ड्रग व्यसन मध्ये प्रथात्मक संतुलन क्रिया: थेट आणि अप्रत्यक्ष मार्गाचे मध्यम किरणे न्यूरॉन्स (2011)

परिचय

गैरवर्तन करणारी ड्रग्ज, दोर्सल स्ट्रायटम (डीएसटीआर) आणि व्हेंट्रल स्ट्रायटम (न्यूक्लियस अ‍ॅक्म्बन्स, एनएसी) आणि इतर अनेक बदल डीएसटीआर आणि एनएसी मधील मुख्य प्रोजेक्शन न्यूरॉन्समध्ये आढळतात. या क्षेत्रांमधील सर्व न्यूरॉन्सपैकी 90 – 95% साठी खाते आहे. तथापि, संशोधकांना अलीकडे व्यसन-संबंधित घटनेत दोन एमएसएन उपप्रकारांची भिन्न भूमिका स्पष्टपणे स्पष्ट करण्यात अक्षम आहे. दोन एमएसएन उपप्रकार त्यांच्या डोपामाइन रिसेप्टर एक्सएनयूएमएक्स (डी) च्या समृद्धीद्वारे भिन्न आहेत₁) किंवा डोपामाइन रिसेप्टर एक्सएनयूएमएक्स (डी₂) तसेच इतर अनेक जनुके (गेफेन आणि यंग, ​​एक्सएनयूएमएक्स; Gerfen et al., 1990; ले मोईन एट अल., एक्सएमएक्स, 1991; बर्नार्ड एट अल., एक्सएमएक्स; इनस एट अल., एक्सएनयूएमएक्स; लोबो एट अल., एक्सएमएक्स, 2007; हिमन एट अल., एक्सएमएक्स; कॉन्टीको-बेसल गॅंग्लिया मार्ग (थेट वि. अप्रत्यक्ष मार्ग) यांच्याद्वारे त्यांच्या वेगळ्या अंदाजानुसार; Gerfen, 1984, 1992). लवकर काम असे सूचित केले गेले की दुरुपयोगाची औषधे डी वर सर्वाधिक प्रभाव पाडतात₁+ एमएसएन, असंख्य डोपामाइन रिसेप्टर onगोनिस्ट्स आणि विरोधी यांच्या वापरासह, ड्रग बक्षीस वर्तनांमधील प्रत्येक MSN च्या कार्यक्षम आणि आण्विक भूमिकेबद्दल महत्त्वपूर्ण अंतर्दृष्टी प्रदान करतात (स्वयं, 2010). तथापि, डी च्या अंतर्गत जीएफपी व्यक्त करणारे फ्लोरोसेंट रिपोर्टर उंदीर यांच्यासह, सेल सेल-विशिष्ट-विशिष्ट पद्धती₁ किंवा डी₂ बॅक्टेरियल कृत्रिम गुणसूत्र (बीएसी; गोंग एट अल., एक्सएमएक्स; वाल्जेंट एट अल., एक्सएमएक्स; टेक्रासाइक्लिन-रेग्युलेटेड इनडिकिबल ट्रान्सजेनिक उंदीर वापरण्यासारख्या सशर्त माऊस मॉडेल (gensat.org)चेन एट अल., एक्सएमएक्स; केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स) आणि ट्रान्सजेनिक उंदीर डी वापरून क्र-रिकॉम्बिनेज व्यक्त करतात₁ किंवा डी₂ बीएसी, यीस्ट कृत्रिम गुणसूत्र (वाईएसी), किंवा नॉक-इन उंदीर (गोंग एट अल., एक्सएमएक्स; लेम्बरगर इत्यादि., एक्सएनयूएमएक्स; ह्यूसनर एट अल., एक्सएनयूएमएक्स; पार्किटना एट अल., एक्सएमएक्स; वाल्जेंट एट अल., एक्सएमएक्स; बेटअप इट अल., एक्सएमएक्स; लोबो एट अल., एक्सएमएक्स; gensat.org) तसेच सेल-प्रकार-विशिष्ट व्हायरल-मध्यस्थी जनुक हस्तांतरण (कार्डिन एट अल., एक्सएमएक्स; हिकीदा इट अल., एक्सएमएक्स; लोबो एट अल., एक्सएमएक्स; फर्ग्यूसन इट अल., एक्सएमएक्स) ने, प्रत्येक एमएसएन सबटाइपच्या अचूक आण्विक पायाखालची दुरुपयोग आणि दुरुपयोगाच्या औषधांद्वारे त्यांच्या नियमनाबद्दल गहन नवीन अंतर्दृष्टी प्रदान केली आहे (सारणी) 1).

टेबल 1. डी मध्ये सेल-विशिष्ट-विशिष्ट अनुवांशिक हाताळणीचे परिणाम₁+ आणि डी₂+ अमली पदार्थांच्या व्यसनांच्या मॉडेलमधील एमएसएन.

अलीकडील निष्कर्ष डी साठी अधिक मुख्य भूमिकेच्या निष्कर्षास समर्थन देतात₁+ या एमएसएन मध्ये बहुतेक सशक्त रेणू बदल होत असताना, दुर्व्यवहारांच्या औषधांचा प्रभावी आणि संवेदनशील प्रभाव तयार करण्यात MSNs. उदाहरणार्थ, सायकोस्टिम्युलेन्ट्सच्या तीव्र प्रदर्शनामध्ये डी मध्ये एफओएसबी, ईआरके, सी-फॉस आणि झीएफएक्सएनयूएमएक्ससह असंख्य सिग्नलिंग रेणू संभाव्यतेने प्रेरित केले जातात.₁+ एमएसएन, तर वारंवार कोकेन प्राधान्याने Δफोसबीला प्रेरित करते आणि या सेल-प्रकारात जीएबीए रिसेप्टर आणि इतर आयन चॅनेल सब्यूनमध्ये बदल करतात (रॉबर्टसन इट अल., एक्सएमएक्स; यंग एट अल., एक्सएमएक्स; बेरेटा एट अल., एक्सएनयूएमएक्स; सेन्सी इत्यादि., एक्सएनयूएमएक्स; मोराटल्ला एट अल., एक्सएमएक्स; होप इट अल., एक्सएमएक्स; बर्टन-गोन्झालेझ इट अल., एक्सएमएक्स; हिमन एट अल., एक्सएमएक्स). याव्यतिरिक्त, डी मध्ये Δ फॉसबी, डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्स किंवा एनआरएक्सएनयूएमएक्सएक्सएक्सएनएमएक्स (ग्लूकोकोर्टिकॉइड रिसेप्टर) सारख्या विशिष्ट रेणूंमध्ये व्यत्यय आणणे किंवा जास्त प्रमाणात व्यक्त करणे.₁+ डी मध्ये अशा जीन्समध्ये व्यत्यय आणत असताना, असे बदल सेल-प्रकार-विशिष्ट पद्धतीने केले जातात तेव्हा एमएसएनए विशेषत: ड्रग-संबंधित वर्तनाची नक्कल करतात.₂+ एमएसएन बहुधा उलट प्रतिक्रिया देतात (फिएनबर्ग इ. अल., एक्सएमएक्स; केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स; डेरोचे-गामोनेट एट अल., एक्सएमएक्स; झचिरू इट अल., एक्सएमएक्स; एम्ब्रोग्गी इट अल., एक्सएमएक्स; बेटअप इट अल., एक्सएमएक्स). तथापि, आम्ही डीचे महत्त्वपूर्ण योगदान नाकारू शकत नाही₂+ गैरवर्तन करण्याच्या ड्रग्जशी जुळवून घेणार्‍यांमधले MSNs, कारण कोकेन एक्सपोजरने एमएसएन सबटाइप दोन्हीमध्ये जनुक अभिव्यक्ती बदलली आहे (हिमन एट अल., एक्सएमएक्स) आणि डी₂- रिसेप्टर अ‍ॅगनिस्ट आणि विरोधी वर्तन वर्तनातून चांगले परिणाम देतात (स्वयं, 2010). खरोखर, अलीकडील निष्कर्ष डी मध्ये आण्विक सिग्नलिंग रूपांतर दर्शविते₂+ एमएसएन असुरक्षिततेच्या औषधांबद्दल प्राण्यांच्या वर्तनात्मक प्रतिक्रियास संभाव्यत: सुधारित करतात (लोबो एट अल., एक्सएमएक्स). नंतरच्या शोधांनी डी मध्ये ट्रकबी (बीडीएनएफचा रिसेप्टर) तोटा दर्शविला₂+ एमएसएनएच्या परिणामस्वरूप एनएएकमधून एकूण ट्रकबी नॉकआउट म्हणून कोकेनला तत्सम वर्तनात्मक प्रतिसाद मिळतो, प्रथमच डी मधील आण्विक मार्गासाठी निवडक प्रबळ भूमिका दर्शवितो.₂+ गैरवर्तनाच्या ड्रग्सच्या प्रभावांमध्ये मध्यस्थी करताना MSNs.

अखेरीस, अलीकडील साहित्यातून असे दिसून आले आहे की दोन एमएसएन ड्रगशी संबंधित वर्तनांमध्ये विरोधी प्रभाव आणतात, जिथे डी च्या सक्रियतेने₁+ एमएसएन किंवा डी चे प्रतिबंध₂+ एम.एस.एन.एस. गैरवर्तन करण्याच्या औषधाबद्दल प्राण्यांची संवेदनशीलता वाढवते (हिकीदा इट अल., एक्सएमएक्स; लोबो एट अल., एक्सएमएक्स; फर्ग्यूसन इट अल., एक्सएमएक्स). हे निष्कर्ष मोटर वर्तणुकीतील बेसल गॅंग्लियामधील दोन एमएसएन आणि त्यांच्या थेट विरूद्ध अप्रत्यक्ष मार्गांच्या विरोधी भूमिकांशी सुसंगत आहेत (अलेक्झांडर एट अल., एक्सएमएक्स; अल्बिन एट अल., एक्सएमएक्स; ग्रेबेल, 2000; क्रॅविट्झ एट अल., एक्सएमएक्स). हे अलीकडील साहित्य डोपॅमर्जिक न्यूरोट्रांसमिशन, जे गैरवर्तन करण्याच्या सर्व औषधांद्वारे सक्रिय केले जाते त्या सामान्य कल्पनेच्या अनुरुप आहे, डी च्या ग्लूटामॅर्टेजिक सक्रियतेस सुलभ करते.₁+ डी च्या ग्लूटामॅटर्जिक सक्रियतेस प्रतिबंधित करताना + एमएसएन₂+ डी वर त्याच्या क्रियांच्या माध्यमातून MSNs₁ वि. डी₂ डोपामाइन रिसेप्टर्स (आकृती 1). या पुनरावलोकनात, आम्ही या दोन एमएसएन उपप्रकारांद्वारे त्यांच्या कार्यात्मक भूमिकेबद्दल आणि दुरुपयोगाच्या औषधांच्या प्रतिक्रियांच्या संदर्भात प्रदर्शित केलेल्या विभक्त आण्विक सिग्नलिंगच्या विद्यमान ज्ञानाचा पत्ता लावतो.

