व्हीटीएमध्ये उत्तेजक समस्यांवरील औषध-विकसित क्षमता

अस्पृश्य आणि सहकार्यांमधील पायनियर अभ्यास 2001 कोकेनच्या एका प्रदर्शनामुळे व्हिटीए डीए न्यूरॉन्स वर उत्साही समस्यांमुळे सिनॅप्टिक शक्ती वाढली कारण जेव्हा मेंदूच्या स्लाइसमध्ये 24 एच नंतर मोजला गेला (अनगल इल अल. 2001). एनएमडीए-मध्यस्थ ईपीएससी (एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तर) म्हणून एएमपीए-मध्यस्थ उत्तेजक पोस्टिनेप्टेप्टिक सेर्न्स (ईपीएससी) च्या प्रमाणात वाढ म्हणून मोजण्यात आले. नंतर विद्युतीयदृष्ट्या-विकसित एलटीपी कोकेन-उपचारित चोथामध्ये उत्तेजक व्हीटीए समस्यांमुळे उद्भवली तर लि. वाढविण्यात आली. या निरीक्षणे तसेच इतर अनेक इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल उपायांनी सूचित केले आहे की प्लास्टीनिटीमधील बदलाने संभाव्यपणे समांतररित्या-विकसित एलटीपी सारख्या समान यंत्रणा सामायिक केल्या आहेत (अनगल इल अल. 2001). त्यानंतर असे दिसून आले आहे की एम्फेटामीन, मॉर्फिन, एथेनॉल, निकोटीन आणि बेंजोडायझेपिनसह गैरवर्तन करणार्या इतर औषधांच्या व्यवस्थापनामुळे व्हीटीएमधील सिनॅप्टिक शक्तीमध्ये वाढ होण्याची शक्यता वाढते, ज्याचा गैरवर्तन क्षमता नसलेल्या सायकोएक्टिव्ह ड्रग्ससह दिसत नाही. (सल इट अल., 2003; गाओ इट अल. 2010; टॅन इट अल. 2010). या अवलोकनाने सर्व गैरवर्तन केलेल्या औषधांद्वारे व्हीटीएमधील सेल्युलर प्रतिसादांचे एकत्रीकरण दर्शविते आणि संभाव्य न्युरोडॅप्टेन्शन्स अंतर्भूत व्यसन ट्रिगर केले जाऊ शकते अशा संभाव्य तंत्रिका तंत्र प्रदान करते.

व्हीटीए सिनॅप्टिक प्लास्टीसीटीवर गैर-आकस्मिक औषध प्रशासनचा परिणाम तात्पुरते व्यक्त केला गेला आहे, कमीत कमी 5 परंतु 10 दिवसांपेक्षा कमी काळ टिकला आहे आणि वर्तनाच्या संवेदनशीलतेच्या प्रारंभिक विकासासह सकारात्मक सहसंबंध असल्याचे दर्शविले गेले आहे परंतु त्याच्या अभिव्यक्तीसह नाही (अनग्लेस इ. अल., 2001; सल इट अल. 2003; बोरग्लंड इट अल. 2004). कोकेन स्व-प्रशासित असेल तर परिणाम वेगळा आहे कारण व्हीटीएमधील प्लास्टीसिटी कायम राहिली आहे आणि एक्सएमईएक्सच्या दिवसातून बाहेर काढण्यासाठीही शोधले जाऊ शकते. (चेन एट अल., 2008).

व्हीटीए डीए पेशींवर ग्लूटामेटरगिक समस्यांचे सामर्थ्य वाढवणे हे कदाचित गैरवर्तनाच्या औषधांच्या क्षमतेशी संलग्न आहे जे एनएसीमध्ये अतिरिक्त सेल्यूलर डीए वाढवण्यास सक्षम आहे. (दी चीरा आणि इम्पेराटो, 1988) aØ संभाव्यपणे "पॅथॉलॉजिकल" इनाम शिकण्याच्या प्रारंभीचे प्रतिनिधित्व करते ज्यामुळे ड्रग-क्यू संघटनांचा "मुद्रांक" होतो. खरंच, क्यू-इर्व्हंड असोसिएशनच्या अधिग्रहण दरम्यान व्हीटीए डीए न्यूरॉन्समध्ये ग्लूटामेटरगिक सिनॅप्टिक शक्तीमध्ये एनएमडीए रिसेप्टर-अवलंबित वाढ नोंदवली गेली आहे (स्टबर इ. अल. 2008) आणि अलीकडेच याची पुष्टी केली गेली की कोकेन निवडलेल्या व्हीटीए न्यूरॉन्सचा एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तर वाढवितो जे पीएफसी (लेमल एट अल. 2011); पावलोवियन असोसिएशनच्या अधिग्रहणासाठी एनएसीमध्ये डोपामाईन ट्रांसमिशन महत्त्वपूर्ण आहे याची चांगली खात्री आहे (केली, 2004). अशाप्रकारे व्हीटीए डीए न्यूरॉन्सचे त्या सामर्थ्याने एलटीपीसारखे न्यूरल कोडिंगचे प्रतिनिधीत्व केले जाऊ शकते, संभाव्यत: एक सहकारी शिक्षण प्रक्रिया, जे कोकेन-प्रेरित वर्तनात्मक प्रतिसादांसाठी आवश्यक असू शकते आणि त्यामध्ये व्यसनाधीन होणारी दीर्घकालीन अनुकूलता ट्रिगर करण्याची क्षमता आहे, जरी व्यसनाधीन राज्य स्वतःचे प्रतिनिधित्व करत नाही. इतरांद्वारे प्रस्तावित केल्याप्रमाणे, कदाचित व्यसनाधीन औषधे जीवनातील औषधाचे मूल्य "अधोरेखित" करण्यासाठी मस्तिष्क पुरस्कृत सर्कीटरी सह-निवड करू शकतात. (कॉअर आणि मालेंका, 2007).

औषधी-प्रेरित प्लास्टीसिटीमध्ये समाविष्ट असलेल्या व्हीटीएला संबंधित ग्लूटामॅटरजिक अनुमानांचे मूळ पूर्णपणे स्पष्ट केले गेले आहे. एका अभ्यासात असे दिसून आले आहे की व्हीटीए व पेडॅनक्युलोप्टाइन न्यूक्लियस (पीपीएन) या दोन्ही नेत्यांकडून अनुमानित व्हीटीए ग्लूटामेटरगिक समस्यांमुळे कोकेनकडून वाढीव सामर्थ्य दिसून येते. तरीही पीपीएन अफ्रंट्सकडून इनपुट प्राप्त होणारी समस्येच केवळ with⁹-टेट्राहायड्रोकाॅनिनॉल (THC) (गुड अँड ल्युपिका, 2010). अशा प्रकारे, असे दिसून येते की औषधी-प्रेरित क्षमतेमध्ये समाविष्ट असलेल्या विशिष्ट ग्लूटामेटरगिक अफवा औषधांच्या मते भिन्न असू शकतात आणि व्हीटीएमधील सर्व औषधी-उत्तेजित उत्तेजक प्लास्टीटीजसाठी विशिष्ट प्रक्षेपण सामान्य असू शकते. नंतरचे निश्चित केले गेले आहे. Tव्हीटीएला पीएफसी, अमिगडला आणि सबथॅलेमिक न्यूक्लियस (गीस्लर व विझ, 2008), ज्यापैकी बहुतेकांना व्हीटीए डीए न्यूरॉन्सच्या स्फोटकांवर गोळीबार करण्यात आला आहे (ग्रिलनर आणि मरकुरी, 2002). ऑप्टोजेनेटिक तंत्रांचा वापर करणार्या भविष्यातील प्रयोगांमध्ये दुर्व्यवहार करणार्या विविध औषधांच्या प्रतिसादात आढळलेल्या व्हीटीए समस्यांवरील औषध-विकसित क्षमतेस जबाबदार असलेल्या विशिष्ट अंदाजांचे निर्धारण करण्यात मदत होऊ शकते, यामुळे या न्यूरोडएप्टेप्शनच्या अचूक स्वरुपावर प्रकाश टाकला जातो.

व्हीटीएमध्ये उत्साही समस्येवर औषध-विकसित सिनॅप्टिक प्लास्टीनिटी अंतर्भूत तंत्र

मध्यभाषा डीए न्यूरॉन्समध्ये विद्युतीयदृष्ट्या प्रेरित एलटीपी प्रमाणे कोकेन आणि निकोटीन यांनी प्रेरित केलेल्या व्हीटीएमध्ये सिनॅप्टिक शक्ती वाढणे दर्शविले गेले आहे. एनएमडीए रिसेप्टर सक्रियतेवर अवलंबून (बोंची आणि मालेंका, 1999; अनगल इ. अल. 2001; माओ एट अल., 2011). याच्या व्यतिरीक्त, कोकेन-विकसित क्षमतेची देखभाल अलीकडे प्रोटीन किनेस एमए (हो et al., 2012), स्वायत्तपणे सक्रिय प्रथिने किनास सी (पीकेसी) आयसोफॉर्म आहे, तर व्हीटीए डीए न्यूरॉन्समध्ये स्पाईक टाइमिंग-आश्रित एलटीपी ड्रग-नाईव्ह चूहूच्या न्यूरॉन्स परंपरागत पीकेसी आयसोफॉर्म (लुयू आणि मालेंका, 2008). निकोटीनच्या बाबतीत व्हीटीए सिनॅप्टिक पोटेन्टीएशनसाठी डीओए न्यूरॉन्स उत्तेजित करणे आवश्यक आहे ज्यामध्ये somatodendritic α4β2 निकोटिनिक एसिटाइलॉलीन रेसेप्टर्स (एनएसीएचआरएस) (माओ एट अल. 2011). प्रिन्सिनॅप्टिक ग्लूटामेट रिलीझच्या निकोटिन-प्रेरित वाढीमुळे या विशिष्ट सिनॅप्टिक प्लॅस्टीटीटीच्या प्रेरणांमध्ये देखील योगदान होते, बहुधा एनएमडीए रिसेप्टर्सच्या वाढीव सक्रियतेमुळे (माओ एट अल., 2011).

