांशित इतिहासावर आधारित सकारात्मक इव्हेंट अंदाज त्रुटी (अपेक्षितांपेक्षा चांगले) सिग्नल करते आणि पॉझीज नकारात्मक अंदाज त्रुटी (अपेक्षितापेक्षा वाईट) सिग्नल करते. (9, 53). इतर बरीच निरीक्षणाशी सुसंगत असले तरी, या मागणी प्रयोगांचे निष्कर्ष इतर प्रयोगशाळांमध्ये पूर्णपणे प्रतिकृती तयार केल्या गेलेल्या नाहीत किंवा औषधांच्या बक्षिसासाठी करण्यात आले नाहीत; अशाप्रकारे, व्यसनाधीन औषधांवरील त्यांचा अनुप्रयोग हेरोसिस्टिक राहतो. हे लक्षात घेणे महत्वाचे आहे की हे कार्य नैसर्गिक बक्षिसेपेक्षा औषधांच्या अतिरिक्त फायद्याची भविष्यवाणी करेल. त्यांच्या थेट औषधीय क्रियांमुळे, डोपामाइनची पातळी वाढवण्याच्या क्षमतेनुसार ती कालांतराने क्षय होणार नाही. अशाप्रकारे, मेंदूला वारंवार असे संकेत मिळतील की औषधे “अपेक्षेपेक्षा चांगली” आहेत.
बेरिज आणि रॉबिन्सन (48) सुक्रोजच्या सुखद (हेडोनिक) गुणधर्मांसाठी डोपामाइन आवश्यक नसल्याचे त्यांनी दाखवून दिले, डोपामाईन कमी झालेल्या उंदराद्वारे त्यांच्या आवडीनुसार “आवडी” केली गेली. त्याऐवजी त्यांनी असा प्रस्ताव दिला आहे की न्यूक्लियस umbक्म्बन्स डोपामाइन ट्रान्समिशन बक्षिसे आणि बक्षीस-संबंधित संकेतांकरिता “प्रोत्साहनपर सेल्सियन” असाइनमेंटमध्ये मध्यस्थी करतात, जसे की हे संकेत नंतर "आवडीच्या" पेक्षा वेगळ्या उद्दीष्ट्या ऑब्जेक्टसाठी "इच्छित" स्थिती निर्माण करू शकतात. त्यांच्या मते डोपामाइन ट्रान्समिशन नसतानाही प्राणी एखादी गोष्ट “पसंत” करू शकते, परंतु प्राणी ती माहिती प्राप्त करण्यासाठी आवश्यक असलेल्या वर्तनांना प्रवृत्त करण्यासाठी वापरु शकत नाही. एकंदरीत, असा निष्कर्ष काढला जाऊ शकतो की डोपामाइन रीलिझ ऑब्जेक्टच्या हेडोनिक गुणधर्मांचे अंतर्गत प्रतिनिधित्व नाही; Schultz ET अल द्वारे केलेले प्रयोग. त्याऐवजी सूचित करा की डोपामाइन पूर्वानुमान-त्रुटी सिग्नल म्हणून काम करते जे बर्याच कार्यक्षमतेने बक्षिसे मिळविण्यासाठी वर्तनास आकार देते.
डोपामाइन फंक्शनचा हा दृढ सुदृढीकरण शिक्षणाच्या संगणकीय मॉडेलशी सुसंगत आहे (9, 53, 54). मजबुतीकरण शिक्षण मॉडेल अशा कल्पनेवर आधारित आहेत की जीवाचे ध्येय म्हणजे भविष्यातील बक्षिसे जास्तीत जास्त अशा प्रकारे कार्य करणे शिकणे. जेव्हा अशा मॉडेल पूर्वी वर्णन केलेल्या शारीरिक डेटावर लागू केल्या जातात, तेव्हा डोपामाइन न्यूरॉन्सचे विराम आणि फासिक स्पिकिंग बक्षिसेच्या भविष्यवाणीच्या त्रुटींचे अंतर्गत प्रतिनिधित्व मानले जाऊ शकते ज्याद्वारे वानरांच्या नियोजित किंवा प्रत्यक्ष कृतीद्वारे "टीका" केली जाते मजबुतीकरण सिग्नल (म्हणजेच चांगले, वाईट किंवा अंदाजानुसार ठरलेले बक्षीस). डोपामाइन रीलिझ अशा प्रकारे भविष्यवाणी सुधारण्यासाठी उत्तेजन-बक्षीस शिक्षणास आकार देते तर हे उत्तेजन-क्रिया शिकवणीला देखील आकार देते, म्हणजेच, बक्षीस-संबंधित उत्तेजनास वर्तनात्मक प्रतिसाद (8, 9). वाढत्या सिनॅप्टिक डोपामाइनच्या पातळीवरील विश्वासार्हता, प्रमाण आणि दृढतेने व्यसनाधीन औषधे नैसर्गिक उत्तेजनांपेक्षा जास्त आहेत या संभाव्यतेने या अनुमानांचे पूर्वानुमानित परिणाम ड्रग्ज वितरणाची पूर्वसूचना देणार्या संकेतांच्या प्रेरक महत्त्वपूर्ण गहनतेला महत्त्व देते. त्याच वेळी अस्पृश्य राहते. उदाहरणार्थ, शल्त्झ आणि सहकार्यांमार्फत अभ्यास केलेल्या बंदरांमध्ये, डोपामाइन न्यूरॉन्सच्या गोळीबारात थोडक्यात विस्फोट आणि विराम पूर्वानुमान-त्रुटी सिग्नल म्हणून कार्यरत होते. तथापि, एम्फेटामाइनसारख्या औषधे बर्याच तासांपर्यंत कार्य करू शकतात आणि अशाप्रकारे टॉनिक आणि फॅसिक या दोन्ही डोपामाईनच्या सर्व सामान्य नमुन्यांना, मोठ्या प्रमाणात असामान्य डोपामाइन सिग्नल तयार करण्यास व्यत्यय आणतात. इनाम-संबंधित वर्तनावर औषध-संबंधित डोपामाइन केनेटिक्सच्या प्रभावांचा अभ्यास करणे सुरू आहे (55).