आकृती 1. गैरवर्तनाची सर्व औषधे स्ट्रायटममध्ये डोपामाइन सिग्नलिंग वाढवते, जी एमएसएनच्या दोन उपप्रकारांमध्ये ग्लूटामॅर्टेजिक क्रियाकलाप वेगळ्या पद्धतीने बदलू शकते.. विशेषतः, कोपेन डोपामाइन ट्रान्सपोर्टरला बांधते डोपामाइन पुन्हा बदलास व्हीटीए डोपामाइन न्यूरॉन्सच्या टर्मिनल्समध्ये रोखते. जी सक्रिय करणे_s/_ओलफ जोडलेले डी₁ रिसेप्टर्स पीकेए क्रियाकलाप वाढविते आणि सीए बदलते²⁺ आणि के⁺ या एमएसएन मध्ये ग्लूटामेट मध्यस्थता "अप-स्टेट" वर्धित करण्यासाठी चालते. याउलट, जी चे सक्रियकरण_i/G_o D₂- रिसेप्टर्स पीकेए क्रियाकलाप कमी करतात आणि Ca मध्ये बदल करतात²⁺, ना⁺, आणि के⁺ ग्लूटामॅड मध्यस्थता करण्यासाठी "अप-स्टेट" कमी करण्याचे आचरण. यामुळे हे एमएसएन त्यांच्या विश्रांती "डाउन-स्टेट" वर परत जातात.

डी मध्ये डोपामाइन रिसेप्टर सिग्नलिंग₁ वि. डी₂ एमएसएन

आधीच नमूद केल्याप्रमाणे, गैरवर्गाची सर्व औषधे एनएसी आणि संबंधित लिंबिक मेंदूच्या क्षेत्रामध्ये डोपामिनर्जिक इनपुट सक्रिय करतात (व्होल्को एट अल., एक्सएमएक्स; वाजवी, 2004; नेस्लर, 2005). उदाहरणार्थ, कोकाइन किंवा hetम्फॅटामिन सारख्या मनोविकृती करणारे डोपामाइन ट्रान्सपोर्टरमध्ये हस्तक्षेप करून डोपामिनर्जिक बक्षीस मार्गावर थेट कार्य करतात: कोकेन ट्रान्सपोर्टरला ब्लॉक करते आणि अँफेटॅमिन ट्रान्सपोर्टरला उलट करते, दोन्ही कृती परिणामी सायनाप्सेमध्ये डोपामाइन तयार होते ज्यामुळे डाउनस्ट्रीम डोपामाइन सक्रिय होते. लक्ष्य न्यूरॉन्सवरील रिसेप्टर्स (आकृती) 1). दोन एमएसएन त्यांच्या डी च्या समृद्धीने सर्वात वेगळे आहेत₁ वि. डी₂- रिसेप्टर्स सिंगल सेल आरटी-पीसीआर अभ्यासानुसार डी₁+ एमएसएनए डी च्या निम्न स्तरावर व्यक्त करतात₂-सारख्या रीसेप्टर, डी₃ आणि डी₂+ एमएसएनए डी च्या निम्न स्तरावर व्यक्त करतात₁-सारख्या रीसेप्टर, डी₅ (सरमीयर इट अल., एक्सएमएक्स). दोन एमएसएनला मज्जासंस्थेसंबंधी क्रियाकलाप चालविण्यासाठी ग्लूटामॅटर्जिक इनरवेशन आवश्यक आहे; वेगळ्या डोपामाइन रिसेप्टर उपप्रकारांच्या उत्तेजनाद्वारे डोपामाइन प्रतिरोधकपणे या कार्यात्मक प्रतिक्रियांचे निराकरण करतो: डीद्वारे उत्तेजक ग्लूटामॅर्टेजिक इनपुटला सकारात्मक रूपांतरित करून₁ जी मार्गे रिसेप्टर सिग्नलिंग_s किंवा जी_ओलफ, जो पीकेए क्रियाकलाप वाढविणार्‍या seडेनिल सायक्लेजला उत्तेजित करतो, तर डोपामाइन डीद्वारे या इनपुटमध्ये नकारात्मक बदल करते₂-रसेप्टर जी मार्गे सिग्नलिंग_i आणि जी_o ज्यामुळे पीकेए क्रियाकलाप कमी होतो अशा adडिनलिल चक्राकार्यास प्रतिबंधित करते (सरमीयर इट अल., एक्सएमएक्स; गेर्फेन आणि सुरमेयर, 2011). प्रत्यक्षात, प्रत्येक रिसेप्टर बर्‍याच अतिरिक्त डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्गांवर जटिल प्रभाव आणतो. विश्रांती घेतल्यास, दोन एमएसएन उपप्रकार सामान्यपणे प्रतिबंधित केले जातात, संशोधकांनी डाउन-स्टेट म्हटले त्याप्रमाणेच. उत्तेजक ग्लूटामॅर्टेजिक सिनॅप्टिक क्रियाकलाप एमएसएनला या डाउन-स्टेटमधून मुक्त करू शकते आणि त्यास अधिक निराधार स्थितीत (अप-स्टेट) हलवू शकते. डोपामाइन अप-स्टेटमध्ये उत्तेजित ग्लूटामॅर्टेजिक शिफ्टचे विरुध्द विरोध करते. डी₁ पीकेएच्या सक्रियतेमुळे कॅव्हएक्सएनयूएमएक्स एल-प्रकार सीए वर्धित होते²⁺ चॅनेल क्रियाकलाप, somat K कमी होते⁺ चॅनेल क्रियाकलाप आणि कॅव्हएक्सएनयूएमएक्स सीएला खाली आणते²⁺ चॅनेल जे सीएचे सक्रियकरण नियंत्रित करतात²⁺ आश्रित, लहान-वर्तणूक के⁺ (एसके) चॅनेल, परिणामी या एमएसएन मध्ये स्पिकिंग वाढते (सरमीयर इट अल., एक्सएमएक्स; गेर्फेन आणि सुरमेयर, 2011). याच्या उलट, डी₂ सिग्नलिंग कॅव्हएक्सएनयूएमएक्स एल-प्रकार सीएच्या घटनेद्वारे, अप-स्टेट ट्रांझिशनला प्रतिबंधित करते, त्याद्वारे स्पिकिंग वाढवते.²⁺ चॅनेल क्रियाकलाप आणि Nav1 ना⁺ के वाढवित असताना चॅनेल क्रियाकलाप⁺ वाहिनीचे प्रवाह (सरमीयर इट अल., एक्सएमएक्स; गेर्फेन आणि सुरमेयर, 2011; आकृती 1). दोन एमएसएन मधील असे भिन्न बदल सुचविते की गैरवर्तन करण्याच्या औषधांद्वारे काढलेल्या डोपामाइन सिग्नलिंगमुळे डीच्या ग्लूटामॅर्टेजिक सक्रियतेत वाढ झाली पाहिजे.₁+ एमएसएन आणि डी ची ग्लूटामॅटर्जिक सक्रियकरण कमी करते₂+ एमएसएन वास्तविकतेत, असे प्रतिसाद कमी समजण्याजोग्या कारणास्तव बरेच भिन्न आणि जटिल आहेत. हा विषय खाली खाली दिला जाईल.

