जर्नल ऑफ न्यूरोसाइन्स, 6 सप्टेंबर 2006, 26 (36): 9196-9204; डूई: 10.1523 / जेएनयूयूआरओसीआय.एक्सएनएक्स-एक्सNUMएक्स
पीटर ओलाउसन1, जे. डेव्हिड जेंट्स2, नॅटली ट्रॉन्सन1, राहेल एल. नेव्ह3, एरिक जे. नेस्लर4आणि जेन आर. टेलर1
1.पत्रव्यवहार जेन आर. टेलर, मानसोपचार विभाग, आण्विक मनोविज्ञान विभाग, येल विद्यापीठ स्कूल ऑफ मेडिसिन, रिबिकॉफ संशोधन सुविधा, कनेक्टिकट मानसिक आरोग्य केंद्र, एक्सएमएक्स पार्क स्ट्रीट, न्यू हेवन, सीटी एक्सएमएक्स यांना संबोधित केले पाहिजे.[ईमेल संरक्षित]
सार
प्रेरणामधील बदल पदार्थांचा गैरवापर आणि नैराश्यासह अनेक मानसिक विकारांच्या पॅथोफिजियोलॉजीमध्ये गुंतलेले आहेत. दुर्व्यवहार किंवा ताणतणावाच्या औषधांवर वारंवार संपर्क करणे सतत लिप्यंतरण घटकांना प्रेरित करते. Os फॉस्ब न्यूक्लियस ऍक्समंबन्स (एनएसी) आणि पृष्ठीय स्ट्रायटममध्ये, डोपामाईन-रेग्युलेटेड सिग्नलिंगमध्ये न्यूरोएडेप्टेन्शन्समध्ये योगदान देण्यासाठी अनुमानित प्रभाव. तथापि, थोड्या प्रमाणात ज्ञात आहे की appएफओएसबीच्या विशिष्ट गुंतवणूकीची मनोवृत्तीने प्रेरित मनोवृत्तीच्या निरुपयोगी प्रक्रियेत. आम्ही येथे दर्शवितो की एनएसी मधील Δफॉसबीचे अस्थिर ओव्हरक्प्रेसेशन आणि बिट्रॅनेजेनिक चूहूच्या डोर्सल स्ट्रायटम, किंवा विशेषतः एनएसी कोरमध्ये वायरस-मध्यस्थ जीन हस्तांतरण वापरुन, वाढलेली अन्न-प्रबलित वायू कार्यक्षमता आणि प्रगतीशील प्रमाण प्रतिसाद देत आहे. कोकेन, एम्फेटामीन, एमडीएमए [(+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine], किंवा उंदीरांमध्ये निकोटीनच्या मागील पुनरावृत्तीनंतर बराचसा वर्तनात्मक प्रभाव आढळला. हे परिणाम Δफॉसबी द्वारे प्रेरक प्रक्रियेचे शक्तिशाली नियम प्रकट करतात आणि एनएसी कोरमध्ये ΔFosB च्या प्रेरणांद्वारे जीन अभिव्यक्तीमध्ये औषध-प्रेरित बदलांमुळे वाद्य वर्तनावर प्रेरक प्रभावांच्या प्रभावामध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावते.
परिचय
वारंवार ड्रग एक्सपोजरमुळे जीन ट्रांसक्रिप्शनमध्ये तात्पुरते गतिशील बदल होतात ज्यामुळे न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स (एनएसी) मध्ये कायमस्वरुपी न्यूरोडेप्टेप्शन्स होतात.नेस्लर, 2004). हे मेंदू क्षेत्र नैसर्गिक मजबुतीकरण प्रक्रियेत महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावते (केली आणि बेरीज, 2002), जरी नूड्रूद्वारे प्रेरित होणाऱ्या वर्तनावर परिणाम करणारे प्रतिलेखन घटकांबद्दल थोडेसे माहित असले तरीही अन्न म्हणून आहार घेणारे उत्तेजक पदार्थ. Δएफओएसबी दीर्घकालिक औषध प्रदर्शनाद्वारे एनएसी आणि डोर्सल स्ट्रायटममध्ये सक्रिय केलेले एक लिप्यंतरण घटक आहे (Konradi et al., 1994; नाय इट अल., एक्सएमएक्स; चेन एट अल., एक्सएमएक्स; पिच इट अल., एक्सएमएक्स; शॉ-लच्छमन एट अल., एक्सएमएक्स) आणि अनिवार्य व्हील-रनिंग (वर्मे एट अल., एक्सएमएक्स). तसेच तीव्र ताण अनेक प्रकार (या क्षेत्रांमध्ये प्रेरित आहेपेरोटी एट अल., एक्सएमएक्स). स्ट्रॅटल Δएफओएसबीच्या सहभागाशी संबंधित औषध मजबुतीकरण प्रक्रियेत सुधारणा तसेच स्थापित केली गेली आहे (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स; कोल्बी एट अल., एक्सएमएक्स; झचिरू इट अल., एक्सएमएक्स). तथापि, या प्रदेशांमध्ये नैसर्गिक रेनफोर्जेर्सने प्रेरित केलेल्या वायूच्या ओव्हरेटेड ΔFOSB स्तरांचे परिणाम हे ज्ञात नाहीत.
उपचारात्मक प्रतिसादांची कार्यक्षमता ड्रग-लेव्हिंग वर्तनचा एक आवश्यक घटक आहे जो व्यसनमुक्तीच्या प्रगतीतील संक्रमण म्हणून निर्बंधित किंवा लवचिक बनू शकतो (जेंट्स आणि टेलर, 1999; बर्क आणि हायमन, 2000; बेरिज आणि रॉबिन्सन, 2003; एव्हरिट आणि रॉबिन्स, 2005). एनएसी व्यसनमुक्तीसाठी प्रासंगिकतेसह वाद्य वर्तन च्या अनेक पैलूंमध्ये गुंतलेली आहे (बॅलेन आणि किलक्रॉस, 1994; कॉर्बिट इट अल., एक्सएमएक्स; डी बोरग्राव्ह अॅट अल., एक्सएमएक्स; डि कियानो आणि एव्हरिट, 2004b; एव्हरिट आणि रॉबिन्स, 2005). म्हणूनच एनएसीमध्ये औषध-प्रेरित न्युरोएडेप्टेसमेंट्स इंस्ट्रुमेंटल कृतींच्या कामगिरीवर परिणाम करू शकतात. खरं तर, दीर्घकालीन कोकेन एक्सपोजर सुक्रोज-प्रबलित वायू कार्यक्षमता वाढवते (माइल्स इट अल., एक्सएमएक्स) आणि पीकेए (प्रथिने किनेस ए) किंवा प्रोटीन संश्लेषणाच्या प्रतिबंधांसह एनएसी कोरमध्ये न्यूरोप्लॅक्सीटीटी अवरोधित करणे विचारात घेण्यासारखे आहे, अन्न-पुरस्कृत वाद्य प्रतिसादांमधील हस्तक्षेप (बाल्डविन इट अल., 2002a; हर्नान्डेझ इट अल., एक्सएमएक्स). एनएसी कोर देखील इंस्ट्रुमेंटल वर्तनावर सशर्त प्रभावांचा प्रेरक प्रभाव मध्यस्थ करतो (पार्किन्सन इट अल., एक्सएमएक्स; कॉर्बिट इट अल., एक्सएमएक्स; हॉल इट अल., एक्सएमएक्स; डि कियानो आणि एव्हरिट, 2004a; इतो इट अल., एक्सएमएक्स), एक न्यूरबायोलॉजिकल सब्सट्रेट प्रदान करते ज्यामुळे ΔFOSB प्रेरण शक्ति, दुधाचे पदार्थ किंवा गैरवर्तन करणार्या औषधे यांसारख्या अभूतपूर्व पुनरुत्पादकांसाठी वाद्य कार्यक्षमता आणि प्रेरणा प्रभावीपणे प्रभावित करतो.
येथे, आम्ही दोन पूरक अनुवांशिक पध्दतींचा वापर करून अन्न-प्रेरणाप्राप्त वाद्ययंत्रणावरील Δएफओएसबीच्या प्रभावांचे अन्वेषण केले: (1) एनएसी आणि बीट्रान्सजेनिक चूहू (एनएसई-टीटीए × टीटीओपी-Δएफओएसबी) आणि डोरसल स्ट्रिटम (X एक्सएनएक्स) ओव्हरएक्सप्रेसनमध्ये ΔFOSB चे अनिवार्य ओव्हरक्प्रेसेशन एनएसी कोरमधील ΔFOSB चे विशेषतः उंदीरांमध्ये व्हायरल-मध्यस्थ जीन हस्तांतरण वापरुन. Δफॉसबी वाढवण्याच्या स्थितीनुसार कोकेन, एम्फेटामीन, (+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine (एमडीएमए), किंवा निकोटीन यापूर्वीच्या वारंवार झालेल्या एक्सपोजरने आम्ही हे देखील मूल्यांकन केले की प्रगतीशील प्रमाण शेड्यूलचा वापर करून अन्न-प्रबळ वाद्य प्रतिसाद आणि / किंवा प्रेरणा वाढवेल, औषधी-प्रबलित आत्म-प्रशासनासाठी दर्शविल्याप्रमाणे (होगर एट अल., एक्सएमएक्स, 1992; पियाझा एट अल., एक्सएमएक्स; Vezina et al., 2002; माइल्स इट अल., एक्सएमएक्स). आमचे परिणाम ΔFosB चे वाद्य वर्तन वर सतत परिणाम दर्शवितात आणि असे सूचित करतात की हे लिप्यंतरण घटक एनएसी कोरमध्ये प्रेरक कार्याच्या नियामक म्हणून कार्य करू शकतात.
सामुग्री आणि पद्धती
प्राणी आणि प्राणी काळजी
प्रामुख्याने निष्पाप स्प्रेग डॉऊली चटई चार्ल्स रिव्हर लेबोरेटरीज (विल्मिंगटन, एमए) कडून विकत घेतली गेली. नीलॉन-विशिष्ट एनोलाज (एनएसई) - टीटीए टेट्रासाइक्लिन ट्रान्सॅक्टिव्हिएटर प्रोटीन (लाइन ए) आणि चोईपेट (टेट्रासाइक्लिन-रिस्पॉन्सिव्ह प्रमोटर) व्यक्त करणारे चूहे - फॉसबी (लाइन 11) व्यक्त करणारे होमोझीगस ट्रान्सजेनिक चूहोच्या दरम्यान क्रॉसपासून पुरुष बिट्रॅनेजेनिक 11A चोळी तयार करण्यात आली; बाहेरील मिश्रित पार्श्वभूमीवर पालकांची रीत कायम ठेवली गेली (50% ICR आणि 50% C57BL6 × SJL) (चेन एट अल., एक्सएमएक्स; केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स). या बिट्रॅनेजेनिक 11A चोख केवळ ΔFOSB व्यक्त करतात तेव्हा: (1) दोन्ही एकाच पेशीमध्ये ट्रान्सजेन्स असतात आणि (2) टीटीएद्वारे ट्रान्सक्रिप्शनल ऍक्टिव्हेटेशन टेट्रासाइक्लिन एंटीबायोटिक्स सारख्या डाक्सीक्साइक्लिनच्या उपस्थितीमुळे प्रतिबंधित होत नाही. या चोथाला डॉक्सिसीक्लिनचे व्यवस्थापन अशा प्रकारे एफओएसबीच्या अभिव्यक्तीवर तात्पुरती नियंत्रण ठेवते आणि विकासादरम्यान अभिव्यक्ती टाळण्यासाठी वापरले जाऊ शकते; खरोखर, डॉक्ससिसीलाइन प्रशासन ΔFOSB च्या कोणत्याही शोधण्यायोग्य लीक अभिव्यक्तीशी संबद्ध आहे (चेन एट अल., एक्सएमएक्स; केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स). याशिवाय, विद्युत् प्रयोगासाठी 11A ची बीट्रान्सजेनिक माइसची निवड करण्यात आली होती कारण ते एक अभिव्यक्ती पद्धत दर्शविते जी प्रामुख्याने डायनॉर्फिन युक्त स्ट्रॅटल न्यूरॉन्स (दोन्ही एनएसी आणि पृष्ठीय स्ट्रायटम) पर्यंत मर्यादित आहे, जी फॉब्रिक ड्रगद्वारे Δएफओएसबी प्रेरणांसारखेच असते. एक्सपोजर (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स). शिवाय, Δफॉसबीच्या या प्रघातक अभिव्यक्तीचे प्रमाण पूर्वी प्रमाणित केले गेले आहे (चेन एट अल., एक्सएमएक्स; केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स). मासे टेक्सास दक्षिणपश्चिम विद्यापीठात व्युत्पन्न झाले आणि येलच्या सुविधांमध्ये त्यांची देखभाल व चाचणी केली गेली. संपूर्ण गर्भाधान आणि विकासदरम्यान, पिण्याचे पाणी 8 μg / ml च्या एकाग्रतेवर 9-100 आठवड्यांच्या होईपर्यंत सर्व चोच डोक्सीसाइक्लिनवर ठेवण्यात आले होते, "ऑफ" स्थितीमध्ये टेटओपी-चालित ट्रान्सजेन्सचे व्यवस्थापन करण्यासाठी ज्ञात असलेल्या अटी आणि 6 फॉक्सबी एक्सप्रेशन अधिक वाढते तेव्हा डॉक्ससिसीक्लाइन आठवड्यातून (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स). सर्व प्रयोगांमध्ये बनाम ऑफ डॉक्सिसीक्लिनवर लिटरमेट बिटरॅनेजेनिक चूहोची तुलना केली गेली आहे, जी स्वतः प्रेरणादायक वर्तनावर प्रभाव टाकत नाही.केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स; मॅकक्लंग आणि नेस्लर, 2003; झचिरू इट अल., एक्सएमएक्स).
सर्व प्रायोगिक विषय जोड्या (चटई) किंवा गटात (चूहों; चार ते पाच पिंजरे) ठेवण्यात आले होते आणि एका 12 एच लाइट / गडद सायकल अंतर्गत आर्द्रता स्थिती (7 वर प्रकाश: 00 AM आणि 7: 00 वाजता बंद आहे) पंतप्रधान). कोणत्याही अभ्यासापूर्वी त्यांना गृहनिर्माण सुविधांमध्ये समायोजित करण्यासाठी किमान 7 डी परवानगी देण्यात आली होती. जनावरांनी सर्वत्र पाण्याच्या प्रवेशास परवानगी दिली आहे आणि खाली दिलेल्या तपशीलांमध्ये प्रवेश मर्यादित आहे. सर्व प्राणी वापर प्रयोगशाळा जनावरांची काळजी आणि वापर आरोग्य मार्गदर्शक राष्ट्रीय संस्था नुसार आयोजित करण्यात आले आणि टेक्सास साऊथवेस्टर्न आणि येल विद्यापीठ विद्यापीठ येथे पशु संगोपन व वापर समिती मंजूर करण्यात आला.
