December 18, 2012, doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Copyright © 2013 Laboratorijski tisk za hladno pomladno pristanišče; vse pravice pridržane
+ Avtorske povezave
- 1Oddelek za živali v znanosti in družbi, Oddelek za vedenjsko nevroznanost, Veterinarska fakulteta, Univerza Utrecht, 3584 CG Utrecht, Nizozemska
- 2Inštitut za nevroznanost Rudolf Magnus, Oddelek za nevroznanost in farmakologijo, Univerzitetni medicinski center Utrecht, 3584 CG Utrecht, Nizozemska
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Francija
- Korespondenca: [e-pošta zaščitena]
Minimalizem
Vse bolj se zaveda, da preučevanje jemanja drog na laboratorijskih živalih ne pomeni preučevanja resnične zasvojenosti, za katero je značilna izguba nadzora nad uporabo drog. To je spodbudilo nedavno delo, namenjeno zajemanju resničnega vedenja, podobnega zasvojenosti pri živalih. V tem delu povzamemo empirične dokaze o pojavu več DSM-IV podobnih simptomov zasvojenosti pri živalih po daljši uporabi drog. Ti simptomi vključujejo stopnjevanje uživanja drog, nevrokognitivni primanjkljaj, odpornost proti izumrtju, večjo motivacijo za droge, prednost drog pred nagradami brez drog in odpornost na kaznovanje. Dejstvo, da se vedenje, podobno odvisnosti, lahko pojavlja in proučuje na živalih, nam daje vznemirljivo priložnost za raziskovanje nevronskega in genetskega ozadja odvisnosti od drog, za kar upamo, da bo na koncu prišlo do razvoja učinkovitejših načinov zdravljenja te uničujoče motnje.
Zasvojenost z drogami je velikanski zdravstveni problem, nenazadnje zaradi slednjega nezdravega življenjskega sloga in sorodne bolezni z drugimi nevropsihiatričnimi motnjami. Poleg tega zaradi svojega socialno-ekonomskega in pravnega učinka na družbo prizadene veliko več ljudi kot odvisnike same. Izračunano je bilo, da odvisnost od drog predstavlja več kot 40% finančnih stroškov družbe za vse večje nevropsihiatrične motnje (Uhl in raste 2004).
Zasvojenost je kronična recidivna motnja, za katero je značilna izguba nadzora nad jemanjem drog. Med postopkom zasvojenosti uživanje drog prehaja iz naključnega uživanja v neprimerno uporabo ("zloraba"), preiskovanec pa končno izgubi nadzor nad iskanjem in jemanjem drog, za kar je med drugim značilno, da se pojavljajo dejavnosti, povezane z drogami na račun prej pomembnih družbenih in poklicnih dejavnosti ter stalne uporabe drog kljub zavedanju o njenih škodljivih posledicah.
Čeprav je bilo v zadnjih letih napredek na tem področju (O'Brien 2008; Koob in sod. 2009; van den Brink 2011; Pierce in sod. 2012) še vedno obstaja pereča potreba po učinkovitejših farmakoterapijah zaradi odvisnosti od drog, zlasti tistih, katerih cilj je izguba nadzora nad vnosom drog, ki predstavlja jedro motnje. Za lažji razvoj takšnega zdravljenja je bistvenega pomena razjasnitev nevronskih substratov kompulzivne uporabe drog. Vendar nevrobiološki dejavniki, ki razlikujejo priložnostno od kompulzivne uporabe drog, niso znani, nenazadnje tudi zaradi težav pri vzpostavljanju izgube nadzora nad uporabo drog v študijah na živalih. V zadnjih dveh desetletjih je več preiskovalcev uspešno posnemalo zasvojeni fenotip pri laboratorijskih živalih in začnemo razumeti nevrobiološke dejavnike, ki razlikujejo priložnostno od kompulzivne uporabe drog (npr. Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; Kasanetz et al. 2010; Zapata in sod. 2010).
V pričujočem pregledu bomo opisali nedavni napredek, ki je bil dosežen pri preučevanju vidikov odvisnega vedenja v študijah na živalih. V zadnjih petih desetletjih so bile študije o samoupravljanju drog, pogojenih preferencah in intrakranialni samo-stimulaciji prinesle ogromno podatkov o nevralnih podlagah nagrajevanja in okrepitve zdravil (npr. Wise 1996; Tzschentke 2007; O'Connor in sod. 2011). To znanje je bilo neprecenljivo pri našem razumevanju, zakaj ljudje začnejo uporabljati droge, in do neke mere, zakaj se uživanje drog nadaljuje po začetni izpostavljenosti. Vendar pa se povečuje zavedanje, da preiskovanje zgolj jemanja drog pri živalih ne pomeni preučevanja resnične zasvojenosti, za katero je značilna izguba nadzora nad uporabo drog. Prepoznavanje tega dejstva na terenu je spodbudilo raziskave v zadnjem desetletju ali dveh, v katerih so raziskovalci poskušali (in kot želimo trditi, da so v veliki meri uspeli) ujeti resnične vidike vedenja, podobnega odvisnosti pri laboratorijskih živalih (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren in Everitt 2005; Kenny 2007). Spodaj bomo razpravljali o dokazih za pojav odvisnosti podobnih fenotipov v študijah na živalih. Ker so merila DSM-IV za odvisnost (Tabela 1) (Ameriško psihiatrično združenje 2000) so splošno sprejeti kot temeljni kamen za opredelitev in označevanje vedenja, podobnega odvisnosti, uporabili jih bomo kot vodilo za opis študij na živalih. Zlasti določimo več načinov, kako lahko ta merila DSM-IV preučimo na živalskem modelu (Tabela 2) (Wolffgramm in Heyne 1995; Ahmed in Koob 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren in Everitt 2004; Ahmed 2012), nato pa bo opisal dokaze, da lahko te pojave opazimo pri laboratorijskih živalih po večkratni ali dolgotrajni uporabi drog.
Oglejte si to tabelo:
Tabela 1.
Merila DSM-IV za odvisnost od drog
Oglejte si to tabelo:
Tabela 2.
Videz meril DSM-IV v študijah odvisnosti od drog na živalih
Prejšnji odsekNaslednji razdelek
ŽIVALSKE ŠTUDIJE ADDIKTIVNEGA VEDANJA
Povečanje uporabe drog
Eskalacija uživanja drog je značilen korak v prehodu k odvisnosti (Ahmed 2012). Skoraj v vseh primerih zasvojenosti izgubo nadzora nad uživanjem drog vodi ali spremlja dramatično povečanje vnosa drog, kar verjetno povzroči vrsto nevronskih prilagoditev, ki olajšajo spust v zasvojeno stanje (Vanderschuren in Everitt 2005; Kalivas in O'Brien 2008). Tradicionalno se povečanje uživanja drog sčasoma pripisuje pojavu tolerance (tj. Zmanjšanju pozitivnih ali negativnih subjektivnih učinkov zdravila) ali odtegnitvenim simptomom (pri čemer uporaba drog ne služi le doseganju pozitivnih subjektivnih učinkov, temveč tudi izboljšati negativno stanje umika). Ta dva dejavnika, ki sta prva dva simptoma zasvojenosti z DSM-IV, lahko očitno prispevata k stopnjevanju uporabe drog. Vendar ne smemo enačiti stopnjevanja uživanja drog s toleranco, ker lahko k stopnjevanju uporabe drog prispevajo tudi drugi medicinski, psihološki, družbeni in gospodarski dejavniki (Ahmed 2011).