मादक द्रव्यांच्या सेवनमध्ये डोपामाइन रिसेप्टर्सची भूमिका जटिल आणि बर्‍याचदा मायावी असते (स्वयं, 2010). डी च्या भूमिकेवर साहित्याचा विपुलता आहे₁ आणि डी₂- रिसेप्टर अ‍ॅगोनिस्ट आणि पुरस्कृत गुणधर्मांचे दुरुस्ती करणारे आणि औषधांच्या स्वत: च्या प्रशासनाचे विरोधी, तथापि वापरलेल्या अ‍ॅगोनिस्ट / प्रतिपक्षाचा प्रकार, प्रसूतीचा प्रकार (सिस्टीमिक वि. ब्रेन रीजन-विशिष्ट) आणि वेळेनुसार भिन्न आहेत उपचार (स्वयं, 2010). प्री-सिनॅप्टिक डी च्या योगदानासारख्या नॉन-स्ट्रायटल विशिष्ट प्रभावांमुळे असे परिणाम आणखी चकित केले जातात₂-व्हीटीए मधील रिसेप्टर्स किंवा डीची उपस्थिती₁ इतर अनेक लिम्बिक प्रदेशांमधील रिसेप्टर्स, आणि अ‍ॅगोनिस्ट / विरोधकांच्या विशिष्टतेचा अभाव तसेच डीची अभिव्यक्ती₁-like आणि डी₂पूर्वी नमूद केल्याप्रमाणे-दोन्ही एमएसएन सबटाइपमधील -सारखे रिसेप्टर्स. सर्वसाधारणपणे असा विचार केला जातो की डी₁ गैरवर्तन करणार्‍या औषधांच्या प्राथमिक फायद्याच्या गुणधर्मांमध्ये रिसेप्टर्स अधिक महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावतात, तर डी₂- औषध शोधण्याच्या यंत्रणेत रिसेप्टर्सची भूमिका असते (सेल्फ इट., एक्सएमएक्स; स्वयं, 2010). डी सह अभ्यास₁ रिसेप्टर आणि डी₂-रेसेप्टर नॉकआउट उंदीर दोन एमएसएन मधील या रिसेप्टर्सच्या भूमिकेबद्दल थोडी माहिती प्रदान करते. डी₁ नॉकआऊट उंदीर कोकेनला प्रतिसाद म्हणून त्वरित लवकर जीन्स (आयईजी) सी-फॉस आणि झीफएक्सएनयूएमएक्सचा एक अस्पष्ट प्रेरणा दर्शवितो, सायकोस्टीमुलंट-प्रेरित लोकोमोटर क्रियाकलापांना कमी करते परंतु कोकेन-कंडिशनिंग प्लेस प्राधान्य (सीपीपी) मध्ये कोणतेही बदल नसलेले - एक अप्रत्यक्ष उपाय औषध बक्षीस आणि कमी झालेला कोकेन स्वयं-प्रशासन आणि इथेनॉलचा वापर (मिनेर एट अल., एक्सएमएक्स; ड्रॅगो एट अल., एक्सएमएक्स; क्रॉफर्ड इट अल., एक्सएमएक्स; अल-घुंडी एट अल., एक्सएमएक्स; कॅनिन एट अल., एक्सएमएक्स). डी₂ नॉकआउट माईस प्रदर्शन ने ओपिएट्स आणि कोकेन तसेच इथॅनॉलचा वापर कमी केला परंतु कोकेन घेण्यामध्ये कोणतीही कपात केली नाही.मालडोनाडो इट अल., एक्सएमएक्स; कनिंघम एट अल., एक्सएमएक्स; राइझिंगर इट अल., एक्सएमएक्स; कॅनिन एट अल., एक्सएमएक्स; चौसमर ​​एट अल., एक्सएमएक्स; एल्मर एट अल., एक्सएमएक्स; वेल्टर एट अल., एक्सएमएक्स). असा डेटा डीसाठी महत्त्वपूर्ण भूमिकांना समर्थन देतो₁ आणि डी₂-दोन एमएसएन मधील अमली पदार्थांच्या गैरवापराच्या अनेक बाबींमध्ये रिसेप्टर्स, तथापि, नॉकआउट्समध्ये स्ट्राइटल विशिष्टतेचा अभाव असतो आणि ते लवकर विकासाच्या वेळी उद्भवतात, अशा प्रकारे या वर्तनांमध्ये मध्यस्थी करण्याच्या बाबतीत मेंदूच्या इतर क्षेत्रे आणि पेशी-प्रकार आणि विकासात्मक घटकांवर नियंत्रण ठेवता येत नाही. शेवटी, डीची पातळी कमी झाली₂/D₃ ब्रेन इमेजिंगद्वारे दृश्यमान केल्याप्रमाणे, स्ट्रायटममधील रिसेप्टर्स मानवी रूग्णांमध्ये विशेषत: माघार घेण्याच्या कालावधीत व्यसनाचे सामान्य प्रमाण बनले आहेत.व्होल्को एट अल., एक्सएमएक्स). डीचे व्हायरल-मध्यस्थी जनुक हस्तांतरण प्राप्त करणारे चोर₂-एएएसीचे रिसेप्टर्स क्षीण कोकेन स्वयं-प्रशासन आणि इथेनॉलचा वापर दर्शवितात (थानोस इट अल., एक्सएमएक्स, 2008). हे अभ्यास सेल-विशिष्ट-विशिष्ट पद्धतीने केले गेले नाहीत, म्हणून आम्ही डीचा संभाव्य परिणाम नाकारू शकत नाही₂-रसेप्टर ओव्हरएक्सप्रेशर प्रभावित करणारे डी₁+ एमएसएन डेटा संग्रह हा मादक पदार्थांच्या व्यसनाधीनतेच्या दोन एमएसएन उपप्रकारांमधील कार्यक्षम भूमिका स्पष्ट करण्यासाठी, सेल-प्रकार-विशिष्ट, प्रदेश-विशिष्ट, तसेच डोपामाइन रिसेप्टर्सच्या तात्पुरते विशिष्ट कुशल हालचालींसह अधिक निवडक पध्दतीकडे जाण्याची आवश्यकता यावर जोर देते.

शेवटी, नुकतीच नोंद झाली आहे की डी₂-जीएफपी होमोजीगोटे बीएसी ट्रांसजेनिक उंदीर डीच्या अभिव्यक्तीची पातळी वाढवतात₂स्ट्रायटम आणि वर्धित वर्तनशील संवेदनशीलता आणि डोपामाइन डीला सिग्नलिंग मध्ये रिसेप्टर₂ agonists. शिवाय, होमोजीगोट्स आणि हेमीझिगोटीज दोन्ही कोकेनला अस्पष्ट वर्तनात्मक प्रतिक्रिया दर्शविते (क्रॅमर एट अल., एक्सएनयूएमएक्स). या अभ्यासानुसार डी चे संपूर्ण वर्णन करण्याची आवश्यकता अधोरेखित होते₁ आणि डी₂ फ्लूरोसंट रिपोर्टर आणि क्र ड्रायव्हर लाईन्स. तथापि, या अभ्यासामध्ये संग्रहित केलेल्या बहुसंख्य डेटामध्ये होमोजिगोटीजचा वापर केला गेला, जो एक्सएनयूएमएक्स – एक्सएनयूएमएक्स% पासून ट्रान्सजेन इंटिग्रेक्शन्सनंतरचा आदर्श प्रयोगात्मक जीनोटाइप नाही.मेझलर, एक्सएनयूएमएक्स); म्हणून, हेमीझिगोट जीनोटाइप हा एक अधिक विश्वासार्ह प्रयोगात्मक जीनोटाइप आहे. या व्यतिरिक्त, या अभ्यासाने कचरायुक्त वाइल्डटाइप नियंत्रणे वापरली नाहीत परंतु टॅकोनीककडून प्राप्त केलेल्या समान पार्श्वभूमीवर (स्विस वेबस्टर) नियंत्रणे वापरली, तर त्यांच्या ट्रान्सजेनिक ओळी जेएनसॅट आणि एमएमआरआरसीकडून प्राप्त केल्या. अखेरीस, दुसर्‍या गटाने डी मध्ये सामान्य कोकेन लोकोमोटर वर्तनात्मक प्रतिक्रिया दर्शविली₂-GFP hemizygotes (किम एट अल., एक्सएमएक्स). अशा प्रकारे, उपलब्ध असलेल्या विविध सेल-प्रकार-विशिष्ट ट्रान्सजेनिक लाईन्सचे संपूर्ण वर्णन करण्यासाठी योग्य नियंत्रणे आणि योग्य जीनोटाइप वापरुन भविष्यातील अभ्यास करणे आवश्यक आहे.

ग्लूटामेट आणि GABA सिग्नलिंग इन डी₁ वि. डी₂ एमएसएन

मध्यम मणक्याचे न्यूरॉन्स प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, अमायगडाला आणि हिप्पोकॅम्पस आणि जीएबीएर्जिक इनपुट आणि इतर एमएसएन कडून होणारी संपार्श्विक इनपुटसह अनेक मस्तिष्क प्रदेशांमधून ग्लूटामॅर्टेजिक इनपुट प्राप्त करतात. एमएसएनएसचे निव्वळ उत्तेजक आणि निरोधात्मक नियमन हे व्यसनमुक्तीच्या अवस्थेचे नियमन करण्यासाठी निर्णायक आहे आणि आता अशा जटिल मार्गांवर एक वाढते साहित्य आहे ज्यायोगे दुरुपयोगाच्या औषधांनी विशेषत: एनएसीमध्ये ग्लूटामॅर्टेजिक न्यूरोट्रांसमिशनमध्ये बदल आणला आहे (पिएर्स इट अल., एक्सएमएक्स; थॉमस इट अल., एक्सएमएक्स; ब्यूरियर आणि मॅलेन्का, एक्सएनयूएमएक्स; कॉरीरिच एट अल., एक्सएमएक्स; बाचेल आणि सेल्फ, एक्सएनयूएमएक्स; बॅचेल एट अल., एक्सएमएक्स; कॉनराड इट अल., एक्सएमएक्स; कलिवस, 2009; वुल्फ, 2010). जरी एमएसएन मूलत: दोन्ही प्रकारच्या पेशींच्या ग्लूटामेट ड्रायव्हिंग क्रियाकलाप असलेल्या मूलभूत परिस्थितीत रोखलेल्या डाउन-स्टेटमध्ये अस्तित्त्वात आहेत असे मानले जाते, तरी डी मध्ये होणार्‍या विशिष्ट नियमन संबंधित मर्यादित माहिती आहे.₁ वि. डी₂ एमएसएन