औषधे
कोकेन हायड्रोक्लोराइड [कृपया नॅशनल इन्स्टीट्युट ऑन ड्रग अॅब्युज (एनआयडीए), डी-एम्फेटामीन सल्फेट (सिग्मा, सेंट लुईस, एमओ), एमडीएमए हायड्रोक्लोराइड (कृपया एनआयडीएद्वारे प्रदान केलेले) आणि (-) - निकोटीन हायड्रोजन टार्टेट (सिग्मा ) निर्जंतुकीकरणाच्या शारीरिक खार (0.9%) मध्ये विसर्जित केले गेले आणि 5 मिली / कि.ग्रा. (चूहू) किंवा 2 मिली / कि.ग्रा. निकोटीन सोल्यूशनचे पीएच इंजेक्शनपूर्वी सोडियम बायकार्बोनेटसह समायोजित केले गेले.
व्हायरल व्हॅक्टर
पूर्वी वर्णन केल्याप्रमाणे व्हायरल-मध्यस्थ जीन हस्तांतरण केले गेले होते (कार्लेझॉन इट अल., एक्सएमएक्स; पेरोटी एट अल., एक्सएमएक्स). थोडक्यात, विशिष्ट प्रोटीनचे एन्कोडिंग सीडीएनए हर्पीस सिम्प्लेक्स व्हायरस (एचएसव्ही) ऍम्प्लिकॉन एचएसव्ही-प्रिप्यूसीमध्ये घातले आणि सहाय्यक 5dl1.2 वापरून व्हायरसमध्ये पॅकेज केले. एचएसव्ही-लॅझेझेड चे अभिव्यक्ति चालविणारे वेक्टर, फॉस्फेट प्रोटीन β-galactosidase या एचएसव्ही-एफओएसबीसाठी कोडिंग, ΔFosB साठी कोडिंग, नंतर प्रायोगिक प्रोटोकॉलच्या अनुसार एनएसी कोरमध्ये गुंतविले गेले.
प्रायोगिक पद्धत
रुपरेषा
प्रयोग 1 ने मागील पुनरावृत्ती केलेल्या औषध प्रदर्शनाच्या परिणामाची तपासणी केली ज्यात अन्न-प्रबलित वायू कार्यक्षमता आणि प्रगतीशील प्रमाण प्रतिसाद दिला. चटई यादृच्छिकपणे पाच प्रायोगिक गटांमध्ये विभागली गेली (एन = 9-10 / गट). या गटांना दैनंदिन इंजेक्शन्स (इंट्रापरिटोनोलली; एक्सएमएक्स: एक्सएमएक्स एक्सएम आणि एक्सएनएक्सएक्स: एक्सएमएक्स पीएम) या लस किंवा खालील औषधेंपैकी दोनदा मिळाले: निकोटीन, 9 मिलीग्राम / किग्रा; एमडीएमए, एक्सएमएक्स एमजी / किलो; कोकेन, 00 मिलीग्राम / किलो; किंवा अॅम्फेटामाइन, 5 मिलीग्राम / किग्रा सतत 00 दिवसांसाठी. आमच्या मागील प्रकाशित डेटाच्या आधारावर डोस निवडले गेले होते (टेलर आणि जेंटेक, 2001; ओलाउसन इट अल., एक्सएमएक्स), आणि ड्रग-प्रेरित लोकोमोटर उत्तेजनाचे उपचार दिन 1 आणि 15 वर केले गेले. 5 डी मागे घेण्याच्या नंतर, प्राणीांना सतत 10 दिवसासाठी प्रतिसाद देण्यावर प्रशिक्षित केले गेले आणि नंतर पुढील दिवशी प्रतिसाद देणारी प्रगत प्रमाणांवर चाचणी केली गेली. दोन प्राण्यांना सांख्यिकीय विश्लेषणातून वगळण्यात आले कारण त्यांना तीन महत्त्वाच्या प्रशिक्षण सत्रांवर एकापेक्षा जास्त सक्रिय लीव्हर प्रतिसाद मिळाल्यामुळे वाद्य प्रतिसाद मिळाला नाही.
2 आणि 3 ने इंस्ट्रुमेंटल कार्यप्रदर्शन वर बीट्रान्सजेनिक चूहूमधील Δफॉसबीच्या अविवाहित स्ट्रेटल ओव्हरक्प्रेसेशनच्या प्रभावांचे परीक्षण केले आणि मजबुतीकरणच्या प्रगतीशील प्रमाणास प्रतिसाद दिला. या चोथातील Δफॉसबीचे अचूक ओव्हरक्प्रेसेशन पूर्वीच लोकोमोटर क्रियाकलाप आणि कंडिशन केलेल्या प्राधान्य पॅराडिगम्समध्ये पुन्हा झालेल्या औषध प्रदर्शनाच्या प्रभावांचे अनुकरण करण्यासाठी दर्शविले गेले आहे (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स; झचिरू इट अल., एक्सएमएक्स). हे चूहे विशिष्ट वर्तनात्मक प्रक्रियांमध्ये striFosB च्या योगदानांबद्दल गंभीर माहिती प्रदान करू शकतात. जीनोोटाइंड नर चूहू डोक्सीसाइक्लिनवर ठेवण्यात आले होते किंवा 8 आठवड्यांच्या वयात टॅप करण्यासाठी स्विच केले गेले होते. डॉक्सक्साईक्लिन सोडण्याच्या 6 आठवड्यांनंतर प्रयोग केले गेले, ज्या वेळी ट्रान्सजीन अभिव्यक्ती जास्तीत जास्त (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स). प्रयोगात 2, प्राणी (एन = 16) अन्न प्रतिबंधित होते आणि खाली वर्णित उपकरणाच्या प्रक्रियेवर (खाली पहा, इन्स्ट्रुमेंटल प्रतिसाद आणि प्रगतीशील प्रमाण चाचणी) 10 सतत दिवसांसाठी प्रशिक्षित होते. इंस्ट्रुमेंटल चाचणी पूर्ण झाल्यानंतर कोकेन-प्रेरित लोमोमोटर उत्तेजनाचे मूल्यांकन या माइसमध्ये केले गेले. प्रयोग 3 मध्ये, चूहों (एन = एक्सNUMएक्स) चा एक वेगळा गट 18 सलग दिवसांच्या शर्तींच्या नियंत्रणाखाली प्रशिक्षित करण्यात आला ज्यामध्ये कमाल 10 रीइन्फोर्सर्स वितरीत केले गेले. दिवस 50 वर, सर्व मास प्रोग्रेसिव्ह रेशो प्रतिसाद देताना चाचणी केली गेली. दिवस 11 वर, आम्ही प्रगतीशील प्रमाण प्रतिसाद देणार्या प्रीफेडिंगद्वारे पुनरुत्पादक अवमूल्यन प्रभावांचे निर्धारण केले.
4 आणि 5 ने विशेषतः एनएसीमध्ये ΔFosB च्या व्हायरल-मध्यस्थ ओव्हरएक्सप्रेसच्या प्रभावांचे परीक्षण केले. प्रयोग 4 ने इंस्ट्रुमेंटल कामगिरीवर Δफॉसबी ओव्हरएक्सप्रेसच्या प्रभावांचे परीक्षण केले. येथे, एनएसी कोरमध्ये एचएसव्ही-Δफॉसबी (एन = एक्सNUMएक्स) किंवा एचएसव्ही-लॅकझेड (एन = 8) सह उंदीर टाकण्यात आले आणि नंतर 8 एच पासून सुरू होणार्या इंस्ट्रुमेंटल प्रक्रियेवर प्रशिक्षित केले गेले. 40 दैनंदिन प्रशिक्षण सत्रानंतर, खाली वर्णन केल्याप्रमाणे लोकमोटर क्रियाकलाप देखरेख उपकरणाच्या सर्व प्राण्यांसाठी आधारभूत क्रियाकलापांचे स्तर मूल्यांकन केले गेले (खाली पहा लोकमोटर क्रियाकलाप). प्रयोगात्मक 10 ने एनएसी ΔFOSB overexpression च्या प्रभावांचे विशेषत: प्रगतिशील प्रमाण प्रतिसादांवर मूल्यांकन केले. येथे, उंदीरांना सुरुवातीला 5 सतत प्रशिक्षित केले गेले, प्रायोगिक गटांना दिले गेले आणि नंतर एनएसी कोरमध्ये एचएसव्ही-Δफॉसबी (एन = एक्सNUMएक्स) किंवा एचएसव्ही-लॅकझेड (एन = एक्सNUMएक्स) सह जोडले गेले. ΔFOSB अभिव्यक्तीला शिखर देण्यासाठी अनुमती देण्यासाठी 15 डी साठी जनावरांना अवांछित आणि उपचार केले गेले नाहीत. ओतण्याच्या नंतर 8 दिवशी, सर्व प्राण्यांना प्रगतीशील प्रमाण अनुसूचीवर दाबण्यासाठी लिव्हर चाचणी केली गेली. चाचणीच्या शेवटल्या दिवसानंतर, सर्व उंदीर मारले गेले आणि एनएसी कोरमध्ये ओव्ह्यूझन कॅनुलासची प्लेसमेंट हिस्टोकेमिकली सत्यापित केली गेली. ओव्हूझन कॅन्नुलांच्या नियोजनावर आधारित, दोन चूहे प्रयोग 7 पासून आणि 1 4 प्रयोगापासून एक चूहा वगळण्यात आले.
जीन अभिव्यक्तीचे गुणधर्म प्राण्यांच्या वेगळ्या गटात तयार केले गेले. येथे, एचएसव्ही-लॅझेझेड एनएसी कोरमध्ये समाविष्ट करण्यात आले आणि नंतर प्राणी 3 डी मारे गेले. Β-galactosidase चे अभिव्यक्ती नंतर इम्यूनोहोस्टोकेमिकलीचे मूल्यांकन करण्यात आले.
लोकमोटर क्रियाकलाप.
लोकमोटर क्रियाकलाप क्रियाकलाप मीटर (दिग्स्कन पशु क्रियाकलाप मॉनिटर; ओमनीटेक इलेक्ट्रॉनिक्स, कोलंबस, ओएच) वापरून मोजला गेला. क्रियाकलाप मीटर इंफ्रारेड फोटोसेन्सरच्या दोन पंक्तींसह सुसज्ज आहेत, प्रत्येक पंक्तीमध्ये 16 सेन्सर 2.5 से.मी. वेगळे आहेत. मायक्रोप्रो सॉफ्टवेअर (Omnitech Electronics) वापरून क्रियाकलाप मीटर नियंत्रित केले गेले आणि पीसी संगणकाद्वारे गोळा केलेल्या क्रियाकलाप मीटरवरील डेटा नियंत्रित केला गेला.
प्रायोगिक प्राणी पारदर्शक प्लास्टिकच्या बॉक्समध्ये (25 × 45 × 20 सेमी) ठेवले होते जे क्रियाकलाप मीटरमध्ये ठेवले होते. सुरुवातीला जनावरांना 30 मिनिटासाठी लोकोमोटर क्रियाकलाप रेकॉर्डिंग उपकरणात बसण्याची परवानगी देण्यात आली. काही प्रयोगांमध्ये, प्राण्यांना नंतर प्रयोगात्मक डिझाइननुसार कोकेन, एम्फेटामीन, निकोटीन किंवा वाहनने इंजेक्शन दिले आणि बॉक्समध्ये परत ठेवले. लोकमोटर क्रियाकलाप नंतर 60 मिनासाठी रेकॉर्ड केली गेली, जे औषधाच्या इंजेक्शननंतर 5 मिनिटांपासून सुरू झाले. सर्व प्रयोग प्राण्यांच्या लाइट फेज (9: 00 AM आणि 6: 00 PM दरम्यान) दरम्यान करण्यात आले.
इंस्ट्रुमेंटल प्रतिसाद आणि प्रगतीशील प्रमाण परीक्षण.
मेडपीसी सॉफ्टवेअर (मेड असोसिएट्स, सेंट अल्बन्स, व्हीटी) द्वारे नियंत्रित केलेल्या चंद्रासाठी मानक ऑपरंट चेंबर्स (30 × 20 × 25 सेमी) किंवा चोच (16 × 14 × 13 सेमी) वापरून इंस्ट्रुमेंटंट प्रतिसादांचा मूल्यांकन करण्यात आला. प्रत्येक चेंबरला व्हाईट शोर जनरेटरसह सुसज्ज बाह्य कक्षांमध्ये आणि बाह्य ध्वनीच्या प्रभावास कमी करण्यासाठी फॅनमध्ये ठेवले होते. मागील भिंतीवर असलेल्या घराच्या प्रकाशात चेंबरने प्रकाश टाकला. पॅलेट डिस्पेंसरने मॅगझिनमध्ये रीइन्फोर्सर म्हणून खाद्यपदार्थ (20 किंवा 45 मिलीग्राम; बायो-सर्व्ह, फ्रेंचटाउन, एनजे) वितरित केले. मुख्य प्रविष्ट्या रेइनफोर्सर रेसेप्टालच्या वर असलेल्या एका फोटोकेलद्वारे ओळखली गेली. या मासिकेत उत्तेजक प्रकाश होता. उंदीरांसाठी, मासिकांच्या प्रत्येक बाजूला एक लीव्हर ठेवला होता. उंदीरसाठी, चेंबर्सच्या मागील भिंतीवर (उदा. रेनफोर्सर मॅगझिनच्या उलट) दोन नोसोपोक ऍपर्चर ठेवण्यात आले होते.
प्रशिक्षण सुरू होण्यापूर्वीच 5 डी दरम्यान, प्राणी प्रतिदिन 90 मिनिटापर्यंत पोहचले आणि त्यांच्या घरच्या पिंजर्यात धान्य आधारित खाद्य गोळ्या (चोच, 20 मिग्रॅ; उंदीर, 45 मिलीग्राम) उघडले गेले. चाचणी कालावधीत, ऑपरेटर चेंबर्समध्ये अन्नपदार्थांची व्यत्यय वर्तनात्मक प्रोटोकॉल (खाली पहा) तसेच 90 मिनिटासाठी असणारी अमर्यादित प्रमाणात, दैनंदिन चाचणी सत्रानंतर 30 मिनिटापूर्वी अमर्यादपणे उपलब्ध होते. हा आहार प्रवेश शेड्यूल प्रत्येक वैयक्तिक प्राण्याला त्यांच्या वैयक्तिक संतति बिंदूपर्यंत पोहचण्याची परवानगी देतो आणि प्रभावी आणि अधीनस्थ प्राण्यांमधील स्पर्धामुळे होणारी भिन्नता कमी करते. आमच्या हातांमध्ये, प्रारंभिक वजन कमी झाल्यानंतर हा अनुसूची धीमे वजन वाढविण्यास अनुमती देतो ~मुक्त-आहार वजन 85-90%. संपूर्ण प्रयोगामध्ये प्राणी वजनाचे परीक्षण केले गेले.
