Boits'oaro bo tsitsitseng bo bakoang ke ho se sebetse ha optogenetic ea ventral tegmental sebakeng sa dopamine neurons ke mokena-lipakeng oa dopamine D2 receptors nucleus accumbens (2014)

Proc Natl Acad Sci US A. Apr 29, 2014; 111 (17): 6455-6460.

E phatlalalitsoe online Mar 15, 2014 Doi:  10.1073 / pnas.1404323111

PMCID: PMC4036004

Khopolo-taba

Sehlooho sena se bile teng e boletsoeng ke lihlooho tse ling ho PMC.

Eya ho:

Bohlokoa

Dopamine (DA) li-neurons tse sebakeng sa "ventral tegmental area" (VTA) li arabela ho susumetsoang hangata ka ho khutsisa ha nakoana. Ha ho ntse ho sa hlaka hore na karabelo ee ka kotloloho e baka karabelo e fapaneng kapa e itseng ea boitšoaro ba litoeba. Re ile ra hlahloba potso ena ka ho laola li-neuron tsa DA ho VTA 'me ra fumana hore ho se sebetse hantle ha li-neuron tsa DA ho felletse ka karabelo e fapaneng le ho ithuta. Li-nucleus accumbens (NAc), senotlolo se ka sehloohong sa tlhahiso ea li-neurons tsa VTA DA, li ne li nkuoa e le tsona tse ikarabellang karabong ena, ka hona re ile ra hlahloba hore na ke mekhoa efe ea mantlha ea NAc e neng e le bohlokoa boits'ebetsong bona ka ho sebelisa ho kokobela ha D1 kapa D2 receptor, mme ra fumana hore tsela ea "receptor" e amanang le D2 e ne e bohlokoa bakeng sa boitšoaro bona.

inahaneloang

Ho fetisoa ha Dopamine (DA) ho tsoa sebakeng sa ventral tegmental (VTA) ho bohlokoa bakeng sa ho laola boits'oaro bo khahlisang le bo khopisang. Ho khutsisa butle-butle ha li-neuron tsa DA ke e 'ngoe ea likarabo tsa maikutlo a khopameng, empa litlamorao tsa eona le mekhoa ea neural mabapi le likarabo tse fapaneng le ho ithuta e ntse e le thata. Mona, re tlaleha hore ts'ebetso ea optogenetic inactivation ea li-neurons tsa VTA DA e potlakisa maemo a DA a laoloang ka potlako mme e kenyelletsa taolo ea tšebetso ea neural ho li-nucleus accumbens (NAc) joalo ka ha ho hlahlojoa ke polelo ea Fos. Tkhatello ea hae ea optogenetic ea tšebetso ea methapo ea DA ea ho thunya hang-hang e ile ea tsosa likarabo tse tsoang kamoreng e lefifi eo a neng a e rata pele 'me ea lebisa ho ithuteng ho se tsebe sebaka se maemong a leholimo. Taba ea bohlokoa, sebaka sena se khopisang se felisitsoe ka ho kokota ha li-receptors tsa dopamine D2 empa eseng ka se fumanoang ke D1 receptors ho NAc. Ho tsitsinyeha ha li-neuron tsa DA ho VTA ka hona ho ne ho hlokahala haholo bakeng sa ho susumetsa likarabo tse nyenyefatsang le ho ithuta ka li-receptor tsa dopamine D2 ho NAc.

Mesolimbic dopaminergic system ha e bapala karolo ea bohlokoa feela ho khothatsong le ho ithuteng ho fapaneng (1-3), empa ho se sebetse ha eona ho bile le ts'usumetso ho mafu a maholo a amanang le neuropsychiatric joalo ka mohlala ho lefu la Parkinson, schizophrenia, le ts'ebeliso ea lithethefatsi. Dopamine (DA) li-neurons tse sebakeng sa "ventral tegmental area" (VTA) li ikutloa li le boemong bo khotsofatsang ka ho thunya ha phasic, 'me mosebetsi o ka sehloohong oa ho thunngoa hona ke ho theha "phoso e boletsoeng esale pele ea moputso," phapang ea boleng lipakeng tsa moputso o boletsoeng pele le moputso oa 'nete (4). Ha ho bapisoa le karabelo ea bona e susumetsang e khotsofatsang, tsela eo ba arabelang ka eona linthong tse ba khathollang ha e felle moo. ka mantsoe a mang, li-neuron tse ling tsa DA li sebetsa ka lebaka la tšusumetso e matla, athe ba bang ba bangata ba arabela ka ho hatella mesebetsi ea bona ea nakoana (5-9). Ebile, liphuputso tsa morao tjena li senotse hore ts'ebetso ea optogenetic ea li-neurons tsa GABAergic le sephetho sa ts'ebetso ea ts'ebeliso ea li-neurons tsa DA li hatella ts'ebeliso ea moputso le ho etsa hore karabelo e se ke ea arabela ((10, 11). Leha ho le joalo, e ntse e sa utloisisehe hore na ke mekhoa efe ea lipotolohong tsa neural e bohlokoa bakeng sa ho fumanoa ha thuto e nyarosang e latelang ts'ebetso ea li-neuron tsa DA ho VTA le hore na likarabelo tsa boitšoaro li laoloa joang ho hatella tšebeliso ea meputso le boits'oaro bo bobe.