प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्ससाठी भूमिका
सामान्य परिस्थितीत, जीवनात अनेक लक्ष्ये महत्त्वपूर्ण असतात, ज्यायोगे त्यांना निवडणे आवश्यक होते. व्यसनमुक्तीचा एक महत्त्वाचा पैलू म्हणजे त्या संबंधित औषधाशी संबंधित असलेल्या लक्ष्य निवडीचे पॅथॉलॉजिकल संकुचन. उद्दिष्टांचे प्रतिनिधित्व, त्यांचे मूल्य निश्चित करणे आणि परिणामी मूल्यांकनांवर आधारित क्रियांची निवड प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्सवर अवलंबून असते (56-59). ध्येय-निर्देशित वर्तनाची यशस्वी पूर्णता, जे खाद्यपदार्थ (किंवा आधुनिक काळातील खरेदी) खाद्यपदार्थ किंवा हेरॉईनसाठी लागवड करणे आवश्यक आहे, त्यामध्ये अडथळे आणि व्यत्यय असले तरीही क्रियांचे जटिल आणि विस्तारित अनुक्रम आवश्यक आहे. लक्ष्य-निर्देशित वर्तनांना यशस्वी निष्कर्षापर्यंत पोहचण्यासाठी संज्ञेय नियंत्रणास प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स अंतर्गत लक्ष्य दर्शविण्याच्या सक्रिय देखभालीवर अवलंबून असल्याचे मानले जाते. (56, 59). पुढे, याची कल्पना केली गेली आहे की प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्समध्ये माहिती अद्ययावत करण्याची क्षमता जसे की नवीन ध्येये निवडल्या जाऊ शकतात आणि टिकून राहणे टाळता येते फाॅसिक डोपामाइन सोडण्याद्वारे (8, 60).
फॅसिक डोपामाइन सोडल्यास प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्समध्ये गेटिंग सिग्नल प्रदान करते, व्यसनाधीन औषधे एक प्रभावी पण अत्यंत विकृत सिग्नल तयार करतात जे प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्समध्ये सामान्य डोपामाइन-संबंधित शिक्षण तसेच न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि पृष्ठीय स्ट्रायटममध्ये व्यत्यय आणते. (9, 19). शिवाय, व्यसनाधीन व्यक्तीमध्ये, पुनरुत्पादक, जास्त डोपामिनर्जिक बॉम्बर्डमेंटसाठी न्यूरल अडॅप्शेशन्स (61) नैसर्गिक बक्षिसे किंवा रिवाज-संबंधित संकेतांवर प्रतिसाद कमी होऊ शकतात जे दुर्बल डोपामाइन उत्तेजित करते जे थेट डोपामाइन सोडण्याचे कारण असलेल्या औषधांच्या तुलनेत असते. म्हणजे, नैसर्गिक उत्तेजना एखाद्या व्यसनाधीन व्यक्तीमध्ये पूर्वनिर्धारित प्रीफ्रंटल गेटिंग यंत्रणा उघडण्यास अपयशी ठरेल आणि त्यामुळे गोल निवडीवर प्रभाव पाडण्यात अपयशी ठरेल. अशा परिस्थितीचे अपहरण हे जगाचे पक्षपाती प्रतिनिधित्व असेल, औषधाशी संबंधित संकेतांकडे आणि इतर निवडींपासून प्रभावीपणे जास्त वजन असलेले, यामुळे व्यसनाचे वर्णन करणार्या औषध वापरावरील नियंत्रण गमावण्यास मदत करते. प्रारंभिक न्यूरोइमेजिंग अभ्यासांमुळे किंगुलेट कॉर्टेक्समध्ये अॅक्टिव्हिटीचे असामान्य नमुने आणि व्यसनप्राप्त विषयातील कक्षीय प्रीफ्रंटल प्रांतस्था असल्याचे कळते. (62-64).
टॉनिक आणि फॅसिक डोपामाईन सिग्नलच्या परिणामास समजून घेण्यासाठी कितीतरी न्यूरबायोलॉजिकल तपासणी आवश्यक आहेत, ज्यामध्ये व्यसनाधीन औषधे त्यांना व्यत्यय आणतात आणि त्या व्यत्ययाचा परिणामकारक परिणाम, उत्तेजक-इनाम शिकण्याच्या आणि उत्तेजक दोन्हीमधील डोपामाइनच्या भूमिकेची वर्तमान समज -श्रेषणाच्या शिक्षणात व्यसनमुक्तीच्या विकासासाठी अनेक महत्त्वपूर्ण परिणाम आहेत. औषध उपलब्धताची भविष्यवाणी करणारे संकेत, मोठ्या प्रमाणावर उत्तेजनाची सवय घेतील, न्यूक्लियस ऍक्सेम्न्स आणि प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स मधील डोपामाइन क्रियांद्वारे आणि ड्रग-एक्सचिंग वर्तनल रीपरोटेअर प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स आणि डोर्सल स्ट्रिटममध्ये डोपामाइन क्रियांनी सशक्तपणे एकत्रित केले जातील. (9, 18, 19, 23, 65).