दुरूपयोगाच्या इतर औषधांद्वारे प्रेरित मूळ प्लॅस्टीटीटीपेक्षा कोकेन-विकसित सिनॅप्टिक प्लॅस्टीकटीच्या अंतर्गत असलेल्या तंत्रज्ञानाबद्दल तुलनेने अधिक जाणून घेतले जाते. कोबेन ऍप्लिकेशनला मिडब्रेन स्लाइसमध्ये काही मिनिटांत एनएमडीए रिसेप्टर ट्रांसमिशनची मजबूती मिळते आणि एनआरडीएक्सएक्सबीच्या समावेशाद्वारे एनएमडीएआर समाविष्ट करणे प्रस्तावित आहे जे यंत्रणाद्वारे समक्रमणात आणते ज्यासाठी डीची सक्रीयता आवश्यक आहे.₅ रिसेप्टर्स आणि नवीन प्रोटीन संश्लेषण (शिलस्ट्रॉम इ. अल., 2006; Argilli et al., 2008). ओरेक्सिन ए देखील एनआरएक्सएनएक्सएक्सबी-युक्त रिसेप्टर्स आणि एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तर वाढीच्या वेगवान कोकेन-प्रेरित प्रवेशासाठी आवश्यक असल्याचे दिसून आले आहे; त्यानुसार ओरेक्सिन₁ रिसेप्टर अॅग्रोनिस्ट एसबीएक्सएनएक्स कोकेनला संवेदनशीलतेच्या विकासास प्रतिबंध करण्यास दर्शविले गेले आहे (बोरग्लंड इट अल., 2006). एनएमडीए रिसेप्टर सब्यूनिट एक्सप्रेशनमध्ये बदल करण्याव्यतिरिक्त, ग्लूआरएक्सएनएक्सएक्स-युक्त (ग्लूआरएक्सएनएक्स-कमिशनिंग) एएमपीए रिसेप्टर्सच्या वाढीच्या पातळ्यांमुळे समकक्षांवरील बदल दिसून आले आहेत. कोकेन एक्सपोझरच्या नंतर 1 एचई (Argilli et al., 2008). हा अलीकडील पुरावा एकत्रित केलेल्या अवलोकनाने हा अंदाज दिला आहे की उच्च-चालक ग्लूआरएक्सएनएक्स-कमी झालेल्या रिसेप्टर्सचे सिनॅप्टिक प्रवेश VTA (कोक इट अल., इ.) मधील कोकेन-प्रेरित सिनॅप्टिक पोटेंटेक्शनच्या अभिव्यक्तीमध्ये योगदान देते. 2004; बेलोन आणि लूशर, 2006; मामेली इट अल. 2007; ब्राउन इट अल. 2010; मामेली इट अल. 2011), पुनरावलोकनांसाठी (कॉअर आणि मालेंका, 2007; वुल्फ आणि त्सेंग, 2012). ग्लूआरएक्सयूएनएक्स-अभावाने एएमपीए रिसेप्टर्सचे प्रवेश हे व्हीटीए डीए न्यूरॉन्समध्ये एनएमडीए रिसेप्टर ट्रांसमिशनवर अवलंबून असते कारण डीए न्यूरॉन्समधील कार्यशील एनएमडीए रिसेप्टर्सची उणीव नसल्यामुळे ते अनुपस्थित असल्याने (एंगब्लॉम इट अल., 2008; मामेली इट अल. 2009). मीग्लूआरएक्सयूएनएक्स-कमी झालेल्या एएमपीए रिसेप्टर्सचे एनएसरेशन महत्त्वपूर्ण आहे कारण त्यांच्याकडे अद्वितीय गुणधर्म आहेत; ते कॅल्शियम पारगम्य आहेत, ग्लूआरएक्सयूएनएक्स-युक्त रिसेप्टर्सपेक्षा अधिक एकल वाहिनी प्रवाह आहे, आणि म्हणूनच सिनॅप्टिक ट्रांसमिशन बदलण्यासाठी एक प्रचंड क्षमता आहे (आयझॅक इट अल., 2007). म्हणूनच, व्हीटीएमध्ये ग्लूआरएक्सएनएक्स-अभावित एएमपीए रिसेप्टर्सचे प्रवेश संभाव्य यंत्रणेचे प्रतिनिधीत्व करते ज्याद्वारे गैरवर्तनाच्या औषधे औषधाच्या प्रारंभीच्या अवस्थेच्या अंतर्गत प्लास्टिकच्या अनुकूलतेस तत्पर करू शकतात..

ग्लूएक्सएक्सएक्स-अभावाने एएमपीए रिसेप्टर्सला व्हीटीए उत्तेजक समस्यांमध्ये समाविष्ट करणे आता निकोटीन आणि मॉर्फिनसारख्या अनेक वर्गांतील औषधांच्या व्यवस्थापनास तसेच डीए व्हीटीए न्यूरॉन्सच्या ऑप्टोजेनेटिक सक्रियतेच्या परिणामस्वरूप दिसून येते. (ब्राऊन एट अल., 2010). टीकॅल्शियम-पारगम्य ग्लूआरएक्सयूएनएक्स-अभावाने एएमपीए रिसेप्टर्स समाविष्ट करण्याच्या प्रस्तावामुळे त्यांनी एक सार्वत्रिक यंत्रणा प्रस्तुत केली आहे ज्यामुळे व्हीटीए समस्यांवरील औषध-विकसित क्षमतेचा अंतर्भाव होऊ शकतो.ब्राउन इट अल. 2010), जरी एम्फेटामाइनचा डेटा या अवधारणासह आवश्यक असला तरी (Faleiro et al., 2004). याव्यतिरिक्त, ग्लूआरएक्सएमएक्स-अभावित एएमपीए रिसेप्टर्स आतील सुधारित असतात आणि अशाप्रकारे + 2 एमव्ही वर फारच कमी प्रवाह चालवतात, त्यांच्या एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तरांमध्ये औषध-वाढीव वाढीस स्पष्टपणे सांगता येत नाही. एएमपीए रिसेप्टर-मध्यस्थ ईपीएससींना प्रभावित करण्याव्यतिरिक्त, कोलाईन एक्सपोजरने एनटीडीए रिसेप्टर-मध्यस्थ ईपीएससी (मामेली इट) कमी केल्याने एक अतिशय स्थानिकीकृत ग्लूटामेट स्त्रोत (कॅजेट ग्लूटामेटचे दोन-फोटॉन फोटोलाइसिस) द्वारे उद्भवलेले एकसंधित सिनाप्टिक प्रतिसाद मोजले गेले होते. अल., 2011), अशा प्रकारे संभाव्य यंत्रणा प्रदान करते ज्याद्वारे एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तरांमध्ये वाढ केली जाऊ शकते (गुणोत्तर घटकाचे प्रमाण कमी करुन). गैरवर्तनाच्या इतर औषधांच्या बाबतीत अद्याप याची तपासणी केली गेली आहे.

ग्लूआरएक्सयूएनएक्सच्या औषध-प्रेरित एक्सचेंजमध्ये-ग्लूआरएक्सएनएक्स-अभाव असलेल्या एएमपीए रिसेप्टर्ससह व्हीटीएमध्ये एमजीएलआरएक्सएनएक्सएक्स रिसेप्टर्सच्या सक्रियतेद्वारे उलट करता येते. (बेलोन आणि लूशर, 2006; मामेली इट अल. 2007). अशाप्रकारे, एएमपीए रिसेप्टर्सच्या एमजीएलआरएक्सएनएक्सएक्स-मध्यस्थी एक्सचेंजने एक यंत्रणा प्रदान केली जी व्हीटीएच्या संसर्गाचे औषध-विकसित क्षमतेचे कारण नैसर्गिक स्वरूपात क्षीण होत आहे, सतत 1 परंतु 5 दिवस नाही (अनगिनत इ. अल. 2001; मामेली इट अल. 2007). खरंच, व्हीटीएमध्ये एमजीएलआरएक्सएनएक्स कार्य कमी केल्यास कोकेन प्रशासनापूर्वी 1 एच कमी झाला तर कोकेन-प्रेरित इनवर्ड सुधारणे 24 दिवसांपेक्षा अधिक काळ टिकते (मामेली एट अल. 2007, 2009). म्हणून कोकेनच्या स्वयंप्रेषणानंतर कोकेन-विकसित सिनॅप्टिक मजबुतीकरण कोकेने विकसित झाले आहे. (कोऑनिनिअन अॅडमिनिस्ट्रेशन नुसार) कोकेन स्व-प्रशासनमुळे व्हीटीएमध्ये एमजीएलआरएक्सएनएक्स सिग्नलिंगचे अवसाद होऊ शकते.

व्हीटीएमध्ये अवरोधक समस्यांवरील औषधी-विकसित सिनॅप्टिक प्लास्टीसिटी

Eव्हीटीए डीए न्यूरॉन्समध्ये xcitatory synapses एकमात्र प्रकारचे सिंकॅप नसलेले आहे जे गैरवर्तन करणार्या औषधांच्या गैर-आकस्मिक प्रशासनाद्वारे प्रभावित होते. व्हीटीएमधील प्रतिबंधक समस्यांमधे डीए न्यूरॉन्सच्या फायरिंग रेटवर नियंत्रण ठेवण्यासाठी देखील एक महत्त्वपूर्ण भूमिका आहे, अशा प्रकारे गॅबॅरजिक समस्यांमधील प्लास्टीसिटीमध्ये डीए ट्रांसमिशन नाटकीयरित्या प्रभावित करण्याची क्षमता असते. खरं तर, कोकेन, मॉर्फिन आणि इथॅनॉल व्हीटीएमधील सर्वसमावेशक सिनॅप्टिक प्लॅस्टीटीटीवर प्रभाव टाकू शकतात (मेलिस एट अल. 2002; लिऊ एट अल. 2005; न्युजेंट एट अल. 2007). पुनरावृत्ती कोकेन एक्सपोजर जीवनात 5-7 दिवसांसाठी GABA-mediated synaptic currents च्या मोठेपणामध्ये कमी होते, यामुळे जीबीए सेल्समध्ये एलबीटीचा समावेश करुन जीएबीएरर्जिक अवरोध शक्ती कमी करते (लिऊ एट अल., 2005). त्यानंतरच्या अभ्यासात या अवरोध यंत्रणा असल्याचे दिसून येते गॅबोअर्जिक समस्यांवरील एंडोकॅनाबिनोइड-आश्रित लिमिटेड ERK1 / 2 च्या सक्रियतेसह (पॅन एट अल., 2008, 2011). गेबा_A व्हीटीए डोपामाइन न्यूरॉन्सवरील रिसेप्टर समस्यांमुळे मजबूत एनएमडीए-अवलंबित एलटीपी (शब्दावली एलटीपी_GABA) उच्च-फ्रिक्वेंसी उत्तेजनाच्या प्रतिसादात (न्युजेंट एट अल., 2007). हे एलटीपी_GABA व्हीटीए स्लाइसमध्ये 2 आणि / किंवा 24 एच नंतर अनुपस्थित आहे जीवनात मॉर्फिन, निकोटीन, कोकेन किंवा इथॅनॉलचे व्यवस्थापन (न्युजेंट एट अल., 2007; गुआन आणि ये, 2010; निहाऊस इट अल. 2010). इथॅनॉलच्या बाबतीत एलटीपीची रोकथाम_GABA μ-opioid receptor (Guan आणि ye, द्वारे मध्यस्थ आहे) 2010) उत्साहवर्धक समस्यांवरील सिनॅप्टिक पॉवरनेशनसह, एलटीपीचे नुकसान_GABA ड्रग एक्सपोजरनंतर व्हीटीए डीए न्यूरॉन्सच्या गोळीबारात वाढ करावी.