सर्व विषयांना सुरुवातीस 2 डी साठी चाचणी यंत्रणेमध्ये बसविण्यात आले; या सत्रादरम्यान, फिन-टाइम 15 एस (FT-15) शेड्यूलवर रेनफोर्सर मॅगझिनमध्ये अन्न गोळ्या वितरीत केल्या. पुढील दिवसापासून, विषयांना सतत 10 दिवसांसाठी दैनिक प्रशिक्षण सत्र मिळाले. खाद्यपदार्थांचे प्रतिसाद पूर्वी प्रकाशित वाद्य यंत्रणेच्या प्रक्रियेच्या आधारावर चाचणी केली गेली.बाल्डविन इट अल., एक्सएमएनएक्सबी). योग्य (म्हणजेच सक्रिय) लीव्हर / नोसेपोकवर प्रतिक्रिया देणे प्रबल होते, तर इतर (निष्क्रिय) लीव्हर / नोसेपोकवर प्रतिसाद देण्यावर कोणतेही प्रोग्राम केलेले परिणाम नाहीत. सक्रिय नोजीपोक किंवा लीव्हर (डावी / उजवीकडे) ची स्थिती सर्व प्रायोगिक गटांसाठी संतुलित होती. प्रतिसाद आवश्यकतेची पूर्तता (खाली पहा) परिणामस्वरूप मॅगझिन उत्तेजनाचा प्रकाश सुरू झाला, त्यानंतर 1 एस नंतर एका एकेरी फूडलेटच्या वितरणाने अनुसरण केले. दोन सेकंद नंतर, उत्तेजक प्रकाश बंद करण्यात आला. पहिल्या एक्सएमएनएक्स रेन्फोर्स्र्स (फिक्स्ड रेशोएशन) (एफआरएक्सएनएक्स) शेड्यूलनुसार प्रतिसाद देण्याच्या यशस्वी समाप्तीच्या नंतर प्राप्त झाले होते, त्यानंतर व्हॅरिएबल रेशियो (व्हीआरएक्सएनएक्सएक्स) शेड्यूलवर प्रतिसाद दिल्यानंतर पिलेट्स उपलब्ध होते. सत्र 10 मिनिटांसाठी संपले.
पुढील प्रगतीशील प्रमाण प्रतिसाद (खाली तपशीलवार) प्रशिक्षणादरम्यान वाद्य कार्यक्षमतेत फरक संभाव्य प्रभाव टाळण्यासाठी 3 (चूहू) आणि 5 (उंदीर) वैकल्पिक प्रशिक्षण कार्यक्रमांचा वापर केला. एक्सएमएक्स प्रयोगात, XICEX डी साठी FR3 शेड्यूलवर आणि नंतर 1 डी साठी FR2 शेड्यूलवर माइस प्रशिक्षित करण्यात आले. चाचणीचे प्रथम 2 डी 8 मिनिटे सत्र वापरले. गेल्या 3 प्रशिक्षण दिवसात, 60 रीइन्फोर्सर्स विकत घेतल्यानंतर सत्र समाप्त करण्यात आला. प्रयोगात 7 मध्ये, दोन अपवादांसह इतर सर्व प्रयोगांसाठी वरील वर्णित 50 मिनिट सत्रांमध्ये FR5 / VR1 शेड्यूलवर उंदीर प्रशिक्षण देण्यात आले होते. प्रथम, जास्तीत जास्त 2 गोळ्या / सत्र वितरीत केले गेले. दुसरे म्हणजे, या प्राण्यांना कोणत्याही प्रायोगिक हाताळणीपूर्वी स्थिर कार्यक्षमतेची स्थापना करण्यासाठी परवानगी देण्यासाठी 15 अतिरिक्त दिवस प्रशिक्षण (म्हणजे एकूण 150 डी) मिळाले.
प्रबळ मजबूतीची प्रगतीशील शेड्यूल शेड्यूलवर खाद्यपदार्थ प्रतिसाद देऊन प्राणी देखील चाचणी केली गेली. या चाचणीमध्ये, अन्न मिळविण्यासाठी आवश्यक प्रतिसाद FR1 शेड्यूल म्हणून सुरु करण्यात आला होता परंतु त्यानंतरच्या पुनरुत्पादक (म्हणजेच, 2, 1, 3, 5 ..., X + 7 प्रतिसाद) प्राप्त करण्यासाठी 2 द्वारे क्रमाने वाढविले गेले. औषधाच्या उपचारांवर चूहों वापरून प्रयोगात, अनुसूची 5 ने वाढविली होती, जे 1, 6, 11, 16 ..., X + 5 ची शेवटची अनुसूची देण्यात आली. वरील सर्व मापदंड वरील तपशीलवार प्रशिक्षण प्रक्रियेसारखेच ठेवले गेले. 5 मिनिटांसाठी सक्रिय प्रतिसाद न घेता चाचणी रद्द केली गेली.
Reinforcer अवमूल्यन.
रीइन्फोर्सर अवमूल्यन प्रभावाची तपासणी रीइन्फोर्सर-विशिष्ट प्रीफेडिंग वापरून केली गेली. येथे, वर वर्णन केल्याप्रमाणे सुदृढीकरण च्या प्रगतीशील प्रमाण शेड्यूलवर चाचणी करण्यापूर्वी 3 एच दरम्यान आपल्या घरच्या पिंजरात असीमित धान्य-आधारित खाद्य गोळ्या खाण्याची परवानगी देण्यात आली.
सर्जिकल तंत्र.
इथिथेसिन (पेंटोबार्बिटल (35 मिलीग्राम / किग्रा) आणि क्लोराल हायड्रेट (183.6 मिलीग्राम / किग्रा) असलेले मिश्रण इथॅनॉलमध्ये (10% v / v) आणि प्रोपिलीन ग्लायकोल (39% v / v) वापरून एनेस्थेटीझ केले गेले. 4.32 मिली / कि.ग्रा., आयपी] येथे प्रशासित. कोनुला (प्लास्टिक्स वन, रोनोके, व्हीए) हे कोपफ स्टीरिओटॅक्टिक उपकरणे वापरुन, एनएसी कोरच्या वर लक्ष्यितपणे शस्त्रक्रिया करण्यात आले होते. ब्रेग्माशी संबंधित स्टिरियोटॅक्टिक कोऑर्डिनेट्स खालीलप्रमाणे होते: पूर्ववर्ती / मागील, + 1.5 मिमी; पार्श्व / मध्यम, ± 1.5 मिमी; वेंटल / पृष्ठीय, -एक्सएनएक्स मिमी (पॅक्सिन्स आणि वॉटसन, 1986). पेंढा आणि दंत सिमेंटचा वापर करून खोपडीला कन्नल लपवून ठेवण्यात आले होते. अवरोधकांना अवरोध टाळण्यासाठी मार्गदर्शक कॅन्युलामध्ये ठेवण्यात आले होते. शस्त्रक्रियेनंतर, प्राणी मानक पोस्टोपॉरेटीव्ह केअरच्या अधीन होते आणि कोणत्याही प्रयोगाच्या सुरूवातीस 5 डी साठी पुनर्प्राप्त करण्याची परवानगी दिली गेली.
Infusions.
प्रशिक्षणाच्या प्रारंभाच्या आधी व्हायरल व्हेक्टरच्या इंट्रेसब्रब्रल इंफुसेन्स द्विपक्षीय 40 एच केले गेले (खाली पहा). इंजेक्शन सिरिंज (31 गेज), मार्गदर्शक कॅन्युलसच्या टीप खाली 1 मिमी विस्तारित होते, हळूहळू डाव्या आणि उजव्या एनएसीमध्ये कमी होते आणि 1.0 μl / बाजूला 4 μl / मायक्रोइनफ्यूजन पंप (पीएचडी-एक्सएमएक्सएक्स; हार्वर्ड ऍपरेटस, होलिस्टन, एमए) वापरून मिनिटे. ओतणे पूर्ण झाल्यानंतर 0.25 मिनिटासाठी ओव्ह्यूझन सुया जागी ठेवल्या गेल्या आणि डमी कन्नल बदलले गेले. कन्नुला प्लेसमेंट्स, वर्तनात्मक प्रयोगांचे (Fig. 5000B पहा) पूर्ण झाल्यानंतर हिस्टोलॉजिकल सत्यापित केले गेले आणि प्रायोगिक डेटाच्या सांख्यिकीय विश्लेषणांमध्ये केवळ योग्यरित्या ठेवलेल्या कॅन्नुलासह प्राणी समाविष्ट केले गेले.
हिस्टोलॉजिकल विश्लेषण आणि immunostaining.
प्रयोग पूर्ण झाल्यानंतर, प्राण्यांच्या शस्त्रक्रियेस प्राधान्य मिळालेल्या प्राण्यांना मानक प्रक्रियेनुसार इक्विथेसिन आणि एक्सफ्यूझिनेसह एक्सएमएक्स एम पीबीएस (0.1 मिनिट) आणि 5% फॉर्मुलीन (10 मिनिट) सह एन्सेथिझाईड केले गेले. फॉर्मुलीनमध्ये ब्रेन पोस्टफिक्स केले गेले आणि नंतर फॉस्फेट-बफर केलेले सक्रॉस सोल्यूशन (10%) मध्ये ठेवले गेले. नंतर सर्व मेंदूंना सूक्ष्मजीवांवर 30 μm सेक्शनमध्ये कट केले गेले आणि कॅनूला प्लेसमेंट आणि प्रोटीन अभिव्यक्तीच्या हिस्टोलॉजिकल विश्लेषणांसाठी वापरले गेले.
कॅनुला प्लेसमेंट, तटस्थ लाल रंगासह विभाजित करण्यात आले आणि इथेनॉल डिहायड्रेशननंतर डिस्टिरिन प्लास्टाइजर आणि एक्सिलिन (डीपीएक्स) मधील मायक्रोस्कोप स्लाइड्सवर माउंट केले. पूर्वी वर्णन केल्याप्रमाणे इम्यूनोहिस्टोकेमेट्री सादर केले गेले (होमेल et al., 2003). थोडक्यात, एचएसव्ही-एलएसीझेड इंस्युझननंतर β-galactosidase ची अभिव्यक्ती निर्जंतुकीकरण स्नायूंनी बकरी-विरोधी-बीटा-गॅलेक्टोसिडेस प्राथमिक एंटीबॉडी (1: 5000; बायोजेनेसिस, किंग्स्टन, एनएच) वापरुन निर्धारित केली. रात्रीच्या उष्मायनानंतर, विभागांचे विष्ठा काढून टाकण्यात आले आणि त्यानंतर सिक्सनेक्सएक्स (2: 1; जॅक्सन इम्यूनो रिसर्च, वेस्ट ग्रोव्ह, पीए) ला जोडलेल्या फ्लोरोसेंट गधे-बकरी दुय्यम अँटीबॉडीसह उकळले. इथेनॉल डिहायड्रेशन नंतर डीपीएक्समध्ये चढून विभाग पुन्हा धुऊन टाकण्यात आले. प्राथमिक प्रतिबंधाचा समावेश न करता त्वरित नियंत्रणाचे विभाग समान पद्धतीने हाताळले गेले. इम्यूनोफ्लोरेसेंसचा वापर एक्सएमएक्स एनएमवर ए Zeiss (ओबेरकोचेन, जर्मनी) एफआयटीसी फिल्टरसह मायक्रोस्कोप आणि समान एक्सपोजर वेळासह प्रतिमा मिळवितात Zeiss एक्सीविजन डिजिटल इमेजिंग सिस्टम.
आकडेवारी
सर्व प्रयोगांमधील डेटाचे मूल्यांकन एक-, दोन- किंवा तीन मार्ग असलेल्या एनोवा नंतर शेफी किंवा डनेटच्या पोस्ट हॉक टेस्टद्वारे केले गेले, जेथे हॉलमच्या अनुक्रमिक नकार चाचणीचा वापर करून योग्य अशी अनेक तुलना करण्यासाठी योग्य केले गेले. पी ≤ 0.05 चे मूल्य सांख्यिकीय दृष्टीने महत्त्वपूर्ण मानले गेले.
परिणाम
प्रयोग 1: उपचारात्मक कार्यप्रदर्शन आणि प्रगतीशील प्रमाणांवर पुनरावृत्ती झालेल्या औषध प्रदर्शनांचा प्रभाव
आमच्या पुनरावृत्ती केलेल्या औषध प्रदर्शनातील परावर्तनाने कार्यक्षमपणे महत्त्वपूर्ण न्यूरोडॅप्टेन्शन्स तयार केल्याची पुष्टी करण्यासाठी, आम्ही प्रथम लोकमोटर सेन्टेनाइझेशनची तीव्र क्रॉनिकल अॅक्शनची प्रोटोपाइपिकल वर्तनात्मक मोजमाप म्हणून मूल्यांकन केले. कोळशाचे (0.35 मिलीग्राम / किग्रॅ), कोकेन (5 मिलीग्राम / किग्रा), किंवा एम्फेटामाइन (15 मिलीग्राम / किग्रा) या दोनदा दररोज इंजेक्शन्स देण्यात आले आणि प्रथम इंजेक्शननंतर लोकमोटर क्रियाकलाप तपासण्यात आला. उपचार दिन 2.5 आणि 1 (पूरक चित्र. 15A-E, येथे उपलब्ध आहे www.jneurosci.org पूरक सामग्री म्हणून). सांख्यिकी विश्लेषणातून दिवसातील संवाद (एफ(4,42) = 9.335; पी ≤ 0.0001). एमडीएमए (पी = एक्सएमएनएक्स) अपवाद वगळता, सर्व औषधे दिवसाच्या 0.62 (निकोटीन, पी ≤ 15; कोकेन, पी ≤ 1; amphetamine, p ≤ 0.001) च्या तुलनेत लक्षणीयपणे जास्त लोकमोटर क्रियाकलाप (म्हणजे संवेदनशीलता) प्रेरित करतात. पुनरावृत्ती झालेल्या लस इंजेक्शनचा कोणताही प्रभाव पडला नाही. दिवसाच्या 0.001 (पूरक अंजीर 0.01A) वर उपलब्ध असलेल्या औषधोपचाराच्या काळात मोजण्यात आलेल्या कोणत्याही औषधोपचाराने आधारभूत लोकोमोटर क्रियाकलाप बदलला नाही. www.jneurosci.org पूरक सामग्री म्हणून).