उत्तेजन-पुरस्कार आणि उत्तेजन-क्रिया शिक्षण विशिष्ट संदर्भांमध्ये विशिष्ट संदर्भ जोडले जातात, विशिष्ट प्रभावांसह उद्भवतात, बक्षीस "इच्छित" करणे, बक्षीस मिळविण्यासाठी कारवाई करणे आणि बक्षीस वापरणे यासारखे विशिष्ट परिणाम. (संदर्भातील एक महत्त्वाची बाब म्हणजे क्यू अधिक किंवा कमी प्रमाणात पुरस्कृत केली जाते की नाही [66]; उदाहरणार्थ, प्रयोगशाळेत औषध-संबंधित क्यूचा अनुभव घेतल्याने रस्त्यावर समान क्यू अनुभवण्यापेक्षा कारवाईचा वेगळा परिणाम होतो.) एका क्यूचे महत्त्व जाणून घेणे आणि योग्य प्रतिसादाने ती माहिती कनेक्ट करणे आवश्यक असलेल्या विशिष्ट नमुन्यांची साठवण आवश्यक आहे. मेंदूमध्ये ही संग्रहित माहिती पुरस्काराशी संबंधित उत्तेजनाची, त्याचे मूल्यमापन आणि अॅक्शन सीक्वेंसेसची अंतर्गत स्वरुपात प्रदान करणे आवश्यक आहे जेणेकरून क्यू प्रभावी आणि कार्यक्षम वर्तनाच्या प्रतिसादास प्रतिसाद देईल (19). धोक्याचे संकेत देणारे विचलित चिन्हे यासाठीही हेच सत्य आहे.
डोपामाईन कृतीची भविष्यवाणी-त्रुटीची कल्पना बरोबर असल्यास, मेंदूच्या भविष्यवाण्यातील महत्त्वपूर्ण माहिती अद्यतनित करण्यासाठी फाॅसिक डोपामाइन आवश्यक आहे. प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स फंक्शनचे डोपामाइन-गेटिंग परिकल्पना अचूक असल्यास, लक्ष्य निवड अद्यतनित करण्यासाठी फॅसिक डोपामाइन आवश्यक आहे. तथापि, कोणत्याही बाबतीत, डोपामाइन जीवनाच्या प्रेरक स्थितीबद्दल सामान्य माहिती प्रदान करते; डोपामाइन न्यूरॉन्स पुरस्काराशी संबंधित कल्पना, योजना किंवा कृतींबद्दल तपशीलवार माहिती निर्दिष्ट करीत नाहीत. डोपामाईन सिस्टीमचे आर्किटेक्चर - मध्य-मध्यभागी स्थित असलेल्या लहान प्रमाणातील पेशी जो सामूहिकपणे अग्निशामकपणे आणि मोठ्या प्रमाणावर प्रक्षेपित होवू शकतात, एकाधिक न्यूरॉन्समध्ये एकट्या न्यूरॉन्ससह अचूक माहिती संग्रहित करण्यास उपयुक्त नसतात. (67). त्याऐवजी, हे “स्प्रेइले” आर्किटेक्चर संवेदी माहिती किंवा कृती क्रमांकाच्या अचूक प्रतिनिधित्वाचे समर्थन करणार्या बर्याच मेंदू सर्किट्समध्ये ठळक उत्तेजनांच्या प्रतिसादाचे संयोजन करण्यासाठी आदर्श आहे. एखाद्या उत्तेजनाविषयी आणि त्याबद्दल भविष्यवाणी केलेली अचूक माहिती (उदा. विशिष्ट गल्ली, एखादी विशिष्ट रीत किंवा काही गंध - परंतु जवळपास संबंधित गंध नाही तर - औषध वितरणाची भविष्यवाणी करते) संवेदी आणि मेमरी सिस्टमवर अवलंबून असते जे अनुभवाचे तपशील नोंदवते. उच्च निष्ठा सह. संकेतांविषयी विशिष्ट माहिती, त्यांचे महत्त्व मूल्यांकन आणि शिकलेल्या मोटर प्रतिसाद अशा सर्किटवर अवलंबून असतात जे अचूक पॉइंट-टू-पॉइंट न्यूरोट्रांसमिशनला समर्थन देतात आणि ग्लूटामेट सारख्या उत्तेजक न्यूरोट्रांसमीटरचा वापर करतात. म्हणून, न्यूक्लियस umbम्बॅन्स, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, अ‍ॅमीगडाला आणि डोर्सल स्ट्रेटियम सारख्या कार्यशील वैविध्यपूर्ण रचनांमध्ये ग्लूटामेट आणि डोपामाइन न्यूरॉन्स दरम्यानचा एक सुसंवादात्मक संवाद आहे. (68, 69) जी विशिष्ट संवादात्मक माहिती किंवा विशिष्ट क्रिया क्रम एकत्र आणते जी जीवनातील प्रेरक स्थिती आणि पर्यावरणातील संकेतांच्या प्रोत्साहनाची लवचिकता याविषयी माहिती देतात. पुरस्काराशी संबंधित उत्तेजनाविषयी आणि कृती प्रतिसादाबद्दल तपशीलवार माहिती रेकॉर्ड करण्याच्या कार्यात्मक आवश्यकता सहकारी दीर्घकालीन स्मृतींच्या इतर स्वरूपाच्या अंतर्भूत असल्यासारखेच असू शकतात, जे थेटपणे परिकल्पनांचे अनुसरण करतात जी व्यसन संबंधित मेमरी सिस्टीमचे पॅथॉलॉजिकल अपहरण दर्शवते (11, 19).