हळूहळू गैरवर्तन करणार्या औषधांमुळे जीएबीएच्या हालचालींवरही परिणाम झाला आहे. अशा प्रकारे मेथाम्पेटामीन किंवा कोकेनचा एक डोस पुरेसा आहे जीएबीएच्या क्षमतेस कमकुवत करण्यासाठी_B मोजले जातात तेव्हा VTA GABA न्यूरॉन फायरिंग नियंत्रित करण्यासाठी रिसेप्टर्स माजी व्हिवो 24 एच नंतर (पॅजेट ET et., 2012). गॅबा मध्ये घट झाल्यामुळे मंद मंद अवरोधक पोस्टिनेप्टेप्टिक संभाव्य (आयपीएससी) चे मेथॅमॅथेमाइन-प्रेरित नुकसान_B प्रथिने-जी प्रोटीन-प्रवाही-सुधारित पोटॅशियम चॅनेल (जीआयआरके) प्रवाह, प्रोटीनच्या तस्करीतील बदलांमुळे आणि प्रिन्सिनॅप्टिक गॅबाच्या संवेदनशीलतेमध्ये लक्षणीय घट झाल्यामुळे_B व्हीटीएच्या जीएबीए न्यूरॉन्समध्ये रिसेप्टर्स. गॅबावर औषध-प्रेरित प्रभावांसारखे_A GABA च्या या अवस्थेचे निराकरण करते_Bइंजेक्शननंतर काही दिवसांनी आर-गर्क सिग्नलिंग कायम राहिल (पॅजेट ET अल. 2012).

व्हीटीए डीए पेशींमध्ये औषध-विकसित क्षमतेचे वर्तनात्मक सहसंबंध

आधी सांगितल्यानुसार व्हीटीए डीए न्यूरॉन्समध्ये सिनॅप्टिक प्लास्टीसीटीवर गैर-आकस्मिक औषध प्रशासनचा प्रभाव, कमीत कमी 5 परंतु कमीतकमी 10 दिवसांपेक्षा दीर्घ काळ टिकला आहे आणि वर्तनाच्या संवेदनशीलतेच्या प्रारंभिक विकासासह सकारात्मक सहसंबंध असल्याचे दर्शविले गेले आहे परंतु त्याच्या अभिव्यक्तीसह (अनग्लेस इ. अल., 2001; सल इट अल. 2003; बोरग्लंड इट अल. 2004). व्हीटीएच्या समस्यांवरील औषध-विकसित क्षमतेच्या आधारावर वर्तनात्मक संवेदनांचा अंतर्भाव दर्शविते, ग्लूटामेट विरोधी प्रतिस्पर्ध्यांच्या अंतर्गत-व्हीटीए प्रशासन कमी होते आणि विवादास्पद-मध्यस्थ ग्लूआरएक्सएनएक्स अप-रेग्युलेशन औषधांच्या लोकोमोटर्स संवेदनशीलता गुणधर्म वाढवते (कार्लेझॉन एट अल. 1997; कारलेझॉन आणि नेस्लर, 2002). एनआरएक्सएनएक्सए-च्या मजबूत पुरावा- आणि बी-युक्त एनएमडीए रिसेप्टर गुंतवणूकी अवलोकनाने प्रदान केली गेली आहे की फार्माकोलॉजिकल अवरोध एन्पा / एनएमडीए गुणोत्तरांमधील संवेदनांचा विकास आणि कोकेन-प्रेरित वाढ दोन्ही या दोघांना प्रतिबंधित करते (Schumann et al. 2009). तथापि, एनआरएक्सएनएक्सएक्स किंवा ग्लूआरएक्सयूएनएक्स (मिडब्रेन डीए न्यूरॉन्ससाठी निवडक) किंवा ग्लू ग्लॅक्सNUMएक्स हटविण्याच्या लक्ष्यित विलोपनाने चक्रीवादळाने चक्रीय वर्तनाच्या संवेदनशीलतेचे प्रदर्शन केले आहे आणि तरीही कोकेन उपचारानंतर (डीओएन इ. एल. 2004; Engblom et al., 2008). ग्लूआरएक्सएनएक्स नॉकआउट मिइस (डोंग एट अल.) मध्ये सीपीपी आणि कंडिशन केलेला लोकोमोटर वर्तन अनुपस्थित असल्याचे निरीक्षणाने जोडलेले जोड 2004) आणि कोकेन सीपीपीचे विलोपन मिसिसमध्ये अनुपस्थित आहे ज्यामुळे ग्लूआरएक्सएनएक्स डिलीशन मिडब्रेन डीए न्यूरॉन्सला लक्ष्य केले जाते (Engblom et al., 2008), तर एनआरएक्सएनएक्सएक्स नॉकआउट माइसमध्ये कोकेन सीपीपीची पुनर्स्थापना आणि वर्तनाच्या संवेदनाची अभिव्यक्ती (एंजब्लॉम इट अल. 2008; झ्विफेल एट अल., 2008). अशा प्रकारे, उत्परिवर्ती चोथा आणि / किंवा संभाव्य अधूरे हटविण्याच्या संभाव्य विकासात्मक मुदतीच्या उत्स्फूर्ततेसह, हे शक्य आहे की डीए न्यूरॉन्सच्या ड्रग-व्युत्पन्न क्षमतेचे नियंत्रण करणार्या न्यूरल प्रक्रिया आणि वर्तनाच्या संवेदीपणाचे पृथक्करण होणे शक्य आहे. त्याऐवजी व्हीटीएच्या समस्यांमुळे होणारे उत्तेजन हे औषधाशी संबंधित संकेतस्थळांना उत्तेजन सल्ल्याच्या श्रेयमध्ये योगदान देऊ शकते.

गैर-आकस्मिक औषध प्रशासनानंतर सिनॅप्टिक बदलांचे मोजमाप करणे हे वास्तविक रोगाच्या व्यसनमुक्तीबद्दल माहिती देण्यासाठी मर्यादित आहे. मानवी स्थितीशी अधिक संबंधित अभ्यास असे आहेत जेथे सिनॅप्टिक प्लॅस्टीटीटीतील बदल मादक औषध व्यवस्थापन उदा. ऑपरेटर स्व-प्रशासनानंतर मोजले जातात. या संदर्भात कोकेनच्या स्वयं-प्रशासनाने प्रेरित व्हीटीए डीए पेशींचे सिनॅप्टिक मजबूतीकरण निरंतर निरंतर आहे, 3 महिने निरंतर राहतात आणि विलुप्त होण्याचे प्रशिक्षण (चेन एट अल., 2008). अशाप्रकारे सुरुवातीला एक क्षणिक घटना असल्याचे प्रस्तावित असले तरी असे दिसते की व्हीटीएमधील औषधी-विकसित प्लास्टिकमध्ये दीर्घ काळ टिकून राहण्याची क्षमता आहे, असे दर्शविते की प्रशासनाची पद्धत (अनियंत्रित बनावट नसलेली) ही दीर्घायुषी . या अभ्यासात संयुक्त नियंत्रणाने एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तरांमध्ये समान वाढ दर्शविली नाही हे अवलोकन करून समर्थित आहे. असे सूचित करते की हे क्यु-इनाम किंवा अॅक्शन-परिणाम असोसिएशनचे ज्ञान आहे जे प्लास्टीसीटी चालवित आहे. त्याउलट, समान मापदंडांच्या अंतर्गत अन्न किंवा सुक्रोजचे स्वत: ची व्यवस्थापन एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तरांमध्ये वाढते जे 7 पर्यंत टिकते परंतु 21 दिवसांचा ताण कमी होत नाही, कोकेन (चेन एट अल. 2008). अन्न-प्रेरित प्लास्टीसिटीची सातत्य कमी असल्याचे दर्शविते की कोकेनने प्रेरित केलेल्या सिनॅप्टिक शक्तीतील बदल केवळ ऑपरेटर स्व-प्रशासकीय प्रतिमानात समाविष्ट असलेल्या वाद्यवृद्धी किंवा क्यू-इर्व्हर्ड लर्निंग प्रक्रियेचा न्यूरल प्रस्तुतिकरण नाही. स्वतःत्याऐवजी ड्रग-विशिष्ट प्रभाव संभाव्यपणे ड्रग-क्यू संघटनांचे पॅथॉलॉजिकल मजबुतीकरण दर्शवितो. पूर्वी नमूद केल्यानुसार, पुरस्काराच्या अंदाजपत्रकामुळे वीटीएमध्ये एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तरांमध्ये वाढ झाल्याचे आढळून आले आहे, परंतु सतत शिक्षणासाठी उत्साहवर्धक सिनॅप्टिक कार्याच्या या संशोधनाची भूमिका कायम ठेवण्यासारखी नाही (स्टबर इ. अल., 2008).

मनोरंजकपणे, एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तर वाढीची तीव्रता इंजेक्शनची संख्या (सिंगल वि. मल्टीपल) असला तरी, प्रशासकीय प्रोटोकॉल (आकस्मिक वि. गैर-आकस्मिक), आणि प्रवेशाची लांबी (मर्यादित प्रवेश वि. विस्तारीत प्रवेश) (बोरग्लंड इ. अल., 2004; चेन एट अल., 2008; मामेली इट अल. 2009). यावरून असे सूचित होते की व्हीटीए डीए पेशींमध्ये एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तर वाढीस संभाव्य परवानगी देणारी घटना संभाव्यपणे "लवचिकता" दर्शविणारी आहे ज्यामध्ये अंतर्निहित न्यूरोपॅथोलॉजीची सुरूवात दर्शविण्याऐवजी "निरंतरता" दर्शविणे शक्य आहे जे निरंतर प्रदर्शनासह वाढते.