V študijah na živalih so najpogosteje raziskali stopnjevanje vnosa drog v okolju kokaina in etanola. V okviru samoupravljanja s kokainom je pomembna študija Ahmed in Koob (1998) so pokazali, da so podgane z razširjenim dostopom do samokopiranja kokaina (tj. 6 h / d) postopoma povečevale vnos kokaina, medtem ko je z bolj omejenim dostopom drog (tj. 1 h / d) ostal izjemno stabilen, tudi po več mesece testiranja (Ahmed in Koob 1999). Povečanje vnosa kokaina z razširjenim dostopom do zdravila, ki se daje sam, je bilo večkrat neodvisno ponovljeno (npr. Ben-Shahar et al. 2008; Mantsch et al. 2008; Oleson in Roberts 2009; Quadros in Miczek 2009; Hao et al. 2010; Hollander et al. 2010; Pacchioni et al. 2011; za pregled, glej Ahmed 2011, 2012). Podgane z anamnezo eskalacije kokaina v preteklosti kažejo tudi druge vedenjske značilnosti zasvojenega vedenja, kot je povečana motivacija za drogo (Paterson in Markou 2003; Lenoir in Ahmed 2008; Wee et al. 2008; Orio in sod. 2009; ampak glej Liu in sod. 2005a), povečana občutljivost za ponovno uporabo kokaina, ki išče po izumrtju (Mantsch et al. 2004; Ahmed in Cador 2006; Kippin in sod. 2006; Knackstedt in Kalivas 2007) in zmanjšala občutljivost za kaznovanje kokaina (Vanderschuren in Everitt 2004; Ahmed 2012). Potem so ugotovili eskalacijo samo-dajanja po razširjenem dostopu do zdravila, ki se daje sam, tudi za druga zdravila za zlorabo, vključno z metamfetaminom (npr. Kitamura in sod. 2006), heroin (Ahmed et al. 2000) in metilfenidat (Marusich in sod. 2010), vendar, presenetljivo, ni za nikotin (Paterson in Markou 2004; Kenny in Markou 2005).
V nekoliko drugačni situaciji se že večkrat izkaže, da se sčasoma poveča tudi peroralno zaužitje etanola pri podganah in miših. V pionirski študiji je dr. Wise (1973) pokazali, da so podgane, ki so prejemale občasni dostop do etanola (tj. vsak drugi dan), sčasoma povečale vnos alkohola. Kasneje sta Wolffgramm in Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm in Heyne 1991, 1995) so pokazale, da podgane po več mesecih relativno stabilnega vnosa etanola zvišajo raven pitja etanola, kar je bilo povezano z drugimi znaki vedenja, podobnega odvisnosti (npr. odpornost na kaznovanje, glej spodaj). Zanimivo je, da so pokazali primerljiv porast peroralnega zaužitja drog za druga zdravila, na primer amfetamin (Heyne in Wolffgramm 1998), opiatni etonitazen (Wolffgramm in Heyne 1995, 1996), vendar manj za nikotin (Galli in Wolffgramm 2011). V skladu s temi ugotovitvami, Spanagel in Hölter (Hölter in sod. 1998; Spanagel in Hölter 1999) so pokazale, da so podgane z dostopom do različnih koncentracij etanola v domačih kletkah povečale vnos po dolgotrajni izpostavljenosti etanolu s ponavljajočimi se obdobji umika. Poleg tega so te živali razvile prednost pitju višjih koncentracij etanola in pokazale tudi znake zmanjšane občutljivosti na kaznovanje. V operativnem okolju se je pokazalo, da se večkratno odvzemanje etanola odziva na etanol tako po shemi s fiksnim kot progresivnim razmerjem, kar kaže na povečanje motivacije za samo-dajanje etanola (Rodd in sod. 2003). Razširitev teh raziskav na drugo vrsto, Lesscher et al. (2009) so pokazale, da so v paradigmi z izbiro z omejenim dostopom, v kateri so imele miši dostop do etanola za 2 h / d, te živali postopoma stopnjevale svoj vnos etanola v preskušanju 4.
Moten nadzor nad vedenjem: Nevrokognitivne pomanjkljivosti
Pojav nevrokognitivnih primanjkljajev v odvisnosti od drog je dobro dokumentiran (Bechara 2005; Garavan in Stout 2005; Paulus 2007; Robbins et al. 2008; Chambers et al. 2009; Goldstein et al. 2009). Na splošno so kognitivni primanjkljaji odvisnosti razmeroma blagi in vplivajo na številne funkcije, kot so pozornost, delovni spomin, spomin, načrtovanje, nadzor impulzov in sprejemanje odločitev. Ti primanjkljaji prispevajo k odvisnosti na več načinov. Na primer, moten nadzor impulzov v smislu težav z zaviranjem prepogostih jemanja drog ali čakanje na prihodnje odobritve, tj. Za odmerjanje zapoznelih koristi življenjskega sloga, ki ne uživajo drog, verjetno igra kritično vlogo pri vzdrževanju zasvojenostnega vedenja. Poleg tega lahko kognitivni primanjkljaji na področju pozornosti, delovnega spomina in spominskih funkcij omejijo uspešnost programov rehabilitacije, če imajo udeleženci težave obiskovati ali se spomniti tega, kar so se naučili med svetovanjem. Dokazano je, da oslabljeno odločanje o igrah na srečo napoveduje tveganje za ponovitev pri alkoholikih (Bowden-Jones in sod. 2005), pomanjkanje nadzora impulzov pa je povezano s slabim zadrževanjem zdravljenja pri odvisnikih od kokaina (Moeller et al. 2001) in zgodnejši recidivi pri alkoholikih (Charney in sod. 2010).
Jasno je, da je iz raziskav na ljudeh težko razbrati, ali so ti nevrokognitivni primanjkljaji vzrok ali posledica zasvojenega vedenja, čeprav obstajajo nekateri dokazi, ki kažejo, da primanjkljaji nadzora impulza mladostnike nagibajo k kajenju, alkoholizmu in zlorabi snovi (Nigg et al. 2006; Audrain-McGovern in sod. 2009). Zanimivo je, da obstaja vse več raziskav na živalih, ki preučujejo razmerje med zasvojenim vedenjem in nevrokognitivnimi funkcijami. Na splošno te študije podpirajo tako vzroke kot posledice. Tako velika impulzivnost pri podganah napoveduje ranljivost za uživanje alkohola, nikotinsko samo-dajanje, samo-dajanje kokaina in znake odvisnosti od kokaina (Poulos et al. 1995; Perry et al. 2005; Dalley in sod. 2007a; Belin et al. 2008; Diergaarde in sod. 2008), čeprav se zdi, da impulzivno vedenje ne napoveduje heroinske administracije (McNamara in sod. 2010; Schippers et al. 2012). Po drugi strani je bilo dokazano, da obdobje podaljševanja kokaina, metamfetamina, MDMA ali heroina pri podganah vpliva na številne kognitivne funkcije, vključno s pozornostjo, delovnim spominom, kognitivno gibljivostjo, spominom za prepoznavanje predmetov in impulzivnim vedenjem (Dalley et al. 2005, 2007b; Calu in sod. 2007; Briand in sod. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson in Bardo 2009; Winstanley et al. 2009; Mendez in sod. 2010; Parsegian et al. 2011; Schenk in sod. 2011; Schippers et al. 2012). Zanimivo je, da so nekatere od teh primanjkljajev posebej opazili (ali bolj izrazito) pri živalih z anamnezo stopnjevanja jemanja drog (Briand in sod. 2008; George in sod. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson in Bardo 2009). Nedavna študija na primatih je pokazala tudi kognitivno nefleksibilnost in pomanjkanje delovnega spomina po dolgotrajni zgodovini samokokinacije kokaina (Porter in sod. 2011). Zanimivo je, da so poročali tudi o nasprotnih ugotovitvah, saj se je pokazalo, da je obdobje samokokacije kokaina zmanjšalo impulzivnost pri visoko impulzivnih podganah in izboljšalo učenje in spomin v vodnem labirintu (Dalley et al. 2007b; del Olmo in sod. 2007), paradoksalen učinek, ki lahko pojasni nekatere oblike samozdravljenja z zdravili.