D डी मध्ये एफओएसबी ओव्हरप्रेस₁+ एमएसएन (अधिक तपशीलांसाठी खाली पहा) कोकेनचे फायदेशीर प्रभाव वाढवते आणि सीएची पातळी वाढवते²⁺-अनुभवनीय ग्लूटामेट रिसेप्टर सब्यून, ग्लूआरएक्सएनयूएमएक्स, एनएसी मध्ये. याव्यतिरिक्त, ग्लूआरएक्सएनयूएमएक्सचे एनएसीवर व्हायरल-मध्यस्थी जनुक हस्तांतरण देखील कोकेनचे फायद्याचे प्रभाव वाढवते (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स). तथापि, डी-मधील एफओएसबी ओव्हरएक्सप्रेशनला प्रतिसाद म्हणून ग्लूआरएक्सएएनएमएक्सचे प्रेरण पाहिले किंवा नाही हे माहित नाही₁+ एमएसएन या न्यूरॉन्ससाठी देखील विशिष्ट आहेत आणि ग्लूआरएक्सएनयूएमएक्सचे व्हायरल ओव्हर एक्सप्रेशन सेल-विशिष्ट-विशिष्ट नाही, म्हणून आम्ही औषध बक्षीसात या दोन एमएसएन मध्ये ग्लूआरएक्सएनएमएक्स कार्याबद्दल थेट निष्कर्ष काढू शकत नाही. Heusner आणि Palmiter (2005) एनआरएक्सएनयूएमएक्स सब्यूनिट व्यक्त करून कोकेनच्या वर्तणुकीत एनएमडीए ग्लूटामॅर्टेजिक आवाहनाच्या भूमिकेचे मूल्यांकन केले, ज्यामध्ये डी-मध्ये निवडकपणे कॅल्शियम फ्लक्स कमी होणा-या छिद्रातील उत्परिवर्तन होते.₁+ एमएसएन या गटाने डी मध्ये एनएमडीएच्या वर्तनाचा अभाव असल्याचे दर्शविले₁+ एमएसएन कोकेन-प्रेरित सीपीपी आणि कोकेन लोकोमोटर संवेदनशीलता प्रतिबंधित करते, डी मध्ये एनएमडीए सिग्नलिंगची आवश्यकता अधोरेखित करते.₁+ कोकेनच्या फायद्याचे आणि संवेदनशील परिणामांसाठी MSNs (ह्यूसनर आणि पाल्मीटर, एक्सएनयूएमएक्स). याउप्पर, नुकतेच असे आढळले की डी मधील एनआरएक्सएनयूएमएक्स सबनिट बाहेर टाकत आहे₁+ एमएसएन एम्फेटामाइन संवेदनशीलता कमी करते आणि एनआरएक्सएनयूएमएक्स सबुनिट डी वर पुन्हा बदल करून हा फेनोटाइप सुटका करण्यात आला₁+ खासकरुन एनएसी मधील एमएसएन (ब्यूटलर एट अल., एक्सएनयूएमएक्स). अखेरीस, डीजी मध्ये आरएनए हस्तक्षेप वापरून, एमजीएलआरएक्सएनयूएमएक्स सबुनिटचा ठोका₁+ कोकेनच्या प्रारंभिक फायद्याच्या गुणधर्मांवर एमएसएनचा कोणताही प्रभाव नाही परंतु कोकेन शोधणार्‍या क्यू-प्रेरित पुनर्स्थापनास कमी करते (नोवाक एट अल., एक्सएमएक्स). हे डेटा डी मध्ये ग्लूटामॅर्टेजिक सिग्नलिंगसाठी आकर्षक भूमिका उघड करतात₁+ एमएसएन, डी मध्ये ग्लूटामॅटर्जिक सिस्टिमचा अभ्यास करण्यासाठी भविष्यातील कामाची आवश्यकता आहे₂+ एमएसएन भविष्यातील संशोधनात हे देखील विश्लेषण केले पाहिजे की दोन एमएसएन उपप्रकारांमधील या ग्लूटामेट रीसेप्टर सब्यूनिट्सच्या मॉड्युलेशनने एनएसीमध्ये गैरवर्तन करण्याच्या औषधांनंतर दिसणार्‍या स्ट्रक्चरल सिनॅप्टिक बदलांवर कसा परिणाम होतो (डायट्ज वगैरे., एक्सएनयूएमएक्स; रसुसो एट अल., एक्सएमएक्स), विशेषत: डी मध्ये कोकेन एक्सपोजर नंतर सामील झालेले डिन्ड्रिटिक बदल₁+ एमएसएन (ली एट अल., एक्सएमएक्स; किम एट अल., एक्सएमएक्स) जी डी मध्ये साकारलेल्या सूक्ष्म उत्साही पोस्टसेंप्टिक प्रवाहांच्या वाढीशी संबंधित असू शकते₁+ एमएसएन (किम एट अल., एक्सएमएक्स). विशेष म्हणजे, डी मध्ये फॉसब इंडक्शन₁+ क्रोनिक कोकेन नंतर (एमएसएन) थेट अशा डेंडरटिक रुपांतरांशी संबंधित आहे.मॅझे इट अल., एक्सएमएक्स).

ग्लूटामेटच्या उलट, व्यसन मॉडेलमधील दोन एमएसएन मध्ये गाबा फंक्शनवर संशोधनाचा अभाव आहे, जे आश्चर्यकारक आहे की दोन्ही इथेनॉल आणि बेंझोडायजेपाइन्समुळे गाबाचा प्रभाव वाढतो आणि दोन एमएसएनंनी दाट जीएबीएर्जिक इनपुट प्राप्त केले. कमीतकमी तीव्र कोकेन एक्सपोज झाल्यानंतर एनएएसीमध्ये वर्धित प्रतिबंधाकडे लक्ष वेधणारे पुष्कळ पुरावे देखील आहेत (व्हाईट एट अल., एक्सएमएक्स; पीपल्स एट अल., एक्सएमएक्स; झांग एट अल., एक्सएमएक्स; थॉमस इट अल., एक्सएमएक्स; ब्यूरियर आणि मॅलेन्का, एक्सएनयूएमएक्स). हीमॅन वगैरे. (एक्सएनयूएमएक्स) तीव्र कोकेन एक्सपोजर नंतर दोन एमएसएन मध्ये उच्च थ्रूपूट अनुवांशिक स्क्रीनिंग केले आणि विशेष म्हणजे डी मधील सर्वात बदललेल्या जैविक प्रक्रियेने₁+ एमएसएनए जीएबीए सिग्नलिंग होते. विशेषतः, जीएबीएचे जोरदार अपग्रेडेशन होते_A रिसेप्टर गॅब्राएक्सएनयूएमएक्स आणि गॅब्राएक्सएनयूएमएक्स तसेच जीएबीए सबमिट करतो_B रिसेप्टर सब्यूनिट गॅब्रबएक्सएनयूएमएक्स, आणि या गटास असे आढळले की तीव्र कोकेन डी मधील लहान-मोठेपणा जीएबीएर्जिक मिनी इनहिबिटरी पोस्टसिनेटॅप्टिक करंट्स (एमआयपीसीसी) ची वारंवारता वाढवते.₁+ एमएसएन (हिमन एट अल., एक्सएमएक्स). दुसरीकडे, दुसर्या गटाने अलीकडेच दर्शविले की तीव्र कोकेन परिणामी डीएक्सएनयूएमएक्स + एमएसएन मध्ये एमआयपीसीसीची घटलेली वारंवारता आणि मोठेपणासह उलटसुलट प्रतिसाद देते (किम एट अल., एक्सएमएक्स). तथापि, नंतरच्या गटाने डी मध्ये कमी पडदा उत्तेजनशीलता दर्शविली₁+ क्रोनिक कोकेन नंतरचे एमएसएन, जे वर्धित जीएबीए टोनचे प्रतिबिंब असू शकतात आणि तीव्र कोकेनच्या संपर्कात आल्यानंतर एनएसीमध्ये वाढीव प्रतिबंधक क्षेत्राच्या मूल्यांकनशी सुसंगत असतात. शिवाय, दोन गटांमधील असे फरक फक्त कोकेनच्या प्रदर्शनासह आणि माघार घेण्याच्या वेळेमुळे असू शकतात. सर्वसाधारणपणे, दुरुपयोगाच्या औषधास प्रतिसाद म्हणून दोन एमएसएन मध्ये ग्लूटामॅर्टेजिक आणि जीएबीएर्जिक फंक्शनचा अभ्यास करण्याची आवश्यकता आहे आणि हे क्षेत्र आता अशा प्रकारच्या संसाधनांनी सुसज्ज आहे जे अशा सेल-प्रकार- आणि प्रदेश-विशिष्ट अभ्यासांना शक्य करते.

डी मध्ये इतर रिसेप्टर सिग्नलिंग₁ वि. डी₂ MSN उपप्रकार

दोन एमएसएन डोपामाइन रिसेप्टर्स व्यतिरिक्त इतर जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्समध्ये वेगळ्या प्रकारे समृद्ध आहेत. डी₁+ एमएसएन एसिटिल्कोलीन मस्करीनिक रिसेप्टर एक्सएनयूएमएक्स (एम.) चे उच्च स्तर व्यक्त करतात₄; बर्नार्ड एट अल., एक्सएमएक्स; इनस एट अल., एक्सएनयूएमएक्स) आणि डी₂+ एमएसएन एडेनोसाइन रिसेप्टर एक्सएनयूएमएक्सए (ए) दोन्हीमध्ये समृद्ध केले गेले आहेत_2A; शिफमन एट अल., एक्सएनयूएमएक्स; शिफमन आणि व्हेंडरहागेन, एक्सएनयूएमएक्स) आणि जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर एक्सएनयूएमएक्स (जीआरपीएक्सएनयूएमएक्स; लोबो एट अल., एक्सएमएक्स; gensat.org). एम₄ जीशी जोडले गेले आहे_{मी / ओ}, जे डी च्या तुलनेत उलट प्रतिसाद देईल₁ रिसेप्टर्स, डी मध्ये₁+ सीएएमपी / पीकेए क्रियाकलाप प्रतिबंधित करून MSNs. खरंच, एक डी₁+ एमएसएन निवडक एम₄ नॉकआउटने कोकेन आणि ampम्फॅटामाइनवर वर्धित संवेदनशीलता वाढविली (जिओन इत्यादि., एक्सएनयूएमएक्स). शिवाय, सिंथेटिक औषधाने (डीआरएडीडी) सक्रियपणे डिझाइनर रिसेप्टर वापरुन अलिकडच्या अभ्यासात असे दिसून आले की डीआरएडीडी जी / ओ-युग्ल्ड ह्यूमन एमचे सक्रियण₄ रिसेप्टर (एचएम)₄डी) मध्ये डी₁+ डी मध्ये दिसणार्‍या विपरित प्रतिसादासह, एम्फेटामाइनवर एमएसएन ने वर्तनात्मक संवेदना कमी केली₂+ एमएसएन (फर्ग्यूसन इट अल., एक्सएमएक्स). अशा आकडेवारीमुळे एम ची विरोधी भूमिका उघडकीस येते₄ डी मध्ये रिसेप्टर्स₁+ अमली पदार्थ अमली पदार्थांमधील गैरवर्तन तसेच, एचएम पासून₄डी रिसेप्टर या एमएसएनएसला जोरदारपणे प्रतिबंधित करतो, मादक पदार्थांच्या गैरवर्तनात या दोन MSN च्या बदललेल्या क्रियेच्या परिणामाबद्दल डेटा अंतर्दृष्टी प्रदान करतो, ज्याबद्दल पुढील चर्चा केली जाईल.