एनएसीमध्ये उत्साहवर्धक समस्यांमुळे औषधी-विकसित प्लास्टिकपणा

व्हीटीए पेक्षा वेगळा असताना कोकिन इंजेक्शनने एनएसीमध्ये सिनॅप्टिक शक्तीत वाढ केली नाही जेव्हा 24 एच मोजली (थॉमस इट अल., 2001; कॉरीरिच इट अल. 2007). हा अवलोकन आणि द्विपक्षीय कालखंडात वारंवार प्रशासन व पैसे काढणे डीएनएसी मधील औषध-प्रेरित प्लास्टीनिटी व्हीटीएमध्ये आढळून आलेली लक्षणे वेगळी आहे. खरंच, कोकेनचे पुनरावृत्ती इंजेक्शन्स (जेणेकरून वर्तनाच्या संवेदनशीलतेला प्रवृत्त करण्यासाठी) लागू केले जाते, तेव्हा एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तर कमी झाल्यास एनएसी शेल समस्यांवरील घट दिसून येते जेव्हा शेवटच्या प्रशासनात 24 मा मोजली जातेएन (कॉरीरिच इट अल., 2007). वारंवार कोकेनमधून हे सिनॅप्टिक अवसाद व्हीटीएमध्ये प्लास्टीलिटीशी जोडलेले दिसते. व्हीटीए मध्ये एमजीएलआरएक्सएनएक्स फंक्शनच्या निवडक व्यत्ययावर कोकेनची एकच इंजेक्शन नंतर एनएसी समस्यांसारख्याच निराशास कारणीभूत ठरते (मामेली एट अल., 2009). टीया अभ्यासाच्या लेखकांनी सांगितले की व्हीटीएच्या अनुमानांमुळे उत्तेजन वाढल्याने डीएच्या वाढीव प्रकाशाद्वारे एनएसीमध्ये डीए आणि ग्लूटामेटचे संकोचन सोडले जाऊ शकते.. यामुळे सर्किट उत्तेजितता प्रभावित करून किंवा इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग प्रक्रिया (मामेली एट अल.) समाकलित करून, एनएसीमध्ये स्थानिक प्लास्टीसीटीच्या अंतर्भागासाठी थ्रेशोल्ड बदलू शकते. 2009).

तीव्र पळवाट दरम्यान एनएसी synapses च्या उदासीनता च्या कार्यात्मक महत्त्व या टप्प्यावर अस्पष्ट आहे. एक संभाव्य स्पष्टीकरण म्हणजे एनएसी मध्यम स्पायनी न्यूरॉन्स (एमएसएन) च्या नैराश्याने नैसर्गिक पुरस्कृत उत्तेजनासाठी त्यांचे प्रतिसाद कमी होते, म्हणून तीव्र पळवाट दरम्यान अनुभवी एथेडोनियामध्ये योगदान. एएमपीए / एनएमडीए गुणोत्तरात कमी झालेल्या घटनेमुळे एनआरएक्सएनएक्सबीबी-एनएमडीए रिसेप्टर्स (या प्रमाणात गुणोत्तर वाढवणे) समाविष्ट होण्याची झिंबरी होऊ शकते कारण कोकेन एक्सपोजरवर एनएसी शेलमध्ये नवीन मूक synapses आढळतात. (हुआंग एट अल., 2009). एएमपीए रिसेप्टर-मध्यस्थांच्या प्रवाहाच्या अनुपस्थितीत कार्यात्मक एनएमडीए रिसेप्टर-मध्यस्थ प्रवाह दर्शविणारे मूक ग्लूटामेटरगिक सिनेप्स, सिनॅप्टिक ट्रांसमिशन (इसाक इट अल., 1995). एकदा व्युत्पन्न झाल्यानंतर, या मूक synapses एएमपीए रिसेप्टर्सची भरती करण्यास सुलभ होऊ शकतात जेणेकरून उत्साही संवादात्मक प्रसार वाढविते. एएमपीए रिसेप्टर्सच्या पृष्ठभागातील वाढ आणि एनएसीमध्ये दीर्घकाळून पैसे काढण्याच्या वेळी पाहिलेल्या त्यानंतरच्या एएमएआर / एनएमडीएआर गुणोत्तरात वाढ होण्याची संभाव्य यंत्रणा प्रदान करते. (बॉड्रेऊ व वुल्फ, 2005; बॉड्रेउ इट अल. 2007; कॉरीरिच इट अल. 2007; कॉनराड इट अल. 2008). एनआरएक्सएनएक्सबी- एनएसीए मध्ये एनएमडीए रिसेप्टर्स असणारी देखील औषध-संदर्भ संघटनांच्या निर्मितीत गुंतलेली असू शकतील कारण या सब्यूनिटच्या सीआरआरएनए नॉकडाउन मार्फि सीपीपीला चूहोंमध्ये अडथळा आणत नाहीत परंतु वर्तनाच्या संवेदनशीलतेमुळे (काओ एट अल., 2011).

कोकेनच्या विपरीत, अंतःस्थापित इथॅनॉल प्रदर्शनाची पुनरावृत्ती करण्याच्या परिणामामुळे पूर्वीच्या एक्सपोजरनंतर 24 एच मोजले तेव्हा पूर्वी लिटर-इड्यूटिंग उत्तेजना प्रोटोकॉलच्या प्रतिक्रियेत समस्यांतील सामर्थ्य वाढले. (जीन्स इट अल. 2011). या एनएमडीए-अवलंबित क्षमतेचा तात्पुरती विस्तार आहे कारण मागे घेण्याच्या आणखी 48 एचनंतर ते विसर्जित झाले आहे आणि एलटीपी किंवा लि. लाही प्रेरित केले जाऊ शकत नाही (जीन्स इट अल. 2011). एथेनॉल-प्रेरित न्युरोडॅप्टायझेशनमध्ये या प्रक्रियेच्या संभाव्य महत्त्वचा सूचक म्हणून एनएसी प्लास्टीलिटीमध्ये अशा मजबूत बदलांचा अर्थ लेखक लिहितो. शिवाय, सायकोस्टीम्युलंट्स विपरीत, इथॅनॉल एनएमडीए रिसेप्टर्सवर कार्य करू शकते म्हणूनच ग्लूटामॅटर्जिक सिग्नलिंगवर थेट प्रभाव पाडण्याची क्षमता असते.

मागे घेण्याच्या कालावधीनंतर एनएसीमध्ये सिनॅप्टिक पॉवरेंशन दिसून आले

तीव्र विथड्रॉव्हल दरम्यान लक्षात आलेली नैराश्याशी तुलना करता, एनएसी शेल समस्यांचे सामर्थ्य प्रभावीपणे कोकैन किंवा मॉर्फिन प्रशासन (कोरिरीक इट अल., इ.) च्या 10-14 दिवसांनंतर काढले जाते. 2007; वू एट अल., 2012). शिवाय, कोकेनच्या एका प्रशासनात 7 दिवस काढल्यानंतर, एमईपीएससीच्या मोठेपणामध्ये वाढ तसेच उच्च वारंवारता उत्तेजना (एचएफएस) द्वारे प्रेरित एलटीपीचे नुकसान हे डोपॅमिन डी व्यक्त करणारे कोर आणि शेल एनएसी न्यूरॉन्स दोन्हीमध्ये आढळते.₁ रिसेप्टर (पास्कोली एट अल., 2012). टीसिनॅप्टिक प्लॅस्टीटीटीला प्रेरित करण्याची क्षमता त्याच्या बदलास मेटॅप्लास्टिकटी असे म्हणतात. कोकेन-प्रेरित मेटाप्लास्टिकता देखील कोकेन स्व-प्रशासनातून काढल्यानंतर लक्षात येते. अशाप्रकारे, ज्या कोंबड्यांना स्व-प्रशासित कोकेन आहे, त्या नंतर विलुप्त होण्याची किंवा निरर्थकतेने 3 आठवडे चिन्हांकित असतात जीवनात पीएफसीच्या उत्तेजना नंतर एनएसी कोरमध्ये एलटीपी विकसित करण्याची क्षमता कमी. हे निरीक्षण फ्यूपीएसपी ऍम्प्ल्युटीड (मूसस्वाई एट अल.) चे सामर्थ्य दर्शविणारी इनपुट-आउटपुट वक्र मधील डावी बाजूची शिफ्ट झाली. 2009). स्वयं-प्रशासन (कॉनराड इट अल., इ.) नंतर दीर्घकालीन कालावधीनंतर वाढलेल्या एएमपीए-मध्यस्थ प्रवाहाच्या स्वरूपात एनएसी समस्यांवरील संभाव्यतेचे निरीक्षण केले जाते. 2008). एकत्रितपणे, या डेटावरून असे सूचित होते की एनएसी मधील सिनॅप्टिक पॉवरनेशन मागे घेण्याच्या कालावधीचे कार्य किंवा कोकेनच्या प्रथम व्यवस्थापनापासून वेळेचा कार्य म्हणून विकसित होतो. अलीकडील अभ्यास नंतरच्या व्याख्याला समर्थन देतो कारण एमईपीएससीच्या वारंवारतेत समान वाढ डी मध्ये दिसून आली₁ रिसेप्टर-एमएसएनला चकत्यामध्ये व्यक्त करीत असूनही प्रलंबित निकालाच्या कालावधीची अनुपस्थिती किंवा उपस्थिती असूनही पुन्हा कोकेन प्रशासन (डॉबी इट अल. 2011). म्हणूनच, असे दिसते की एनएसीमध्ये ग्लूटामॅटर्जिक ट्रांसमिशनमध्ये झालेल्या बदलांमुळे उद्भवण्यासाठी काही काळ लागतो.