रॉबिन्सन आणि बेरिज (30, 70) व्यसनमुक्तीच्या प्रोत्साहनाची संकल्पना - पर्यायी दृश्ये प्रस्तावित केली. या दृश्यात, दररोज औषध प्रशासन काही औषध प्रभावांना सहनशीलता देते परंतु प्रगतीशील वाढ-किंवा संवेदनशीलता-इतरांची (71). उदाहरणार्थ, उंदीरांमध्ये, कोकेन किंवा एम्फेटामाइनच्या दैनिक इंजेक्शनने लोकोमोटर क्रियाकलापांमध्ये प्रगतीशील वाढ केली आहे. संवेदनशीलता ही व्यसनासाठी एक आकर्षक मॉडेल आहे कारण संवेदनशीलता दीर्घकालीन प्रक्रिया आहे आणि संवेदनशीलतेच्या काही स्वरुपा संदर्भावर अवलंबून असतात (72). अशा प्रकारे, उदाहरणार्थ, जर उंदीरांना घराच्या पिंज .्यांऐवजी चाचणीच्या पिंज daily्यात दररोज अँफेटामाइन इंजेक्शन मिळालं, तर त्या चाचणीच्या पिंज in्यात पुन्हा ठेवल्यावर ते संवेदनशील लोकोमोटर वर्तन प्रदर्शित करतात. प्रोत्साहन संवेदीकरण सिद्धांत म्हणतो की जसे लोकोमोटर वर्तन संवेदनशील केले जाऊ शकते, वारंवार औषध प्रशासन एक मज्जासंस्थेशी संबंधित यंत्रणा संवेदनशील करते जे ड्रग्स आणि मादक द्रव्याशी संबंधित संकेतांना उत्तेजन देणारी (हेडॉनिक व्हॅल्यू किंवा “आवडी” म्हणून) नियुक्त करते. या प्रोत्साहनात्मक तारणांमुळे ड्रगशी संबंधित संकेतांद्वारे सक्रिय केल्या जाणा drugs्या औषधांची तीव्र तीव्र इच्छा असेल (30, 70). मुख्यतः, उत्तेजनाची संवेदनशीलता दृष्य दृश्यासह सुसंगत आहे की डोपामाइन पुरस्कृत भविष्यवाणी-त्रुटी सिग्नल म्हणून कार्य करते (9). व्यसनाधीन व्यक्तींमध्ये औषधाशी संबंधित संकेतांचा उत्साह वाढवण्याच्या हेतूने असा विवादास्पद वाटेल. याशिवाय, या संकेतस्थळांची मादक द्रव्ये किंवा मादक द्रव्ये शोधण्याच्या क्षमतेची क्षमता सहकारी शिक्षण पद्धतींवर अवलंबून असणारी कोणतीही मतभेद नाही. मतभेदांचा मुद्दा हा आहे की संवेदनांचा तंत्रिका तंत्र, ज्याला सध्या जनावरांच्या मॉडेलमधून समजले जाते, मानवी व्यसनामध्ये आवश्यक भूमिका बजावते. प्राण्यांच्या मॉडेल्समध्ये, संवेदनशील लोकोमोटर वर्तन व्हेंट्रल टेगमेंटल एरियामध्ये सुरू केले जाते आणि नंतर न्यूक्लियस ऍक्सबेंन्समध्ये व्यक्त केले जाते. (73, 74), शक्यतो डोपामाइन प्रतिसाद वाढवून. न्यूक्लियस ऍक्समंबन्स किंवा प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्समध्ये वेंट्रल टेगमेंटल एरियाच्या सापेक्ष एकत्रीकरण आणि अनेक न्यूरॉन्सशी संवाद साधण्यासाठी या अनुमानांची क्षमता लक्षात घेता, विशिष्ट औषधासाठी अशा वाढीव (संवेदी केलेल्या) डोपामाइनची प्रतिक्रिया कशी संलग्न केली जाऊ शकते हे स्पष्ट करणे कठीण आहे. संबद्ध स्मृती यंत्रणेवर कॉल न करता संबंधित संकेत. अद्याप गोंधळात टाकलेले प्रायोगिक साहित्य असूनही कार्यरत एएमपीए ग्लूटामेट रिसेप्टर्सची कमतरता असलेल्या जीन-नॉकआउट