दोन्ही ए_2A आणि जीआरपीएक्सएनयूएमएक्स सकारात्मक जीसह जोडले गेले आहेत_s/G_ओलफ प्रथिने, डी विरोधात त्यांची भूमिका दर्शवितात₂- डी मध्ये रिसेप्टर₂+ एमएसएन खरंच, ए ची उत्तेजना_2A रिसेप्टर्स कोकेन संवेदनशीलतेचा विकास आणि अभिव्यक्ती दोन्ही कमी करण्यासाठी दर्शविले गेले आहेत (फिलिप इत्यादि., एक्सएनयूएमएक्स), कोकेन स्वयं-प्रशासनाची दीक्षा हानीकारक (नॅप एट अल., एक्सएमएक्स), आणि कोकेनद्वारे काढून टाकलेल्या कोकेनची पुन्हा स्थापना करण्याचा विरोध करतात, डी₂-रेसेप्टर उत्तेजन किंवा कोकेन-वातानुकूलित संकेत (बाचेल आणि सेल्फ, एक्सएनयूएमएक्स). जीआरपीएक्सएनयूएमएक्स देखील डी मध्ये समृद्ध झाला आहे₂+ एमएसएन (लोबो एट अल., एक्सएमएक्स), स्ट्रायटमच्या वर्तनात्मक कार्यामध्ये असलेल्या त्याच्या भूमिकेचे मूल्यांकन केले पाहिजे. आजपर्यंत, हे इन्स्ट्रूमेंटल शिकण्यावर परिणाम दर्शवित आहे (लोबो एट अल., एक्सएमएक्स) परंतु ड्रग्सच्या गैरवर्तन करण्याच्या मॉडेलमध्ये त्याची भूमिका अद्याप माहित नाही.

कॅनॅबिनॉइड रिसेप्टर एक्सएनयूएमएक्स (सीबीएक्सएनयूएमएक्स) संपूर्ण मध्यवर्ती तंत्रिका तंत्रामध्ये (सर्वत्र स्पष्टपणे व्यक्त केला जातो)मॅकी, एक्सएनयूएमएक्स), म्हणूनच एक्सएनुमएक्स-टेट्राहायड्रोकाबॅनिओल (टीएचसी) व्यसनांच्या मध्यस्थीमध्ये विशिष्ट मेंदू प्रदेश आणि पेशी-प्रकारांची नेमकी भूमिका शोधून काढणे कठीण आहे. अलीकडे, डी वरून सीबीएक्सएनयूएमएक्स हटवणे₁टीएचसी-प्रेरित हायपोलोकॉमशन, हायपोथर्मिया आणि analनाल्जेसियामधील धूर परिणामांसह, + एचएचएसला टीएचसीच्या वर्तनात्मक प्रतिसादावर सामान्यपणे परिणाम करणारे आढळले (मोनरी वगैरे., एक्सएनयूएमएक्स). डी मध्ये कॅनाबिनोइड रीसेप्टर फंक्शनचे मूल्यांकन करणे मनोरंजक असेल₂+ एमएसएन एन्डोकेनाबिनोईड-मध्यस्थीकरण दीर्घ-काळातील नैराश्य (ईसीबी-एलटीडी) व्यक्त करणारे एमएसएन, ज्यास डोपामाइन डी आवश्यक आहे₂-निसेप्टर सक्रियकरण (क्रेट्झर आणि मालेंका, 2007).

ग्लूकोकोर्टिकॉइड रिसेप्टर, एनआरएक्सएनयूएमएक्सएक्सएक्सएनयूएमएक्स, सीएनएस आणि परिघात देखील व्यापकपणे व्यक्त होते. तणाव-प्रेरित ग्लूकोकोर्टिकॉइड स्राव ड्रग्स व्यसनांसह गैरवर्तनात्मक वर्तन संभाव्य करू शकते (फ्रँक इट अल., एक्सएमएक्स). विशेषतः, डी मध्ये ग्लुकोकोर्टिकॉइड सिग्नलिंगमध्ये व्यत्यय आणणे₁+ एनआरएक्सएनयूएमएक्सएक्सएक्सएएनएमएक्स हटवून एमएसएनएने स्वयंसेवक कोकेनसाठी हे उंदीर प्रदर्शित करण्याची प्रेरणा कमी केली आणि हे पूर्वीच्या आकडेवारीशी सुसंगत आहे जिथे एनआरएक्सएनयूएमएक्सएक्सएक्सएएनएमएक्स संपूर्ण मेंदूमधून हटविला गेला (एम्ब्रोग्गी इट अल., एक्सएमएक्स). हा डेटा या पुनरावलोकनात वर्णन केलेल्या इतर निष्कर्षांशी सुसंगत आहे जो डीसाठी प्रामुख्याने भूमिका दर्शवितो₁+ गैरवर्तनाच्या औषधांच्या अनेक प्रभावांमध्ये मध्यस्थी करताना MSNs.

अखेरीस, आम्ही अलीकडेच प्रत्येक MSN उपप्रकारातून ट्रकबी रिसेप्टर निवडकपणे हटवून दोन एमएसएन मध्ये बीडीएनएफ सिग्नलिंगमध्ये व्यत्यय आणला. आम्ही कोकेन-एलिस्टेड वर्तनांवर विपरीत परिणाम पाहिले: कोकेन-प्रेरित लोकोमटर क्रियाकलाप आणि डीमधून ट्रकबी हटविल्यानंतर कोकेन सीपीपीचा समावेश वाढविला गेला.₁+ एमएसएन, परंतु डी मधून हटविल्यानंतर लक्ष दिले₂+ एमएसएन (लोबो एट अल., एक्सएमएक्स). विशेष म्हणजे डी पासून डीटीकेबी हटवणे₂+ एमएसएनए एनएसी वरून डीटीकेबीचे संपूर्ण हटविण्याच्या प्रभावाची तसेच व्हीटीएमधून बीडीएनएफ सिग्नलिंगच्या व्यत्ययाचे नक्कल करतात (होगर एट अल., एक्सएमएक्स; ग्रॅहम इट अल., एक्सएमएक्स, 2009; बहि वगैरे., एक्सएनयूएमएक्स; क्रोक्स इत्यादि., एक्सएनयूएमएक्स). हे निष्कर्ष अशा प्रकारे प्रथमच डी मध्ये सिग्नलिंग कॅसकेडची प्रमुख भूमिका दर्शवितात₂+ गैरवर्तन करण्याच्या औषधाच्या परिणामामध्ये मध्यस्थी करताना MSNs. डी ची प्रमुख भूमिका₂+ कोकेन-एलिटेड वर्तनांवर बीडीएनएफच्या प्रभावांच्या मध्यस्थीमध्ये एमएसएनए, ट्रकबी एमआरएनए आणि प्रोटीन हे दोन्ही डी समृद्ध केल्याचा विचार केल्याबद्दल आश्चर्यकारक नाही.₂+ एमएसएन (लोबो एट अल., एक्सएमएक्स; बायडियुक वगैरे., एक्सएनयूएमएक्स). या उंदरांमध्ये पाळल्या गेलेल्या वर्तनात्मक बदलांना डी मध्ये वर्धित न्यूरोनल क्रियाकलाप देखील देण्यात आले₂+ ट्रकबी च्या निवडक बाद फेरीच्या नंतर MSNs. या निष्कर्षांमुळे आम्हाला कोकेन बक्षीसात MSN क्रियाकलाप निवडण्यासाठी कुशलतेने ऑप्टोजेनिक तंत्रज्ञान वापरण्यास सूचित केले (खाली पहा).

डी मधील ट्रान्सक्रिप्शन घटक₁ वि. डी₂ एमएसएन

डी च्या अधिक मजबूत भूमिकेसाठी सर्वात आकर्षक पुरावा₁+ ड्रग्स गैरवर्तन मधील एमएसएनए इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग रेणूंच्या प्रेरणेचे मूल्यांकन करणा literature्या साहित्यामधून येतात. वर म्हटल्याप्रमाणे, सीओ फॉस, झीएफएक्सएनयूएमएक्स (एग्रीएक्सएनयूएमएक्स), आणि एफओएसबीसह डी-मध्ये एफआयएसबीसह, सायकोस्टिम्युलेन्ट्सच्या तीव्र डोसमुळे आयईजी अभिव्यक्ती होते.₁+ एनएसी आणि डीएसटीआर मधील एमएसएन (रॉबर्टसन इट अल., एक्सएमएक्स; यंग एट अल., एक्सएमएक्स; बेरेटा एट अल., एक्सएनयूएमएक्स; सेन्सी इत्यादि., एक्सएनयूएमएक्स; मोराटल्ला एट अल., एक्सएमएक्स; बर्टन-गोन्झालेझ इट अल., एक्सएमएक्स). या प्रेरणेसाठी डी सक्रिय करणे आवश्यक आहे₁ रिसेप्टर्स आणि तीव्र कोकेनला प्रतिसाद म्हणून आयजीई प्रेरणांची सेल-टाइप-विशिष्टता अलीकडे डी वापरुन पुष्टी केली गेली.₁-जीएफपी आणि डी₂-जीएफपी रिपोर्टर उंदीर (बर्टन-गोन्झालेझ इट अल., एक्सएमएक्स). विशेष म्हणजे कोकेनने सी-फॉस प्रामुख्याने डी मध्ये समाविष्ट केल्याची पुष्टी₁-डीएफ मध्ये लहान इंडक्शनसह स्ट्राइटम संपूर्ण जीजीपीपी₂-फक्त डीएसटीआर मधील जीएफपी एमएसएनची संदर्भ-आधारित प्रतिमान (उंदीर त्यांच्या घराच्या पिंजराच्या बाहेर कादंबरीच्या वातावरणात इंजेक्शनने) वापरुन पुष्टी केली गेली. शिवाय, वापरून मागील अभ्यास नैसर्गिक अवस्थेमध्ये उंदरांमध्ये संकरिततेने डी मध्ये सी-फॉसचा समावेश देखील दर्शविला₁+ आणि डी₂+ डीएसटीआर मधील एमएसएन, जरी या अभ्यासामध्ये प्रतिनिधी बार आलेखांमध्ये डीची संख्या जास्त असते₁+ सी-फॉस पॉझिटिव्ह न्यूरॉन्स (फर्ग्यूसन इट अल., एक्सएमएक्स). विशेष म्हणजे, या अभ्यासानुसार डी मध्ये लक्षणीय वर्धित सी-फॉस प्रेरणा मिळते₂+ डीआरटी मधील एमएसएनए ईआरकेएक्सएनयूएमएक्सच्या नुकसानीनंतर, जे डी मधील वर्धित सी-फॉस इंडक्शनच्या आमच्या शोधास समांतर करते.₂+ ईडीके क्रियाकलाप वर्धित करण्यासाठी ओळखल्या जाणार्‍या बीडीएनएफ सिग्नलिंगच्या व्यत्ययानंतर विशेषत: एनएसी शेलमधील एमएसएनलोबो एट अल., एक्सएमएक्स). तथापि, प्रत्येक अभ्यासात कोकेनस प्रतिकूल वर्तणुकीशी संबंधित प्रतिक्रिया दिसून आल्या, ज्यामुळे डी मध्ये सी-फॉसचा समावेश दर्शविला जाऊ शकतो.₂+ डीएसटीआर वि एनएसी शेल मधील एमएसएन. शेवटी, मागील साहित्य वापरुन नैसर्गिक अवस्थेमध्ये उंदीरांमधील संकरीत / इम्युनोहिस्टोकेमिस्ट्रीमध्ये असे दिसून आले आहे की जेव्हा औषध एखाद्या कादंबरीच्या वातावरणात दिले जाते तेव्हा तीव्र मनोविश्लेषक दोन्ही एमएसएनमध्ये सी-फॉसला समान रीतीने प्रेरित करू शकतात (बडियानी वगैरे., एक्सएनयूएमएक्स; यूस्लेनर एट अल., एक्सएनयूएमएक्सए,b; फर्ग्युसन आणि रॉबिन्सन, एक्सएनयूएमएक्स) आणि hetम्फॅटामाइनच्या तीव्र प्रशासनास निवडले जाते की डी मध्ये सी-फॉस निवडतात₂+ एमएसएन (मॅटसन एट अल., एक्सएमएक्स). हे भिन्न परिणाम वापरलेल्या प्रायोगिक प्रक्रियेचे प्रतिबिंब असू शकतात (नैसर्गिक अवस्थेमध्ये संकरीत वि. जीएफपी रिपोर्टर उंदीर) किंवा उंदीर म्हणून वापरल्या जाणार्‍या प्राण्यांच्या प्रजातींमुळे देखील होऊ शकते.