या बदलासाठी विशिष्ट एएमपीए रिसेप्टर सब्यूनिट्सचे अंशदान मागे घेण्याच्या टप्प्यानुसार आणि प्रशासकीय पद्धतीनुसार बदलते; निष्क्रिय आणि स्वयं-प्रशासन दोन्हीमधून 10-21 दिवस काढणे ग्लूआरएक्सएनएक्स-युक्त एएमपीए रिसेप्टर्स एएमपी संचरणांमधील बदलांसाठी जबाबदार असल्याचे दिसते. (बॉड्रेऊ व वुल्फ, 2005; बॉड्रेउ इट अल. 2007; कॉरीरिच इट अल. 2007; फेरारियो इट अल. 2010) जेव्हा 21 दिवसांपेक्षा अधिक काळ ग्लूआरएक्सएनएक्स-कमतरता असलेले एएमपीए रिसेप्टर्स समक्रमित केल्या जातात. नंतरचा शोध हाच असतो जेव्हा कोकेन स्व-प्रशासित असतो (कॉनराड इट अल. 2008; मॅकक्यूचॉन इट अल. 2011), जरी पहा (मामेली इट अल., 2009). ग्लूआरएक्सएनएक्स-अभावित एएमपीए रिसेप्टर्सच्या वाढत्या आचरणानुसार कोडेन स्वयं-प्रशासनामुळे झालेली एनएसी समस्यांमुळे होणारी उदासीनता लक्षात घेता त्यांचे प्रवेश घडते, परिणामी भविष्यात कोकेन-शोध सुरू करणारे उत्साही इनपुटमध्ये एमएसएन प्रतिसाद वाढला. खरंच, एनएसी मधील ग्लूआरएक्सएनएक्स-अभावित एएमपीए रिसेप्टर्स अवरोधित करणे, उष्मायित क्यू-प्रेरित कोकेन शोधण्याच्या अभिव्यक्तीस प्रतिबंध करते (कॉनराड इट अल., 2008), आणि एएमपीए किंवा कोकेनद्वारे प्रेरित कोकेन-शोधणे देखील एनएसी (पिंग एट अल.) मध्ये ग्लूआरएक्सएनएक्स एमआरएनएच्या एंटिसेन्स ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्सच्या इंजेक्शनने अवरोधित केले आहे. 2008).

मागे घेतल्यानंतर ड्रग आव्हानामुळे नैराश्यासाठी सिनॅप्टिक क्षमता वाढते

गैर-आकस्मिक प्रशासनातून मागे घेतल्यानंतर एनएसीमध्ये कोकेनने सिनॅप्टिक शक्ती आणि एएमपीए रिसेप्टर सब्यूनिट्सची पृष्ठभागाची वाढ वाढविली नंतर पुढे कोकेन इंजेक्शन्स (पुन्हा आव्हान) (थॉमस एट अल. 2001; बॉड्रेउ इट अल. 2007; कॉरीरिच इट अल. 2007; फेरारियो इट अल. 2010). अशा प्रकारे, कोकेन इंजेक्शननंतर (थॉमस इट अल. 2001), जरी पहा (पास्कोली इट अल., 2012). व्यवहारिकदृष्ट्या हे संवेदनशीलतेच्या अभिव्यक्तीशी संबंधित असल्याचे दिसते आणि कमीतकमी एम्फेटामीनच्या बाबतीत, क्लॅथ्रिन-मध्यस्थ असल्याचे दिसून आले आहे आणि पोस्टिनएपॅप्टिक एएमपीए रिसेप्टर्सच्या ग्लूआरएक्सएनएक्सएक्स-आश्रित एंडोसाइटोसिसवर अवलंबून आहे (ब्रेबनेर एट अल. 2005). कोकेन आव्हानानंतर एएमपीए रिसेप्टर्सच्या पृष्ठभागाच्या घटनेत घट तात्पुरती आहे कारण 7 दिवसाच्या पृष्ठभागाच्या भागामध्ये अचूक कोकेन-प्रेट्रेटेड इट्स (फेरारियो इट अल. 2010). म्हणूनच, असे दिसते की कोकेनच्या एक्सपोजर आणि पैसे काढण्याच्या इतिहासात एनएसीमध्ये सिनॅप्टिक प्लास्टीनिटीची दिशा सहजपणे बदलू शकते.

डीवर कॉर्टिको-ऍक्सेम्बल समस्यांतील ताकदीच्या दरम्यान अलीकडेच थेट दुवा साधण्यात आला₁ 7 दिवस मागे घेण्याच्या आणि संवेदनशीलतेची अभिव्यक्ती नंतर रिसेप्टर-पॉझिटिव्ह सेल्स. आधी सांगितल्याप्रमाणे, कोकेनच्या एका प्रशासकापासून 7 दिवस काढल्यानंतर, या समांतर कोर आणि शेल दोन्ही (जसे एमईपीएससी मोठेपणा मोजल्यामुळे मोजले जाते) आणि एचएफएस द्वारे प्रेरित एलटीपी कमी होते. डी वर synapses साठी आढळले नाही₂ रिसेप्टर-पॉझिटिव्ह सेल्स (पास्कोली एट अल., 2012). जेव्हा optogenetically उलट जीवनात लि. ला प्रेरित करण्यासाठी ज्ञात असलेल्या प्रोटोकॉलद्वारे, डी वर कॉर्टिको-एक्सेम्बल समस्येचे₁-प्रसेप्टर पॉझिटिव्ह पेशींनी एमईपीएससी कमी केली आणि लोकोमोटर संवेदनशीलताची अभिव्यक्ती रोखली गेली. महत्त्वपूर्णपणे, एलटीपी प्रेरित करण्यासाठी एचएफएसची क्षमता या न्यूरॉन्समध्ये पुनर्संचयित केली गेली (पास्कोली एट अल., 2012), अशा प्रकारे कॉर्टिको-ऍक्सेम्बल समस्यांमधील या विशिष्ट सिनॅप्टिक अनुकूलन आणि कोकेनला संवेदीपणाच्या अभिव्यक्ती दरम्यान थेट दुवा प्रदर्शित करणे.

ट्रान्सक्रिप्शन घटक

ट्रान्सक्रिप्शन घटक प्रोटीन आहेत जे आरएनए पॉलिमरिस II कॉम्प्लेक्स (मिशेल आणि टिजियन) शी संवाद साधून जीन लिप्यंतरण नियंत्रित करण्यासाठी विशिष्ट डीएनए अनुक्रमांशी प्रतिबद्ध असतात. 1989). पर्यावरणीय उत्तेजनास प्रतिसाद म्हणून प्रतिलेखन घटक प्रेरित किंवा दडपले जाऊ शकतात, परिणामी जीन अभिव्यक्ती आणि शेवटी न्यूरोनल फंक्शनमध्ये बदल होतो. व्यसनमुक्तीच्या संभाव्य भूमिकेसाठी अनेक लिप्यंतरण घटकांची ओळख पटविली गेली आहे कारण त्यांचा गैरवापर केल्याबद्दल त्यांची अभिव्यक्ती आणि सक्रियता मेसोकोर्टिकॉलिंबिक मार्गाने नियंत्रित केली गेली आहे. Δएफओएसबी हा असा एक उतारा आहे ज्यास त्याच्या असाधारण स्थिरतेमुळे विशेष लक्ष दिले आहे. Δएफओएसबी एफओएसबी जीनचा एक छिद्रित स्प्लिसे प्रकार आहे आणि सी-फोस, फॉस्बी, फ्रॅक्समॅक्स आणि फ्रॅक्समॅक्ससह इतर फॉस कौटुंबिक सदस्यांसह होमोलॉजी शेअर करते जे सर्व तयार करण्यासाठी जून फॅमिली प्रथिन्स (सी-जून, जूनब किंवा जूनड) सह हेटरोडिमेयरिस असते. एक्टिव्हर प्रोटीन-एक्सएमएक्सएक्स (एपी-एक्सएनएक्सएक्स) ट्रान्सक्रिप्शन कारक (मॉर्गन व कुरान, 1995). हे इतर फॉस कौटुंबिक सदस्य मनोविरोधकांच्या तीव्र व्यवस्थापनास प्रतिसाद देऊन तीव्रतेने प्रेरित होतात, परंतु त्यांच्या अस्थिरतेमुळे ही अभिव्यक्ती क्षीण आहे आणि काही तासांच्या आत बेसल पातळीवर परत येते (ग्रेबेल एट अल. 1990; यंग इट अल. 1991; आशा इ. अल. 1992). उलटपक्षी, chएफओएसबी दीर्घकालीन औषध प्रशासनानंतर स्ट्रायटममध्ये जमा होतो आणि शेवटचे औषध एक्सपोजर (आशा इ. अल. 1994; नाय इट अल. 1995; नाय आणि नेस्लर, 1996; पिच इट अल. 1997; मुलर आणि अनटरवाल्ड, 2005; मॅकडेड इट अल. 2006). वर्तनाच्या प्रयोगांद्वारे डेटा abuseफॉसबी साठी गैरवर्तन करणार्या औषधांच्या काही कायमस्वरूपी प्रभावांमध्ये एक भूमिका समर्थित करते. स्ट्रॅटममधील Δएफओएसबीच्या अति-अभिव्यक्तीने तीव्र आणि तीव्र कोकेन दोन्ही लोकोमोटर्स प्रतिसाद वाढविले आणि कोकेन आणि मॉर्फीन (केल्झ एट अल., दोन्ही) ची मजबुतीकरण गुणधर्म वाढविले. 1999; कोल्बी इट अल. 2003; झचिरू इट अल., 2006), तर Δफॉसबीच्या प्रतिबंधाने उलट वर्तनासंबंधी परिणाम उत्पन्न करतात (पीकमन एट अल., 2003). गैरवर्तन करणार्या औषधांच्या प्रेरणादायक प्रेरक गुणधर्मांना वाढविण्याच्या त्याच्या क्षमतेमुळे, या लिप्यंतरण कारणास "आण्विक स्विच" दर्शविण्याचा प्रस्ताव देण्यात आला आहे ज्यामुळे व्यसनास व्यत्यय आणण्यास मदत होते (नेस्लर, 2008).