Bopaki bo fumanoeng bo senotse hore thuto ea ts'usumetso le ea kelello e arabelang maikutlo le maikutlo a mabe e laoloa haholo ke li-circuits tsa neural ho kenyeletsa basal ganglia (12), e fumanang palo e kholo ea projeke ea dopaminergic e tsoang ho mokhachane. Ho striatum, li-circuits tse peli tsa bohlokoa tsa neural li etsoa ke li-spiny neuron tse boletsoeng bohareng, e 'ngoe le e' ngoe e bua ka mofuta o ikhethang oa li-receptor tsa DA (13).

  • Potoloho e le 'ngoe ke tsela e otlolohileng, e kenyelletsoang ke li-MSN tse kenang ka kotloloho lenaneong la sepheo sa basal ganglia ,antianti nigra pars reticulata (SNr),' me e hlalosang boholo ba li-dopamine D1 receptors (D1Rs).
  • Tsela e 'ngoe ke tsela e sa tobang, e kenyelletsoeng ke li-MSN tse sebetsanang ka tsela e sa tobang ka globus pallidus ho SNr mme haholo-holo e bontša dopamine D2 receptors (D2Rs).

DA e fana ka lipontšo ho tsoa ho sebopeho sa methapo ea tlhaho e feto-fetoha ka tsela e fapaneng ka tsela tse fapaneng ka D1R le D2R, mme modumo ena e lokela ho tsamaisa thuto e susumetsang (3, 14).

  • Ha e le mohopolo o khothatsang, maemo a phahameng a laoloang ke DA a susumetsoang ke matšoao a nang le moputso a nkuoa ho kenya tšebetsong li-D1R mme ka hona o tsamaisa pele ka kotloloho tsela e tobileng ho li-nucleus accumbens (NAc).
  • Ka lehlakoreng le leng, khatello ea methapo ea DA ea neuron ha e sebetsana le maemo a susumetsang e theola maemo a DA ho NAc; mme karabelo ena e lokela ho nts'etsapele ka kotlolloho phetiso ea matšoao tseleng e sa etsoang ka kotloloho ka D2R tse sebetsang.

Leha lithuto li sebelisa maano a meriana le mokhoa o ka morao oa ho thibela methapo ea kutlo (RNB) li tšehelitse mokhoa ona oa melao ho NAc (15, 16), e lutse e sa tsejoe hore na khatello ea khatello ea methapo ea DA e lekane ho nts'etsapele ts'ebetso ea tsela e sa tsejoeng mme ka morao ho moo e etsa boitšoaro ba ho qoba. Thutong ena ea hona joale, re ile ra sebetsana le bothata bona ka ho khetha li-neuron tsa DA ho VTA ka ho sebelisa liprotheine tsa "membrane-hyperpolarizing" tsa "Arch"17) mme o bonts'a ka ho hlaka hore khatello ea li-neuron tsa DA ho VTA hamorao e ile ea fokotsa maemo a DA ho NAc mme ea hlohlelletsa karabelo le ho ithuta. Ntle le moo, re fuputse mekhoa ea melaoana ea karabelo ena mme ra hlahisa hore karabelo ena e mpe e laoloa ka kotloloho ke li-D2R ho NAc.

Results

Optogenetic Inactivation of DA Neurons Blocks Dark-Kamore ea Kamore e Lefifi.

Ho khetha ka mokhoa o hlakileng litlatsetso tsa li-neuron tsa DA, re kentse injir e sa sebetseng hantle e amanang le vaerase e amanang le mofuta oa inthanete ea Arch-eGFP [AAV-e pota-potileng e bopehileng e bulehileng ea ho bala (DIO) -Arch] (17) ka unilaterally ho VTA ea batho ba baholo tyrosine hydroxylase (TH) -Cre litoeba (18) le li-litterlings tsa mofuta oa hlaha 'me li behile fiber ea sefahleho kaholimo ho VTA (Setšoantšo sa S1 A 'me C). Libeke tse peli kamora ho buuoa, Arch-eGFP e ile ea fumanoa ka thibelo e tlase ho VTA (Setšoantšo sa S1B). Re ile ra leka phello ea hyperpolarizing ea protheine ea Arch ka ho rekota ka motlakase mme ra lekanya phello ea ho ts'oaroa ha moriana oa Vta oa TH-Cre e kentsoeng le AAV-DIO-Arch. Litlalehong tsa vivo electrophysiological tse tsoang VTA ea litoeba tse sa sebetseng tsa TH-Cre li senoletse hore tšusumetso e ntle ea li-neurons tsa DA tse sitisang ho thibela mesebetsi ea tsona (Setšoantšo sa S2), ho bonts'a hore ho ts'oaroa hoa mahlo ho lekana ka nepo matla a membrane a lisele tsa DA tse hlalosang litaba tsa DA mme ka hona a sitisa ho thunya ha tsona ka boomo.