अलीकडेच, संशोधकांनी इम्यूनोलेबल्ड फ्ल्युरोसेंस activक्टिवेटेड सेल सॉर्टिंग (एफएसीएस) वापरून उंदीरांमध्ये सी-फॉस सक्रिय न्यूरॉन्स अनुवांशिकरित्या प्रोफाइल केले आणि असे सिद्ध केले की सी-फॉस + न्यूरॉन्स डी मध्ये समृद्ध आहेत.₁+ एमएसएन जनुक, प्रोडिनॉरफिन (पीडीएन), परंतु डीचे स्तर कमी आहेत₂ आणि ए_2A, दोन्ही डी₂+ एमएसएन जनुके (गेज-बाबर एट अल., एक्सएमएक्स) सूचित करते की सी-फॉस + सक्रिय न्यूरॉन्स प्रामुख्याने डी असतात₁+ एमएसएन याउलट, या गटाने यापूर्वी हे दर्शविले होते की सीएस-फॉस एमएसएन व्यक्त करणारे हे संदर्भ-आधारित संवेदनशीलतेसाठी महत्वाचे आहेत, कारण या न्यूरॉन्सच्या समाप्तीमुळे हे वर्तनशील फिनोटाइप (कोया एट अल., एक्सएमएक्स). जरी मागील आकडेवारीवरून दिसून आले की सी-फॉसचे कोकेन संदर्भ-आधारित प्रेरण दोन्ही डीमध्ये होते₁+ आणि डी₂+ उंदीरांमधील एमएसएन, अधिक अलीकडील निकाल डी-वरून निवडक सी-फॉस हटविण्याच्या शोधांशी संबंधित आहेत.₁+ एमएसएनने उंदीरांमध्ये कोकेन-प्रेरित लोकोमोटर संवेदनशीलता कमी केली (झांग एट अल., एक्सएमएक्स). या व्यतिरिक्त, या गटाला डी मध्ये सी-फॉस हटविणे आढळले₁+ एमएसएनए एएनएसीमध्ये कोकेनद्वारे सामान्यत: डिन्ड्रॅटिक रीढ़ बदल बदलते, जे या सिनॅप्टिक प्लॅस्टिकिटी बदलांमध्ये मध्यस्थी करण्यात सी-फॉसची भूमिका दर्शवितात. शेवटी, गटाने कोकेन सीपीपीच्या स्थापनेत कोणताही बदल केला नाही, परंतु डी मध्ये सी-फॉसचे नुकसान आढळले.₁+ एमएसएनने कोकेन सीपीपी नष्ट होण्यास प्रतिबंधित केले. असा डेटा डी मध्ये सी-फॉस इंडक्शनसाठी डायनॅमिक भूमिका स्पष्ट करतो₁+ एमएसएन, तथापि, वर्गाच्या पातळीवरील विभेदक प्रभावांना डी व्यक्‍त करणार्‍या इतर अनेक लिम्बिक मेंदू प्रदेशांद्वारे मध्यस्थी केल्याने याला कोणीही नाकारू शकत नाही.₁ रिसेप्टर

एमएसएन दोन उपप्रकारांचा विस्तृतपणे अभ्यास केलेला दुसरा आयईजी फॉसबी आहे. कोकेनच्या तीव्र प्रदर्शनामुळे डी मध्ये एफओएसबी प्रेरित होते₁+ एमएसएन (बेरेटा एट अल., एक्सएनयूएमएक्स), तर तीव्र एक्सपोजर Δ फॉसबीला प्रेरित करते, पर्यायी चकतीमुळे तयार झालेल्या फॉसबी जनुकाचे स्थिर उत्पादन (होप इट अल., एक्सएमएक्स; नेस्लर एट अल., एक्सएमएक्स; नेस्लर, 2008), डी मध्ये₁+ एमएसएन (नाय इट अल., एक्सएमएक्स; मोराटल्ला एट अल., एक्सएमएक्स; ली एट अल., एक्सएमएक्स). असेच शोध गैरवर्तनाच्या इतर अनेक औषधांसह तसेच अन्न, लिंग आणि चाक चालविणे यासारख्या नैसर्गिक बक्षिसेद्वारेही पाळले जातात. उदाहरणार्थ, तीव्र चाक चालविणे, जे एक नैसर्गिक बक्षीस आहे (Iversen, 1993; बेल्के, 1997; लेट एट अल., एक्सएमएक्स), डी मध्ये osFosB समाविष्ट करते₁+ एमएसएन पण डी नाही₂+ एमएसएन (वर्मे एट अल., एक्सएमएक्स). दोन एमएसएन मधील osफोसबीच्या भूमिकेबद्दल कार्यक्षम अंतर्दृष्टी मिळविण्यासाठी, आमच्या गटाने एनएसई-टीटीए लाइन तयार केल्या, ज्याला एक्सएनयूएमएक्सए आणि एक्सएनयूएमएक्सबी म्हटले गेले, जे थेट डी एकतर ट्रान्सजेन एक्सप्रेशन दर्शविते₁+ किंवा डी₂+ अनुक्रमे एमएसएन (चेन एट अल., एक्सएमएक्स; केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स; वर्मे एट अल., एक्सएमएक्स). टेट-ऑप Δफोसबी लाइनसह लाइन एक्सएनयूएमएक्सए चूहो ओलांडले कोकेनच्या फायद्याचे आणि लोकोमोटर प्रभावांना वाढीव प्रतिसाद दर्शविते (केल्झ एट अल., एक्सएमएक्स), जी डी मधील os फॉसबी प्रेरणाशी सुसंगत आहे₁+ एमएसएन (नाय इट अल., एक्सएमएक्स; मोराटल्ला एट अल., एक्सएमएक्स). शिवाय, या समान उंदीर प्रदर्शन मॉर्फिन बक्षीस (सीपीपी द्वारे मूल्यमापन) तसेच घटलेली मॉर्फिन वेदनशामक आणि वर्धित मॉर्फिन सहिष्णुता वाढविते, तर एक्सएनयूएमएक्सबी टेट-ऑप -फोसबी उंदीर मॉर्फिन बक्षीसात कोणताही बदल दर्शवित नाहीत. Mouseफोसबीच्या प्रबळ नकारात्मक प्रतिस्पर्ध्याचे ओव्हरेक्प्रेशन ressionफोसबीसह पाहिले गेलेल्या विरूद्ध परिणाम दर्शविते, जरी हे माउस मॉडेल डी वेगळे करत नाही₁ वि. डी₂ एमएसएन (पीकमॅन एट अल., एक्सएमएक्स). एकत्रितपणे, हे डेटा पुढे डी मध्ये Δफोसबी प्रेरणेच्या भूमिकेस समर्थन देते₁+ अमली पदार्थांच्या दुर्बल औषधांच्या फायद्याच्या गुणधर्मांमधील महत्त्वाचे रेणू खेळाडू म्हणून MSNs (झचिरू इट अल., एक्सएमएक्स). ही इंद्रियगोचर इतर बक्षीस वर्तनांमध्ये देखील पाळली जाते, विशेषत: चाक चालवणे: एक्सएनयूएमएक्सए टेट-ऑप osफोसबी उंदीर व्हील रनिंग वर्तन वाढवितो, तर एक्सएनयूएमएक्सबी टेट-ऑप osफोसबी माईस डिस्प्ले कमी झालेला व्हील (वर्मे एट अल., एक्सएमएक्स). डी मध्ये एफओएसबी प्रेरणा शोधणे₁ एमएसएनएएस पुरस्कारास प्रोत्साहन देते अशा सेल-टाइप-सिलेक्टिव इंडक्शनने तीव्र ताणतणावाच्या प्रतिकारशक्तीला देखील प्रतिसाद देते अशा अलिकडील निष्कर्षांशी सुसंगत आहे (व्हियालौ एट अल., एक्सएमएक्स). अखेरीस, डी मध्ये ind फॉसबीचे क्रॉनिक कोकेन इंडक्शन₁+ डीएनड्रिटिक रीढ़ की घनतेत मजबूत दीर्घ चिरस्थायी वाढीसह MSNs दर्शविले गेले (ली एट अल., एक्सएमएक्स) आणि अलीकडेच- एनएसी मधील फॉसबी या मेंदूच्या प्रदेशात डेंड्रिटिक मणक्यांच्या वाढीव घनतेच्या मध्यस्थतेसाठी आवश्यक आणि पुरेसे दोन्ही असल्याचे दर्शविले गेले आहे (मॅझे इट अल., एक्सएमएक्स). असा डेटा डी मधील osफोसबी'च्या भूमिकेस समर्थन देतो₁+ गैरवर्तन आणि नैसर्गिक बक्षिसेच्या औषधांच्या फायद्याच्या पैलू तसेच त्याचबरोबर स्ट्रक्चरल प्लॅस्टीसिटी बदलांच्या मध्यस्थीमध्ये MSNs. डेटा मध्ये असेही सूचित केले गेले आहे की डी मध्ये Δ फॉसबीचा समावेश करणे₂+ MSNs फायद्याच्या उत्तेजनासाठी नकारात्मक परिणाम देतात. डी मध्ये एफओएसबी प्रेरणा असल्याने₂+ तीव्र स्वरुपाचा ताण आणि अँटीसायकोटिक ड्रगच्या प्रदर्शनास (एमएसएन) प्रतिसादात दिसतो (हिरोई आणि ग्रेबील, 1996; पेरोटी एट अल., एक्सएमएक्स), नंतरच्या क्रियांचा पुढील अभ्यास आवश्यक आहे.