सीएएमपी प्रतिसाद घटक-बाईंडिंग प्रोटीन (सीआरबी) ही एक दुसरी लिप्यंतरण घटक आहे जी औषधी-प्रेरित प्लास्टीसीटीमधील प्रस्तावित भूमिका (मॅक्फेर्सन आणि लॉरेंस, 2007). सीआरबी मस्तिष्कमध्ये सर्वव्यापी व्यक्त केले जाते, आणि इंट्रासेलसेलर सिग्नलिंग मार्गाच्या एका टोकाद्वारे सक्रिय केले जाऊ शकते जे सेरिन 133 (मेयर आणि मॉन्टीमिनी) मधील फॉस्फोरीलायझेशनमध्ये समाप्त होते. 2001). फॉस्फोरिलेटेड सीआरबी (पीसीआरईबी) सीआरबी-बाइंडिंग प्रोटीन (सीबीपी) ची भरती उत्तेजित करते जे विविध डाउन-स्ट्रीम जीन्सचे लिप्यंतरण सुलभ करते (एरिया एट अल. 1994). मनोविरोधक (Konradi et al.) च्या संपर्कात झाल्यानंतर पीआरआरईबी द्रुतगतीने प्रथिनेत प्रेरित होते. 1994; कानो एट अल., 1995; वॉल्टर्स आणि ब्लेंडी, 2001; Choe et al., 2002) आणि हे एक होमियोस्टॅटिक यंत्रणा दर्शविण्याची कल्पना आहे जी गैरवर्तन करणार्या ड्रग्सच्या वर्तनात्मक प्रतिसादास प्रतिकार करते (मॅक्लंग आणि नेस्लर, 2003; डॉंग एट अल., 2006). यासह संगत, एनएसी शेलमधील सीआरबीचे ओव्हरएक्सप्रेस, कोकेनची एक सशर्त स्थान प्राधान्य (सीपीपी) प्रतिमानात फायदेशीर गुणधर्म कमी करते, तर उलट प्रदेशात या क्षेत्रातील सीआरबीचे प्रतिबंध (कार्लेझॉन एट अल., 1998; प्लायाक इट अल. 2001). त्याचप्रमाणे, पृष्ठीय स्ट्रायटममधील सीआरबीचे आनुवांशिक छळ किंवा बाधा यामुळे मनोविश्लेषणाच्या गुणधर्मांना सक्रिय करण्याच्या संवेदनशीलतेत वाढ झाली आहे, या संकल्पनेला आणखी समर्थन देण्यात आले आहे (फासोनो इट अल. 2009; मॅडसेन इट अल. 2012).

सीपीपी प्रयोगांमधील डेटा सीआरबीच्या मते, कोकेनच्या संदर्भात, ड्रग्ज पुरस्काराचा नकारात्मक नियामक म्हणून अभिनय करीत असल्याचा पुरावा देतो, परंतु हे अतिव्यापीपणा असू शकते. एनएसी शेलमध्ये सीआरबी फंक्शनमध्ये बदल करण्यासाठी विविध तंत्रांचा वापर करून अनेक अभ्यासांनी स्पष्ट केले आहे की सीआरबीचा प्रतिबंध रोखण्यासाठी स्व-प्रशासन परावर्तनात कोकेन मजबुतीकरण कमी करते (Choi et al., 2006; ग्रीन एट अल., 2010; लार्सन इट अल. 2011), तर या क्षेत्रातील सीआरबी ओव्हरएक्सप्रेसने कोकेन मजबुतीकरण वाढविले आहे (लार्सन एट अल., 2011). हे भिन्न शोध संभाव्यतः वाद्य आणि पावलोवियन कंडिशनिंग प्रक्रिया तसेच स्वयंसेवी यांच्यातील मूलभूत फरकांमुळे होते. vs. अनैच्छिक औषध प्रशासन. सीपीपीमध्ये सहकारी शिक्षण प्रक्रियांचा समावेश आहे आणि औषधाच्या मजबूतीऐवजी औषधाच्या हेडोनिक गुणधर्मांचे अप्रत्यक्ष माप मानले जाते. स्वतः (बार्डो आणि बेविन्स, 2000). स्वैच्छिक औषध स्वत: ची प्रशासनास अनेक भावनिक घटकांद्वारे प्रभावित केले जाऊ शकते आणि एनएसी मधील सीआरबी क्रियाकलापांची क्षमता अँसिओजनिक उत्तेजनास प्रतिसाद कमी करण्यासाठी (बॅरॉट इट अल., 2002) आणि नैराश्याचे वर्तन (प्लेॅकस इट अल., 2001) प्रवृत्ती स्वत: ची प्रशासकीय औषधांवर प्रभाव टाकू शकते. मनोरंजक गोष्ट म्हणजे, पीएफसीच्या सीआरबी हटवल्यामुळे स्वत: ची प्रशासकीय कोकेन (मॅकफेरसन इट अल. 2010), असे दर्शविते की वर्तनावरील सीआरबी मॅनिपुलेशनचा प्रभाव वेगवेगळ्या मेंदूच्या क्षेत्रांमध्ये बदलतो. हे कदाचित आश्चर्यकारक नाही की सीआरबी ट्रान्सक्रिप्ट वेगळ्या प्रकारच्या सेल प्रकारानुसार (चा-मोल्स्ताद एट अल., 2004) आणि म्हणूनच सीआरबीचे डाउन-स्ट्रीम होणार्या जीन अभिव्यक्तीतील बदल ओळखणे महत्त्वाचे आहे जे या फनोटाइपमध्ये योगदान देते. एनसीसी शीप (एनआरटी) साठी निकोबिन सीपीपी (ब्रुनझेल एट अल., 2009), असे निदर्शनास करते की अंतर्निहित कंडिशनयुक्त निकोटीन पुरस्काराचे तंत्र त्या अंतर्निहित कोकेन आणि मॉर्फिनपेक्षा भिन्न आहेत, जे दोन्ही एनएसी शेल (कार्लेझॉन एट अल., 1998; प्लायाक इट अल. 2001; बॅरॉट इट अल., 2002).

एपिगेनेटिक यंत्रणा

एपिजिनेटिक्समध्ये बर्याच परिभाषा आहेत, परंतु न्यूरोसाइन्समध्ये सामान्यपणे जीन अभिव्यक्तीतील बदल म्हणून परिभाषित केले जाते जे क्रोमॅटिनचे मॉड्यूलेशन द्वारे होते जे अंतर्निहित डीएनए क्रम (मॅक्काउन व वुड, 2010). जेव्हा क्रोममध्ये त्याचे पॅकेज केले जाते तेव्हा क्रोमॅटिन डीएनएचे वर्णन करतो. क्रोमैटिनची मूलभूत पुनरावृत्ती एकक म्हणजे न्यूक्लियोसोम, ज्यामध्ये डीएनएच्या 147 बेस जोड्यांचा समावेश आहे जो चार कोर हिस्टोन (H2A, H2B, H3, आणि H4) च्या जोड्या बनविलेल्या ऑक्टममेरच्या जवळ लपविला जातो (लूगर एट अल., 1997). या कोर हिस्टोनची अमीनो टर्मिनल पूंछ अनेक पोस्ट-ट्रांस्परेशनल बदलांमधून घेऊ शकतात ज्यात एसिटाइलेशन, मिथाइलेशन, फॉस्फोरीलायशन, सर्वव्यापीकरण आणि सोयओलायझेशन (बर्गर, 2007). हेस्टोन पूंछांमधून या कार्यात्मक गटांचे जोडणे आणि काढणे मोठ्या संख्येने हिस्टोनमध्ये एन्झाइम बदलणे, एसिटाइलट्रान्सफेरसेस, डेसीटायलेसेस, मेथिलट्रान्सफेरसेस, डेमिथिलेस आणि केनेसिस (कोझरायड्स, 2007). हे हिस्टोन संशोधने ट्रान्सक्रिप्शन नियमांमध्ये समाविष्ट असलेल्या लिप्यंतरण घटकांची भरती आणि इतर प्रोटीनची भरपाई दर्शवितात आणि ट्रान्सक्रिप्शन यंत्रणा (डीएनए) ट्रान्स्क्रिप्शन मशीनरीमध्ये (स्ट्रॅल व अॅलिस, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). एपिजिनेटिक यंत्रणेमुळे महत्त्वपूर्ण माध्यम प्रस्तुत होतात ज्यात पर्यावरणीय उत्तेजना जीन अभिव्यक्ती आणि शेवटी वर्तनाचे नियंत्रण करू शकतात.

अलीकडे, क्रोमॅटिनचे संशोधन प्लास्टिकच्या आणि वर्तनात औषध-प्रेरित बदलांच्या अंतर्गत एक महत्वाची यंत्रणा म्हणून ओळखले गेले आहे (रुन्थल आणि नेस्लर, 2008; ब्र्रेड एट अल. 2010; मॅककॉउन व वुड, 2010; मेझ आणि नेस्लर, 2011; रॉबिसन आणि नेस्लर, 2011). याबद्दलचा पहिला पुरावा कुमार आणि सहकार्यांनी प्रयोग केला होता ज्याने क्रोमॅटिन इम्यूनोपेरेईए (चाइप) चा वापर केला होता हे सिद्ध करण्यासाठी की कोकेन स्ट्रायटममधील विशिष्ट जीन प्रमोटरमध्ये हिस्टोन संशोधनास प्रेरित करते (कुमार एट अल. 2005). विशेषतः, कोकेनच्या तीव्र व्यवस्थापनाचे परिणाम एचएक्सटीएनएक्स हायपरॅसिटायलेशनमध्ये झाले सीएफओएस प्रमोटर, तर क्रॉनिक अॅडमिनिस्ट्रेशनच्या परिणामी एचएक्सएनएक्सएक्स हायपरॅसिटायलेशन बीडीएनएफ आणि सीडीकेएक्सएनएक्स प्रवर्तक. हिस्टोन ceसिटिलेशनमध्ये histसिटिल ग्रुपचे हिस्टोनच्या मूलभूत एन-टर्मिनल शेपटीत एंजाइमॅटिक ट्रान्सफर होते, ज्यामुळे हिस्टोन आणि नकारात्मक चार्ज डीएनए दरम्यान इलेक्ट्रोस्टेटिक सुसंवाद निष्प्रभाषित होतो, ज्यामुळे ट्रान्सक्रिप्शनल उपकरणात अधिक प्रवेश करता येतो (लोइडल, 1994). हे कोकेनची क्षमता सातत्याने फॉस कौटुंबिक लिप्यंतरण घटकांच्या अभिव्यक्तीस वाढवण्याच्या क्षमतेशी सुसंगत आहे (ग्रेबेल एट अल., 1990; यंग इट अल. 1991), तर बीडीएनएफ आणि सीडीकेएक्सएनएक्स केवळ जुन्या प्रदर्शनावर (बीबीबी इट अल., 2001; ग्रीम एट अल., 2003).