अंतिम औषध इंजेक्शनच्या पाच दिवसांनंतर, आम्ही अन्न-प्रबलित वायूच्या वर्तनावर मागील पुनरावृत्ती निकोटीन, एमडीएमए, कोकेन किंवा एम्फेटामीन एक्सपोजरच्या प्रभावांचे परीक्षण केले. प्रत्येक औषधासाठी स्वतंत्रपणे डेटा सादर केला जातो आकृती 1A-H तुलनात्मकतेसाठी समान लवण नियंत्रण गट वापरत आहे. आम्हाला आढळून आले की या प्रत्येक औषधाच्या मागील प्रदर्शनामध्ये लक्षणीय आणि निवडकपणे अन्न-प्रबलित वायूंचा प्रतिसाद (ट्रेनिंग डे द्वारे लीव्हरचा उपचार, एफ(36,378) = 1.683; पी ≤ 0.01; पोस्ट हाॉक विश्लेषण: निकोटीन, पी ≤ 0.01; एमडीएमए, पी ≤ 0.05; कोकेन, पी ≤ 0.01; एम्फेटामाइन, पी ≤ 0.001). एसिमिप्टिक कामगिरीवर निरीक्षणार्थ प्रतिसाद देण्यात सतत वाढीने प्रेरणामध्ये संभाव्य वाढीची शिफारस केली आहे, वारंवार वाढलेल्या मनोविश्लेषक प्रदर्शनांतर (पूर्वी चर्चा) नंतर पूर्वीच्या वाढलेल्या वाढीशी सुसंगत. आम्ही अशा प्रकारे तपासले की मागील पुनरावृत्ती असलेल्या औषधांच्या प्रदर्शनात प्रगतीशील अनुसूची शेड्यूलचा वापर करून वर्धित प्रेरणा आहे. सक्रिय लीव्हर (लीव्हर परस्परसंवादाद्वारे उपचार, एफ(4,42) = 3.340; पी ≤ 0.05) (चित्र 2ए) तसेच अंतिम ब्रेक पॉइंट (एफ(4,42) = 5.560; पी ≤ 0.001) (चित्र 2बी). अतिरिक्त विश्लेषणाने दर्शविले की सर्व उपचारांनी सक्रिय प्रतिसादांची संख्या (निकोटीन, पी ≤ 0.001; एमडीएमए, पी ≤ 0.05; कोकेन, पी ≤ 0.001; amphetamine, p ≤ 0.001) आणि ब्रेक पॉइंट (निकोटीन, पी ≤ 0.001; MDMA) , पी ≤ 0.01; कोकेन, पी ≤ 0.0001; amphetamine, p ≤ 0.0001) प्रेरणा वर या उपचारांच्या परिणामासह सुसंगत. बेसलाइन लोकमोटर क्रियाकलापांवर अंमली पदार्थांच्या प्रभावाची कमतरता आणि निष्क्रिय लिव्हर प्रेसवरील प्रभावाची कमतरता लक्षात घेऊन, या परिस्थितींतर्गत अन्न वाढवण्याच्या वाढीमुळे मोटर क्रियाकलापांमध्ये विशिष्ट वाढ दिसून येते.
आकृती 1.
त्यानंतरच्या वाद्य वर्तनावर 0.35 डी साठी दररोज दोनदा निकोटीन (2.5 मिलीग्राम / किग्रा), एमडीएमए (15 मिलीग्राम / किग्रा), कोकेन (2.5 मिलीग्राम / किग्रा), किंवा एम्फेटामाइन (15 मिलीग्राम / किग्रा) यापूर्वी पुनरावृत्ती इंजेक्शन्सचा प्रभाव. प्राणी एकत्र चाचणी केली गेली, परंतु स्पष्टपणे स्पष्ट करण्यासाठी प्रत्येक औषधाचा प्रभाव स्वतंत्रपणे त्याच खारट-नियंत्रित नियंत्रण गटाचा वापर करून सादर केला जातो. ए (सक्रिय प्रतिसाद) आणि बी (निष्क्रिय प्रतिसाद) मागील निकोटीन एक्सपोजरचे परिणाम दर्शवतात; सी, डी, एमडीएमए; ई, एफ, कोकेन; जी, एच, एम्फेटामाइन. डेटा ± एसईएम म्हणून दर्शविले जातात.
आकृती 2.
मागील पुनरावृत्ती उपचाराचा (दररोज दोनदा, 15 डी) खारट, निकोटीन (0.35 मिलीग्राम / किलो), एमडीएमए (2.5 मिग्रॅ / कि.ग्रा), कोकेन (15 मिग्रॅ / किलो) किंवा एम्फेटामाइन (2.5 मिग्रॅ / किलो) मजबुतीकरणाच्या प्रगतीशील प्रमाण वेळापत्रकात. डेटा म्हणजे represented SEM म्हणून प्रस्तुत केले जातात. *** पी <0.001; ** पी <0.01; * पी <0.05. साल, खारट; निक, निकोटीन; कोक, कोकेन; अँफ, अँफेटॅमिन; पीआर, पुरोगामी प्रमाण.
मागील औषध प्रदर्शनास खाद्य प्रतिबंधापूर्वी नोंदलेल्या शरीराचे वजन, वाद्य प्रशिक्षणांच्या पहिल्या किंवा शेवटच्या दिवशी, किंवा प्रोग्रेसिव्ह रेशो टेस्टच्या आधी (पूरक अंजीर 2B, येथे उपलब्ध नाही) www.jneurosci.org पूरक सामग्री म्हणून). 3 डी साठी प्रतिबंधित खाद्य प्रवेशाने सुरुवातीला शरीराचे वजन कमीतकमी 91-92% मोफत-फीडिंग वेट्सवर कमी केले. वर्तनाच्या चाचणीच्या शेवटी, वजनापूर्वीचे वजन वजन 97-99% होते आणि ड्रग्स-एक्सपोजड आणि लवणयुक्त प्राणी यांच्यात फरक आढळला नाही. शरीराचे वजन आणि उपासमार किंवा भूकंमधील मतभेद यामुळे वाद्य प्रदर्शन किंवा प्रेरणा लक्षात घेतल्या गेलेल्या वाढीस लक्षणीय योगदान देत नाहीत.
प्रयोग 2: rफॉसबीचे बिट्रॅनेजेनिक चूहूमध्ये अचूक ओव्हरक्प्रेसेशन; वाद्य प्रदर्शन
आम्ही पुढे तपासले की बीट्रान्सजेनिक चूहूमध्ये वायू कार्यक्षमता देखील वाढली आहे की एनएसी आणि डॉर्सल स्ट्रायटममधील चिन्हांकित निवडकतेसह ΔFosB अनिवार्यपणे ओव्हरक्प्रेस दाबा.केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स). या प्रयोगात, Δफॉसबी-ओव्हरएक्सप्रेसिंग चोचीची तुलना कचऱ्याच्या नियंत्रणाशी केली गेली होती जी Δएफओएसबीवर ओव्हरएक्सप्रेस करू शकत नाही कारण ते डॉक्स्यसीक्लिन (माल आणि पद्धती पहा) वर ठेवली जातात. आम्हाला आढळले की Δफॉसबीचे ओव्हरएक्सप्रेसने अन्नधान्य-प्रबलित प्रतिसादात लक्षणीय वाढ केली आहे (लीव्हरने प्रशिक्षणाचा दिवस, एफ द्वारे जनुक अभिव्यक्ती(9,126) = 3.156; पी ≤ 0.01) (चित्र 3ए). निष्क्रिय गटांमध्ये केलेल्या नोसोपोक प्रतिसादांची संख्या दोन गटांमधील भिन्न नव्हती (चित्र 3बी). एकत्रितपणे, हे डेटा दर्शविते की एनएसी आणि डोर्सल स्ट्रायटममधील फॉस्ब ओव्हरएक्सप्रेसने निवडक कामगिरी वाढविली
आकृती 3
Δफॉसबीचे इंस्ट्रुसिबल स्ट्रेटल ओव्हरएक्सप्रेस चे प्रभाव इंस्ट्रुमेंटल कामगिरीवर बिट्रान्सजेनिक मिसमध्ये. ए, सक्रिय प्रतिसाद. बी, निष्क्रिय प्रतिसाद. डेटा ± एसईएम म्हणून दर्शविले जातात.
Δफॉसबी-ओव्हरएक्सप्रेसिंग प्राण्यांमध्ये वायूंच्या कार्यक्षमतेत वाढ करण्याविषयी भूकंपाची भूक किंवा भुकेलीत बदल करून स्पष्ट केले जाऊ शकते, अन्नधान्यापूर्वी आणि प्रशिक्षणच्या पहिल्या आणि शेवटच्या दिवसात शरीराचे वजन रेकॉर्ड केले गेले आहे. FoodFOSB ची खाद्य प्रतिबंधापूर्वी शरीराचे वजन यावर कोणताही प्रभाव पडला नाही, आणि वर्तनात्मक चाचणी दरम्यान शरीराचे वजन यावर कोणताही प्रभाव पडला नाही. येथे, 3 डी साठी प्रतिबंधित खाद्य प्रवेश शरीराचे वजन कमी करून ते कमीतकमी 87-89% वजन-मुक्त वजन. वर्तनात्मक चाचणीच्या शेवटी, पशु वजन 1 9 .05-97% प्रीस्ट्रिशन बॉडी वेट्सचे होते, फॉस्फोब आणि कंट्रोल चूहूमध्ये पूरक समतुल्य बदल (पूरक चित्र. 99A, येथे उपलब्ध www.jneurosci.org पूरक सामग्री म्हणून). अशाप्रकारे अशी भिती नाही की भुकेने किंवा भूकंपावर Δएफओएसबी ओव्हरएक्सप्रेसचे संभाव्य प्रभाव वाद्यवृंद प्रतिसादांच्या संवर्धनासाठी जबाबदार असू शकतात.
वाद्य कार्यक्षमतेवर चाचणी पूर्ण झाल्यावर, osएफओएसबी ओव्हरएक्सप्रेसने 30 मिनिटाच्या कालावधीत मोजली जाणारी बेसलाइन लोकोमोटर क्रियाकलाप बदलली नाही (पूरक Fig. 3B, येथे उपलब्ध आहे www.jneurosci.org पूरक सामग्री म्हणून). या निरीक्षणामुळे असे दिसून येते की क्रियाकलापांमधील अचूक बदल या प्राण्यांमध्ये आढळलेल्या वाढीव उपकरणाच्या कामगिरीमध्ये योगदान देत नाही. तथापि, Δफॉसबी-ओव्हरएक्सप्रेसिंग बिट्रॅन्सजेनिक चूहू तीव्र आणि पुनरावृत्ती कोकेनमध्ये सुधारित लोकोमोटर प्रतिसाद दर्शविण्यासाठी नोंदविण्यात आले आहे (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स). कारण जीन अभिव्यक्ती (खाद्य प्रतिबंधानुसार 6 आठवडे) तयार करण्यासाठी आम्ही डॉक्सयसीक्लिनमधून काढण्याच्या थोडा वेगळा शेड्यूल वापरला असल्याने आम्ही या फनोटाइपची पुष्टी करण्यासाठी सेट केले. खरंच, Δएफओएसबी-ओव्हरएक्सप्रेसिंग चूहूने कोऑकेनमध्ये इंजेक्शनमध्ये लक्षणीय वाढ झाल्याने लक्षणीय वाढ झाली. डॉक्सइसीक्लिन (जीन एक्सप्रेशन, एफ द्वारे उपचार)(1,44) = 4.241; पी ≤ 0.05) (पूरक प्रतिमा. 3C, येथे उपलब्ध आहे www.jneurosci.org पूरक सामग्री म्हणून).
प्रयोग 3: rफॉसबीचे बिट्रॅनेजेनिक चूहूमध्ये अचूक ओव्हरक्प्रेसेशन; प्रगतीशील प्रमाण
पूर्वीच्या औषध प्रदर्शनामुळे प्रघातक ΔFosB (नेस्लर एट अल., एक्सएमएक्स) आणि प्रोग्रेसिव्ह रेशो प्रतिसाद वाढविण्यासाठी येथे सापडले, आम्ही पुढील तपासले की ΔFOSB चे ट्रान्सजेनिक स्ट्रायल ओव्हरक्प्रेसशन मजबुतीच्या प्रगतीशील प्रमाण शेड्यूलवर कार्यप्रदर्शन देखील वाढवते. उष्माचा एक नवीन गट परिस्थितीनुसार प्रतिसाद देण्याच्या प्रक्रियेत (सामग्री आणि पद्धती पहा) प्रशिक्षित करण्यात आला ज्याने प्रोग्रेसिव्ह रेशो प्रतिसाद (एफ(1,16) <1). तथापि, प्रगतिशील गुणोत्तर चाचणीमध्ये आम्ही लीव्हर परस्परसंवादाद्वारे (एफ) लक्षणीय जनुक अभिव्यक्ती पाहिली(1,16) = 5.30; पी ≤ 0.05) (चित्र 4ए) आणि आढळले की Δफॉसबी-ओव्हरएक्सप्रेसिंग चूहू, कर्कश नियंत्रण नियंत्रण माइसच्या तुलनेत डॉक्ससिसीलाइनवर चालते, मोठ्या प्रमाणात सक्रिय प्रतिसाद (पी ≤ 0.05) बनविले, तर निष्क्रिय लिव्हर प्रतिसादांची संख्या भिन्न नव्हती. Δफॉस-ओव्हरएक्सप्रेसिंग माइस देखील उच्च ब्रेक पॉईंटवर पोहोचला (एफ(1,16) = 5.73; पी ≤ 0.05) (चित्र 4बी). या डेटावरून असे सूचित होते की, मागील मनोविश्लेषक एक्सपोजरसारखे, Δफॉसबीच्या स्ट्रायलल ओव्हरएक्सप्रेसमुळे प्रेरणा वाढते. ΔFosB-overexpressing चूहू मध्ये निष्क्रिय प्रतिसादांची संख्या बदलली गेली नाही कारण क्रियाकलापांमध्ये विशिष्ट वाढ या प्रभावांमध्ये योगदान देण्याची शक्यता नाही. या दृश्यावर बेसलाइन लोकोमोटर क्रियाकलापाच्या मूल्यांकनांचे आणखी समर्थन देण्यात आले होते ज्यामध्ये चूहेच्या ओव्हरक्सप्रेसिंग Δएफओएसबी आणि डिक्सीसीक्लिनवर ठेवलेल्या कटर नियंत्रण नियंत्रण माइसमध्ये फरक नव्हता. Dayफॉसबी-ओव्हरएक्सप्रेसिंग आणि कंट्रोल जनावरांच्या दरम्यान शरीराच्या वजनात कोणतीही फरक चाचणी दिवसात मोजली जात नाही. अशा प्रकारे, जरी फॉस्ब-ओव्हरएक्सप्रेस करणारे प्राणी अधिक अन्न-प्रेरित वायूंचे प्रतिसाद सोडतील तरी ते मुक्तपणे उपलब्ध असतांना अधिक अन्न वापरत असल्याचे दिसत नाही. या अवलोकनासाठी संभाव्य स्पष्टीकरण हे आहे की जरी प्रेरणा एक निर्जंतुकीकरण मिळविण्यासाठी किती कठिण परिश्रम करेल, असंख्य अतिरिक्त घटक (भूक, भूक, चयापचय स्थिती इत्यादी) आहार देण्याच्या वर्तनावर आणि खाद्यपदार्थ वास्तविक वापरावर प्रभाव पाडतील.
आकृती 4.
संतृप्तिच्या प्रगतिशील गुणोत्तर अनुसूचीवर भर देण्यापूर्वी आणि नंतर उत्तेजन मिळालेल्या रीफोर्सर्स अवमूल्यनानंतर, इन्स्ट्रूमेंटलवर बिट्रान्जेनिक उंदीरांमधील एफओएसबीच्या अपरिवर्तनीय ओव्हर एक्सप्रेसचा प्रभाव. ए, बी, बेसलाइन: लीव्हर प्रतिसाद (ए), ब्रेक पॉईंट (बी) सी, डी, रीफान्सर अवमूल्यनानंतर: लीव्हर प्रतिसाद (सी), ब्रेक पॉईंट (डी) डेटा म्हणजे represented SEM म्हणून प्रस्तुत केले जातात. * पी <0.05.