चूहूच्या अभ्यासातील अलीकडील पुरावा कोकेन-प्रेरित लोकोमोटर सेंसिटायझेशन (जो नॉकआउट मिइसमध्ये टिकवून ठेवण्यात आला होता) आणि सहयोगी शिक्षणादरम्यान एक वेगळेपणा आढळला; यापूर्वी, कोकेनशी संबंधित संदर्भामध्ये ठेवल्या गेलेल्या उंदीरने यापुढे लोकशास्त्रीय प्रतिसाद दर्शविला नाही आणि त्यांनी कंडिशन केलेली जागा प्राधान्य दर्शविली नाही (75). कमीतकमी या प्रयोगांमुळे एन्कोडिंगसाठी संबद्ध शिक्षण तंत्रांचे महत्त्वपूर्ण भूमिका कमी होते विशिष्ट औषध संकेत आणि या संकेतांशी जोडण्यासाठी विशिष्ट प्रतिसाद (19, 23). जरी मनुष्यांना संवेदनांचा प्रात्यक्षिक दाखवायचा होता (जे खात्रीपूर्वक केले गेले नाही) तरी, विशिष्ट संदर्भांमधून डोपामाइन मुक्त करुन त्यांची भूमिका डोपामाइन-आधारित शिक्षण पद्धती वाढविण्यापेक्षा काय होईल हे अस्पष्ट आहे. हे असे शिक्षण तंत्र आहे जे अत्यंत विशिष्ट, सामर्थ्यशाली प्रमाणावरील औषध संकेतांचे प्रतिनिधीत्व एन्कोडिंगसाठी आणि विशिष्ट औषध-शोध घेण्याच्या वर्तनास आणि भावनात्मक प्रतिसादांसह जोडण्यासाठी जबाबदार आहेत.
शेवटी, व्यसनमुक्तीच्या स्पष्टीकरणास त्याच्या दृढतेचे सिद्धांत आवश्यक आहे. अनेक प्रश्न या तंत्रज्ञानाविषयी असतात जे दीर्घकालीन आठवणी बर्याच वर्षांपासून किंवा जीवनभर टिकून राहतात (15, 16, 76). या दृष्टीकोनातून, ड्रग्स आणि ड्रग्सच्या संवेदनांबद्दल संवेदनाशील डोपामाईन प्रतिसादांमुळे औषध-संबंधित संबद्ध स्मृतींचे एकत्रित एकत्रीकरण होऊ शकते, परंतु लस कायम ठेवणे हे समस्यांसारखे आणि सर्किटचे वैशिष्ट्य असल्याचे मानले जाते दीर्घकालीन सहयोगी स्मृती (15, 16).
आधीच्या चर्चेद्वारे सूचित केले गेले आहे की वर्तनात्मक आणि सिस्टमच्या पातळीवर व्यसनाधीनतेच्या आण्विक आणि सेल्युलर यंत्रणेने शेवटी हे स्पष्ट केले पाहिजे 1) डोपामाइनचे वारंवार भाग कसे घेतो ड्रग्स घेण्याच्या वर्तनला अनिवार्य उपयोगात एकत्रित करते, २) एखाद्या औषधापासून पुन्हा पडण्याचा धोका कसा असतो- मुक्त राज्य वर्षानुवर्षे टिकून राहते आणि 2) औषधाशी संबंधित संकेत वर्तन नियंत्रित कसे करतात. इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग यंत्रणा ज्या सिनॅप्टिक प्लॅस्टीटीटीची निर्मिती करतात ते व्यसनमुक्तीसाठी आकर्षक उमेदवार यंत्रणा आहेत कारण ते डोपामाइन रीलिझ सारख्या ड्रग-प्रेरित सिग्नलला न्यूरल फंक्शनमध्ये दीर्घकालीन बदलांमध्ये आणि अंततः न्यूरोनल सर्किट्सच्या रीमोल्डिंगमध्ये रूपांतरित करू शकतात. सिनॅप्टिक प्लॅस्टीसिटी गुंतागुंतीची आहे, परंतु विद्यमान कनेक्शनची शक्ती किंवा "वजन" बदलणार्‍या आणि डेनड्राइट्स किंवा onsक्सॉनच्या संरचनेचे पुनर्बांधणी होऊ शकते अशा सिनॅप्टिक प्लॅस्टीसिटीचे कार्य जोरदारपणे केले जाऊ शकते. (15).