हिस्टोन डायरेटायलेझ (एचडीएसी) अवरोधकांच्या नियंत्रणाद्वारे हिस्टोन हायपरॅसिटायटेड स्थिती देखील प्रायोगिकरित्या साध्य केली जाऊ शकते आणि या औषधांचा गैरवापर ड्रग्सच्या वर्तनात्मक प्रतिसादावर हिस्टोन एसिटायलेशनमधील जागतिक वाढीच्या प्रभावांचे परीक्षण करण्यासाठी वापरली गेली आहे. एचडीएसी इनहिबिटरचे सिस्टीमिक व्यवस्थापन स्ट्रॅटेममधील कोकेनच्या प्रतिक्रियेत दिसून आलेली हायपरॅसिटायलेशन वाढवते (कुमार एट अल. 2005), आणि हे पोटेंटिएट्स कोकेन-प्रेरित लोमोमेशन आणि कोकेन इनाम (कुमार इट अल., 2005; सूर्य et al., 2008; संचीस-सेगुरा इट अल., 2009). एचडीएसी अवरोध इथॅनोल आणि मॉर्फिनला लोकोमोटर संवेदनशीलता देखील वाढवू शकतो आणि मॉर्फिन सीपीपी (सेंचिस-सेगुरा इट अल. 2009), तरीही, एचडीएसी इनहिबिटर्स देखील एक मॉर्फिन एक्सपोजर (जिंग एट अल. 2011), आणि स्व-प्रशासक कोकेन (रोमिउ इट अल.) चे प्रेरणा कमी करा. 2008). हे विसंगत निष्कर्ष प्रशासकीय प्रोटोकॉलमध्ये फरक दर्शवू शकतात आणि महत्त्वपूर्णपणे ते दर्शवितात की एचडीएसी इनहिबिटर सर्व परिस्थितींमध्ये अंशतः ड्रग्सवर वर्तनात्मक प्रतिसादांवर प्रभाव पाडत नाहीत.

जीन लिप्यंतरण वर त्यांच्या अनुवांशिक प्रभावामुळे, एचडीएसी इनहिबिटर काही प्रकारचे शिक्षण सुलभ करण्यासाठी कार्य करू शकतात (ब्र्रेड एट अल. 2007; लट्टाल एट अल. 2007). नुकत्याच असे दिसून आले आहे की आधीच्या कोकेन-जोडलेल्या वातावरणाशी पुन्हा संपर्क साधल्यानंतर एचडीएसी अवरोधकांचे व्यवस्थापन कोकेन-प्रेरित सीपीपीचे विलुप्त होण्यास मदत करते आणि हे कदाचित एनएसी (मालवेझ इट अल.) मध्ये वाढलेली हिस्टोन एचएक्सएनएक्सएक्स एसिटिलेशनशी संबंधित आहे. 2010). सीडीपीच्या कंडिशनिंग फेजदरम्यान एचडीएसी इनहिबिटर उपरोहायनलिलाइड हायड्रॉक्सॅमिक अॅसिड (SAHA) थेट एनएसीमध्ये ओतणे कंडिशनयुक्त कोकेन इनाम (Renthal et al., 2007), दर्शविते की या क्षेत्रातील एचडीएसी प्रतिबंध इंधनाशी संबंधित शिक्षण आणि विलुप्त होण्याची शिकवण दोन्ही सुलभ करू शकते, ज्यामध्ये औषध लागू होते त्या संदर्भात. पुढील प्रयोगांनी एचडीएक्सएक्सएनएक्सएक्ससाठी भूमिका जाहीर केली आहे, आणि कोडेन पुरस्काराच्या मोड्यूलेशनमध्ये एनएसीमध्ये एंडोजोजेस एचडीएसीने जास्त व्यक्त केले आहे. कोकेन प्रशासन एचडीएक्सएक्सएएनएक्सची कार्यक्षमता वाढवते आणि त्याचे परमाणु आयात नियंत्रित करते आणि एनएसी मधील एचडीएक्सएक्सएनएक्सचे डीफोस्फोरेलायझेशन कोकेन सीपीपी (तनिगुची एट अल., 2012). त्याचप्रमाणे, सीएपीच्या कंडिशनिंग टप्प्यात एनएसीमध्ये एचडीएक्सएक्सएनएक्सच्या अति-अभिव्यक्तीने कोकेन पुरस्काराचे प्रमाण वाढविले आहे आणि एनएसी (Renthal et al.) मधील एचडीएक्सएक्सएनएक्सच्या उत्परिवर्तित स्वरूपाच्या अभिव्यक्तीवर हा प्रभाव उलटला आहे. 2007). हे शक्य आहे की एचडीएक्सएक्सएनएक्स हे परिणाम प्रभावाखाली आणून औषधी-प्रेरित जीन लिप्यंतरण करीत आहेत जे सहसा कोकेनचे फायदेकारक गुणधर्म वाढवते.

कोकेन एक्सपोजरच्या परिणामी एनएसीमध्ये होणार्या क्रोमॅटिन संशोधनातील जीनोम-वाईड विश्लेषणाने सीआरबी आणि Δएफओएसबी (रून्थल एट अल., सी.) चे अनुवांशिक क्षेत्रातील प्रमोटर क्षेत्रावरील क्रोमॅटिन संशोधनांचा एक मोठा भाग उघड केला आहे. 2009). या विश्लेषणातून दोन सिर्ट्युइन्स, एसआयआरटीएक्सएनएक्सएक्स आणि एसआयआरटीएक्सएनएक्सचे अपगमन दिसून आले जे प्रोटीन आहेत जे एचडीएसी क्रियाकलाप करतात आणि इतर सेल्यूलर प्रोटीन्स (डेन्यु, 2005). एसआयआरटीएक्सएनएक्सएक्स आणि एसआयआरटीएक्सएनएक्सचा समावेश वाढीव एचएक्सएनएक्सएक्स एसिटायलेशनसह आणि Δएफओएसबीच्या त्यांच्या जीन प्रमोटरवर वाढवून वाढला आहे, असे सूचित करते की ते Δएफओएसबी (Renthal et al., 2009). SIRT1 आणि SIRT2 ची अपरिवर्तनाची वर्तनात्मक प्रासंगिकता असल्याचे मानले जाते; सार्टिनिन्स एनएसी एमएसएनची उत्साहीता कमी करतात ग्लासमध्येआणि सिर्टिन्सचे फार्माकोलॉजिकल अवरोध कोकेन पुरस्कारास कमी करते, तर त्यांचे सक्रियतेने कोकेन (राenthल एट अल., 2009).

एचडीएसीच्या कार्यात्मक भूमिकेव्यतिरिक्त, आनुवांशिक अभ्यासांनी दुर्व्यवहार करणार्या औषधांवरील वर्तनात्मक प्रतिसादांमध्ये मध्यस्थी करण्यासाठी हिस्टोन एसिटाइलट्रान्सफेरसेस (एचएटीएस) ची भूमिका देखील जाहीर केली आहे. जीबी लिप्यंतरण वाढविण्यास सीबीपी सक्षम आहे असा तर्कशुद्धपणे सर्वात महत्त्वपूर्ण यंत्रणा त्याच्या अंतर्गत एचएटी क्रियाकलापांद्वारे (बॅननिस्टर आणि कोझरायड्स, 1996), आणि अलीकडील निष्कर्ष सीबीओपीच्या एचएटी क्रियाकलापांना औषधांच्या प्रदर्शनामुळे होणा-या काही एपिजिनेटिक बदलांमध्ये गुंतवतात. तीव्र कोकेनच्या प्रतिक्रियेमध्ये सीबीपीची भरती केली जाते फॉसबी प्रमोटर जेथे हिस्टोन एचएक्सएनएक्सएक्स एसिटलाइट करते आणि FosB (लेव्हीन इट अल. 2005). सीबीपीसाठी चूहोंची हप्लीनयुक्त नसल्यास प्रमोटरला कमी सीबीपीची भरती केली जाते परिणामी हिस्टोन एसिटिलेशन आणि एफओएसबी अभिव्यक्ती कमी होते. हे स्ट्रायटममधील Δएफओएसबीच्या कमी संचयनाशी देखील संबंधित आहे आणि आश्चर्याची बाब नाही की कोकेन आव्हान (लेव्हीन इट अल. 2005). अलीकडे क्रे-लोक्स रीकॉम्बिनेशन सिस्टीमचा उपयोग करून मालवेज आणि सहकार्यांनी विशेषत: एनएसीमध्ये कोकेन-प्रेरित जीन लिप्यंतरण आणि वर्तनावर (मालवेझ इट अल.) वरील सीबीपी क्रियाकलापांची भूमिका तपासली. 2011). एनएसीमध्ये सीबीपीचे लक्ष्यित लक्ष्य कमी झाल्याने परिणामी हिस्टोन एसिटिलेशन आणि सी-फॉस अॅक्सप्रेशन कमी झाले आणि तीव्र आणि तीव्र कोकेन (मालवेझ इट अल. 2011). या चूहोंमध्ये कंडिशनयुक्त कोकेन पुरस्काराचाही समावेश आहे, नॅकमधील सीबीपी क्रियाकलाप औषधाशी संबंधित आठवणींच्या निर्मितीसाठी महत्त्वाचे आहे (मालवेझ इट अल., 2011).

अलीकडेच, कँडेल लॅबच्या प्रयोगांमधून असे दिसून आले आहे की एपिजेनेटिक यंत्रणा निकोटीनच्या “गेटवे औषध” म्हणून काम करण्याची गृहीत धरून ठेवू शकतात. कोकेन एक्सपोजर होण्यापूर्वी निकोटिनसह तीव्रपणे प्रीट्रिएटेड उंदरांनी निकोटीन भोळे उंदीर (लेव्हिन एट अल.) च्या तुलनेत वर्धित लोकोमोटर संवेदनशीलता आणि कोकेन पुरस्कार दर्शविला. 2011). याव्यतिरिक्त, निकोटीन प्रीटेरेटमेंटने एनएसी कोरमधील उत्साही समस्यांमधील एलटीपीच्या वाढीव कोकेन-प्रेरित अवस्थेमध्ये परिणामस्वरूप, एक प्रभाव जो केवळ निकोटीनसह दिसत नाही. 7-day निकोटीन एक्सपोजरने प्रेरित केलेल्या हिस्टोन संशोधनांचे विश्लेषण येथे दिसून आले की H3 आणि H4 एसिटिलेशन फॉसबी स्ट्रायटममधील प्रवर्तक, 7-दिवसांच्या कोकेन प्रशासनास प्रतिसाद म्हणून जाहीर न केलेला एक प्रभाव. निकोटीन ट्रीट केलेल्या उंदराच्या झटक्यात एचडीएसी क्रियाकलाप कमी केला गेला, परंतु कोकेनने उपचार केलेल्या उंदरांमध्ये कोणताही बदल झाला नाही. उल्लेखनीय म्हणजे, एचएडीएसी इनहिबिटरचा थेट एनएएसीमध्ये ओतणे कोकेनच्या प्रभावांना सामोरे जाण्यासाठी निकोटीन प्रीट्रीमेन्टच्या परिणामाची नक्कल करण्यास सक्षम होता. निकोटीनपूर्वी उंदीरांवर कोकेनचा उपचार केला गेला तेव्हा यापैकी कोणताही बदल दिसू शकला नाही, ज्यामुळे या परिणामाच्या अस्थायी विशिष्टतेची पुष्टी होते. प्रयोगांच्या या मोहित संचाने सिगारेटचे धूम्रपान बहुधा नेहमीच मानवी लोकसंख्येमध्ये कोकेन वापरण्याआधी का होते याविषयी एक संभाव्य एपिजनेटिक स्पष्टीकरण दिले आहे (कांदेल, 1975; कंडेल इट अल. 1992).