Ka ho sebelisa litoeba tsena, ka mor'a moo re ile ra hlahloba hore na ho se sebetse hantle ha li-neuron tsa DA ho VTA ho ka sebetsa e le lets'oao le ka sitisang thuto ea boitšoaro. Litsuonyana li na le tloaelo ea tlhaho ea ho rata tikoloho e lefifi (19). Re entse lisebelisoa tse nang le boits'oaro moo litoeba li neng li ka hlahloba ka bolulo ka phaposi e lefifi le ho bula sebaka se khanyang (Feie. 1A). Kamora ho lula, litoeba tsa WT li ile tsa lula ka mokhoa o ikhethileng ka kamoreng e lefifi ka ho ba le tšusumetso e ntle kapa e sa hlasimoloheng ka phapusing e lefifi (Setšoantšo sa S1D), ho netefatsa hore ts'usumetso ea mahlo ka boeona e ne e sena tšusumetso boits'oarong ba bona ba kamore e lefifi. Re hlophisitse teko ea boits'oaro ea liphoofolo ho leka litlamorao tsa ho se sebetse hantle ha li-neuron tsa DA ho boitšoaro ba bona (Setšoantšo sa S1E). Kamora ho lula hamonate le litso tsa pele, litoeba li ile tsa hlahisoa ka ho khothatsa methapo ea DA ho VTA ha ba lula ka phapusing e lefifi. Le nakong ea 5 ea pele ea boemo ba leholimo, litoeba tsa TH-Cre li ile tsa lula kantle ho kamore e lefifi eo a neng a e rata pele mme ka katleho a qoba kamore e lefifi maemong ohle a maemo (Feie. 1B). Litoeba tsa TH-Cre ha lia ka tsa khutlisa mokhoa oa bona oa ho qoba khahlano le kamore e lefifi le ha ba sa ka ba fumana thabo e matla ea morao-rao lithutong tsa morao-rao (Feie. 1C). Lintlha tsena li bonts'a hore hyperpolarization ea li-neurons tsa DA ha e ananele boitšoaro bo potlakileng feela empa e boetse e sebetsa e le lets'oao la ho ithuta ho tlatlapo ho phapusi e lefifi hape e bonts'a hore ho inamisa litho tsa li-neurons tsa DA ho phethile karolo e kholo ho boits'oaro bo liehang ba ho khopisa le ho ithuta ho sa feleng.

Setšoantšo sa 1.  

Ho kena-kenana ha optogenetic ho li-neurons tsa DA ho thibela likhetho tsa kamore e lefifi ea litoeba tse tsamaeang ka bolokolohi. (A) Papiso ea lisebelisoa tse sebelisitsoeng tlhahlobong ea kamore e lefifi. Lithaka li ne li lumelloa ho tsamaea ka bolokolohi ka phapusing e lefifi le sebaka se khanyang. (B) Khosi ea nako ...

Optogenetic Down-Regulation ea Litefiso tsa DA ho NAc.

Ka mor'a moo re ile ra etsa lipatlisiso tsa hore na ho etsoa ha li-neuron tsa DA ho VTA ehlile ho fetotseng mahloriso a DA sebakeng sa eona se seholo se lebisitseng, NAc. Re lekantse maemo a DA ho NAc ka ho phenya-phenya cyclic voltammetry (FSCV) e potlakileng ho litoeba tse sa sebetseng tsa TH-Cre tse neng li kentsoe ente le AAV-DIO-Arch ho VTA ea bona. Maemo a DA ho NAc a ile a phahamisoa ka potlako ke ts'usumetso ea motlakase ea VTA, mme tokollo ea DA e ts'oeroeng e fokotsehile haholo ke ts'usumetso ea nako e tšoanang ea VTA (Setšoantšo sa S3). Joale re ile ra leka hore na ho ts'oaroa ha VTA ea sefahleho ho ka fokotsa boemo ba DA ho NAc. Litlhophisong tse tšoanang tsa liteko, re hlokometse hore boemo ba DA ho NAc bo ne bo fokotseha hanyane ka hanyane ke 20 s ea ho ts'oaroa ha mahlo ke VTA (Feie. 2), e lumellanang le karabelo ea FSCV e tlalehiloeng khahlanong le sepheo sa ho fetohela (20). Lintlha tsena li bonts'a hore ts'usumetso ea "VTA" ea mahlo e ne e sebetsa ka ho lekana ho nolofatsa li-neurons tsa VTA DA le ho fokotsa boemo ba DA ho NAc nakong ea teko ea boits'oaro.