जसे वर्णन केले गेले आहे, औषध संकेतांची विशिष्टता आणि विशिष्ट वर्तनात्मक अनुवादाशी त्यांचे संबंध सूचित करतात की कमीत कमी व्यसनाधीन तंत्रांपैकी काही विशिष्ट असणे आवश्यक आहे आणि निर्दिष्ट करणे आवश्यक आहे. सिनॅप्टिक शक्ती बदलण्यासाठी सर्वोत्कृष्ट-वैशिष्ट्यीकृत उमेदवार यंत्रणा जो विशिष्ट आणि संबद्ध दोन्ही समाकलित असतात दीर्घकालीन क्षमता आणि दीर्घकालीन नैराश्य आहे. या पद्धतींचा अनुभव अनेक प्रकारच्या अनुभवांवर अवलंबून असणार्या प्लास्टीनिटीमध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका निभावण्यासाठी केला गेला आहे, यात विविध प्रकारचे शिक्षण आणि स्मृती समाविष्ट आहे. (77, 78). सिनॅप्टिक प्लास्टीसीटीच्या अशा तंत्रज्ञानामुळे पुढे दीर्घकालीन ऊर्जा किंवा दीर्घकालीन नैराश्याचे परिणामस्वरूप वाढीव किंवा कमी सिग्नल प्राप्त होणार्या न्यूरॉन्समधील जीन आणि प्रथिने अभिव्यक्ती बदलून न्यूरल सर्किट्रीच्या पुनर्गठन होऊ शकतात. लस टोचणे आणि दीर्घकालीन नैराश्यामुळे व्यसनमुक्ती झाल्यास न्यूरल सर्किट कार्याच्या औषध-प्रेरित बदलांसाठी महत्वाचे उमेदवार बनले आहेत. (11). औषध प्रशासनच्या परिणामस्वरुप दोन्ही यंत्रे न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि मेसोलिंबिक डोपामाइन न्यूरॉन्सच्या इतर लक्ष्यामध्ये उद्भवतात, आणि आता सखोल पुरावे सूचित करतात की ते व्यसनाच्या विकासात महत्वाची भूमिका बजावू शकतात. या निष्कर्षांवरील विस्तृत चर्चा या पुनरावलोकनाच्या व्याप्तीपेक्षा अधिक आहे (पुनरावलोकनासाठी, संदर्भ पहा 11, 79-81). दीर्घकालीन ऊर्जा आणि दीर्घकालीन नैराश्यात अंतर्भूत आण्विक यंत्रणेमध्ये प्रमुख प्रथिनेंचे फॉस्फरिअलायझेशन राज्य, संक्रमणावरील ग्लूटामेट रिसेप्टर्सच्या उपलब्धतेतील बदल आणि जीन अभिव्यक्तीचे नियमन (78, 82).
आठवणी कशी टिकतात ते प्रश्न (15, 16, 76) व्यसनाशी अत्यंत संबंधित आहे आणि अद्याप समाधानकारकपणे उत्तर दिले नाही, परंतु सरतेशेवटी समस्यांचे आणि सर्किटचे प्रत्यक्ष पुनर्वितरण समाविष्ट करण्याचा विचार केला जातो. उत्तेजक प्रारंभिक निष्कर्षांनी दर्शविले आहे की एम्फेटामीन आणि कोकेन न्युक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्समध्ये डेंड्राइट्समध्ये मोर्फोफॉलॉजिकल बदल करू शकतात. (83, 84).
डेंडर्राइट्स, एक्सॅन्स आणि समस्यांतील भौतिक रीमोडेलिंगसाठी महत्त्वपूर्ण उमेदवार यंत्रणा जीन अभिव्यक्तीमध्ये किंवा प्रोटीन भाषेत औषध-प्रेरित बदल आहे. वेळेच्या अतिरीक्त वेळी, दोन प्रकारचे जीन नियमन दीर्घकालीन स्मृतीमध्ये योगदान देऊ शकते, त्यात अनुमानित व्यसनमुक्ती स्मृती प्रक्रिया अंतर्भूत व्यसन: 1) जीन किंवा प्रथिने आणि 2 च्या अभिव्यक्तीचे दीर्घकालीन अप-नियमन ) जीन अभिव्यक्ती (किंवा प्रथिने अनुवाद) संक्षिप्त संक्षेप ज्यामुळे समानाची भौतिक पुनर्निर्मिती होऊ शकते (म्हणजे, संक्रमीत बदल, सिनॅप्टिक शक्तीमध्ये बदल घडवून आणणे, नवीन समस्यांचे उत्पादन करणे किंवा अस्तित्वात असलेल्या समस्यांची छाटणी करणे) आणि अशा रीतीने पुनर्गठन करणे सर्किट्स डोपामाईन उत्तेजनाच्या प्रतिक्रिया आणि कोकीन सारख्या व्यसनाधीन औषधांमुळे जीन अभिव्यक्तीमध्ये दोन्ही प्रकारचे बदल दिसून आले आहेत. (85, 86).
न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि डोर्सल स्ट्रायटममधील व्यसनाधीन औषधांच्या (आणि इतर उत्तेजक) प्रतिसादात आढळून येणारे दीर्घकालीन आण्विक बदल सध्या लिप्यंतरण घटकांच्या स्थिर, पोस्ट ट्रांसान्सलॅशनल स्वरूपात सुधारित फॉर्मांचे नियमन आहे. OsFosB (85). तात्पुरत्या स्पेक्ट्रमच्या दुसऱ्या बाजूला एक मोठ्या संख्येने जीन्सची क्षणिक (मिनिट ते तास) अभिव्यक्ती असते जी डोपमाइन डीच्या सक्रियतेवर अवलंबून असते.1 रिसेप्टर्स आणि लिप्यंतरण घटक सीआरबी, चक्रीय एएमपी-प्रतिसाद घटक बाध्यकारी प्रोटीन (86). सीआरक्लिक एएमपी-अवलंबित प्रोटीन किनेज आणि बर्याच सीए सहित सीआरबी अनेक प्रोटीन किनांनी सक्रिय केले आहे2+- कॅल्शियम / शांतोडुलिन अवलंबून प्रथिने किनेस प्रकार IV वर अवलंबून असणार्या प्रथिने किना (87, 88). कारण सीआरबी चक्रीय एएमपी आणि सीए दोन्हीला प्रतिसाद देऊ शकते2+ मार्ग आणि म्हणून संयोग शोधक म्हणून काम करू शकतो, त्याची सक्रियता दीर्घकालीन क्षमता आणि संबद्ध स्मृतीमध्ये सहभागी होण्यासाठी उमेदवारा म्हणून पाहिली गेली आहे. खरं तर, इनव्हर्टेब्रेट्स आणि चोईमध्ये दोन्ही संशोधनांचा मोठ्या प्रमाणात दीर्घकालीन स्मृतीमध्ये सीआरबीसाठी महत्त्वपूर्ण भूमिका समर्थित करते (पुनरावलोकनासाठी, संदर्भ पहा 87 आणि 88).