येथे वापरलेल्या Δफॉसबी बिट्रान्सजेनिक चूहू संपूर्ण स्ट्रॅटममध्ये ΔFOSB व्यक्त करतात. वेट्रल स्ट्रायटम (एनएसी समेत) प्रेरक प्रक्रियेत गुंतलेले आहे, डोरसल स्ट्रायटमला वाद्य सवयींचा अधिग्रहण करण्यामध्ये गुंतलेले असल्याचे सांगितले जाते (यिन इट अल., एक्सएमएक्स; फॉरेअर इट अल., एक्सएमएक्स). आम्ही प्रशिक्षण प्रक्रियेदरम्यान इंस्ट्रुमेंटल कार्यप्रदर्शनात फरक पाहिला नाही तरी जास्तीत जास्त मजबुतीकरण मर्यादेसह कमी गुणोत्तर शेड्यूलचा वापर करुन, सामुदायिक सवयींच्या विकासासाठी तुलनेने प्रतिरोधक परिस्थितीडिकिन्सन, 1985), हे शक्य आहे की सवयींची स्थापना प्रोग्रेसिव्ह रेग्युलर शेड्यूलच्या अंतर्गत प्रतिसाद देण्यास प्रभावित करेल. प्रगतीशील प्रमाणांवर प्रतिसाद देऊन प्रीन्फोर्सर अवमूल्यन प्रभावाचे मूल्यांकन करुन ही शक्यता थेट चाचणी केली गेली. अशा प्रीफेडिंगमुळे फॉस्फेटींग प्रेशोएशनवर Δफॉसबीच्या प्रभावाचा परिणाम झाला नाही, फॉसब-ओव्हरएक्सप्रेसिंग व कंट्रोल चूहू (एफ(1,16) <1) (चित्र 4सी, डी). एकत्रितपणे, हे डेटा सूचित करते की ΔFosB च्या प्रघातजन्य ओव्हरएक्सप्रेसने या चाचणी शेड्यूलचा वापर करून पुरस्कृत परिणामांच्या मूल्यामध्ये बदलांची संवेदनशीलता बदलली नाही. त्याऐवजी, प्रोग्रेसिव्ह रेशो टेस्ट मध्ये पाहिलेले उपकारक प्रतिसाद लक्ष्य-निर्देशित केले जाते आणि ΔFOSB-overexpressing चूहूमध्ये लक्षात घेतलेले वाढलेले ब्रेक पॉइंट संभाव्य प्रेरणासाठी श्रेयस्कर आहे आणि आदराची आदत वाढविण्यासारखे नाही.
प्रयोग 4: एनएसी कोरमधील osफॉसबीचे व्हायरल-मध्यस्थ ओव्हरक्प्रेसेशन: वाद्य प्रदर्शन
एनएसीमध्ये निवडक Δएफओएसबी ओव्हरएक्सप्रेसचा पर्याय बीट्रान्सजेनिक चूहूमध्ये वर्तविलेल्या वर्तनासाठी असू शकतो का हे तपासण्यासाठी, आम्ही एचएसव्ही-एफओएसबी किंवा एचएसव्ही-लॅझझेड नियंत्रणात म्हणून निवडून घेतले, निवडकपणे उंदीरांच्या एनएसी कोरमध्ये निवडून दिले आणि अन्न या हेरगिरीच्या परिणामाचा अभ्यास केला. -प्रतिरोधित वाद्य कार्यक्षमता (चित्र 5ए, बी). मासिक प्रशिक्षणानंतर, एचएसव्ही-एफओएसबी किंवा एचएसव्ही-लॅझेझेड नेव्हॅक कोर 40 एच मध्ये वर्तन चाचणीच्या आरंभापूर्वी गुंतविण्यात आले. प्रेरणा आणि व्हायरल-मध्यस्थ जीन अभिव्यक्तीची मर्यादा दर्शविली आहे आकृती 6ए आणि बी. एचएसव्ही-एफओएसबीच्या एनएसी इंफ्यूजनने सक्रिय प्रतिसादांच्या संख्येत सतत वाढ केली (लीव्हर, एफ द्वारे जनुक अभिव्यक्ती(1,12) = 8.534; पी ≤ 0.05) (चित्र 5ए), जे संपूर्ण प्रयोगात टिकून राहिले. हे परिणाम निवडक होते, कारण निष्क्रिय प्रतिसादांच्या संख्येवर NAC कोरमध्ये ΔFOSB overexpression चे कोणतेही महत्त्वपूर्ण प्रभाव नव्हते.चित्र 5बी) किंवा बेसलाइन लोकमोटर गतिविधीवर प्रयोग पूर्ण झाल्यानंतर एक दिवस नोंदविला गेला (डेटा दर्शविला जात नाही). एनएसी मधील Δएफओएसबीचे ओव्हरएक्सप्रेस ने अशा प्रकारे पूर्वीच्या औषध प्रदर्शनाची किंवा फॉस्बीच्या स्ट्रायटल ओव्हरएक्सप्रेसच्या वर्तनाच्या प्रभावांचा प्रतिकार केला.
आकृती 5.
इंस्ट्रुमेंटल प्रतिसादांवरील प्रशिक्षणापूर्वी एचएसव्ही-Δएफओएसबीच्या एनएसी कोरमध्ये अंतर्भागाचा प्रभाव. ए, सक्रिय प्रतिसाद. बी, निष्क्रिय प्रतिसाद. डेटा ± एसईएम म्हणून दर्शविले जातात.
आकृती 6.
अ, व्हायरल वेक्टर प्रयोगांसाठी प्रेरणा साइट्सची स्थाने. शीर्ष, भरलेल्या काळ्या मंडळे हेतूने उद्दीष्ट साइटशी संबंधित असतात. ~ आत फक्त infusionsया क्षेत्राच्या 0.5 मिमी (म्हणजेच, एनएसी कोरमध्ये), वर्तुळाद्वारे सूचित केल्याप्रमाणे, स्वीकार्य मानले गेले. या क्षेत्राच्या बाहेर बनविलेल्या जनावरांसह पशुवैद्यकीय विश्लेषणातून वगळण्यात आले. एक प्रतिनिधी पशु मध्ये एनएसी आत Bottom, ओतणे साइट. बी, एचएसव्ही-एलएचकझेडच्या प्रजोत्पादना नंतर प्रोटीन अभिव्यक्तीचे इम्यूनोहोस्टोकेमिकल सत्यापन. शीर्ष पॅनल्स एनएसी कोर (2.5 आणि 10 × विस्तृतीकरण) अंतर्गत β-galactosidase अभिव्यक्ती दर्शवतात. तळाशी पॅनल्स प्राथमिक प्रतिजैविक समावेश न करता त्याच इम्यूनोहिस्टोकेमिकल प्रक्रियेचा वापर करून समीप नियंत्रण विभागातील इम्यूनोफ्लोरेसेंसची कमतरता दर्शवतात.
प्रयोग 5: एनएसी कोरमधील osफॉसबीचे व्हायरल-मध्यस्थ ओव्हरक्प्रेसशन: प्रगतीशील प्रमाण
अंतिम प्रयोगाने थेट ठरविले की एनएसी कोरमधील Δफॉसबीचे प्रतिबंधित ओव्हरक्प्रेसेशन व्हायरल-मध्यस्थ जीन ट्रान्सफर पद्धतीचा वापर करून उंदीरांच्या प्रेरणा वाढविण्यासाठी पुरेसे आहे का. येथे, एचएसव्ही-एफओएसबी नंतर वाद्य प्रशिक्षण पूर्ण झाल्यावर केवळ पुढील प्रगतीशील प्रमाण चाचणीवर प्रशिक्षण दरम्यान Δएफओएसबी ओव्हरएक्सप्रेसच्या संभाव्य प्रभावाची पूर्तता केली गेली. पूर्वीप्रमाणेच चूहोंचा एक नवीन गट प्रशिक्षित केला गेला आणि प्रशिक्षणाच्या शेवटच्या दिवसांवर त्यांच्या कामगिरीवर आधारित संतुलित प्रायोगिक गटांमध्ये विभागला गेला. त्यानंतर जनावरांना एचएसव्ही-एफओएसबी किंवा एचएसव्ही-लॅझझेडच्या एनएसी कोरमध्ये द्विपक्षीय आवरणे मिळाली आणि एक्सरेक्सप्रेसच्या 5 डी नंतर प्रतिसाद देणारी प्रगतीशील प्रमाण चाचणी केली गेली. सांख्यिकी विश्लेषणातून लीव्हर परस्परसंवादाद्वारे महत्त्वपूर्ण जीन अभिव्यक्ती दिसून आली (एफ(1,12) = 14.91; पी ≤ 0.01) (चित्र 7ए). HSV-ΔFosB सह पसरलेल्या चटयांनी एचएसव्ही-लॅझेझेडसह संक्रमित केलेल्या तुलनेत अधिक सक्रिय प्रतिसाद (पी ≤ 0.01) केले, तर निष्क्रिय लीव्हरवर प्रतिसाद देण्यात आला नाही. या वाढीसह, एचएसव्ही-एफओएसबी सह पसरलेल्या उंदीरांकडे देखील उच्च ब्रेक पॉइंट (एफ(1,12) = 18.849; पी ≤ 0.001) (चित्र 7बी) HSV-LacZ सह infused प्राणी पेक्षा. प्रोग्रासिव्ह रेशो टेस्ट (पूरक अंजीर 1A, येथे उपलब्ध असलेल्या 4 एच) चे बेसलाइन लोकोमोटर क्रियाकलापवर ΔFOSB चे कोणतेही प्रभाव नव्हते. www.jneurosci.org पूरक सामग्री म्हणून). प्रोग्रेसिव्ह रेशो टेस्टिंगच्या दिवसात शरीराचे वजनही कमी नव्हते (पूरक Fig. 4B, येथे उपलब्ध www.jneurosci.org पूरक सामग्री म्हणून). हे निष्कर्ष ट्रांसजेनिक ΔFOSB-overexpressing चूहूसह आमच्या निरीक्षणास समर्थन देतात आणि एनएसी मधील Δफॉसबीचे निवडक ओव्हरक्प्रेसेशन खाद्य-संबंधित प्रेरणा वाढविण्यासाठी पुरेसे आहेत हे सूचित करतात.
आकृती 7.
मजबुतीकरणाच्या प्रगतीशील गुणोत्तराच्या अनुसूचीवर प्रतिक्रिया देताना वाद्यावर चाचणी घेण्यापूर्वी एचएसव्ही-एफओएसबी 5 डीच्या ओतण्यांचा परिणाम. ए, यकृत प्रतिसाद बी, ब्रेक पॉइंट डेटा म्हणजे represented SEM म्हणून प्रस्तुत केले जातात. *** पी <0.001; ** पी <0.01.
चर्चा
वर्तमान अभ्यासातून असे दिसते की एनएसीच्या आत फॉस्फेटचे ओव्हरक्प्रेसेशन अन्न-प्रबलित इंस्ट्रुमेंटल वर्तन वाढवते.आर. कोकेन, एम्फेटामाइन, एमडीएमए किंवा निकोटीनच्या वाढीपूर्वीच्या प्रदर्शनामुळे त्यानंतरच्या वायूंच्या कामगिरीमध्ये सतत वाढ झाली. या औषधाच्या प्रदर्शनामुळे खाद्य-प्रेरित वर्तनाने मजबुतीकरणच्या प्रगतीशील प्रमाण शेड्यूलमध्ये देखील वाढ झाली. मागील ड्रग एक्सपोजरचे हे परिणाम स्ट्रायटममधील Δफॉसबीच्या प्रतिबंधित ओव्हरएक्सप्रेसने मिमिटेड केले होते, अनिर्धारित बिट्रान्सजेनिक (एनएसई-टीटीए × टीटीओपी-Δएफओएसबी) चूहू वापरुन किंवा NAएफओएसबीला एनएसीमध्ये निवडण्यासाठी नवा वायरल वेक्टर वापरुन. विशेषतः, एनएसी कोरमधील Δफॉसबीचे ओव्हरक्प्रेसशन, वाद्य प्रतिसादानंतर, आधीच प्राप्य झाले आहे, प्रगतिशील प्रमाण शेड्यूल अंतर्गत अन्न वाढविण्यात प्रेरणा. एकत्रितपणे, आमच्या निष्कर्षांनी एनएसी कोरमध्ये Δफॉसबी ओळखले आहे जे औषधी-प्रेरित न्युरोडॅप्टेन्शन्सच्या संभाव्य मध्यस्थ म्हणून संभाव्य मध्यस्थ म्हणून ओळखले जाते जे वाद्यप्रबंधात्मक वर्तन कार्यप्रदर्शन करण्याच्या प्रेरणात्मक प्रक्रियेसह प्रक्रिया समाविष्ट करण्यासाठी या लिप्यंतरण घटकांच्या भूमिकेस विस्तारित करते. एनएसी मधील osएफओएसबी अभिव्यक्तीला प्रवृत्त करणाऱ्या अटी नैसर्गिक आणि औषधी पुनरुत्पादकांच्या प्रेरक गुणधर्मांना प्रभावित करतात अशी शक्यता त्यांनी देखील वाढविली..
Δएफओएसबी डॉनोरॉर्फिन-एक्सपीरिंग मध्यम चक्रीय न्यूरॉन्समध्ये जीर्ण आणि नंतर तीव्र नसलेली, गैरवर्तन करणार्या औषधांच्या प्रदर्शनासह दोन्ही नॅक आणि डोरसल स्ट्रायटममध्ये एकत्र होते. अभिव्यक्तीचे हे प्रादेशिक नमुने येथे वापरल्या जाणार्या अस्थिर बिट्रान्सजेनिक ΔFOSB-overexpressing चूहूमध्ये पुनरुत्पादित केले जातात. या उसरात, वातानुकूलित स्तराच्या पसंतीनुसार मोजल्या जाणार्या कोकाइन आणि मॉर्फिनची -FosB ची वाढीव पातळी जनावरांची संवेदनशीलता वाढवते (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स; झचिरू इट अल., एक्सएमएक्स). कोकेनने सुचविल्याप्रमाणे प्रगतीशील प्रमाण देखील वाढवित आहे की कोकेन स्व-प्रशासनासाठी प्रेरणा प्रेरणादायी ΔFOSB overexpression द्वारे वाढविण्यात आली आहे.कोल्बी एट अल., एक्सएमएक्स). येथे, आम्हाला आढळून आले की या चोच्यातील striफॉसबी ओव्हरएक्सप्रेसने प्रजननक्षमता वाढविण्यासाठी प्रगतीशील प्रमाण वाढविला आहे आणि हे प्रभाव चूहाच्या एनएसी कोरमधील Δफॉसबीच्या प्रतिबंधित व्हायरल-मध्यस्थ ओव्हरएक्सप्रेसने पुनरुत्पादित केले होते. आमचा डेटा सूचित करतो की Δएफओएसबी प्राथमिक प्रबोधकांसाठी प्रेरणादायी मोड्यूलेटर म्हणून कार्य करू शकते, ते अन्न, औषधे किंवा कदाचित व्यायाम असू शकतात, प्रारंभिक निरीक्षणासह सुसंगत कल्पना असू शकते जी फॉसिलबी चादरी किंवा सुक्रोज पिण्याचे झाल्यानंतर Δएफओएसबीचे प्रघातक अभिव्यक्ती वाढते.मॅकक्लंग एट अल., एक्सएमएक्स). या डेटावरून असे सूचित होते की Δएफओएसबीचे एनएसी ओव्हरक्प्रेसशन नैसर्गिक आणि औषधी पुनरुत्पादकांच्या प्रेरक प्रभाव वाढवू शकते.