Setšoantšo sa 2.  

Optac ination ea li-neuron tsa DA ho VTA e fokotsa boemo ba DA ho NAc. (A) Likarabo tsa DA tse akaretsang mabapi le ho hlohlelletsa mahlo ho NAc joalo ka ha li lekantsoe ke FSCV. Mohala o motala o bonts'a nako ea ho hlohlelletsoa ha mahlo (n = 7-11 e latela). (B) E fetohile ...

Up-Regulation ea Fos Gene Phatlalatso ka Optical Inactivation ea DA Neurons ho VTA.

Phetoho ea boits'oaro e bakoang ke ho se sebetse hantle ha li-neuron tsa DA ho VTA e khothalelitse hore ts'usumetso ea mahlo e fetole ka kotloloho mosebetsi oa neural mme e felle ka phetoho ea ts'ebetso ea boits'oaro. Kahoo re boetse ra fuputsa libaka tseo ts'ebetso ea neural e phahamisitsoeng ka boemo bo sa sebetseng ba li-neuron tsa DA ka ho hlahloba polelo ea Fos, e leng mofuta oa pele oa pele. Nakoana kamora hore maemo a sebetse litekong tsa kamore e lefifi, litoeba li ile tsa sebetsoa kapele ho bona hore na palo ea polelo ea Fos ke bokae tlhahlobisong ea hybridization (Feie. 3 'me Setšoantšo sa S4). NAc, sebaka se fumanang palo e kholo ea likhakanyo tsa dopaminergic ho tsoa ho VTA, e bontšitse palo e eketsehang haholo ea polelo ea Fos ho litoeba tsa TH-Cre (Feie. 3). Tlhatlhobo ena e ile ea boela ea fumanoa ka lehlakoreng la konteraka la ho hlohlelletsa mahlo, leo ho thoeng le bakiloe ke tšoaetso e fokolang ea vaerase ka lehlakoreng leo. Leha ho le joalo, tsamaiso-up e ne e phahame haholo lehlakoreng la ipsilateral ho feta lehlakoreng la konteraka la maikutlo a khothalletsang, ho fana ka maikutlo a hore inactivation ea li-neurons tsa DA ka kotloloho e hlophisitse ts'ebetso ea neural ea NAc. Polelo ea Fos e ntseng e eketseha e ile ea boela ea bonoa libakeng tse ling tsa boko ho kenyeletsoa septum, libakeng tse potileng tsa striatum, basolateral amygdala (BLA), le hypothalamus ea morao-rao, empa eseng ho habenula ea morao-rao kapa medial prefrontal cortex (mPFC; Setšoantšo sa S4). Liphetho tsena li bonts'a hore libaka tse hlahisoang ke li-neuron tsa DA li ne li sa thibeloe feela libakeng tseo ho buuoang ka tsona ka kotloloho ea li-neuron tsa VTA DA, empa li ne li kenyelletsa libaka tse ka sebelisoang ka kotlolloho ka tsela e sa tsotelleng. Tlhahlobo ena e fana ka maikutlo a hore ho se sebetse hantle ha neuron ea DA ho fetole tšebetso ea potoloho e akaretsang 'me ha ho khone feela ho tsosa karabelo e mpe empa hape ho baka mesebetsi e meng e mengata ea boko joalo ka khatello ea maikutlo, tšabo le likarabo tsa khatello ea maikutlo (21).

Setšoantšo sa 3.  

Polelo e amanang le ts'ebetso ea mofuta oa Fos e susumetsoang ke opacgenation ea neuron ea DA. (A-C) Litšoantšo tsa moemeli oa polelo ea Fos (mosehla) ho NAc. Litšoantšo li nkuoe lehlakoreng le tsosang la toeba ea TH-Cre (A), ea tse sa susumetsoang ...

DA Ho supa ka D2R Ho bohlokoa bakeng sa ho fetohela sebaka sa maemo.