दीर्घकालीन स्मृतीच्या पॅथॉलॉजिकल वापरातून व्यसनमुक्तीचा एक सिद्धांत दिल्यामुळे, दीर्घकालीन स्मृतीच्या विविध स्वरूपात सीआरबीची वाढत्या सुस्थितीत भूमिका देण्यात आली. (87, 88), आणि सीआरबी सक्रिय करण्यासाठी कोकेन आणि amphetamine च्या क्षमता दिली (88-90), पुरस्काराशी संबंधित आठवणी एकत्रित करण्यासाठी सीआरबीच्या संभाव्य भूमिकेमध्ये खूप रस आहे (11, 19). अशा भूमिकेचा प्रत्यक्ष पुरावा अद्याप कमी होत आहे. तथापि, डोपामाइन डीच्या कोकेन आणि एम्फेटामाइन उत्तेजनांना जोडणारे तुलनेने मजबूत पुरावे आहेत1 सहिष्णुता आणि अवलंबित्वेचा रिसेप्टर-सीआरबी मार्ग. सीआरबी-रेग्युलेटेड लक्ष्य जीन सर्वोत्कृष्ट अभ्यास आणि सहिष्णुतेमध्ये गुंतलेली असू शकते प्रोड्नॉर्फिन जीन (91-93), कप्पा ओपियोड रिसेप्टर एगोनिस्ट्स असलेले अंतर्जातीय ओपिओड डायनोर्फिफ पेप्टाइड्स एन्कोड करते. कोकेन किंवा एम्फेटामाइन डी च्या डोपामाईन उत्तेजनास कारणीभूत ठरते1 न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि डोर्सल स्ट्रायटममध्ये न्यूरॉन्सवरील रिसेप्टर्स, जे सीआरबी फॉस्फोरायलेक्शन आणि प्रोड्नोरॉर्फिन जीन अॅप्रप्रेशनचे सक्रियतेकडे वळतात. (93). परिणामी डायनोर्फिन पेप्टाइड्स स्ट्रायटल न्यूरॉन्सच्या आवर्ती संपार्श्विक अक्षराकडे वाहून जातात, ज्यामुळे ते मध्यप्रवाह डोपामाइन न्यूरॉन्सच्या टर्मिनलमधून डोपामाईन सोडण्यास प्रतिबंध करतात, अशा प्रकारे डोपामाइन सिस्टम्सची प्रतिक्रिया कमी करते (91, 94). डी1 डायनोर्फिन्समधील रेसेप्टर मध्यस्थी वाढीस अशा प्रकारे न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि डोर्सल स्ट्रायटममधील लक्ष्य न्यूरॉन्सच्या अत्यधिक डोपामाइन उत्तेजनासाठी होमिओस्टॅटिक अनुकूलन म्हणून गृहित धरले जाऊ शकते ज्यामुळे पुन्हा डोपमाइन आणखी डोपमाइन सोडते (91). या संकल्पनेसह, न्यूक्लियसमधील सीआरबीचे ओव्हरएक्सप्रेस, व्हायरल व्हेक्टरद्वारे मध्यस्थ होते, प्रोड्नोरॉर्फिन जीन अभिव्यक्ती वाढवते आणि कोकेनचे फायदेकारक परिणाम कमी करते (95). कोपेनचे फायदेकारक प्रभाव या मॉडेलमध्ये कप्पा रिसेप्टर अॅंटोनिस्टच्या प्रशासनाद्वारे पुनर्संचयित केले जाऊ शकतात (95).