एनएसीच्या उपविभागास वाद्यवृंद कामगिरीवर पावलोव्हियन किंवा वायूच्या प्रक्रियेच्या प्रक्रियेमध्ये भिन्न मध्यस्थी करण्यास मध्यस्थ केले गेले आहे. (कॉर्बिट इट अल., एक्सएमएक्स; डी बोरग्राव्ह अॅट अल., एक्सएमएक्स), तर वाद्ययंत्रावरील कामगिरीवर अधिक सामान्य प्रेरणादायी प्रभाव इतर प्रदेशांद्वारे एन्कोड केले जाऊ शकतात जसे की अँग्गाडाला मध्यवर्ती केंद्र (कॉर्बिट आणि बॅलेन, 2005). तथापि, एनएसी कोरला लक्ष्य-निर्देशित वाङ्मयीन शिक्षणासाठी महत्त्वपूर्ण साइट म्हणून देखील प्रस्तावित केले गेले आहे (स्मिथ-रो आणि केली, 2000; बाल्डविन इट अल., 2002a,b; केली, 2004). आम्ही मागील ड्रग एक्सपोजर आणि ट्रांसजेनिक स्ट्राएटल Δफॉसबी ओव्हरएक्सप्रेस चे वाद्य वर्तन वाढवण्यासाठी समान प्रभाव दर्शवतो. एचएसव्ही-एफओएसबीच्या बाष्पांमुळे एनएसी कोरवर मर्यादित राहिलेले अन्न-प्रबलित वायूंचा प्रतिसाद देखील वाढला. या प्रयोगांमध्ये या वर्तनात डोर्सल स्ट्रायटमचे योगदान वगळले जात नसले तरी ते जोरदारपणे सूचित करतात की एनएसीमधील जीन अभिव्यक्तीमध्ये फॉस्बी-प्रेरित बदल हे खाद्य-प्रेरित प्रतिक्रिया वाढवण्यासाठी पुरेसे आहेत. कारण जेव्हा स्थिर वाद्ययंत्रात्मक कामगिरी पूर्वी प्राप्त झाली होती, तेव्हा Δएफओएसबी व्यक्त केल्यानंतर प्रगतीशील प्रमाण प्रतिसाद देखील वाढविला गेला, कारण वाद्य वर्तनावर प्रेरणादायी प्रभावांची भूमिका दिसते. आमच्या हाताळणीमुळे वाद्य शिक्षण प्रक्रियांवर देखील प्रभाव पडण्याची शक्यता पूर्णतः वगळता येणार नाही. आमच्या निष्कर्षांच्या समर्थनार्थ, पूर्वीच्या तोंडी कोकेन प्रदर्शनांतर साजरा केल्या गेलेल्या वाद्य कार्यक्षमतेत वाढमाइल्स इट अल., एक्सएमएक्स) चक्रात प्रतिसाद देणारे प्रगतीशील प्रमाण वाढविण्यासाठी क्रॉनिक निकोटीन उपचारांच्या क्षमतेशी सुसंगत प्रेरक बदल समाविष्ट करण्याचा युक्तिवाद करण्यात आला आहे.ब्रुनझेल एट अल., एक्सएमएक्स). याव्यतिरिक्त, डोपामाइन ट्रांसपोर्टर नॉक-आउट चूहू, ज्यामध्ये बाह्यकुलत्या डोपामाइनची पातळी वाढविली जाते, वाढीव Δएफओएसबी इम्युनोरिएक्टिव्हिटी आणि अन्न-प्रबळ प्रेरणा दर्शवते, परंतु शिक्षण बदलले नाही (कॅग्निआर्ड एट अल., एक्सएमएक्स). शिवाय, आम्हाला आढळून आले की प्रजनन करून अन्न "विसर्जित केले" असताना चूहोंच्या stri फॉस्बीच्या चक्राकार ओव्हरक्सप्रेसने कामगिरीला प्रभावित केले नाही.. हे डेटा सूचित करतात की प्राणी पुनरुत्पादकांच्या प्रेरक मूल्यापेक्षा संवेदनशील होते आणि प्रतिसाद देण्याचा उद्देश होता.
मागील पुनरावृत्ती असलेल्या औषधांच्या प्रदर्शनामुळे नैसर्गिक पुनरुत्पादकांशी संबंधित सशर्त उत्तेजनाद्वारे पाव्लोवियन पद्धतीने मोजलेले, वर्तनात्मक नियंत्रण देखील वाढवू शकते.हर्मर आणि फिलिप्स, 1998; टेलर आणि जेंटेक, 2001; ओलाउसन इट अल., एक्सएमएक्स), सशक्त मजबुतीकरण (टेलर आणि होगर, एक्सएमएक्स; ओलाउसन इट अल., एक्सएमएक्स), आणि पावलोव्हियन-टू-इंस्ट्रुमेंटल ट्रान्सफर (वाईवेल आणि बेरीज, 2001). आता प्रबळ पुरावे आहेत की शेलच्या विरूद्ध एनएसी कोर, पेव्हलोव्हियन कंडिशन केलेल्या उत्तेजनाद्वारे औषधी-प्रेरित वर्तनावर नियंत्रण ठेवते.पार्किन्सन इट अल., एक्सएमएक्स, 2002; हॉल इट अल., एक्सएमएक्स; डालेली इट अल., एक्सएमएक्स; इतो इट अल., एक्सएमएक्स). आमचे परिणाम असे दर्शवू शकतात की एनएसी मधील Δफॉसबीचे औषध-प्रेरित प्रेरण ही एक यंत्रणा असू शकते ज्याद्वारे या प्रक्रियेमध्ये वर्तनाचे नियंत्रण वाढविले जाते. हेदेखील शक्य आहे की पावलोवियन कंडिशन केलेले उत्तेजना, कंडिशन केलेल्या रीइन्फोर्सर्स म्हणून कार्य करते, सध्याच्या वर्तनाच्या प्रभावांमध्ये योगदान देते. स्ट्रॅटल Δफॉसबीमधील वाढीमुळे मध्यस्थ झालेल्या अशा सशर्त उत्तेजनाद्वारे वर्तनावरील वर्धित नियंत्रण औषध-प्रेरित कंडिशन केलेल्या स्थान प्राधान्यावर प्रथिनेच्या परिणामात देखील योगदान देऊ शकते. (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स; झचिरू इट अल., एक्सएमएक्स) आणि कोकेनसाठी प्रगतीशील प्रमाणकोल्बी एट अल., एक्सएमएक्स). प्रेरक प्रक्रियेतील बदलांचा विकास आणि व्यसनाधीन वर्तनाची देखभाल करण्यासाठी योगदान देण्यात आले आहे.रॉबिन्सन आणि बेरीज, 1993; जेंट्स आणि टेलर, 1999; रॉबिन्स आणि एव्हरिट, 1999; नेस्लर, 2004). सध्याचा डेटा इतर सिद्धांतांशी देखील सुसंगत आहे जे अनेक वाद्य आणि पावलोव्हियन प्रक्रियेवर व्यसनाधीन वागण्यावर जोर देतात.एव्हरिट आणि रॉबिन्स, 2005). ड्रग- आणि फॉस्बी-प्रेरित न्युरोएडेप्टेशन्सची भूमिका निश्चित करण्यासाठी विशिष्ट कार्यवाही किंवा प्रेरक घटकांविषयी अतिरिक्त कार्य करणे आवश्यक आहे जे विशिष्ट सहयोगी किंवा प्रेरक कारणासंबंधात फौजदारी-प्रेरणादायक उपप्रवाह आहेत ज्यामुळे वाद्य कार्यक्षमता सुलभ होऊ शकते आणि बाध्यकारी वर्तन करण्यास योगदान मिळेल.
प्राथमिक किंवा कंडिशन केलेल्या रेइनफोर्सने प्रेरित केलेल्या एनएसी प्रभावाचे वर्तन ज्यामध्ये अचूक आण्विक तंत्रे बदलतात, तरी ज्ञात नाहीत (केली आणि बेरीज, 2002), एनएसीचे गॅबॅरिजिक मध्यम तेजस्वी न्यूरॉन्स औषधासाठी आणि अनुभवावर अवलंबून असलेल्या प्लास्टीसीटीसाठी एक गंभीर सबस्ट्रेट मानले जातात. येथे, वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्राकडून डोपामिनर्जिक इनपुट आणि कॉर्टिकोलिंबिक अफ्रंट्समधील ग्लूटामेटरगिक इनपुट सामान्य डेन्ड्राइट्स आणि डेन्द्रिटिक स्पाइनमध्ये एकत्र होतात. (सेसॅक आणि पिकेल, 1990; स्मिथ आणि बोलम, 1990). क्रॉनिक सायकोस्टीम्युलंट एक्सपोजर एनएसी शेल आणि कोरमधील न्यूरॉन्सवर अशा कणांची घनता वाढवते (रॉबिन्सन आणि कोल्ब, 1999; रॉबिन्सन एट अल., एक्सएमएक्स; ली एट अल., एक्सएमएक्स, 2004). अलीकडे, वर्तनाच्या संवेदनांचा समावेश विशेषत: एनएसी कोरमध्ये डेंड्रिटिक स्पाइनमध्ये वाढ झाल्याने संबंधित आहे (ली एट अल., एक्सएमएक्स). विशेषतः, रक्ताच्या घनतेमध्ये कोकेन-प्रेरित वाढ केवळ डी मध्येच कायम आहे1-सक्षम न्यूरॉन्स जे coFosB सहकारी करतात (रॉबिन्सन आणि कोल्ब, 1999; ली एट अल., एक्सएमएक्स). एनएसी कोरमधील फॉस्ब अशा प्रकारे दीर्घकालीन सिनॅप्टिक प्लास्टीसिटीमध्ये योगदान देऊ शकते जे उपकरणाच्या वर्तनावर परिणाम करू शकते. खरंच, डोपामाइन-ग्लुटामेट न्यूरोट्रान्समिशनसाठी महत्त्वपूर्ण भूमिका (स्मिथ-रो आणि केली, 2000), प्रथिने किनेस एक क्रियाकलाप (बाल्डविन इट अल., 2002a), आणि डी नॅवो प्रोटीन संश्लेषण (हर्नान्डेझ इट अल., एक्सएमएक्स) एनएसी कोर अंतर्गत वाद्य कार्यक्षमतेवर आधी अहवाल दिला गेला आहे. आम्ही आता ΔFosB ला एक लिप्यंतरण घटक म्हणून ओळखतो जे एनएसी कोरमध्ये ओव्हरएक्सप्रेस असताना अन्न-प्रबलित प्रतिसाद देण्यास सतत वाढवू शकते. या प्रभावांमध्ये समाविष्ट असलेल्या विशिष्ट जीन्स किंवा प्रथिने अचूकपणे परिभाषित केल्या जातात. Δएफओएसबी न्यूरोप्लॅक्सीटीटीमध्ये समाविष्ट असलेल्या एनएसीमध्ये एकाधिक प्रोटीनची अभिव्यक्ती नियंत्रित करते (मॅकक्लंग आणि नेस्लर, 2003). अलीकडील मायक्रोअरे विश्लेषणाने Δफॉसबी व्यक्त करणारे बिट्रॅनजेजेनिक चूहूच्या एनएसी मधील जीन अभिव्यक्ती नमुन्यांचे वैशिष्ट्य येथे वापरले होते आणि Δफॉसबीच्या अपेक्षाकृत अल्प-टर्म अभिव्यक्तीने नियमन केलेल्या जीन्सची उपसमूह ओळखली होती (मॅकक्लंग आणि नेस्लर, 2003). बीडीएनएफ ही अशी एक जीन होती आणि या न्यूरल सर्किटमध्ये बीडीएनएफ औषधासाठी आणि खाद्य-संबंद्ध संकेतांसाठी प्रतिसाद वाढवण्यासाठी ओळखली जाते (होगर एट अल., एक्सएमएक्स; ग्रीम एट अल., 2003; लुई एट अल., एक्सएमएक्स). व्याज एक अतिरिक्त जीन आहे सायकलीन-अवलंबित किनेस 5 (बिब एट अल., एक्सएमएक्स), जे फॉस्बी द्वारे देखील प्रेरित केले जाते, आणि कोकेन-प्रेरित स्ट्रक्चरल प्लास्टीसीटी दोन्ही नियंत्रित करू शकतात (नोरहोल्म इट अल., एक्सएमएक्स) आणि नैसर्गिक किंवा औषध पुनरुत्पादकांना प्रतिसाद देण्यासाठी प्रगतीशील प्रमाणाने मोजलेले प्रेरणा (जेआर टेलर, अप्रकाशित निरीक्षणे). अद्याप अतिरिक्त उमेदवार एएमपीए ग्लूटामेट रिसेप्टर्सच्या ग्लूआरएक्सएनएक्स सब्यूनिट आहेत (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स) आणि लिप्यंतरण घटक NFκB (परमाणु घटक κB) (एंग एट अल., एक्सएमएक्स). NAएफओएसबीच्या वायवीय कामगिरी आणि प्रेरणा वर वर्तनाच्या प्रभावांमध्ये मध्यस्थी करण्यासाठी उमेदवार म्हणून एनएसी उपप्रदेशातील या आणि इतर नियमन केलेल्या प्रोटीनचे मूल्यांकन करणे महत्त्वाचे आहे.
अगोदर निर्देश केलेल्या बाबीसंबंधी बोलताना प्रयोगांच्या सध्याच्या मालिकेतून असे सिद्ध होते की एनएसीमध्ये Δफॉसबीचे ओव्हरक्प्रेसेशन अन्न-प्रेरणाप्राप्त वर्तन वाढवू शकते आणि त्याद्वारे वायू पुरस्कारासाठी पूर्वी दर्शविल्याप्रमाणे, वाद्य कार्यक्षमता नियंत्रित करू शकते. हे डेटा नवीन पुरावे प्रदान करतात की Δएफओएसबी लक्ष्य-निर्देशित वर्तनावर पुनरुत्पादकांच्या प्रेरक घटकांच्या वाढीशी संबंधित सामान्य आण्विक स्विच म्हणून कार्य करू शकते. आमच्या निष्कर्षांनी एनएसी Δएफओएसबीचा समावेश करणे, उदाहरणार्थ, व्यसनाधीन औषधे, तणाव, किंवा कदाचित अत्यंत फायदेकारक अन्न, ही एक गंभीर यंत्रणा असू शकते ज्यामुळे निष्क्रिय कार्यात्मक अवस्था परिणामकारक वर्तनाशी संबंधित मानसिक विकारांमुळे होते..