Bongata ba matšoao a dopaminergic a tsoang VTA a fetisetsoa ho li-MSN ho NAc ka li-receptors tsa DA, D1R le D2R. D1R e batla e hlahisoa ka mokhoa o ikhethileng ho sehlahisoa P (se ngotsoeng caced ke Tac1 gene) -spressing MSNs, 'me D2R e hlahisoa ka mokhoa o hlakileng ho enkephalin (e behiloeng ka Penk gene) -saense ea khatiso; mofuta o mong le o mong oa li-MSN o etsa litsela tse tobileng le tse sa tobang, ka ho fapana, ho NAc (3). Kaha tumellano ea DA e phahame haholo bakeng sa D2R (nM order) ho feta bakeng sa D1R (µM order) (22, 23), ho fokotseha ha maemo a DA ho nahanoa hore ho lebisa ho inactivation ea Gi-D2R e qalile empa e se na phello e ananelang D1R (3, 24), ka tsela eo-ho tsamaisa tšebetso ea neural ka kotloloho tseleng e sa tsejoeng. Ntle le moo, ts'ebetso ea Fos e ne e bonoa haholo lisele tsa Penk- kapa Drd2 (D2R) - ho feta khatello ho lisele tsa Tac1- kapa Drd1a (D1R)Setšoantšo sa S5). Ho latela lipatlisiso tsena, re fane ka maikutlo a hore ho supa ha DA ka D2R ho ka bapala karolo e kholo ho boitsholong bo sa tsotelleng.

Ho etsa tlhahlobo ena ea maikutlo, re entse tlhahlobo ea kamore e tharo e nang le maemo a boikaketsi ba sebaka (CPA) (Setšoantšo sa S6). Re ile ra lokisa sesebelisoa sa boitšoaro se nang le likamore tse peli tse nang le maemo a batlang a lekana le phase e le 'ngoe e nyane. Boemo bona bo sa tsitsang ba tikoloho tlhahlobong ea CPA bo re nolofalelitse ho hlahloba haholoanyane hore na inactivation ea li-neurons tsa VTA DA e khona ho susumetsa karabelo le ho ithuta, ntle le ho thibela likhetho tsa kamore e lefifi. Ha liphoofolo li ne li lumelloa ho tsamaea ka bolokolohi lisebelisoa tsohle, boholo ba tsona li ne li lula ka likamoreng tse peli ntle le boitšoaro bo botle bo ikhethang ka mokhoa o makatsang. Boemo ba sefahleho ka nako eo bo ne bo etsoa ka ho taka ho tsosa mahlo le kamore e le 'ngoe e tsitsitseng. Le ha ho ne ho sebelisoa e 'ngoe ea likamore bakeng sa maemo, litoeba tsa TH-Cre li ile tsa phehella ka matla le ka mokhoa o nepahetseng ho qoba ho lula ka kamoreng e boemo bo botle nakong ea boemo le maemong a morao-rao (Setšoantšo sa S6 B-E). Tlhahlobo ea lipalopalo e netefalitse phokotso ea bohlokoa ea ho lula ha litoeba tsa TH-Cre ka kamoreng e nang le boemo bo phahameng ka morao ho bapisoa le nako ea ho sala litoeba tsa WT (Setšoantšo sa S6F).

Eaba re leka ho qaqisa litlhaloso tsa DA tse amohelang boits'oaro bona ka ho hatella e mong le e mong oa baamoheli ba DA ho NAc (Feie. 4 'me Setšoantšo sa S7). Re qapile le ho netefatsa lits'oants'o tsa methapo ea kutlo e nang le li-hairtivin RNA (shRNA) tse ikhethang bakeng sa setheo se seng le se seng sa DA se nang le polelo e hlalosang mCherry. Libeke tse tharo kamora ho kenella lentivirus ho NAc, polelo e matla ea mCherry e ile ea phatlalatsoa ho NAc (Feie. 4B). Ho kokota ka katleho ha polelo ea mRNA ea receptor ka 'ngoe ho netefalitsoe ke tlhahlobo ea PCR ea nako ea nnete ea bongata (sa feiga. S7A). Ho lekanya maemo a liprotheine ka ho phatloha ha Bophirimela ho boetse ho senotse hore ente ea lenses ka leng e ile ea fokotsa sehlahisoa sa protheine ea eona ntle le ho ama polelo ea karolo e 'ngoe ea receptor ea DA (Feie. 4C 'me Setšoantšo sa S7 B-G). Li-lentiviruse tsa shD1R- le shD2R li fokotse boemo ba protheine ea tsona ho 46.2 ± 1.1% le 38.4 ± 4.9%, ka ho bapisoa, le boemo ba vaerase ea taolo (Feie. 4C). Liphetho tsena li netefalitse hore li-vetsi tsa lentiviral tse hlahisang shRNA e ikhethang bakeng sa D1R le D2R ka khetho le ka botlalo li hatelletse li RNA tsa tsona mme li laole palo ea lihlahisoa tsa protheine tse amehang. Re boetse re netefalitse hore polelo ea boits'ireletso ea vaerase ea mCherry ha e fumanoe ho VTA, ntle le monyetla oa hore lentivirus-mediated shRNA e ame VVNA ka kotloloho.