हिस्टोन एसिटाइलेशन व्यतिरिक्त, हिस्टोन मिथाइलेशनला अलीकडेच गैरवर्तन करणार्या औषधांद्वारे प्रेरित वर्तनात्मक संबंधित क्रोमॅटिन सुधारणा म्हणून ओळखले गेले आहे (लॅपलंट एट अल., 2010; मेझ इट अल., 2010, 2011). हिस्टोन मेथिलेशनमध्ये हिस्टोन पूंछांच्या एन-टर्मिनलवर एक, दोन किंवा तीन मेथिल गटांचे लिझीन किंवा आर्जिनिन अवशेषांमधील एनजाइमेटिक जोडणे समाविष्ट असते आणि ते बदलण्याच्या स्वरुपावर (तांदूळ आणि ऍलिसच्या स्वरुपावर) ट्रान्स्क्रिप्शनल सक्रियन किंवा दडपशाहीशी संबंधित आहे. , 2001). कोकेनने प्रेरित केलेल्या हिस्टोन मेथिलिएशनचे परीक्षण करणारे प्रथम अभ्यास म्हणजे दोन हिस्टोन मेथिलट्रान्सफेरसेस, जीएक्सएनएक्सएए आणि जीएक्सयूएनएक्सए-प्रोटीन प्रोटीन (जीएलपी) ओळखणे, जे एनएसी 9 एच मध्ये सातत्याने कमी-नियंत्रित होते, दोन्ही गैर-आकस्मिक कोकेन एक्सपोजर आणि कोकेन स्व - प्रशासन (Renthal et al., 2009; मेझ इट अल., 2010). हे डाउन-विनियमन हिस्टोन एचएक्सएनएक्स लाइसिन 3 (H9K3) आणि 9 (H27K3) मिथाइलेशन सारख्या कमी झालेल्या घटनांकडे जोडले गेले. त्यानंतर, एनएसी मधील जीएक्सयूएनएक्सए ओव्हरएक्सप्रेसने निवडलेल्या जीन्सची कोकेन-प्रेरित अभिव्यक्ती कमी करण्यासाठी, सीपीपीने मोजल्याप्रमाणे कोकेन पुरस्काराची घट कमी केली आणि डेंडरिटिक स्पाइन घनतेमध्ये वाढ होण्यास प्रतिबंध केला ज्या सामान्यतया पुनरावृत्ती कोकेनच्या प्रतिक्रियेत (मझे इट अल., 2010). उलट, एनएसीमधील जीएक्सएनएक्सएक्सए एक्सप्रेशन बाधित होते तेव्हा परिणामी डेंडर्राइक स्पाइन डेन्सिटी आणि वाढीव कोकेन पुरस्कारामध्ये वाढ झाली. G9a अभिव्यक्तीमध्ये या कोकेन-प्रेरित बदल आणि H9K3 आणि H9K3 मधील नंतरच्या घटनेत ΔFosB द्वारे नियंत्रित केले असल्याचे पुरावे आहेत (मॅझे इट अल., 2010). एकत्रितपणे, या प्रयोगांनी कोकेनच्या पुनरावृत्तीच्या दीर्घकालीन वर्तनात्मक आणि जैव-रासायनिक परिणामांमधील G9a द्वारे हिस्टोन मिथाइलेशनची महत्त्वपूर्ण भूमिका ओळखली.

अलीकडे, हिस्टोन एचएक्सएनएक्सएक्स लिसिन 3 (H9K3me9) च्या ट्रिममाइलायझेशनला पूर्वी तुलनेने स्थिर हेरेट्रोक्रॅटिक चिन्ह मानले गेले होते, ते तीव्र आणि तीव्र कोकेन एक्सपोजर (मॅझे इट अल., द्वारे एनएसीमध्ये गतिशीलपणे नियंत्रित केले गेले होते) 2011). पुनरुत्थित कोकेन दडपशाही H3K9me3 बाईंडिंगमध्ये सतत कमी होते जे विशेषत: गैर-कोडिंग जीनोमिक प्रदेशांमध्ये समृद्ध होते (मॅझे इट अल., 2011). या प्रारंभिक निष्कर्षांवरून असे दिसून येते की वारंवार कोकेन प्रदर्शनामुळे एनएसी न्यूरॉन्समधील काही पुनरुत्पादनक्षम घटकांचे अस्वस्थ होणे उद्भवू शकते आणि या कादंबरीतील उपनेंद्रिक अनुकूलनांच्या वर्तनाचे परिणाम शोधण्यात खूप रस असेल.

व्यसनमुक्तीच्या निरंतर स्वभावामुळे, अलीकडील संशोधनाने डीएनए मेथिलेशनची भूमिका देखील शोधली आहे, जो हिस्टोन संशोधनाशी तुलना करता अधिक स्थिर epigenetic अनुकूलन आहे. डीएनए मेथिलिएशनमध्ये मिथाइल ग्रुपचा समावेश डीएनएमध्ये सिस्टीन बेससमध्ये होतो आणि सामान्यतः ट्रान्सस्क्रिप्शन दमन (स्टॉलझेनबर्ग इट अल., 2011). 7 दिवसांवरील निष्क्रिय कोकेन इंजेक्शन प्राप्त झालेल्या चटईच्या मेंदूंचे विश्लेषण, किंवा 13 दिवसांपेक्षा त्या स्वयं-प्रशासित कोकेनने एनएसी 3 एच मधील डीएनए मिथाइल ट्रान्सफरफेस डीएनएमटीएक्सएनएक्सए च्या खाली-नियंत्रणाचे अंतिम कोकेन एक्सपोजर (लॅपलंट एट अल. 2010). उलटपक्षी, अधिक दीर्घकालीन कोकेन एक्सपोजर (3 आठवडे किंवा त्यापेक्षा अधिकसाठी निष्क्रिय आणि स्वत: ची प्रशासित) आणि 28 दिवस काढण्याची कालावधी अनुसरण केल्याने, dnmt3a एनएसी (एमएपीएनए) मध्ये एमआरएनए लक्षणीय वाढ झाली असल्याचे आढळून आले. (लॅपलंट एट अल., 2010). विशेषतः एनएसीमध्ये डीएनए मेथिलेशन / डीएनएमटीएक्सएनएक्सए प्रतिबंध केल्याने सीपीपी आणि लोकोमोटर्स सेंसिटायझेशन दोन्ही कोकेनमध्ये वाढविण्यास दर्शविले गेले होते, तर उलट प्रदेशात या क्षेत्रातील डीएनएमटीएक्सएनएक्सएच्या ओव्हरक्प्रेसेशनचे अनुसरण केले गेले. शिवाय, एनएसी मधील डीएनएमटीएक्सयूएनएक्सएच्या प्रतिबंधाने डेंड्राइटिक स्पाइन घनतेमध्ये कोकेन-प्रेरित वाढीस प्रतिबंध केला (लॅपलंट एट अल., 2010). एनएसी स्पाइन घनतेमध्ये कोकेन-प्रेरित बदलांची वर्तणूक प्रासंगिकता अद्याप समजू शकत नाही. औषधी-प्रेरित मेरुणांच्या आवरणास प्रतिबंध करणार्या मॅनिपुलेशनमध्ये कोकेन (रसोसो एट अल.) च्या फायदेशीर गुणधर्मांना कमी करणे दर्शविले गेले आहे. 2009; मेझ इट अल., 2010); तथापि, इतर अभ्यासात आढळून आले आहे की स्पिनोजेनेसिस पॉटेन्टाईट्स कोकेन पुरस्काराचा प्रतिबंध (पुलिपरपेरारुविल एट अल., 2008; लॅपलंट एट अल., 2010). कोकेन उघडकीस आणी पैसे काढण्याच्या मार्गावर विविध डेंडरिटिक कणांच्या अत्यंत जटिल नियमांना प्रेरित करते (शेन इट अल. 2009), असे सुचविले गेले आहे की हे फरक बदलले जाणारे दातदुखी कणांवर अवलंबून असू शकतात (लॅपलंट एट अल., 2010).

येथे वर्णन केलेल्या प्रयोगांमधून हे स्पष्ट आहे की पेशींच्या ट्रान्सक्रिप्शन संभाव्यतेचे औषध-प्रेरित नियमन ड्रग्स आणि इनाम-संबंधित शिक्षणावर वर्तनात्मक प्रतिसादांवर प्रभाव पाडणारी एक प्रमुख पद्धत दर्शवते. मानवी रोगाच्या व्यसनाशी संबंधित असलेल्या या एपिजिनेटिक बदलांपैकी कोणती सर्वात महत्वाची बाब ओळखणे हे पुढील महत्त्वाचे पाऊल आहे. मानवांमध्ये व प्राण्यांमध्ये "व्यसनाधीनता" निर्माण करण्यासाठी औषधे केवळ प्रदर्शनासाठी अपुरे असल्याचे दिसून आले आहे, अशा प्रकारच्या मॉडेलचा समावेश ज्यामुळे व्यसनाच्या वर्तनात्मक ठळक वैशिष्ट्यांचे अधिक बारीकी मोजले जाऊ शकते, जसे की बाध्यकारी औषधे वापरणे आणि पुनर्लावणी करणे महत्त्वपूर्ण असेल.