डायनोराफिनचा समावेश केल्यामुळे होमिओस्टॅटिक रूपांतरणे, ज्या डोपामाइन सिस्टीमची प्रतिक्रिया कमी करते, अवलंबित्व आणि पैसे काढण्यामध्ये भूमिका बजावते. (26, 96). व्यसनाच्या रोगजन्यतेवर अवलंबून राहण्याची मर्यादित भूमिका दिली (6, 11, 19, 27, 40), इतर अभ्यासांनी संभाव्य आण्विक यंत्रणेवर लक्ष केंद्रित केले आहे जे औषधी पुरस्काराच्या वाढीसाठी योगदान देऊ शकतात (पुनरावलोकनासाठी, संदर्भ पहा 12, 13). आजचा सर्वोत्तम अभ्यास केलेला उमेदवार लिप्यंतरण घटक ΔFosB आहे. अस्थिर ट्रान्सजेनिक माऊस मॉडेलमध्ये Δफॉसबीचे दीर्घकाळापेक्षा जास्त ओव्हरक्प्रेसशन कोकेनचे फायदेकारक प्रभाव वाढवते आणि सीआरबीचे ओव्हरएक्सप्रेस आणि Δफॉसबीच्या अल्पकालीन अभिव्यक्तीमुळे औषध पुरविण्याच्या कमी परिणामाचा विपरीत परिणाम झाला. (97). याव्यतिरिक्त, माउस मस्तिष्कमधील जीन अभिव्यक्तीचा एक वेगळा वेगळा प्रोफाइल CREएफओएसबीच्या दीर्घकाळाच्या अभिव्यक्तीने निर्माण झाला होता, सीआरबी किंवा एफओएसबीच्या अल्पकालीन अभिव्यक्तीच्या तुलनेत (97). या निष्कर्षांचे परिणाम असे आहेत की काही जनुकांनी सीआरबीचे प्रमाण कमी केले आहे, जसे प्रो-डायनोर्फिन जीन (93)सहिष्णुता आणि अवलंबित्वेमध्ये गुंतलेले आहेत आणि जेफ जीबी खाली उतरतात त्या जीन्सला पुरस्कारांना आणि पुरस्कार-संबंधित संकेतांकरिता प्रतिसाद वाढविण्यासाठी उमेदवार असू शकतात. विद्यमान प्रायोगिक तंत्रज्ञानाद्वारे विश्लेषण क्लिष्ट आहे कारण सीआरबी कृत्रिमरित्या ओव्हरएक्सप्रेस करण्यासाठी सर्व यंत्रणे सामान्य परिस्थितीत सीआरबी फॉस्फोरेलायझेशन आणि डिफॉस्फोरिलेशनच्या सामान्य वेळेचा कोर्स (मिनिट) ओलांडतात. अशा प्रकारे, पुरस्काराशी संबंधित संबद्ध स्मृतींचे एकत्रीकरण करण्यासाठी सीआरबीची भूमिका विद्यमान पुराव्याच्या आधारावर नाकारली जाऊ नये. व्यसन च्या पशु मॉडेल विकसित करण्यासाठी नवीन प्रयत्न (98, 99) औषधी-अनुवांशिक जीन अभिव्यक्तीला सिनॅप्टिक प्लास्टीनिटी, सिनॅप्टिक रीमोडलिंग आणि संबंधित वर्तनाशी संबंधित संबंधात प्रयत्न करण्यासाठी अत्यंत उपयुक्त सिद्ध होऊ शकते.
औषध कारवाईच्या डोपामाइनच्या पूर्वदृष्टीने दोन दशकांपूर्वीचे चलन कमी केले (38-40). त्यावेळी, डोपामाइन मोठ्या प्रमाणावर हेडोनिक सिग्नल म्हणून संकल्पित केले गेले आणि व्यसनमुक्ती आणि विथड्रॉर्टल हे अनिवार्य औषधे घेतल्याच्या मुख्य ड्राइव्हर्स म्हणून पाहिले गेले. विश्लेषणाच्या विविध स्तरांवरील अलीकडील प्रयत्नांनी डोपामाइन कारवाईचे किती समृद्ध आणि अधिक जटिल चित्र दिले आहे आणि ते व्यसन कसे उत्पन्न करू शकते, परंतु नवीन माहिती आणि नवीन सैद्धांतिक रचनांनी उत्तर दिले त्याप्रमाणे बरेच प्रश्न उभे केले आहेत. या पुनरावलोकनात मी तर्क केला की आजच्या व्यसनमुक्तीबद्दल आपल्याला जे माहित आहे ते सर्वोत्तम प्रकारे कॅप्चर केले आहे की ते इनाम-संबंधित शिक्षण आणि मेमरीच्या तंत्रांच्या पॅथॉलॉजिकल वापरात आहे. तथापि, हे देखील स्पष्ट असले पाहिजे की कोडेच्या बर्याच तुकडे गहाळ आहेत, त्यात काही मोठ्या गोष्टींचा समावेश आहे, ज्यामध्ये भिन्न औषधे टॉनिक आणि फाॅसिक डोपामाईन वेगवेगळे सर्किट्समध्ये सिग्नलिंग करणे, त्या व्यत्ययचे कार्यात्मक परिणाम आणि सेल्युलर आणि रेणवीय तंत्र ज्याद्वारे व्यसनाधीन औषधे पुनरावृत्त करतात आणि सर्किट पुन्हा तयार करतात. हे आव्हाने असूनही, काही मूलभूत आणि नैदानिक न्यूरोसाइन्सने काही वर्षांपूर्वी आपल्यापेक्षा व्यसनाची अधिक अचूक आणि मजबूत चित्र तयार केली आहे.
ऑगस्ट 19 प्राप्त, 2004; पुनरावृत्ती नोव्हेंबर प्राप्त. 15, 2004; डिसेंबर XIXX, 3 स्वीकारले. बोस्टन हार्वर्ड मेडिकल स्कूल, न्युरोबायोलॉजी विभाग कडून; आणि हार्वर्ड विद्यापीठाच्या प्रॉव्हॉस्टचे कार्यालय. डॉ. हामान, प्रॉव्हॉस्टचे कार्यालय, मॅसाचुसेट्स हॉल, हार्वर्ड विद्यापीठ, केंब्रिज, एमए 2004 यांना पत्त्याची पत्राचार आणि पुनर्मुद्रण विनंती; [ईमेल संरक्षित] (ई-मेल).
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
[पबएमड]
[क्रॉस रफ]
;