Odpornost proti izumrtju
Težave, da se vzdržijo drog, je mogoče raziskati pri laboratorijskih živalih, če ocenimo iskanje drog, ko droga ni več na voljo (tj. Odziv na izumrtje). Pri podganah, umaknjenih od heroina, je bil odkrit izumrtje že dolgo razširjen dostop do heroinske samouprave (Ahmed et al. 2000; Lenoir in Ahmed 2007; Doherty in sod. 2009). Vendar se zdi, da stopnjevanje samoupravljanja ni pogoj za odpornost proti izumrtju, ker razširjen dostop do same uporabe s kokainom ali metamfetaminom ne povzroči povečanega odziva na izumrtje (npr. Mantsch et al. 2004; Sorge in Stewart 2005; Kippin in sod. 2006; Allen in sod. 2007; Knackstedt in Kalivas 2007; Rogers et al. 2008). Zanimivo je, da so pri podgrupah podgan, ki po dolgotrajnih izkušnjah s samo-dajanjem kokaina, odkrivali tudi druge znake odvisnosti od odvisnosti, opazili postopno povečanje odziva na kokain v obdobjih izrecne nerazpoložljivosti droge (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009). Poleg tega je bilo pred kratkim dokazano, da je dolgotrajno usposabljanje za odziv na razpoložljivost kokaina po naključnem časovnem razponu (ki spodbuja razvoj asociativne strukture vedenja, pri kateri se odziva operiranec manj občutljivo na vrednost svojih rezultatov; [Dickinson 1985]) povzročilo vztrajno odzivanje po izumrtju odziva na kokain (Zapata in sod. 2010). V tej študiji (glej tudi Olmstead in sod. 2001) je bil odziv na uporabo kokaina občutljiv na izumrtje pri živalih s kratko zgodovino usposabljanja, skladno z zgoraj opisanimi študijami (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009), kar je pokazalo, da se vztrajno odzivanje na izumrtje razvija s povečanjem izkušenj s samo-dajanjem kokaina.
Drug dejavnik, za katerega se zdi, da določa občutljivost za izumrtje, je dolžina umika iz samouprave. Tako se je stopnja odpornosti proti izumrtju kokaina in iskanja heroina povečala z dolžino umika iz podaljšane samouprave drog (Ferrario in sod. 2005; Zhou et al. 2009). Shaham in sodelavci so to inkubacijo odziva na droge s podaljšanim odtegnanjem podrobno preučili (Grimm et al. 2001; za preglede glej Lu et al. 2004; Pickens in sod. 2011). Te študije so pokazale, da je občutljivost na izumrtje operantov, ki se odzivajo na droge ali zdravila, povezana z drogami, odvisna od časa. S podaljšanim odtegnitvijo se odziv na izumrtje poveča, doseže vrhove (odvisno od zdravila, ki ga dajemo sami) med 1 wk in 3, po odvzemu, nato pa se zmanjša. Čeprav lahko razkroj učinkov akutne odtegnitve drog, ki zavirajo odziv, pojasni nekatere povišanje odziva v prvih nekaj dneh po umiku, časovne profile inkubacijskega učinka in vpletene nevronske prilagoditve - večina katerih verjetno ni povezana z odpornosti ali anhedonske lastnosti odvzema drog (Lu et al. 2004; Pickens in sod. 2011) - predlagajte, da inkubacija odziva na droge vključuje tudi vedenjske mehanizme, povezane z motivacijo za drogo ali kognitivni nadzor nad vedenjem.
Povečana motivacija za droge
Motivacijo za jemanje zdravil pri živalih najpogosteje preučujemo z uporabo progresivnega razmerja okrepitve, v katerem morajo živali za vsako naslednjo nagrado sprejeti vse večje odzive (Hodos 1961; Richardson in Roberts 1996). Z uporabo tega načrta je bilo že večkrat poročano, da se lahko motivacija živali za droge po obdobju samo dajanja drog poveča. Tako je bilo ugotovljeno, da se živali z zgodovino stopnjevanja uporabe kokaina odzivajo na višjih ravneh kot živali, ki imajo omejen dostop do kokaina (Paterson in Markou 2003; Allen in sod. 2007; Larson in sod. 2007; Wee et al. 2008, 2009; Orio in sod. 2009; Hao et al. 2010, ampak glej Quadros in Miczek 2009). Ta učinek so pozneje ugotovili tudi pri drugih zlorabah drog, vključno z metamfetaminom (Wee et al. 2007) in heroin (Lenoir in Ahmed 2007). Prav tako so Roberts in njegovi sodelavci pokazali, da obdobje samo-dajanja drog (kokaina ali heroina) vodi do povečanih prebojev v okviru progresivnega časovnega razporeda okrepitve (Liu in sod. 2005b, 2007; Morgan et al. 2005, 2006; Ward et al. 2006), vendar se je to povečanje motivacije za kokain izkazalo bolj izrazito pri živalih z omejenimi izkušnjami pri samostojnem uživanju drog (Liu in sod. 2005b; Morgan et al. 2006). Naslednja študija tega laboratorija (Oleson in Roberts 2009) je pokazal, da povečanje vnosa kokaina poveča motiviranost za kokain pri visokih enotnih odmerkih, vendar je zmanjšalo stopnjo odziva na pragovni odmerek kokaina, kar kaže na to, da živali po zgodovini stopnjevanega vnosa kokaina živali zaužijejo več droge, če so velike količine na voljo, vendar za majhno količino zdravila niso pripravljeni plačati visoke cene (Oleson in Roberts 2009). V nasprotju s tem se je pokazalo, da stopnjevanje samostojnega uživanja heroina povečuje vrednost droge, saj se je povečala najvišja cena, ki so jo živali bile pripravljene plačati za heroin (Lenoir in Ahmed 2008). Povečanje motivacije za kokain je bilo ugotovljeno tudi v podskupini podgan s podaljšanimi izkušnjami s samo-dajanjem kokaina (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009).
Dodatni dokazi za povečano motivacijo kokaina po stopnjevanju samo-dajanja so bili pridobljeni s postopkom operantne piste. V tem postopku so podgane z dolgotrajnejšo uporabo kokaina tekle hitreje kot kontrole, da bi dosegle ciljno polje in prejele intravenski bolus kokaina (Ben-Shahar et al. 2008). Nekoliko skladno s tem opazovanjem, Deroche et al. (1999) prej so ugotovili, da so se motivacijske lastnosti droge povečale pri živalih z dolgo zgodovino jemanja kokaina, saj so te živali potrebovale manj časa, da so prečkale stezo za okrepitev kokaina.
Prednost drog pred nagradami brez drog
Kot smo že omenili, je eden temeljnih vedenjskih simptomov odvisnosti od drog postopno zanemarjanje alternativnih užitkov ali interesov v korist nadaljnje uporabe drog. Zaradi naklonjenosti drogam se odpovedujejo pomembne družbene, poklicne ali rekreacijske dejavnosti, kar ima za posledico velike priložnostne stroške (npr. Slabo izobraževanje in s tem povezane dolgoročne negativne posledice). Ena najzahtevnejših ovir, s katerimi se sooča zdravljenje odvisnosti, je nadomeščanje te neprilagojene preference do uporabe drog z alternativnimi prepovedanimi dejavnostmi ali vedenjem.
V študijah odvisnosti na živalih lahko preferenco drog proučimo tako, da omogočimo dostop do drugih vedenjskih možnosti ali izbire med dostopom do mamil - priložnost, ki nima standardnih eksperimentalnih nastavitev (Ahmed 2005, 2010). V tipičnem eksperimentu z izbiro se živali soočajo z dvema vedenjskima možnostma: odzivom na drogo ali za nagrado brez drog, na splošno z majhnim koščkom hrane (Aigner in Balster 1978). Študija prve izbire - ki je bila tudi prva študija, ki je pokazala samonavajanje zdravil pri nečloveških živalih - je bila izvedena pri odraslih šimpanzih (en samček, ena samica), zaradi pasivne uporabe drog fizično odvisnih od morfija (Spragg 1940). Šimpanze so med odtegnitvijo droge dajale prednost morfiju nad koščkom svežega sadja (pomaranča, banana), sicer pa je zaželena hrana (glej tudi Negus 2006). Poznejše raziskave so pokazale, da je bila prednost pri uživanju drog pri živalih odvisna od odmerka (npr. Nader in Woolverton 1991; Paronis in sod. 2002; Negus 2003) in presegljivo s povečanjem vrednosti nadomestnega ojačevalca drog (npr. s povečanjem njegove velikosti; Nader in Woolverton 1991). Le podskupina živali je vztrajala pri tem, da je dala prednost drogi kljub možnosti drugačne izbire (Nader in Woolverton 1991; Lenoir in sod. 2007; Cantin in sod. 2010; Kerstetter in sod. 2010; Augier in sod. 2011; Norman et al. 2011; Perry et al. 2011; za nedavne preglede, Ahmed 2010, 2012).