तळटीप
o मार्च 15, 2006 प्राप्त झाले.
o पुनरावृत्ती जून 23, 2006 प्राप्त झाली.
o ऑगस्ट 2, 2006 स्वीकृत.
नॅशनल इन्स्टिटयूट ऑन ड्रग अॅब्युज, नॅशनल इंस्टिट्यूट ऑफ मॅनल्थ हेल्थ आणि नॅशनल इन्स्टिट्यूट ऑफ अल्कोहल अॅब्युज अँड अल्कोहोलमेंट या अनुदानांनी ही मदत केली. येल विद्यापीठात मानसोपचार विभाग येथे दिल्जा क्रुगेर, ड्रू किरीली, डॉ. राल्फ डिलीओन, रॉबर्ट सिअर्स आणि डॉ. जोनाथन होमेल यांची मौल्यवान मदत आम्ही कृतज्ञतेने मान्य करतो. आम्ही या हस्तलिखितावर उपयुक्त टिप्पण्या देण्यासाठी डॉ. जेनिफर क्विन आणि डॉ. पॉल हिचकॉट यांचे आभारी आहोत.
पत्रव्यवहार जेन आर. टेलर, मानसोपचार विभाग, आण्विक मनोविज्ञान विभाग, येल विद्यापीठ स्कूल ऑफ मेडिसिन, रिबिकॉफ संशोधन सुविधा, कनेक्टिकट मानसिक आरोग्य केंद्र, एक्सएमएक्स पार्क स्ट्रीट, न्यू हेवन, सीटी एक्सएमएक्स यांना संबोधित केले पाहिजे.[ईमेल संरक्षित]
कॉपीराइट © 2006 सोसायटी फॉर न्यूरोसायन्स 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0
संदर्भ
1. â μ
1. एंग ई,
2. चेन जेएस,
3. झगोरस पी,
4. मॅग्ना एच,
5. हॉलंड जे,
6. शाएफर ई,
7. नेस्लर ईजे
(2001) क्रॉनिक कोकेन प्रशासन द्वारे न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये एनएफटीबीचे प्रेरण. जे न्युरोकेम 79: 221-224.
2. â μ
1. बाल्डविन एई,
2. सादेघियन के,
3. होलहान एमआर,
4. केली ए
(2002a) क्षैतिज एसिंबन्समध्ये सीएएमपी-आश्रित प्रोटीन किनेसची बाधा करून ऐपेटिव्ह इंस्ट्रुमेंटल शिकण्याची शक्यता कमी होते. न्युरोबिल हे मेम 77 शिका: 44-62.
3. â μ
1. बाल्डविन एई,
2. सादेघियन के,
3. केली ए
(2002b) ऐपेटिव्ह इंस्ट्रुमेंटल लर्निंगसाठी एनएमडीए आणि डोपामाइन डीच्या संयोगक्षम सक्रियतेची आवश्यकता असते1 मध्यवर्ती प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्समध्ये रिसेप्टर्स. जे न्युरोस्की 22: 1063-1071.
4. â μ
1. बॅलेन बी,
2. किलक्रॉस एस
(1994) न्यूक्लियसच्या ibotenic ऍसिड विकृतींचा प्रभाव उपकरणाच्या कारवाईवर होतो. बहेव ब्रेन रेस 65: 181-193.
5. â μ
1. बर्क जेडी,
2. हायमन एसई
(2000) व्यसन, डोपामाइन आणि स्मृती आण्विक यंत्रणा. न्यूरॉन 25: 515-532.
6. â μ
1. बेरीज के.सी.,
2. रॉबिन्सन टी
(2003) पारंपारिक पारितोषिक. ट्रेन्ड न्यूरोसी 26: 507-513.
7. â μ
1. बीबीबी जेए,
2. चेन जे,
3. टेलर जेआर,
4. स्वेनिंग्ससन पी,
5. निशी ए,
6. स्नेडर जीएल,
7. यान झड,
8. सगावा जेकेके,
9. Ouimet सीसी,
10. नैरेन एसी,
11. नेस्लर ईजे,
12. ग्रीन्गार्ड पी
(2001) कोकेनच्या तीव्र संपर्काचा प्रभाव न्यूरोनल प्रोटीन सीडीकेएक्सएनएक्स द्वारा नियंत्रित केला जातो. निसर्ग 5: 410-376.
8. â μ
1. ब्रुनझेल डीएच,
2. चांग जेआर,
3. श्नाइडर बी,
4. ओलाउसन पी,
5. टेलर जेआर,
6. पिससिओटो एमआर
(2006) बीटाएक्सएनएक्स-सबुनिट-युक्त निकोटीनिक एसिटाइलॉलीन रेसेप्टर्स सशस्त्र मजबुतीमध्ये निकोटीन-प्रेरित वाढीमध्ये गुंतलेले आहेत परंतु C2BL / 57 चोथातील अन्नांकरिता प्रगतीशील प्रमाणात प्रतिसाद देत नाहीत. सायकोफर्माकोलॉजी (बीर्ल) 6: 184-328.
9. â μ
1. कॉग्निअर्ड बी
2. बाल्साम पीडी,
3. ब्रुनर डी,
4. झुआंग एक्स
(2006) क्रॉनिकली एलिव्हेटेड डोपामाइन प्रदर्शनासह उसाला इशारा प्रेरणा, परंतु अन्न पुरस्कारासाठी शिकत नाही. न्युरोप्सिकोफर्माकोलॉजी 31: 1362-1370.
10. â μ
1. कारलेझॉन डब्ल्यूए जूनियर,
2. थॉम जे,
3. ओल्सन व्हीजी,
4. लेन-लॅड एसबी,
5. ब्रॉडकिन ईएस,
6. हिरो एन,
7. Duman आरएस,
8. नेव्ह आरएल,
9. नेस्लर ईजे
(1998) सीआरबी द्वारा कोकेन पुरस्काराचे नियमन. विज्ञान 282: 2272-2275.
11. â μ
1. चेन जे,
2. केल्झ एमबी,
3. आशा आहे बीटी,
4. नकबेपू वाई,
5. नेस्लर ईजे
(1997) क्रॉनिक फॉस-संबंधित अँटीजन: दीर्घकालीन उपचारांद्वारे मेंदूच्या प्रथिनेत Δफॉसबीचे स्थिर रूप. जे न्युरोस्की 17: 4933-4941.
12. â μ
1. चेन जे,
2. केल्झ एमबी,
3. झेंग जी,
4. साकाई एन,
5. स्टीफन सी,
6. शॉकेट पीई,
7. Picciotto एमआर,
8. Duman आरएस,
9. नेस्लर ईजे
मेंदूमध्ये असुरक्षित, लक्ष्यित जीन अभिव्यक्तीसह ट्रान्सजेनिक प्राणी. मोल फार्माकोल 54: 495-503.
13. â μ
1. कोल्बी सीआर,
2. व्हिस्लर के,
3. स्टीफन सी,
4. नेस्लर ईजे,
5. स्व डीडब्ल्यू
(2003) ΔFosB च्या स्ट्रायटल सेल प्रकार-विशिष्ट ओव्हरएक्सप्रेसमुळे कोकेनसाठी प्रोत्साहन वाढते. जे न्युरोस्की 23: 2488-2493.
14. â μ
1. कॉर्बिट एलएच,
2. बॅलेन बीडब्ल्यू
(2005) पावलोव्हियन-इंस्ट्रुमेंटल ट्रान्सफरच्या सर्वसाधारण आणि परिणाम-विशिष्ट प्रकारांवर बेसोलेट्रल आणि सेंट्रल एमिगडाला विकृतींचे डबल विलगीकरण. जे न्युरोस्की 25: 962-970.
15. â μ
1. कॉर्बिट एलएच,
2. मुइर जेएल,
3. बॅलेन बीडब्ल्यू
(2001) न्यूक्लियसची भूमिका इंस्ट्रुमेंटल कंडिशनिंगमध्ये जोडली जाते: ऍक्संबन्स कोर आणि शेल दरम्यान कार्यात्मक विघटनचे पुरावे. जे न्युरोस्की 21: 3251-3260.
16. â μ
1. डॅले जेडब्ल्यू,
2. चुदासमा वाई,
3. Theobald DE,
4. पेटीफेर सीएल,
5. फ्लेचर सीएम,
6. रॉबिन्स TW
(2002) न्यूक्लियस डॉपॅमीन आणि विभेदित दृष्टीकोन शिकण्याचे प्रमाण वाढवते: 6-hydroxydopamine घाव आणि सिस्टेमिक ऍमोमॉर्फिन प्रशासनचे परस्परसंवादी प्रभाव. सायकोफर्माकोलॉजी (बीर्ल) 161: 425-433.
17. â μ
1. डी बोरग्रेव्ह आर,
2. रॉवलिन जेएन,
3. डिकिन्सन ए,
4. बॅलेन बीडब्ल्यू
(2002) साइटोटोक्सिक न्यूक्लियसच्या प्रभावामुळे उंदीरांमधील वायूंच्या कंडिशनिंगवर घाम येतो. एक्सप्रेन ब्रेन रेझ 144: 50-68.
18. â μ
1. डि कियानो पी,
2. एव्हरिट बीजे
(2004a) बेसलपेटी अँग्गाडाला आणि न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स कोर दरम्यान थेट परस्परक्रियेमुळे उंदीरांद्वारे कोकेन-शोधण्याच्या वर्गाखाली आक्रमण होते. जे न्युरोस्की 24: 7167-7173.
19. â μ
1. डि कियानो पी,
2. एव्हरिट बीजे
(2004b) स्व-प्रशासित कोकेन, हेरॉइन किंवा सुक्रोज सह जोडलेल्या प्रेरणांचे कंडिशन केलेले प्रबळ गुणधर्म: व्यसनाधीन वागण्याच्या दृढतेसाठी परिणाम. न्यूरोफर्माकोलॉजी 47 ([सप्ਪਲ 1]) 202-213.
20. â μ
1. डिकिन्सन ए
(1985) क्रिया आणि सवयी: वर्तनात्मक स्वायत्तता विकसित करणे. फिलॉस ट्रान्स आर लँड बी बायोल सायन्स 308: 67-78.
21. â μ
1. एव्हरिट बीजे,
2. रॉबिन्स TW
(2005) ड्रग्स लसीकरणासाठी मजबूतीची न्युरल प्रणाली: कृतीपासून सवयी आणि सक्तीपर्यंत. नॅट न्युरोस्की 8: 1481-1489.
22. â μ
1. विश्वास ए,
2. हॅबरँड यू,
3. कोंडे एफ,
4. एल मासीओउ एन
(2005) निग्रास्ट्रायटल डोपामाइन प्रणालीवर लसीकरण उत्तेजना-प्रतिसाद सवयी निर्मितीस बाधित करते. जे न्युरोस्की 25: 2771-2780.
23. â μ
1. ग्रीम जेडब्ल्यू,
2. लु एल,
3. हायाशी टी,
4. आशा आहे बीटी,
5. सु टीपी,
6. शाहम वाई
(2003) कोकेनमधून बाहेर पडल्यानंतर मेसोलिंबिक डोपामाईन सिस्टीममध्ये मेंदू-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक प्रथिने पातळीवर वेळेवर अवलंबून वाढते: कोकेन उत्सुकतेच्या उष्मायनासाठी परिणाम. जे न्युरोस्की 23: 742-747.
24. â μ
1. हॉल जे,
2. पार्किन्सन जेए,
3. कॉनर टीएम
4. डिकिन्सन ए,
5. एव्हरिट बीजे
(2001) वाद्यवृंद वर्तनावर पावलोवियन प्रभावांमध्ये मध्यस्थी करण्यासाठी अमिग्डाला आणि मध्यवर्ती भागांचे मध्यवर्ती भागकांचा समावेश. यूआर जे न्युरोस्की 13: 1984-1992.
25. â μ
1. हर्मर सीजे,
2. फिलिप्स जीडी
(1998) डी-एम्फेटामाइनसह वारंवार पुनरुत्थानानंतर वाढलेली उपासमारक कंडिशनिंग. बेहव फार्माकोल 9: 299-308.
26. â μ
1. हर्नान्डेझ पीजे,
2. सादेघियन के,
3. केली ए
(2002) वायुगत शिकण्याच्या सुरुवातीच्या एकत्रीकरणाने न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्समध्ये प्रोटीन संश्लेषण आवश्यक असते. नॅट न्युरोस्की 5: 1327-1331.
27. â μ
1. होमेल जेडी,
2. सीअर्स आरएम,
3. जॉर्जेस्कु डी,
4. सिमन्स डीएल,
5. डिलीओन आरजे
(2003) विषाणू-मध्यस्थ आरएनए हस्तक्षेप वापरून मेंदूमध्ये स्थानिक जीन नॉकडाउन. नॅट मेड 9: 1539-1544.
28. â μ
1. होगर बीए,
2. शेल्टन के,
3. शेंक एस
(1990) Preexposure कोकनच्या फायदेशीर प्रभावांना चटईंना संवेदनशील करते. फार्माकोल बायोकेम Behav 37: 707-711.
29. â μ
1. होगर बीए,
2. गेइल्स एमके,
3. शेंक एस
(1992) एम्फेटामाइन आणि निकोटीनचे प्रिक्सपोजर इट्स कोपिनचे कमी डोस स्वत: ची व्यवस्थापन करण्यासाठी पूर्ववत करते. सायकोफर्माकोलॉजी (बीर्ल) 107: 271-276.
30. â μ
1. होगर बीए,
2. इयासेरे सीए,
3. बर्नो एमटी,
4. मेस्सर सीजे,
5. नेस्लर ईजे,
6. टेलर जेआर
(1999) दिमागी-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक घटकांद्वारे लोकोमोटर क्रियाकलाप वाढवणे आणि कोकेनला कंडिशन पुरस्कृत इनाम. जे न्युरोस्की 19: 4110-4122.
31. â μ
1. आयतो आर,
2. रॉबिन्स TW,
3. एव्हरिट बीजे
(2004) कोकेन-शोधण्याच्या वर्तनावर विभक्त नियंत्रण न्यूक्लियसद्वारे कोर आणि शेल घेते. नॅट न्युरोस्की 7: 389-397.
32. â μ
1. Jentsch जेडी,
2. टेलर जेआर
(1999) औषधे दुर्व्यवहार मध्ये अग्निप्रोगासंबंधी डिसफंक्शनचे परिणामस्वरूप असंतुलन: इनाम-संबंधित उत्तेजनाद्वारे वर्तनाचे नियंत्रण करण्यासाठी परिणाम. सायकोफर्माकोलॉजी (बीर्ल) 146: 373-390.
33. â μ
1. केली ए
(2004) व्हेंट्रल प्रेरक प्रेरणाचा प्रारंभिक नियंत्रण: अभ्यासाच्या वर्तनात भूमिका आणि पुरस्काराशी संबंधित शिक्षण. न्युरोसी बायोबाहेव्ह रेव 27: 765-776.
34. â μ
1. केली एई,
2. बेरीज के.सी.
(2002) नैसर्गिक बक्षीस च्या न्यूरोसाइन्स: व्यसनाधीन औषधांचा प्रासंगिकता. जे न्युरोस्की 22: 3306-3311.