डी मधील इतर इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग रेणू₁ वि. डी₂ एमएसएन

ड्रग्सच्या गैरवर्तनाच्या संदर्भात दोन एमएसएन मध्ये चांगल्या प्रकारे अभ्यास केलेला एक सिग्नलिंग रेणू म्हणजे प्रोटीन किनेस, ईआरके (एक्स्ट्रासेल्युलर सिग्नल संबंधित किनेस). कोकेन तीव्र किंवा तीव्र संपर्कात एनएसी आणि डी एसटीआर मध्ये प्रोटीनचे सक्रिय स्वरूप फॉस्फोरिलेटेड ईआरके (पीईआरके) प्रेरित करते.₁+ डी वापरणारे एमएसएन₁-जीएफपी आणि डी₂-जीएफपी बीएसी ट्रान्सजेनिक रिपोर्टर उंदीर (बर्टन-गोन्झालेझ इट अल., एक्सएमएक्स) आणि हा प्रतिसाद डी च्या माध्यमातून मध्यस्थ केला आहे₁ रिसेप्टर्स (वाल्जेंट एट अल., एक्सएमएक्स; लुई एट अल., एक्सएमएक्स). या गटाने हे देखील दर्शविले की पीएमएसके-एक्सएनयूएमएक्स (फॉस्फो-एमएपी आणि स्ट्रेस एक्टिवेटेड किनेस-एक्सएनयूएमएक्स) आणि हिस्टोन एचएक्सएनयूएमएक्स, पीईआरके सिग्नलिंगचे दोन्ही लक्ष्य, डी असलेल्या पेर्कमध्ये जोरदारपणे प्रेरित आहेत.₁+ तीव्र कोकेन एक्सपोजर नंतर MSNs आणि तीव्र कोकेन नंतर माफक प्रमाणात वाढ झाली (बर्टन-गोन्झालेझ इट अल., एक्सएमएक्स). क्रोनिक मॉर्फिनला देखील प्रतिक्रिया दिली जाते, विशेषकरुन, डीईईमध्ये, पीईआरके मजबूतपणे प्रेरित केले जाते₁+ एमएसएन आणि डी मध्ये नम्रपणे प्रेरित₂+ मॉर्फिनच्या संदर्भ-विशिष्ट संबद्धतेच्या प्रतिसादात पैसे काढल्यानंतर एनएसी शेलमधील एमएसएनबोर्गविस्ट वगैरे., एक्सएनयूएमएक्स). मादक पदार्थांच्या व्यसनाधीनतेमध्ये नेमकेपणाने काम करण्याची भूमिका निश्चित करणे बाकी आहे. ईआरके अवरोधकांसह औषधीय उपचारांनी कोकेनचे बक्षीस कमी असल्याचे दर्शविले आहे, तथापि, ईआरकेएक्सएनयूएमएक्स पोटेंशियस कोकेन बक्षीस ठोठावते, असे सूचित करते की ईआरके इनहिबिटरस कदाचित ईआरकेएक्सएनयूएमएक्सवर परिणाम होऊ शकेल. अलीकडे, आम्ही डीचे ऑप्टोजेनिक सक्रियकरण दर्शविले₁+ एनएसी मधील एमएसएन, जे कोकेनवर प्राण्यांच्या फायद्याच्या प्रतिसादामध्ये वाढ करते, संभाव्यत: पेरकेएक्सएनयूएमएक्स आणि पेरकेएक्सएनयूएमएक्स दोन्ही कमी करते. सेल-प्रकार-विशिष्ट पद्धतीने ईआरकेच्या अभिव्यक्तीची हाताळणी करणारे भविष्यातील अभ्यास, ड्रग्सच्या गैरवर्तनात दोन एमएसएन मध्ये ईआरके सिग्नलिंगच्या कार्यात्मक भूमिकेबद्दल पूर्णपणे लक्ष देणे आवश्यक आहे.

डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्स आणखी एक सिग्नलिंग रेणू आहे ज्याचा दुरुपयोगाच्या औषधांच्या प्रतिसादात विस्तृत अभ्यास केला गेला आहे. हे सर्व ज्ञात आहे की तीव्र सायकोस्टीमुलंट्स थ्रोनिन एक्सएनयूएमएक्स (टीएक्सएनयूएमएक्स) येथे डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्सचे पीकेए फॉस्फोरिलेशन करतात, ज्यामुळे ते प्रोटीन फॉस्फेट एक्सएनयूएमएक्स (पीपी-एक्सएनयूएमएक्स) चे प्रबल प्रतिरोधक बनतात, ज्यामुळे अनेक एफेक्टर प्रोटीनसह फॉस्फोरिलेशन स्टेटचे नियमन होते. ट्रान्सक्रिप्शन घटक, आयनोट्रॉपिक रिसेप्टर्स आणि आयन चॅनेल (ग्रीनगार्ड इत्यादि., एक्सएनयूएमएक्स). तथापि, अलीकडे पर्यंत हे अस्पष्ट नव्हते की एमएसएन उपप्रकार कोणत्या जैवरासायनिक बदलामध्ये मध्यस्थी करतो. ग्रीनगार्ड इट अल. (एक्सएनयूएमएक्स) डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्स फॉस्फोरिलेशन डी मधील मूल्यांकन सक्षम करणार्‍या बीएसी ट्रांसजेनिक माउस मॉडेल व्युत्पन्न केले₁+ किंवा डी₂+ डी वापरून डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्सची टॅग केलेली आवृत्ती व्यक्त करून MSNs₁ किंवा डी₂ बीएसी प्रत्येक एमएसएन सबटाइप वरून डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्सच्या रोगप्रतिकार प्रतिबंधास अनुमती देतात. या अभ्यासांनी असे सिद्ध केले की तीव्र कोकेन उपचारांमुळे डी मध्ये टीएक्सएनयूएमएक्स फॉस्फोरिलेशन वाढते₁+ एमएसएन आणि सीडीकेएक्सएनयूएमएक्स द्वारा थ्रोनिन एक्सएनयूएमएक्स (टीएक्सएनयूएमएक्स) चे फॉस्फोरिलेशन प्रेरित करते, जे डीके मध्ये पीकेए सिग्नलिंगला प्रतिबंधित करते, निवडक डी मध्ये₂+ एमएसएन (बेटअप इट अल., एक्सएमएक्स). शेवटी या गटाने असे दर्शविले की डी वापरून प्रत्येक एमएसएन उपप्रकारातून डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्स हटविणे₁-क्र आणि डी₂-क्रिया बीएसी ट्रांसजेनिक उंदीर परिणामस्वरूप कोकेन-प्रेरित लोकोमोटर क्रियाकलाप नियंत्रित करते.बेटअप इट अल., एक्सएमएक्स). डी पासून डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्सचे नुकसान₁+ एमएसएन ने कोकेनचे लोकोमोटर प्रभाव कमी केले, जे एकूण डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्स नॉकआउटचे मूल्यांकन करणार्‍या मागील डेटाची नक्कल करते (फिएनबर्ग इ. अल., एक्सएमएक्स) तर डी पासून डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्सचे नुकसान₂+ एमएसएनने वर्धित कोकेन लोकोमोटर प्रतिसाद. गैरवर्तन करण्याच्या औषधांना उत्तर म्हणून दोन एमएसएन मधील डीएआरपीपी-एक्सएनयूएमएक्सच्या भिन्न भूमिकेसाठी असा डेटा ठोस पुरावा प्रदान करतो आणि मादक पदार्थांच्या व्यसनामध्ये या दोन न्यूरॉनल प्रकारांचे योगदान पूर्णपणे समजण्यासाठी सेल-टाइप-विशिष्ट पद्धतींचे महत्त्व स्पष्ट करते.

डी ची क्रिया सुधारित करणे₁ किंवा डी₂ एमएसएन

दोन एमएसएन उपप्रकारांच्या क्रियाकलापांना थेटपणे सुधारित केल्याने नुकतीच डी च्या आण्विक आणि कार्यशील भूमिकेसाठी नवीन अंतर्दृष्टी प्रदान केली आहे.₁ आणि डी₂ एमएसएन व्यसन आम्ही ब्लू लाइट-अ‍ॅक्टिवेटेड केशन चॅनेल, चॅनेलरहोडॉप्सिन-एक्सएनयूएमएक्स (सीआरएक्सएनयूएमएक्स) व्यक्त करणारे सशर्त (म्हणजेच क्रे-डिपेंडेंट) adडेनो-संबंधित व्हायरल (एएव्ही) वेक्टरसह एकत्रित ऑप्टोजेनिक साधने वापरली. आम्ही डी च्या एनएसीमध्ये वेक्टर किंवा नियंत्रण इंजेक्शनने दिले₁-क्र किंवा डी₂- बीएसी ट्रान्सजेनिक उंदीर तयार करा आणि नंतर डी निवडकपणे सक्रिय करण्यासाठी निळा प्रकाशासह इंजेक्शन प्रदेशला उत्तेजित केले₁+ वि. डी₂+ कोकेन सीपीपीच्या संदर्भात MSNs. आम्हाला डी चे सक्रियकरण आढळले₁+ एमएसएन कोकेन सीपीपीचा समावेश करण्यास सक्षम करते, तर डी चे सक्रियकरण₂+ एमएसएन हे प्रेरण रोखतात (लोबो एट अल., एक्सएमएक्स). पूर्वी नमूद केल्याप्रमाणे, जेव्हा ट्रकबी या MSN उपप्रकारांमधून निवडकपणे हटविला गेला तेव्हा आम्ही समान वर्तनविषयक प्रभाव पाळला: डीमधून डीटीकेबी हटविल्यानंतर सुधारित कोकेन सीपीपी आणि लोकोमोटर क्रियाकलाप₁+ एमएसएन आणि डीमधून ट्रकबी हटविल्यानंतर कोकेन सीपीपी आणि लोकोमोटर क्रियाकलाप₂+ एमएसएन डी मध्ये ट्रकबी नॉकआउट आणि ऑप्टोजेनिक उत्तेजनाची संभाव्य सामान्य क्रिया₂+ एमएसएन ही त्यांची वाढीव क्रियाकलाप आहे, कारण या पेशींमधून ट्रकबी हटविणे त्यांची विद्युत उत्साहीता वाढवते. पूर्वी नमूद केल्याप्रमाणे, डी पासून डीटीकेबी काढून टाकल्यानंतर आम्हाला पेर्कची जोरदार कपातही झाली₁+ एमएसएन पीईआरके हे बीडीएनएफ सिग्नलिंगचे एक ज्ञात डाउनस्ट्रीम लक्ष्य आहे, म्हणूनच डीमधून ट्रकबी हटविल्यानंतर सामील केलेले सामायिक वर्तन परिणाम₁+ एमएसएन आणि या पेशींच्या ऑप्टोजेनॅटिक सक्रियतेमुळे कदाचित क्रियाकलापांवर परिणाम घडविल्यामुळे होऊ शकते. तथापि, बीडीएनएफ सिग्नलिंगच्या व्यत्ययानंतर आणि या दोन न्युरोनल उपप्रकारांच्या ऑप्टोजेनॅटिक नियंत्रणा नंतर दिसणारे वर्तनविषयक परिणाम नियंत्रित करणारे अचूक, सामायिक आण्विक पाया निश्चित करण्यासाठी भविष्यातील कार्याची आवश्यकता आहे.