Na primer, v nedavni seriji poskusov so podgane izbirale med kokainom in nagrado za drog (tj. Vodo, sladkano s saharinom ali saharozo). Soočene s to izbiro, so podgane raje kokain ali pa so bile ravnodušne, ko je bila pričakovana vrednost sladke vode nizka, a so obrnili svojo prednost do alternativnega ojačevalca, ko je bila njegova vrednost dovolj visoka. Ta sprememba preferencialov se je zgodila ne glede na odmerek kokaina, ki je na voljo, in celo po dolgi zgodovini razširjenega dostopa do samo-dajanja kokaina (Lenoir in sod. 2007; Cantin in sod. 2010). Te ugotovitve so na splošno skladne s prejšnjimi raziskavami (Carroll et al. 1989; Carroll in Lac 1993) in z nedavnimi študijami vedenjske ekonomije, ki kažejo, da je bilo povpraševanje po hrani (ali saharozi) bolj neelastično kot povpraševanje po kokainu (Christensen in sod. 2008; Koffarnus in Woods 2011; za pregled, glej Kearns in sod. 2011). Soglašajo tudi z nedavno raziskavo, ki je pokazala, da so miši raje pile saharozo pred direktno optostimulacijo dopaminskih nevronov srednjega možganov (Domingos in sod. 2011). Po daljšem dostopu do samokopiranja kokaina pa je podskupina podgan (tj. Približno 15% –20%) še naprej raje kokain pred alternativno možnostjo - vedenje, ki ga ni bilo mogoče pripisati zgolj nezainteresiranosti ali averziji do , sladka voda. Ko je bila na voljo edina možnost sladke vode, so podgane, ki imajo raje kokain, pile toliko in enako hitro kot podgane, ki raje niso uživale droge (Cantin in sod. 2010). Najpomembneje je, da je ta podskupina podgan, ki raje kokain, še naprej jemala kokain, tudi ko so bili lačni in je saharozo ponujala za lajšanje potreb po kalorijah (Cantin in sod. 2010). Vztrajanje naklonjenosti kokainu kljub priložnostnim stroškom močno kaže na izgubo nadzora in kompulzivno uporabo kokaina pri teh podganah (glejte tudi spodaj). Podskupina podgan, ki imajo raje kokain, lahko tako predstavlja najnaprednejšo in najtežjo stopnjo prehoda na zasvojenost s kokainom. Ta zaključek je bil pred kratkim posplošen na druge nagrade za hrano (Kerstetter in sod. 2010; Perry et al. 2011) in drugim zlorabam drog, vključno s heroinom (M Lenoir, L Cantin, F Serre in sod., unpubl.) in nikotinom (Le Sage 2009; Norman et al. 2011). Nazadnje je skladno z drugimi metodološkimi pristopi, ki so prav tako opredelili podskupine podgan, odpornih na zaviralne učinke kaznovanja na samokopiranje kokaina, amfetamina ali nikotina (Deroche-Gamonet et al. 2004; Galli in Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux in sod. 2007; Belin et al. 2008).
Odpor do kazni
V zadnjih letih je bilo izvedenih veliko študij, ki so poskušale posnemati uporabo drog, kljub znanju škodljivih posledic v poskusu na živalih. Te študije imajo skupno to, da so uporabile kazenske ukrepe, v katerih je bilo iskanje ali jemanje drog seznanjeno z negativnim spodbudo. V študijah, ki so uporabljale peroralno zaužitje zdravil (večinoma etanol), so to izvedli s privajanjem raztopine zdravila z grenkim okusnim kininom. Poleg tega so druge študije kaznovale iskanje ali uživanje drog z boleznijo po zaužitju z uporabo litijevega klorida ali z uporabo stopal ali udarcev, povezanih s šokom (npr. Grove in Schuster 1974; Bergman in Johanson 1981; Kearns in sod. 2002).
Model kinina sta prvič objavila Wolffgramm in Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm in Heyne 1991). Ta študija in nadaljnje delo je pokazalo, da je zaužitje etanola po daljšem obdobju pitja etanola, ki mu je sledilo obdobje prisilne abstinence, postalo neobčutljivo za dodajanje kinina. Če je bil kinin dodan etanolu, ki je bil na voljo podganam, ki so prej pile etanol za 6 – 9, njihov vnos ni bil ali pa je bil le v omejenem obsegu zmanjšan zaradi grenkega okusa kinina. V nasprotju s tem so podgane z omejeno izkušnjo z etanolom znatno zmanjšale njihov vnos. Pozneje so ugotovili primerljivo neobčutljivost za ponarejanje kinina po dolgotrajnem jemanju drog za opiatni etonitazen (Wolffgramm in Heyne 1995; Heyne 1996), amfetamin (Heyne in Wolffgramm 1998; Galli in Wolffgramm 2004) in nikotin (Galli in Wolffgramm 2011). Zanimivo je, da slednji dve študiji (Galli in Wolffgramm 2004, 2011) poročali, da se je neobčutljivost za prešuštvo kinina razvila samo z dolgotrajnimi izkušnjami z amfetaminom in nikotinom samo v podskupini podgan.
V dveh ločenih študijah so nedavno spremljali model ponarejanja kinina (Hopf in sod. 2010; Lesscher et al. 2010). Hopf in sod. (2010) so pokazali, da so podgane, ki jim je bilo dovoljeno občasno piti etanol (3 d / wk) za 3 – 4 mo, neobčutljive za dodajanje kinina v etanol, ko je bila ocenjena njihova motivacija za samo-dajanje etanola v progresivnem razmerju razmerja okrepitve. Zanimivo je, da so občutljivost na kinin ugotovili po krajših izkušnjah z etanolom (1.5 mo). Podgane v domači kletki za pitje so bile podgane z vmesnimi izkušnjami z etanolom manj občutljive na kinin kot živali, ki so imele nenehen dostop do etanola, na primer odkritje ugotovitev Wise (1973) da vmesni dostop etanola povzroči večje količine zaužitja etanola kot stalni dostop. V paradigmi izbire z omejenim dostopom Lesscher et al. (2010) pokazali, da so miši postale neobčutljive za prešuštvo kinina po samo izkušnjah z etanolom 2. Medtem ko je dodajanje kinina zaviralo pridobivanje etanola, dodajanje averzivne koncentracije kinina v etanol ni zmanjšalo pitja miši pri 2 wk etanola, ko je bil to edini vir etanola. Presenetljivo je, da se je nadaljnji znak neobčutljivosti za kinin pojavil po več tednih izkušenj z etanolom 6, saj so miši z anamnezo pitja etanola 8 wk postale brezbrižne do kinina, saj so v steklenicah etanola s kininom in brez kinina pile enake količine koncentracija.
V vrsti študij, namenjenih oceni običajnih vidikov iskanja drog, sta Dickinson in sodelavci (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003) preizkusili, ali je devalvacija peroralno zaužitega etanola ali kokaina s povečanjem njegove porabe z boleznijo, ki jo povzroča litijev klorid, zmanjšala odzivnost na ta zdravila. Medtem ko se je delodajalec, ki se je odzval na hrano, zdel občutljiv na razvrednotenje, odziv na izumrtje etanola ali kokaina pa ni. Presenetljivo je, da je bilo med pogojem odvračanja okusa z litijem in med ponovnim pridobivanjem odziva na zdravilo odziv na in uživanje raztopine zdravila, povezano z litijem, ki ga povzroča slabo počutje, izrazito zmanjšano (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003). To kaže, da je vnos drog lahko občutljiv na razvrednotenje, medtem ko odziv na zdravilo v izumrtju ni. Glede na druge študije, povzete zgoraj (Wolffgramm 1991; Wolffgramm in Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli in Wolffgramm 2004, 2011; Hopf in sod. 2010; Lesscher et al. 2010), jasno kažejo, da lahko vnos droge sam po daljših izkušnjah z mamili postane neobčutljiv za kaznovanje, mogoče pa se bo razvoj nefleksibilne uporabe drog postopno pojavil. Distalni znaki drog ali ukrepi, povezani z uživanjem drog, postanejo neobčutljivi za kaznovanje pred samim uživanjem droge, kar morda predstavlja postopno poslabšanje sindroma odvisnosti z naraščajočimi izkušnjami z drogami.