Setšoantšo sa 4.  

DA ho supa ka D2R e bohlokoa bakeng sa CPA e hlohlelletsang optogenetically. (A) Papiso e bonts'a ts'ebetso ea bongaka e sebelisang thipa. Lentivirus ea shRNA-encoding bakeng sa D1R kapa D2R e ile ea kenngoa kahare ho NAc. AAV-DIO-Arch e ile ea kenngoa ka unilaterally ho ...

Re sebelisa li-lentiviruse tse nang le shRNA, re ile ra leka hore na ke mofuta oa mofuta oa DA o amohelang boitšoaro bo hlohlelletsoang ke ts'usumetso ea optogenetic inactivation ea li-neuron tsa DA. Re kentse li-lenti tsa shRNA tse nang le lentivirus kapa lentivirus kahare ho NAc hammoho le AAV-DIO-Arch ho VTA e setseng ea litoeba tsa TH-Cre. Fiber ea optical le eona e kentsoe kaholimo ho VTA (Feie. 4A). Ha tlhahlobo ea CPA ea likamore tse tharo e ne e etsoa libekeng tse tharo ka mor'a ho buuoa, litoeba tsa TH-Cre li kentsoe ka lenti: shD1R-mCherry e ntse e bonts'a CPA e hlakileng khahlanong le kamore ea ho hlohlelletsa mahlo e ka bapisoang le ea litoeba tsa TH-Cre tse kentsoeng le morara laola lentivirus (lenti: mCherry). Ho fapana le hoo, litoeba tsa TH-Cre li kentsoe ka lenti: shD2R-mCherry e ile ea sitoa ho bonts'a CPA e hlakileng nakong ea maemo (Feie. 4D). Khaello e ikhethang ea ho ithuta ea litoeba tsa TH-Cre tse kentsoeng ka lenti: shD2R-mCherry e ile ea matlafatsoa hape ke tlhahlobo ea thuto e hlohlontšang litsebe tsa morao-rao (Feie. 4E). Liphetho tsena li bonts'a hore boitšoaro bo sitisang ho ea sebakeng se khethiloeng ke DA neuron inactivation bo ile ba tsosoa ka ho khetheha ka D2R, eseng ka D1R, ho NAc.

Puisano

Boemong ba striatum, lithuto li senotse hore ts'ebetso ea GsD1R e qalile e thusa ho thunya ha eona, athe ts'ebetso ea GiD2R e ntlafalitsoeng e hlahisa katleho ea khatello ea matla (25). Acho latela botebo ba polelo ea receptor ea DA, ho hlaseloa ha sefahleho ka methapo ea DA ka ho khetheha ho kenya ts'ebetso tsela e tobileng ka D1R, athe ho fokotseha hoa nakoana ha li-neuron firings ho khothaletsa bokhoni ba tsela e sa tobang ka D2R (3, 26). Ho latela ts'ebetso ea melaoana ena, ho bile le tlhahiso ea hore ho khutsisa li-neurons tsa DA ho arabela sepheo se khopisang ho sebetsoa haholo tseleng e sa tsejoeng mme ho felle ka boitšoaro bo sa tsitsang. (3). Boithuto ba morao-rao bo bonts'itse hore blockade ea phetiso ea synaptic ea tsela e sa tobang e sitisa ho fumana boitšoaro bo nyarosang bo hlahisoang ke tšabo ea motlakase (15) le hore ts'enyehelo ena e bakoa ke tšitiso ea phetisetso ea lets'oao la D2R16). KeNtle le moo, ts'ebetso ea "optogenetic up-regulation" ea li-DNNUMXR tse bontšang tsela tseleng e sa tobang e etsa hore re qojoe ka boits'oaro. (27). Leha ho le joalo, hobane li-neurons tsa DA li bonts'a lifeshene tse ntlafalitsoeng le tse hatisitsoeng ka lebaka la maikutlo a susumetsang le hobane lintlha tse ling tse amanang le tšabo li ntse li sebetsoa ka nako e tšoanang bokong, e sa ntse e lokela ho hlakisoa hore na ho khutsisa li-neuron tsa DA ho ka baka karabelo e hlakileng le ho ithuta joang, le hore na karabelo ena e laoloa ka D2R-e bonts'a li-MSN tseleng e sa tsejoeng.