इतर गटांनी ड्रग्स गैरवर्तन मॉडेलमधील दोन MSN च्या क्रियाकलाप सुधारित करण्यासाठी भिन्न साधने वापरली आहेत. हिकीडा वगैरे. (एक्सएनयूएमएक्स) टेट्रासाइक्लिन-रेप्रेसिव्ह ट्रान्सक्रिप्शन फॅक्टर (टीटीए) हा शब्द पी (ए डी) वापरून व्यक्त करण्यासाठी एएव्ही वेक्टरचा वापर केला₁+ एमएसएन जनुक) किंवा एनकेफेलिन (एक डी₂+ एमएसएन जनुक) प्रवर्तक. या वेक्टर्सना उंदरांच्या एनएसीमध्ये इंजेक्शन दिले गेले, ज्यामध्ये टेटॅनस टॉक्सिन लाइट चेन (टीएन) - सिनॅप्टिक वेसिकल-प्रोटीन, व्हीएएमपीएक्सएनयूएमएक्सला क्लीव्ह करणारे बॅक्टेरिय विष - टेट्रासाइक्लिन-रिस्पॉन्सिव्ह घटकाद्वारे नियंत्रित केले गेले, ज्यामुळे निवडक प्रत्येकात सिनेटॅप्टिक ट्रान्समिशन रद्द करा. MSN उपप्रकार. आमच्या ऑप्टोजेनॅटिक पध्दतीशी सुसंगत, या डेटाने डीची भूमिका दर्शविली₁+ डी मध्ये सिनॅप्टिक ट्रान्समिशन रद्द केल्यापासून, कोकेन सीपीपी वाढविण्यासह एमएसएन क्रियाकलाप तसेच कोकेन-प्रेरित लोकोमोटर क्रियाकलाप₁+ एमएसएन ने दोन्ही वर्तनात्मक प्रभाव कमी केला. ऑप्टोजेनिक अभ्यासाच्या उलट, डी मध्ये सिनॅप्टिक ट्रान्समिशन रद्द केल्यावर लेखकांना कोकेन सीपीपीमध्ये कोणतेही बदल आढळले नाहीत₂+ एमएसएन, परंतु पहिल्या दोन कोकेन एक्सपोजरला प्रतिसाद म्हणून कमी कोकेन-प्रेरित लोकोमोटर क्रियाकलाप पाळला. विशेष म्हणजे या गटाने डीचे निष्क्रियता दर्शविली₂+ एमएसएनएने आक्षेपार्ह वर्तनांमध्ये मध्यस्थी करण्यात अधिक गहन भूमिका बजावली.

पूर्वी सांगितल्याप्रमाणे, फर्ग्यूसन इट अल. (2011) इंजीनियर जीपीसीआर (एक जी) व्यक्त करण्यासाठी हर्पस सिम्पलेक्स व्हायरस (एचएसव्ही) वेक्टर वापरला_{मी / ओ}-रूपी मानव muscarinic एम₄ डिझाइनर रिसेप्टर केवळ डिझाइनर ड्रगद्वारे सक्रिय, एचएम₄डी) जे अन्यथा फार्माकोलॉजिकली अक्रिय लिगाँडद्वारे सक्रिय केले जाते जे निवडकपणे शांतपणे डी शांत करण्यासाठी एनकेफेलिन आणि डायरोफिन प्रमोटर वापरुन डी.₁+ किंवा डी₂+ डीएसटीआर मधील एमएसएन लेखकांनी दर्शविले की क्षणिकपणे डी मध्ये व्यत्यय आणत आहे₂+ डीएसटीआर मधील एमएसएन क्रियाकलापांमुळे अँफेटॅमिन संवेदनशीलता सुलभ होते, तर डीची कमी होणारी उत्साहीता₁+ एमएसएनने एम्फॅटामाइन-प्रेरित संवेदीकरणाची सक्ती बिघडू दिली. शेवटी, डी₂+ वयस्क वयात डीएथेरिया टॉक्सिन रिसेप्टर वापरुन एनएसीमधील एमएसएनएम्फॅटामाइनचा फायद्याचा प्रभाव वाढवते (ड्युरीएक्स इट अल., एक्सएमएक्स). असा डेटा आमच्या ऑप्टोजेनिक शोधांच्या अनुषंगाने असतो आणि एकत्रितपणे डी च्या उलट भूमिका सामील करतो₁+ वि. डी₂+ डी सह एमएसएक्स ड्रग्स व्यसनाधीन₁+ एमएसएएनएस दोन्ही पुरस्कारास प्रोत्साहन देतात आणि सायकोसिम्युलेंट्स आणि डी यांना संवेदनशील प्रतिसाद देतात₂+ एमएसएन ही आचरण ओलसर करतात.

भविष्यातील दिशानिर्देश

डी ची निवडक भूमिका समजून घेण्यासाठी या क्षेत्राने प्रचंड प्रगती केली आहे₁+ आणि डी₂+ एनएसी मधील एमएसएन उपप्रकार आणि दुरुपयोगाच्या औषधांच्या प्रभावांमध्ये मध्यस्थी करण्यासाठी डीएसटीआर. विशेषत: या सेल-प्रकारांच्या निवडक हाताळणीस सक्षम करणारी अलीकडेच विकसित साधने या बहुतेक माहिती मिळविण्यात महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावली आहे. पुढील चरण काय आहेत? मादक पदार्थांच्या व्यसनांच्या मॉडेल्समधील मूलभूत रेणू रूपांतर स्थिर नसून अतिशय गतिशील असल्यामुळे डी मध्ये स्वारस्य असलेल्या सिग्नलिंग रेणूंची निवड करण्यासाठी क्षमता विकसित करणे महत्त्वपूर्ण आहे.₁+ वि. डी₂+ अस्थायी तंतोतंत मार्गाने MSNs. डीआरएडीडी आणि ऑप्टोजेनिक साधने या वेळेच्या हाताळणीत मदत करू शकतात. ड्रग मॉडेलमधील दोन एमएसएन मध्ये सिग्नलिंग रिसेप्टर्सच्या निवडक भूमिकेचे पार्सल करण्यासाठी ड्रग लिगँड्स वेगवेगळ्या वेळेच्या अभ्यासक्रमांमध्ये औषधांच्या वर्तणुकीच्या दृष्टिकोनातून दिले जाऊ शकतात. ऑप्टोजेनॅटिक टूल्स विशेषत: न्युरोनल क्रियाकलापच नव्हे तर जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर सिग्नलिंग ऑप्टोएक्सआर वापरुन तात्पुरते नियमित करण्यासाठी अत्यंत शक्तिशाली साधन प्रदान करतात.आयरान वगैरे., एक्सएनयूएमएक्स), ग्लूटामॅटर्जिक सिग्नलिंग (व्होलग्राफ इत्यादि., एक्सएनयूएमएक्स; नुमानो वगैरे., एक्सएनयूएमएक्स), जीएबीएर्जिक सिग्नलिंग आणि अगदी इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग रेणू (वू एट अल., एक्सएमएक्स; ह्हान आणि कुहलमन, एक्सएनयूएमएक्स). अंततः, ट्रान्सक्रिप्शनल अ‍ॅक्टिव्हिटीच्या ऑप्टोजेनॅटिक रेग्युलेशनपर्यंत या क्षमतांचा विस्तार करणे शक्य आहे. त्याचप्रमाणे, ऑप्टोजेनेटिक साधने प्रथमच स्ट्रायटमच्या विशिष्ट निविष्ठांच्या प्रभावाचा अभ्यास करणे आणि डीवर निवडक मार्गांमध्ये अशा निविष्ठे गुंततात की नाही हे शोधणे शक्य करीत आहेत.₁+ वि. डी₂+ एमएसएन (हिग्ली आणि सबातिनी, एक्सएनयूएमएक्स). महान अस्थायी रिझोल्यूशनसह अशा सिग्नलिंग आणि आण्विक गुणधर्मांवर नियंत्रण ठेवण्याची क्षमता, वेळ अभ्यासक्रम आणि औषधाच्या वेगवेगळ्या टप्प्यांमध्ये मध्यस्थी करण्यासाठी, दोन एमएसएएन उपप्रकार आणि एनएसी आणि डीएसटीआर मधील इतर सेल उपप्रकारांची अधिक व्यापक समज घेण्याकरिता मोठी पावले उचलण्यास अनुमती देईल. व्यसन

विवाद विवाद स्टेटमेंट

लेखक असे घोषित करतात की कोणत्याही व्यावसायिक किंवा आर्थिक नातेसंबंधाच्या अनुपस्थितीत हा संशोधन आयोजित करण्यात आला आहे ज्याची व्याप्ती संभाव्य विवाद मानली जाऊ शकते.

संदर्भ