V skladu s tem pojmom je bilo pokazano, da je operant, ki se odziva na droge, na začetku občutljiv na kaznovanje, vendar pa se ta vedenjska prožnost postopoma izgubi po daljših izkušnjah z drogami (Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren in Everitt 2004; Pelloux in sod. 2007; Belin et al. 2009). V teh raziskavah so iskali kokain pri podganah kaznovali s stopničkami ali pa ga ocenili ob prisotnosti pogojene spodbude, povezane s stopničkami (CS). Pri živalih z omejenimi izkušnjami s kokainom je averzivni CS izrazito zatiral iskanje kokaina. Nasprotno pa CS, povezan s stopalnimi udarci, ni imel vpliva na iskanje kokaina pri podganah s podaljšano zgodovino samo-dajanja kokaina (Vanderschuren in Everitt 2004). Podgane s podaljšanim dostopom do kokaina so po kaznovanju s stopalom (namesto CS, povezanem s stopalom) nadaljevale samoupravo drog hitreje kot živali z omejenim dostopom kokaina (Ahmed 2012). Prav tako je kaznovanje kokaina s stopalnim udarcem izrazito odvrnilo odziv na kokain pri živalih z omejenimi izkušnjami z drogami, vendar je podskupina živali kasneje pokazala neobčutljivost za kaznovanje (Pelloux in sod. 2007). V skladu s temi rezultati je Deroche-Gamonet in sodelavci (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009) opazili, da je pariranje intravenske dostave kokaina s stopničkami kokain pri živalih z omejeno izkušnjo z drogami močno zmanjšalo, vendar je ta občutljivost na kaznovanje izgubila v podskupini podgan po dolgotrajnih izkušnjah s kokainom.
In nazadnje, v setupu, ki temelji na klasičnem oknu z ovirami, v katerem morajo podgane prečkati elektrificirano mrežo, da dobijo nagrado (Jenkins et al. 1926), Cooper in sod. (2007) so pokazali, da je povečanje intenzivnosti šoka na mreži povzročilo, da se podgane z omejeno zgodovino samo-dajanja kokaina vzdržijo drog, čeprav je intenzivnost, potrebna za dosego tega, med živalmi različna. Zanimivo je, da je predstavitev znakov, povezanih s kokainom, nato povzročila ponovno odzivanje na te naloge, vendar le v podskupini podgan. Ti podatki skupaj kažejo, da lahko z zadostnimi izkušnjami z jemanjem drog iskanje in jemanje drog postaneta neobčutljiva za kaznovanje. Vendar pa obstajajo izrazite razlike med posamezniki z izkušnjami z drogami glede razvoja te odpornosti na škodljive posledice.
Prejšnji odsekNaslednji razdelek
ZAKLJUČNE OPOMBE
Tu smo povzeli empirične dokaze o pojavu simptomov odvisnosti od drog pri živalih. Na podlagi meril DSM-IV za odvisnost od drog (Tabela 1) (Ameriško psihiatrično združenje 2000) se je pokazalo, da se pri laboratorijskih živalih pojavlja več simptomov odvisniškega vedenja, tj. stopnjevanje uporabe drog, nevrokognitivni primanjkljaji, odpornost proti izumrtju, povečana motivacija za droge, prednost drogam pred prepovedanimi nagradami in odpornost na kaznovanje. Ti podatki kažejo, da se zasvojenost lahko pojavi in preučuje na živalskih modelih, kar kaže, da so nevronske stroje, ki so podlaga za iskanje in jemanje drog, prisotne in lahko pri nečloveških živalih postanejo neurejene, kot pri ljudeh. To nam daje vznemirljivo priložnost za preučevanje nevronskega in genetskega ozadja odvisnosti od drog v študijah na živalih. V primeru stopnjevanja vnosa kokaina ta raziskava že poteka in začenja razkrivati pomembna nevrobiološka spoznanja. Na primer, pred kratkim je prišlo do prebojnega odkritja povsem novih molekulskih poti v hrbtnem striatumu, ki nadzorujejo stopnjevanje samokopiranja kokaina (Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; za nedavni pregled glej Ahmed in Kenny 2011). Upamo, da bo ta raziskava na koncu privedla do razvoja učinkovitejših načinov zdravljenja te uničujoče motnje.
Tu predstavljeni povzetek vsebuje tudi nekaj odprtih vprašanj, ki jih je treba obravnavati v prihodnjih raziskavah. Najprej je treba priznati, da pojav enega simptoma odvisnosti v živalskem modelu ne ustreza modelu odvisnosti od drog. Jasno je, da merila DSM-IV določajo, da je treba izpolniti tri ali več od sedmih meril (Ameriško psihiatrično združenje 2000). Zato je pomembno vprašanje ugotoviti, ali se ločeni izrazi zasvojenega vedenja, ki jih obravnavamo tukaj, pojavljajo skupaj pri določenih posameznikih ali pod določenimi pogoji. Obstaja nekaj empiričnih dokazov, ki nakazujejo, da se različni vidiki zasvojenega vedenja resnično pojavljajo (npr. Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet et al. 2004). Izkazalo se je, da se na primer stopnjevanje uživanja kokaina pojavlja v isti skupini posameznikov s povečano motivacijo, nevrokognitivnim primanjkljajem, prednostnimi drogami ali odpornostjo na kaznovanje (za nedavni pregled glej Ahmed 2012). Naslednji večji izziv na terenu je razjasniti okoliščine, ki določajo sočasnost različnih vidikov zasvojenostnega vedenja in ustrezne osnovne nevronske spremembe. Naslednji izziv prihodnjih raziskav bo ugotoviti, ali se lahko pri živalih pojavijo vsi simptomi odvisnosti ali so nekateri simptomi značilni za ljudi. Slednja možnost bo sprožila zanimiva vprašanja o razvoju možganov. Poleg tega se moramo zavedati, da se zasvojenost z drogami, tudi po dolgotrajnejši izpostavljenosti drogam, pojavlja le v podskupini posameznikov. Zato je nujno določiti genetske, nevronske in okoljske dejavnike, zaradi katerih je posameznik ranljiv za razvoj odvisnega vedenja. Ti vključujejo, vendar zagotovo niso omejeni na, že obstoječe temperamentne lastnosti, kot je impulzivnost (Dalley in sod. 2007b; Belin et al. 2008), spol (Anker in Carroll 2011) in socialni status (npr. Wolffgramm 1991; Morgan et al. 2002). Na primer, dve nedavni raziskavi neodvisne izbire na podganah sta pokazali, da je bila prednost kokaina pred okusno hrano približno 2 – 3 krat pogostejša pri ženskah kot pri samcih, kar kaže na to, da so ženske morda bolj izpostavljene odvisnosti od kokaina (Kertstetter et al. 2009; Perry et al. 2011). Nazadnje, zdravila za zasvojenost izhajajo iz zelo različnih farmakoloških razredov, kot so psihostimulansi (kokain, amfetamin, metamfetamin), opiati (heroin), etanol in nikotin. Čeprav je znano, da vsaka od teh zdravil močno zasvoji, se njihov relativni zasvojenski potencial razlikuje, njihova krepitev pa je odvisna od okoljskih dejavnikov (npr. Caprioli in sod. 2009; Solinas et al. 2011). Zato moramo ugotoviti, v kakšnem obsegu pojav zasvojenega vedenja in njegovi osnovni nevronski, genetski in okoljski dejavniki veljajo za droge, ki zasvojijo, ali ali gre za droge (Badiani in sod. 2011). Na primer, pred kratkim je bilo ugotovljeno, da stopnjevanje samo-dajanja kokaina ni na splošno povezano s samo-administracijo heroina in obratno, kar kaže, da so razlike med mamili res pomembne (Lenoir in sod. 2011).
Tudi pri teh nerešenih vprašanjih in odprtih vprašanjih v mislih menimo, da je zadnjih pet desetletij predkliničnih raziskav odvisnosti ustvarilo odlično informacijo in da je nedavno zanimanje za preučevanje resničnega vedenja, podobnega zasvojenosti, v poskusih na živalih povzročilo razvoj lansirne ploščice za vznemirljive nadaljnje raziskave, ki nam bodo pomagale bolje razumeti naravo sindroma odvisnosti.