Thutong ena, re sebelisitse taolo ea "optogenetic" ea li-neuron firings litekong tse peli tsa boits'oaro: tlhahlobo ea kamore e lefifi ea kamore e lefifi le tlhahlobo ea kamore ea likamore tse tharo. Manolo a rona a optogenetic a bonts'itse khatello e sebetsang ea li-neuron tsa DA ho VTA le taolo e tlase ea maemo a DA ho NAc. Ho se hlophisehe ha rona ka nepo ka "oprogenetic" e hlophisitsoeng hantle ea DA nakong ea ha liphoofolo li lutse ka kamoreng e nang le maemo a mangata li ile tsa tsosa mofere-fere le ho ithuta, ho bontša hore ho lieha ha nakoana ha DA ho thehiloe ka kotloloho ho entse boitšoaro bo bobe. Ntle le moo, patlisiso ena e hlakisitse hore ts'ebetso ea lipontšo tsa D2R-mediated ke senotlolo sa ho kenyelletsa karabelo ena e makatsang le ho ithuta.

Leha data ea rona e bonts'itse hore D1R ha e na phello litekong tsa boits'oaro tsa ho tsosa CPA, liphuputso tse 'maloa li tlaleha hore ho thunya ha phasic ea li-neuron tsa DA ho hlokahala bakeng sa likarabo tsa tšabo le ho ithuta ho phephetsang (28, 29). Phapano ena e bakoa ke sebopeho sa liteko; ka mantsoe a mang, mokhoa oa rona oa optogenic o kentse letsoho monyetla oa ho tšoaea manonyeletso a DA ho etsa hore motho a se ke a ba le boitšoaro bo bobe, ho bonts'a hore ho etsa li-neurons tsa DA ho ne ho lekane ho susumetsa boitšoaro bo sa rateheng le ho ithuta. Ts'ebetso le ho sebetsa ha lipontšo tsa DA ea thuntsoeng e ts'oeroeng ke sepheo se susumetsang se tla ba le liphallelo tse fapaneng boits'oarong bo bobe ho ba ithutileng mona mme li hloka ho hlakisoa nakong e tlang.

Li-neuron tsa DA li boetse li hlahella libakeng tse ling tse fapaneng ho kenyeletsa mPFC, amygdala, le hippocampus. Phuputso ea morao tjena e bontšitse hore ts'ebetso ea optogenetic ea methapo ea morao-rao ea habenula e hlahisang li-neuron tsa DA ho VTA li khona ho susumetsa boits'oaro bo bobe, mme li-neuron tsa DA tsena li shebile haholo ho mPFC (30), leha maemo a bona a optogenetic a ne a fapane le a thutong ea rona ea hajoale, joalo ka ha tšusumetso ea bona ea optogenetic e ne e le telele bakeng sa seboka sa maemo ohle. Hobane ts'ebetso ea dopaminergic ho mPFC e tlalehiloe e sa ts'ebetso e seng feela ka ts'usumetso e mpe empa hape le ka khatello ea maikutlo e sa foleng (31, 32), ho ka etsahala hore ts'ebetso ea bona e tsoelang pele ea li-neuron tsa projeke ea mPFC e nkoe e le lipontšo tse tsoang tikolohong e sithabetsang haholo; mme, ka lebaka la ho bokellana ha maemo a sithabetsang, liphoofolo li ne li tla bontša boits'oaro ho phaposi e maemong. Ka lehlakoreng le leng, re ne re thibela ho thunngoa ha methapo ea DA ha liphoofolo li ntse li lutse ka kamoreng e maemong. Liphetho tsa liteko tsa rona tsa boitsoaro tse sebelisang maemo a lekantsoeng le nako li bontšitse hore khatello ea tšohanyetso ea letšoao la DA e tla bonoa e le phetoho e khathollang ka tšohanyetso, e ileng ea fella ka karabelo ea bona e potlakileng.

Li-neuron tsa DA li boetse li kenya letsoho ho amygdala, e leng tikoloho e tlatsetsang haholo karabong ea tšabo. Ehlile, DA e tšoaeang amygdala e kentse letsoho karabong ea tšabo le phihlelong ea memori ea tšabo (33, 34). Thutong ea rona, ho ngolla li-neuron tsa DA ho VTA ho khethollotse sehlopha sa li-neurons tse etselitsoeng ho BLA, empa boholo ba likhakanyo tsena bo ne bo le tlase haholo ho feta projeke ea NAc. Leha re sa khone ho khetholla phello e potileng ea li-amygdala tse reriloeng ke DA tse tšoaeang boitšoaro ba rona bo makatsang, phello e ka sehloohong ea ts'ebetso ea ts'ebetso ea li-neuron tsa DA e lokela ho ba ho NAc, hobane liteko tsa rona tsa ho hlaseloa ha D2R ho NAc li fokotsehile haholo. boitšoaro bo khopisang. Lipatlisiso tsa nako e tlang tse sebetsanang le ho supa matšoao a ikhethang a DA li hlokahala ho hlakisa litlamorao tsa phetoho ea potoloho ea li-neuron tsa DA molemong oa boiphetetso le boemo ba tšabo.