35. â μ
1. केल्झ एमबी,
2. चेन जे,
3. कारलेझॉन डब्ल्यूए जूनियर,
4. व्हिस्लर के,
5. गिल्डन एल,
6. बेकमन एएम,
7. स्टीफन सी,
8. झांग वाईजे,
9. मारोटी एल,
10. स्व डीडब्ल्यू,
11. Tkatch टी,
12. बारानौकस जी,
13. सुरमीयर डीजे
14. नेव्ह आरएल,
15. Duman आरएस,
16. Picciotto एमआर,
17. नेस्लर ईजे
(1999) लिप्यंतरण घटकांचे अभिव्यक्ती Δ मेंदूमधील फॉस्ब कोकेनची संवेदना नियंत्रित करते. निसर्ग 401: 272-276.
36. â μ
1. कोनराडी सी,
2. कोल आरएल,
3. हेकर्स एस,
4. हायमन एसई
(1994) एम्पेटामाइन ट्रान्स्क्रिप्शन कारक सीआरबीद्वारे चूहा स्ट्रायटममध्ये जीन अभिव्यक्ती नियंत्रित करते. जे न्युरोस्की 14: 5623-5634.
37. â μ
1. ली केडब्लू,
2. किम वाई,
3. किम ए,
4. हेलमिन के,
5. नैरेन एसी,
6. ग्रीन्गार्ड पी
(2006) ड्यूएक्सयूएनएक्स आणि डीएक्सएनएक्सएक्स डोपामाइन रिसेप्टरमध्ये कोकेन-प्रेरित डेंड्राइटिक रीइन निर्मिती - न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्समध्ये मध्यम तेजस्वी न्यूरॉन्स समाविष्टीत असतात. प्रो नॅटल ऍकॅड सायन्स यूएसए 1: 2-103.
38. â μ
1. ली वाई,
2. कोल्ब बी,
3. रॉबिन्सन टी
(2003) न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्स आणि कोडेट-पटुमेन मधील मध्यम चक्रीय न्यूरॉन्सवरील डेंडर्राइक स्पाइनच्या घनतेमध्ये सतत एम्फेटामाइन-प्रेरित बदलांचे स्थान. न्युरोप्सिकोफर्माकोलॉजी 28: 1082-1085.
39. â μ
1. ली वाई,
2. एसरबो एमजे,
3. रॉबिन्सन टी
(2004) वर्तनात्मक संवेदनांचा समावेश न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्सच्या कोर (परंतु शेल नाही) मध्ये कोकेन-प्रेरित स्ट्रक्चरल प्लास्टीसिटीशी संबंधित आहे. यूआर जे न्युरोस्की 20: 1647-1654.
40. â μ
1. लु एल,
2. डेम्पसे जे,
3. लियू एसई,
4. बॉसर्ट जेएम,
5. शाहम वाई
(2004) वेन्थ्रल टेगमेंटल क्षेत्रामध्ये मेंदू-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक घटकांपैकी एक प्रेरण, मागे घेतल्यानंतर कोकेनची दीर्घकालीन क्षमता वाढवते. जे न्युरोस्की 24: 1604-1611.
41. â μ
1. मॅकक्लंग सीए,
2. नेस्लर ईजे
(2003) सीआरबी आणि Δएफओएसबी द्वारे जीन अभिव्यक्ती आणि कोकेन पुरस्काराचे नियमन. नॅट न्युरोस्की 6: 1208-1215.
42. â μ
1. मॅकक्लंग सीए,
2. Ulery पीजी,
3. पेरोटी ली,
4. जॅचरियो व्ही,
5. बर्टन ओ,
6. नेस्लर ईजे
(2004) ΔFOSB: मेंदूच्या दीर्घकालीन अनुकूलतेसाठी आण्विक स्विच. ब्रेन रेस मोल ब्रेन रेझ 132: 146-154.
43. â μ
1. माइल्स एफजे,
2. एव्हरिट बीजे,
3. डॅले जेडब्ल्यू,
4. डिकिन्सन ए
(2004) कंडेनच्या दीर्घकालीन मौखिक वापरामुळे उंदीरांद्वारे कंडिशन केलेले क्रियाकलाप आणि उपकरणाची मजबुती. Behav Neurosci 118: 1331-1339.
44. â μ
1. नेस्लर ईजे
(2004) ड्रग व्यसन च्या आण्विक यंत्रणे. न्यूरोफर्माकोलॉजी 47 ([सप्ਪਲ 1]) 24-32.
45. â μ
1. नेस्लर ईजे,
2. बॅरेट एम,
3. स्व डीडब्ल्यू
(2001) ΔFOSB: व्यसनासाठी सतत आण्विक स्विच. प्रो नॅटल ऍकॅड सायन्स यूएसए 98: 11042-11046.
46. â μ
1. नोरहोल्म एसडी,
2. बीबीबी जेए,
3. नेस्लर ईजे,
4. Ouimet सीसी,
5. टेलर जेआर,
6. ग्रीन्गार्ड पी
(2003) न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये डेंड्रिटिक स्पाइनचे कोकेन-प्रेरित प्रसार वाढत्या सायकलीन-अवलंबित किनेस-एक्सNUMएक्सच्या क्रियाकलापांवर अवलंबून असते. न्यूरोसाइन्स 5: 116-19.
47. â μ
1. नाय हे,
2. आशा आहे बीटी,
3. केल्झ एमबी,
4. इदारोला एम,
5. नेस्लर ईजे
(1995) स्ट्रायटम आणि न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्समध्ये कोकेन द्वारे पुरेशी एफओएस-संबंधित एंटीजन इंजेक्शनच्या नियमांचे औषधीय अभ्यास. जे फार्माकोल एक्सप थ्रू 275: 1671-1680.
48. â μ
1. ओलाउसन पी,
2. Jentsch जेडी,
3. टेलर जेआर
(2003) पुनरावृत्ती निकोटीन एक्सपोजर उन्हातील इनाम-संबंधित शिक्षण वाढवते. न्युरोप्सिकोफर्माकोलॉजी 28: 1264-1271.
49. â μ
1. ओलाउसन पी,
2. Jentsch जेडी,
3. टेलर जेआर
(2004) वारंवार निकोटीन एक्सपोजर कंडिशन केलेल्या मजबुतीस प्रतिसाद देऊन वाढवते. सायकोफर्माकोलॉजी (बीर्ल) 173: 98-104.
50. â μ
1. पार्किन्सन जेए,
2. ओल्मस्टेड एमसी,
3. बर्न्स एलएच,
4. रॉबिन्स TW,
5. एव्हरिट बीजे
(1999) न्यूक्लियस ऍक्संबंबन्स कोर आणि शेलच्या क्षुल्लक विकाराच्या परिणामी डिसॅसिझेटिव्ह पवलोवियन अॅक्टिव्ह वर्तन आणि डी-एम्फेटामाइनद्वारे सशक्त मजबुतीकरण आणि लोकमोटर क्रियाकलापांची क्षमता. जे न्युरोस्की 19: 2401-2411.
51. â μ
1. पार्किन्सन जेए,
2. डॅले जेडब्ल्यू,
3. लाल आरएन,
4. बॅमफोर्ड ए,
5. फेनर्ट बी,
6. लॅचेलल जी
7. रूद्रकंचन एन,
8. हॅल्कर्स्टन केएम,
9. रॉबिन्स TW,
10. एव्हरिट बीजे
(2002) न्यूक्लियस अपुंबन्स डोपामाइन कमी होण्यामुळे क्षुल्लक पावलोवियन पद्धतीच्या व्यवहाराची प्राप्ती आणि कार्यक्षमता दोन्ही कमी होते: मेसोअक्मुंबन्स डोपामाइन फंक्शनसाठी परिणाम. बहेव ब्रेन रेस 137: 149-163.
52. â μ
1. पॅक्सिन्स जी,
2. वॉटसन सी
(1986) स्टेरियोटॅक्सिक कोऑर्डिनेट्स (शैक्षणिक, सिडनी) मधील चूहाचा मेंदू.
53. â μ
1. पेरोटी ली,
2. हेदेशी वाई,
3. Ulery पीजी,
4. बॅरेट एम,
5. मॉन्टेगिया एल,
6. Duman आरएस,
7. नेस्लर ईजे
(2004) दीर्घकालीन तणाव नंतर इफॉन्स-संबंधित मेंदू संरचनांमध्ये ΔFOSB चे प्रेरण. जे न्युरोस्की 24: 10594-10602.
54. â μ
1. पियाझा पीव्ही,
2. डेमिनेर जेएम,
3. ले मोल एम,
4. सायमन एच
(1990) तणाव- आणि फार्माकोलॉजिकल-प्रेरित वर्तन संवेदनशीलता एम्फेटामाइन स्व-प्रशासनाच्या अधिग्रहणासाठी भेद्यता वाढवते. ब्रेन रेझ 514: 22-26.
55. â μ
1. पिच ईएम,
2. पगलीसी एसआर,
3. टेस्सार एम,
4. तालाबोट-आयर डी,
5. होउफट व्हॅन हुइजसुदुइजेन आर,
6. चियामुलेरा सी
(1997) निकोटीन आणि कोकेनच्या व्यसनाधीन गुणधर्मांकरिता सामान्य न्यूरल सबस्ट्रेट्स. विज्ञान 275: 83-86.
56. â μ
1. रॉबिन्स TW,
2. एव्हरिट बीजे
(1999) ड्रग्ज व्यसन: वाईट सवय वाढवा. निसर्ग 398: 567-570.
57. â μ
1. रॉबिन्सन टीई,
2. बेरीज के.सी.
(1993) ड्रग लालसाचा न्यूरल आधार: व्यसनाची प्रेरणा-संवेदीकरण सिद्धांत. मेंदू रेझ ब्रेन रेझ रेव्ह 18: 247-291.
58. â μ
1. रॉबिन्सन टीई,
2. कोल्ब बी
(1999) न्यूक्लियस ऍक्सेम्न्स आणि प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्समध्ये डेंडर्राइट्स आणि डेंड्राइटिक कोंडाच्या वृंदत्वाच्या स्वरुपातील बदल आणि अॅम्फेटामाइन किंवा कोकेनसह पुनरावृत्ती उपचारानंतर. यूआर जे न्युरोस्की 11: 1598-1604.
59. â μ
1. रॉबिन्सन टीई,
2. गोर्नी जी,
3. मिटन ई,
4. कोल्ब बी
(2001) कोकेन स्व-प्रशासन न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स आणि नेओकोर्टेक्समध्ये डेंड्राइट्स आणि डेंड्राइटिक स्पाइनचे रूपांतर बदलते. 39 समक्रमित करा: 257-266.
60. â μ
1. सेस्क एसआर,
2. पिकेल व्हीएम
(1990) उंदीर मध्यभागी न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्समध्ये, हिप्पोकॅम्पल आणि कॅटेकोलामिनर्जिक टर्मिनल्स स्पायनी न्यूरॉन्सवर एकत्र होतात आणि एकमेकांच्या स्थितीत असतात. ब्रेन रेझ 527: 266-279.
61. â μ
1. शॉ-लच्छमान टीझेड,
2. इम्पी एस,
3. वादळ डी,
4. नेस्लर ईजे
(2003) एम्फेटामाइन द्वारे माऊस मेंदूमध्ये सीआर-मध्यस्थ प्रतिलेखनचे नियमन. 48 समक्रमित करा: 10-17.
62. â μ
1. स्मिथ एडी,
2. बोलम जेपी
(1990) ओळखल्या जाणार्या न्यूरॉन्सच्या सिनॅप्टिक कनेक्शनच्या अभ्यासाद्वारे बेसल गॅंग्लियाचा न्यूरल नेटवर्क. ट्रेन्ड न्यूरोसी 13: 259-265.
63. â μ
1. स्मिथ-रो एसएल,
2. केली ए
(2000) एनएमडीए आणि डोपामाइन डी1 न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स कोरमधील रिसेप्टर्सची भूकंपाची वाद्य माहिती आवश्यक आहे. जे न्युरोस्की 20: 7737-7742.
64. â μ
1. टेलर जेआर,
2. होगर बीए
(1999) कोकेन संवेदीकरणानंतर इंट्रा-एक्सेम्बन्स एम्फेटामीन द्वारे उत्पादित सशर्त पुरस्कारासाठी वर्धित प्रतिसाद दिला जातो. सायकोफर्माकोलॉजी (बीर्ल) 142: 31-40.
65. â μ
1. टेलर जेआर,
2. Jentsch जेडी
(2001) सायकोमोटर उत्तेजक द्रव्यांच्या पुनरावृत्तीत व्यवस्थापनाने उंदीरांमधील पावलोवियन पद्धतीचा व्यवहार बदलणे बदलते: कोकेन, डी-एम्फेटामाइन आणि 3,4-methylenedioxymethamphetamine ("एक्स्टसी") बिओल मानसशास्त्र विषम प्रभाव 50: 137-143.
66. â μ
1. Vezina पी,
2. लॉर्रेन डीएस,
3. अर्नोल्ड जीएम
4. ऑस्टिन जेडी,
5. सूतो एन
(2002) मिडब्रेन डोपामाइन न्यूरॉन रीएक्टिव्हिटी संवेदनशीलता एम्फेटामाइनचा पाठपुरावा करण्यास प्रोत्साहन देते. जे न्युरोस्की 22: 4654-4662.
67. â μ
1. वर्मी एम,
2. मेस्सर सी,
3. ओल्सन एल
4. गिल्डन एल,
5. थोरन पी,
6. नेस्लर ईजे,
7. ब्रेन एस
(2002) ΔFOSB चाक चालवत आहे. जे न्युरोस्की 22: 8133-8138.
68. â μ
1. वाइवेल सीएल,
2. बेरीज के.सी.
(2001) मागील अॅम्फेटामाइन एक्सपोजरद्वारे प्रोत्साहन उत्तेजना: सुक्रोज इनामसाठी "क्वचित" क्यू-ट्रिगर झाला. जे न्युरोस्की 21: 7831-7840.
69. â μ
1. यिन एचएच,
2. नॉल्टन बीजे,
3. बॅलेन बीडब्ल्यू
(2004) डॉर्सॉप्लेटरी स्ट्रायटमच्या लहरींचे परिणाम अपेक्षिततेचे संरक्षण करते परंतु वाद्ययंत्रणातील सवय निर्मितीस व्यत्यय आणते. यूआर जे न्युरोस्की 19: 181-189.
70. â μ
1. जॅचरियो व्ही,
2. बोलानोस सीए,
3. सेले डे,
4. Theobald डी,
5. कॅसिडी एमपी,
6. केल्झ एमबी,
7. शॉ-लच्छमॅन टी,
8. बर्टन ओ,
9. सिम-सेले एलजे,
10. डिलेओन आरजे,
11. कुमार ए,
12. नेस्लर ईजे
(2006) न्यूक्लियसमधील Δएफओएसबीसाठी मॉर्फिन ऍक्शनमध्ये एक महत्वाची भूमिका असते. नॅट न्युरोस्की 9: 205-211.
;