Prejšnji odsekNaslednji razdelek
ZAHVALA
LJMJV podpira ZonMw (nizozemska organizacija za zdravstvene raziskave in razvoj) Grant 91207006 (dodeljen LJMJV, P. Voorn in AB Smit), ZonMw (nizozemska organizacija za zdravstvene raziskave in razvoj) in Nacionalni inštitut za zlorabo zdravil (NIDA ) Nepovratna sredstva 60-60600-97-211 (dodeljena LJMJV in RC Pierce). SHA podpirajo Francoski raziskovalni svet (CNRS), Nacionalna raziskovalna agencija (ANR), Univerza Bordeaux-Segalen in Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
Prejšnji odsekNaslednji razdelek
Opombe
- Urednika: R. Christopher Pierce in Paul J. Kenny
- Dodatne perspektive o odvisnosti, ki so na voljo na www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Laboratorijski tisk za hladno pomladno pristanišče; vse pravice pridržane
VIRI
*Referenca je tudi v tej zbirki.
Ahmed SH. 2005. Neravnovesje med razpoložljivostjo zdravil in drog: glavni dejavnik tveganja za zasvojenost. Eur J Pharmacol 526: 9 – 20.
Ahmed SH. 2010. Validacijska kriza v živalskih modelih odvisnosti od drog: onstran neurejene uporabe drog v odvisnosti od drog. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ahmed SH. 2011. Eskalacija uživanja drog. Živalski modeli odvisnosti od drog. Nevrometodi 53: 267 – 292.
Ahmed SH. 2012. Znanost izdelave živali, odvisnih od drog. Nevroznanost 211: 107 – 125.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Ahmed SH, Cador M. 2006. Odcepitev psihomotorne preobčutljivosti od kompulzivnega uživanja kokaina. Neuropsychopharmacology 31: 563 – 571.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Razbijanje molekularne kode odvisnosti od kokaina. ILAR Journal 52: 309 – 320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Prehod z zmernega na prekomerni vnos drog: Sprememba hedonske nastavljene vrednosti. Znanost 282: 298 – 300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Dolgotrajno povečanje nastavljene vrednosti za samokokacijo kokaina po stopnjevanju pri podganah. Psihoparmakologija 146: 303 – 312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Vztrajno narašča motivacija za jemanje heroina pri podganah z anamnezo stopnjevanja drog. Neuropsychopharmacology 22: 413 – 421.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Aigner TG, Balster RL. 1978. Izbirno vedenje pri opicah rezus: Kokain proti hrani. Znanost 201: 534 – 535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Nenehna izpostavljenost konkurenčnemu antagonistu N-metil-D-aspartata LY235959 olajša povečanje uživanja kokaina pri podganah Sprague-Dawley. Psihoparmakologija 191: 341 – 351.
Ameriško psihiatrično združenje. 2000. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj, IV-TR ed. Ameriško psihiatrično združenje, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Ženske so zaradi zlorabe drog bolj občutljive kot moški: dokazi iz predkliničnih raziskav in vloga jajčnih hormonov. Curr Top Behav Neurosci 8: 73 – 96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulzivnost napoveduje stopnjevanje samokokacije kokaina pri podganah. Pharmacol Biochem Behav 93: 343 – 348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Ali ima zamuda s popustom etiološko vlogo pri kajenju ali je posledica kajenja? Alkohol odvisnih od drog 103: 99 – 106.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepam spodbuja izbiro abstinence pri podganah, ki samo dajejo kokain. Biograf odvisnika: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Odvisnost od opiata do psihostimulantov: razlike so pomembne. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Bechara A. 2005. Odločanje, nadzor impulza in izguba volje za odpor proti drogam: Nevrokognitivna perspektiva. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Velika impulzivnost napoveduje prehod na kompulzivno jemanje kokaina. Znanost 320: 1352 – 1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Vzorec vnosa in hrepenenja po drogah napoveduje razvoj kokainskega vedenja pri podganah. Biološka psihiatrija 65: 863 – 868.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Večja motivacija za iskanje drog po daljšem vsakodnevnem dostopu do kokaina, ki ga dajemo sami. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrija 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Učinki električnega udara na odzivanje, ki ga kokain ohranja pri opicah. Pharmacol Biochem Behav 14: 423 – 426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Tveganje tveganj na občutljivih na ventromedialno prefrontalno motnjo možganske skorje pri odvisnosti od alkohola: Pilotna študija. J Klinika za nevropsihiatrijo Neurosci 17: 417 – 420.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Trajne spremembe kognitivnih funkcij in prefrontalnih D2 receptorjev dopamina po razširjenem, vendar ne omejeno, dostopu do kokaina, ki ga dajemo sami. Neuropsychopharmacology 33: 2969 – 2980.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Umik iz kokainske samouprave pri podganah povzroči dolgotrajne primanjkljaje pri obrnjenem učenju, odvisnem od orbitofronta. Naučite se Mem 14: 325 – 328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Kokaina je malo na lestvici vrednosti podgan: Možni dokazi za odpornost na zasvojenost. PLOŠI EN 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Okolje in izbira mamil: jemanje kokaina in heroina v okoljskih okoliščinah pri ljudeh in podganah. Biološka psihiatrija 65: 893 – 899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Samodejno oblikovanje iv kokaina, samoupravljanje na podganah: Učinki nezdružljivih alternativnih ojačevalcev na nakup. Psihoparmakologija 110: 5 – 12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Sočasno na voljo ojačevalnik brez drog preprečuje pridobivanje ali zmanjšuje vzdrževanje vedenja s kokainom. Psihoparmakologija 97: 23 – 29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Vpogled v nevronsko osnovo zaviranja odziva iz kognitivne in klinične nevroznanosti. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Zgodnje okrevanje od odvisnosti od alkohola: Dejavniki, ki spodbujajo ali ovirajo abstinenco. J Nadomestite zlorabe nad 38: 42 – 50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Bistvena vrednost kokaina in hrane pri podganah: preskusi eksponentnega modela povpraševanja. Psihoparmakologija 198: 221 – 229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Model konfliktnih podgan, ki ga povzročajo iztočnice, ki iščejo kokain. Psihoparmakologija 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Pozorni in motivacijski primanjkljaji pri podganah, ki so se umaknili zaradi intravenske samouprave kokaina ali heroina. Psihoparmakologija 182: 579 – 587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, et al. 2007a. Nucleus accumbens D2 / 3 receptorji napovedujejo lastnosti impulzivnosti in okrepitve kokaina. Znanost 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Trajni primanjkljaji v trajni vizualni pozornosti med odvzemom intravenske metilendioksimetamfetaminne samouprave pri podganah: Rezultati primerjalne študije z d-amfetaminom in metamfetaminom. Neuropsychopharmacology 32: 1195 – 1206.
CrossRefMedlineSpletna znanost
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Kokainska samouprava izboljšuje delovanje pri zelo zahtevnih nalogah z vodnim labirintom. Psihoparmakologija 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Samo-uporaba kokaina povečuje spodbujevalne motivacijske lastnosti droge pri podganah. Eur J Nevrosci 11: 2731 – 2736.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Dokazi za podobnost odvisnosti pri podganah. Znanost 305: 1014 – 1017.
Dickinson A. 1985. Dejanja in navade: Razvoj samostojnosti vedenja. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67 – 78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Iskanje alkohola s podganami: ukrepanje ali navada? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Impulzivna izbira in impulzivno delovanje napovedujeta ranljivost za različne stopnje iskanja nikotina pri podganah. Biološka psihiatrija 63: 301 – 308.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Od mladostniških in odraslih moških podgan, ki niso posledica stopnjevanja vnosa, ne pa povečanja vnosa, od starosti odvisnega od vnosa morfija in iztočnic, ki jih povzroči iztočnica. Pharmacol Biochem Behav 92: 164 – 172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptin uravnava nagradno vrednost hranila. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Nevronska in vedenjska plastičnost, povezana s prehodom od nadzorovane do stopnjevane uporabe kokaina. Biološka psihiatrija 58: 751 – 759.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Dolgotrajno prostovoljno uživanje D-amfetamina in napovedniki vedenja za poznejšo zasvojenost z D-amfetaminom pri podganah. Alkohol odvisnih od drog 73: 51 – 60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Dolgoročni razvoj čezmernega in nefleksibilnega uživanja nikotina s podganami, učinki novega pristopa k zdravljenju. Behav možganski rez 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Nevrokognitivni vpogledi v zlorabo snovi. Trendi Cogn Sci 9: 195 – 201.
CrossRefMedlineSpletna znanost
George O, CD Mandyam, Wee S, Koob GF. 2008. Razširjen dostop do samokokacije kokaina povzroča dolgotrajne okvare delovnega spomina, ki so odvisne od prednje stene. Neuropsychopharmacology 33: 2474 – 2482.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Razširjen dostop do same uporabe amfetamina poveča impulzivno izbiro pri zamudnem popuščanju pri podganah. Psihoparmakologija 207: 391 – 400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Nevrocirkurija oslabljenega vpogleda v odvisnost od drog. Trendi Cogn Sci 13: 372 – 380.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Inkubacija hrepenenja po kokainu po umiku. Narava 412: 141 – 142.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Grove RN, Schuster CR. 1974. Zatiranje samoupravljanja kokaina z izumrtjem in kaznovanjem. Pharmacol Biochem Behav 2: 199 – 208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Vedenjski in funkcionalni dokazi metabotropnega glutamatnega receptorja 2 / 3 in metabotropnega glutamatnega receptorja 5 disregulacija pri podganah, ki so stopnjevali kokain: Dejavnik prehoda v odvisnost. Biološka psihiatrija 68: 240 – 248.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Heyne A. 1996. Razvoj odvisnosti od opiata pri podganah. Pharmacol Biochem Behav 53: 11 – 25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Razvoj odvisnosti od d-amfetamina v živalskem modelu: Ista načela kot za alkohol in opiate. Psihoparmakologija 140: 510 – 518.
Hodos W. 1961. Progresivno razmerje kot merilo moči nagrajevanja. Znanost 134: 943 – 944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Striatalna mikroRNA nadzoruje vnos kokaina s pomočjo CREB signalizacije. Narava 466: 197 – 202.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Dolgotrajna samoporaba etanola s ponavljajočimi se odvzemi etanola spremeni način pitja etanola in poveča tesnobno vedenje med odvzemom etanola pri podganah. Behav Pharmacol 9: 41 – 48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bawers MS, Bonci A. 2010. Motivacija za alkohol postane odporna na ponarejanje kinina po 3 do 4 mesecih prekinitve samega dajanja alkohola. Klinika za alkohol Exp Res 34: 1565 – 1573.
Im HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 nadzoruje ekspresijo BDNF in vnos kokaina s pomočjo homeostatskih interakcij z mikroRNA-212. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Jenkins TN, Warner LH, Warden CJ. 1926. Standardni aparat za preučevanje motivacije živali. J Comp Psychol 6: 361 – 382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Zasvojenost z drogami kot patologija postopne nevroplastičnosti. Neuropsychopharmacology 33: 166 – 180.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Prehod k zasvojenosti je povezan z vztrajno slabitvijo sinaptične plastičnosti. Znanost 328: 1709 – 1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Pogojno zatiranje vedenja, ki ga vzdržuje samouprava kokaina. Alkohol odvisnih od drog 65: 253 – 261.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 2011. Pregled predkliničnih raziskav, ki dokazujejo, da ojačevalci drog in zdravila, ki ne uživajo drog, vplivajo na vedenje. Zloraba drog Curr Rev 4: 261 – 269.
Kenny PJ. 2007. Sistemi nagrajevanja možganov in kompulzivna uporaba drog. Trendi Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Kenny PJ, Markou A. 2005. Samokontroracija nikotina akutno aktivira sisteme nagrajevanja možganov in povzroči dolgotrajno povečanje občutljivosti nagrad. Neuropsychopharmacology 31: 1203 – 1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Vpliv spola in odmerka na izbiro med hrano in kokainom, program št. 266.6. V načrtovalcu srečanj o nevroznanosti. Društvo za nevroznanost, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, glej RE. 2006. Prispevki podaljšane izpostavljenosti kokainu, ki je pogojena s kongresom in ne živijo, in večjih obnovitev iskanja kokaina pri podganah. Psihoparmakologija 187: 60 – 67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Eskalacija samo-dajanja metamfetamina pri podganah: funkcija odmerka. Psihoparmakologija 186: 48 – 53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Razširjen dostop do samokopiranja kokaina povečuje ponovno vzpostavitev drog, ne pa tudi vedenjske preobčutljivosti. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 – 1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Posamezne razlike v diskontni stopnji so povezane s povpraševanjem po samoumerjenem kokainu, ne pa tudi saharozi. Biograf odvisnika: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Razvoj farmakoterapij za odvisnost: pristop Rosetta Stone. Nat Rev Disk z drogami 8: 500 – 515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Učinki estrogena in progesterona na stopnjevanje samokalizacije kokaina pri samicah podgan med podaljšanim dostopom. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. Proti nečloveškemu modelu obvladovanja ob nepredvidljivih dogodkih: učinki krepitve abstinence od nikotinske samouprave pri podganah z alternativnim ojačevalcem drog. Psihoparmakologija 203: 13 – 22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Ponovna uvedba heroina je značilna za kompulzivno uporabo heroina in se loči od nagrajevanja in preobčutljivosti za heroin. Neuropsychopharmacology 32: 616 – 624.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Dobava nadomestnega droga zmanjšuje povečano porabo heroina. Neuropsychopharmacology 33: 2272 – 2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Intenzivna sladkoba presega nagrado kokaina. PLOŠI EN 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Specifičnost drog pri samoupravljanju kokaina in heroina s podaljšanim dostopom. Biograf odvisnika: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Amygdala protein kinaza C epsilon nadzoruje uživanje alkohola. Geni Brain Behav 8: 493 – 499.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Neprožno in brezbrižno pitje etanola pri miših. Klinika za alkohol Exp Res 34: 1219 – 1225
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Učinki razširjene dostopne samouprave in odvzema prostorov na mejnih točkah, ki jih vzdržuje kokain pri podganah. Psihoparmakologija 179: 644 – 651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Preobčutljivost okrepitvenih učinkov kokaina, ki ga dajemo samim podganam: učinki odmerka in hitrost intravenske injekcije. Eur J Nevrosci 22: 195 – 200.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Navzkrižna preobčutljivost okrepitvenih učinkov kokaina in amfetamina pri podganah. Psihoparmakologija 195: 369 – 375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Inkubacija hrepenenja po kokainu po umiku: Pregled predkliničnih podatkov. Nevrofarmakologija 47 (Suppl 1): 214 – 226.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Učinki razširjenega dostopa do visokih v primerjavi z nizkimi odmerki kokaina na samo dajanje, ponovno uvedbo kokaina in koncentracijo mRNA v možganih pri podganah. Psihoparmakologija 175: 26 – 36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Ponovna uvedba faktorja, ki sprošča stres in kortikotropin, in vedenjski odzivi, povezani s stresom, so po podganah z dolgo dostopnim kokainom podaljšani. Psihoparmakologija 195: 591 – 603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Metilfenidat kot ojačevalec pri podganah: pogojna dostava in stopnjevanje vnosa. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Značilnost impulzivnosti ne napoveduje stopnjevanja heroinske samouprave pri podganah. Psihoparmakologija 212: 453 – 464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Kokain, ki se sam uporablja, povzroča dolgotrajno povečanje impulzivne izbire pri diskontiranju z zamudo. Behav Neurosci 124: 470 – 477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Ustni kokain, ki ga iščejo podgane: ukrepanje ali navada? Behav Neurosci 117: 927 – 938.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Vpliv impulzivnosti na uporabo kokaina in zadrževanje pri zdravljenju. J Nadomestite zlorabe nad 21: 193 – 198.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Družbena dominacija pri opicah: Dopaminski receptorji D2 in samouprava kokaina. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Samoplačništvo in prikrajšanost povzročajo občutljivost na okrepljene učinke kokaina pri podganah. Psihoparmakologija 178: 309 – 316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Hitro in vztrajno preobčutljivost za okrepljene učinke kokaina. Neuropsychopharmacology 31: 121 – 128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Učinki povečanja obsega nadomestnega sredstva na izbiro zdravil v postopku izbire diskretnih preskušanj. Psihoparmakologija 105: 169 – 174.
Negus SS. 2003. Hitra ocena izbire med kokainom in hrano pri rekah opicah: Učinki okoljskih manipulacij in zdravljenja z d-amfetaminom in flupentiksolom. Neuropsychopharmacology 28: 919 – 931.
Negus SS. 2006. Izbira med heroinom in hrano pri neodvisnih in od heroina odvisnih rezusnih opicah: Učinki naloksona, buprenorfina in metadona. J Pharmacol Exp Ther 317: 711 – 723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Slaba inhibicija odziva kot napovedovalca problematičnega pitja in prepovedane uporabe drog pri mladostnikih, ki jim grozi alkoholizem in druge motnje uporabe snovi. J Am Acad Otroška otroška psihiatrija 45: 468 – 475.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Vzpostavitev postopkov sočasne izbire z intravenskim nikotinom in saharozo pri podganah. Na 14th srečanju EBPS. Amsterdam, Nizozemska.
O'Brien CP. 2008. Z dokazi temelječe zdravljenje odvisnosti. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277 – 3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Napovedna veljavnost modela samoupravljanja podgan za odgovornost do zlorabe. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Vedenjska ekonomska ocena cene in porabe kokaina po zgodovini samoupravljanja, ki povzročajo stopnjevanje končnih razmerij ali vnosa. Neuropsychopharmacology 34: 796 – 804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Iskanje kokaina s podganami je ciljno usmerjeno ukrepanje. Behav Neurosci 115: 394 – 402.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Vloga endokanabinoidnega sistema pri povečani motivaciji za kokain v pogojih s podaljšanim dostopom. J Nevrosci 29: 4846 – 4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, glej RE. 2011. Dorsal striatum posredovanje pri iskanju kokaina po umiku iz kratkotrajne ali dolge vsakodnevne dostopnosti kokaina pri podganah. Behav možganski rez 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Učinki kokaina v sočasnem časovnem razporedu hrane in IV razpoložljivosti drog: nov postopek pri opicah. Psihoparmakologija 163: 283 – 291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, Glej RE. 2011. Samamina metamfetamina povzroča pozorni primanjkljaj premika in spreminja prefrontalno kortikalno nevrofiziologijo pri podganah. Biološka psihiatrija 69: 253 – 259.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Paterson NE, Markou A. 2003. Povišana motivacija za samo-dani kokain po stopnjevanju vnosa kokaina. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Paterson NE, Markou A. 2004. Dolgotrajna odvisnost od nikotina, povezana z razširjenim dostopom nikotina do samega dajanja pri podganah. Psihoparmakologija 173: 64 – 72.
Paulus MP. 2007. Motnje odločanja v psihiatriji - spremenjena homeostatska obdelava? Znanost 318: 602 – 606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Obvezno iskanje drog, ki so ga podgane kaznovale: Učinki uživanja drog. Psihoparmakologija 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, nemški JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulzivnost (zamuda pri diskontiranju) kot napovedovalec pridobitve IV samega kokaina pri podganah. Psihoparmakologija 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Razlike med spoloma pri razvoju naklonjenosti kokainu in izguba zanimanja za ugodne nagrade za hrano, program št. 688.06. V načrtovalcu srečanj o nevroznanosti Društvo za nevroznanost, San Diego, CA.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Nevrobiologija inkubacije hrepenenja po drogah. Trendi Neurosci 34: 411 – 420.
CrossRefMedlineSpletna znanost
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Racionalni razvoj farmakoterapije odvisnosti: Uspehi, neuspehi in obeti. Perspect hladne pomladi Harb Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Kronična samouprava kokaina pri opicah rezus: Vpliv na asociativno učenje, kognitivni nadzor in delovni spomin. J Nevrosci 31: 4926 – 4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulzivnost napoveduje individualno dovzetnost za visoko raven samozdravljenja alkohola. Behav Pharmacol 6: 810 – 814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Dva načina intenzivnega pivanja kokaina: povečana vztrajnost po stresu zaradi socialnega poraza in povečana hitrost vnosa zaradi podaljšanih pogojev dostopa pri podganah. Psihoparmakologija 206: 109 – 120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Progresivni urniki razmerja v študijah samozdravljenja zdravil na podganah: metoda za ocenjevanje povečanja učinkovitosti. J Nevrosci metode 66: 1 – 11.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Zasvojenost z mamili in spominski sistemi možganov. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Učinki ponavljajočih se odvzemov alkohola na operacijo etanonskega dajanja etanolov pri podganah, ki so raje alkohol. Neuropsychopharmacology 28: 1614 – 1621.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Rogers JL, De Santis S, glej RE. 2008. Razširjena samo-uporaba metamfetamina povečuje ponovno vzpostavitev iskanja drog in poslabša prepoznavanje novih predmetov pri podganah. Psihoparmakologija 199: 615 – 624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Spomin za prepoznavanje novih predmetov: težave z meritvami in učinki samoupravljanja MDMA po kratkih inter-preskusnih intervalih. J Psychopharmacol 25: 1043 – 1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Enosmerni odnos med heroinsko samoupravo in impulzivnim odločanjem na podganah. Psihoparmakologija 219: 443 – 452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Preprečevanje in zdravljenje odvisnosti od drog z obogatitvijo okolja. Prog Neurobiol 92: 572 – 592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Prispevek zgodovine drog in časa od prenehanja jemanja drog k poskoku, ki ga povzroča stres, ki išče kokain pri podganah. Psihoparmakologija 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Dolgotrajna alkoholna samouprava s ponavljajočimi se fazami odvzema alkohola: Živalski model alkoholizma? Alkohol Alkohol 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Zasvojenost z morfijem pri šimpanzih. Comp Psychol Monogr 15: 1 – 132.
Tzschentke TM. 2007. Merjenje nagrade s paradigmo preferenčnega pogoja (CPP): posodobitev zadnjega desetletja. Zasvojeni Biol 12: 227 – 462.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Uhl GR, Grow RW. 2004. Breme kompleksne genetike pri možganskih motnjah. Arch Arch Psychiatry 61: 223 – 229.
CrossRefMedlineSpletna znanost
van den Brink W. 2011. Z dokazi utemeljeno farmakološko zdravljenje motenj uporabe snovi in patoloških iger na srečo. Zloraba drog Curr Rev 5: 3 – 31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Iskanje mamil postane dolgotrajno vsiljeno po dolgotrajni uporabi kokaina. Znanost 305: 1017 – 1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Vedenjski in nevronski mehanizmi kompulzivnega iskanja drog. Eur J Pharmacol 526: 77 – 88.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Ward SJ, pomanjkanje C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Samostojno dajanje heroina z diskretnimi preskusi povzroča občutljivost na okrepljene učinke kokaina pri podganah. Psihoparmakologija 185: 150 – 159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Vpliv aripiprazola, delnega agonista receptorja D2 za dopamin, na povečano hitrost samo dajanja metamfetamina pri podganah s podaljšanim trajanjem seje. Neuropsychopharmacology 32: 2238 – 2247.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Wee S, CD Mandyam, Lekic DM, Koob GF. 2008. Vloga α1-Noradrenergičnega sistema pri večji motivaciji za vnos kokaina pri podganah s podaljšanim dostopom. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303 – 311.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Inhibicija kapio opioidnih receptorjev je pri podganah s podaljšanim dostopom do kokaina zmanjšala vnos kokaina. Psihoparmakologija 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Povečana impulzivnost med odvzemom kokaina: Vloga za DFosB v orbitofrontalni skorji. Cereb Cortex 19: 435 – 444.
Wise RA. 1973. Prostovoljni vnos etanola pri podganah po izpostavljenosti etanolu v različnih načrtih. Psihoparmakologija 29: 203 – 210.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Wise RA. 1996. Zasvojenost z drogami in nagrado za stimulacijo možganov. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Wolffgramm J. 1991. Ethoparmakološki pristop k razvoju odvisnosti od drog. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Družbeno vedenje, prevlada in socialna prikrajšanost podgan določajo izbiro drog. Pharmacol Biochem Behav 38: 389 – 399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. Od nadzorovanega vnosa drog do izgube nadzora: Nepovraten razvoj odvisnosti od drog pri podganah. Behav možganski rez 70: 77 – 94.
CrossRefMedlineSpletna znanost
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Prehod z usmerjenega na navaden kokain, ki išče dolgotrajne izkušnje na podganah. J Nevrosci 30: 15457 – 15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Učinki obdobja usposabljanja in odvzema na iskanje heroina, ki ga povzroči pogojna iztočnica pri živali z vzorcem ponovitve. Psihoparmakologija (Berl) 203: 677 – 684.
;