Lisebelisoa le mekhoa

Lintho.

Tyrosine hydroxylase :: IRES-Cre (TH-Cre) litoeba tse kenang (EM: 00254) (18) li fumanoe ho European Mouse Mutant Archive. Liphoofolo tsohle tsa liteko li ne li khutliselitsoe mokokotlong oa C57BL / 6J bakeng sa meloko e fetang ea 10. Litsuane li ne li kopantsoe le litoeba tsa C57BL / 6J WT 'me li behiloe ka mochine o tloaelehileng oa 12-h / 12-h mme li fuoe lijo le metsi. Moqapi+ le Cre- ho ne ho sebelisoa liteko tse tšoanang le litoeba tse tšoanang (3-6 mo ea lilemo). Liteko tsohle tsa liphoofolo li amohetsoe ke komiti ea liphoofolo ea Osaka Bioscience Institute tlasa tataiso ea liteko tsa liphoofolo.

Liteko tsa Boitšoaro.

Nakong ea liteko tsohle tsa boits'oaro, litoeba li ne li hokahantsoe ka fiber e nang le khanya 'me li lumelloa ho potoloha lisebelisoa tsohle. Ho tsamaea ha litoeba ho ne ho behiloe leihlo e le hore ba tsebe ho potoloha ntle le litšitiso leha e le hore ba hokahantsoe le fiber ea sefahleho hloohong. Boemo ba panya bo fumanoe ke kh'amera ea video e emisitsoeng holim'a lisebelisoa tsa boits'oaro mme e hlahlobisisoa ke lenaneo le entsoeng ka tloaelo le sebelisa software ea Labview.

Teko ea ho rata kamore e lefifi.

Lisebelisoa tsa boitšoaro tse entsoeng ka tloaelo tse sebelisitsoeng tlhahlobong li ne li entsoe ka kamore e lefifi (15 × 9.5 cm) le sebaka se bulehileng se bulehileng (15 × 11 cm). Kamore e lefifi e ne e e-na le marako, mokato le marulelo, tseo kaofela li neng li soeufalitsoe ka 'mala o moputsoa li bile li na le monyako (bolelele ba 4.5 cm) sebakeng se bulehileng se khanyang. Sebaka se khanyang se bulehileng se ne se bopehile joalo ka ellipse 'me se ne se e-na le gridi ea tšepe le mabota a hlakileng ntle le marulelo. Pele ho tlhahlobo, litoeba tsohle li ne li lula molemong oa 10 min ka har'a lisebelisoa. Teko e ne e kenyelletsa lithuto tse tharo: ka halofo ea pele ea letsatsi 1 (pele-morao: 5 min), litoeba li ile tsa lumelloa ho hlahloba lisebelisoa tsohle. Ho tloha halofo ea morao ea letsatsi 1 ho fihlela kajeno 4 (boemo: 35 min ka kakaretso), litoeba li ile tsa fumana thabo e matla ha ba lula ka phapusing e lefifi. Letsatsing la 5, khetho ea kamore e lefifi e ile ea lekoa ntle le ho hlohlelletsa mahlo (morao-rao: 5 min; Setšoantšo sa S1E).

Teko ea CPA ea likamore tse tharo.

Sesebelisoa se entsoeng ka likamore tse tharo se hlophisitsoeng se nang le likamore tse tharo / lisebelisoa tsa CPA tse sebelisitsoeng tlhahlobong e ne e entsoe ka likamore tse peli (10 × 17 cm) le terata e hokahanyang. Teko e ne e na le likarolo tse tharo. Letsatsi 1 (pele: 15 min): Litsomi li ne li lumelletsoe ho hlahloba lisebelisoa tsohle ka bolokolohi. Lice tse neng li lula 1.5 makhetlo a mangata kamoreng e le 'ngoe ho fapana le tse ling li ile tsa qheleloa ka thoko ho liteko. Matsatsi 2 le 3 (boemo: 15 metsotso ka 'ngoe): Lisebelisoa li ile tsa khothatsoa ha li lula ka kamoreng e nang le khanya e bobebe. Ho khethoa ha kamore e haheletsoeng ka lebone ho ile ha hanyetsoa. Letsatsi 4 (morao-rao: 15 min): Teko e entsoe ka tlasa maemo a ts'oanang le a pelehi (Setšoantšo sa S6A).

Sebokeng sa maemo, ho hlohlelletsoa ha mahlo ho ile ha emisoa bakeng sa 30 s ha litoeba li ne li lula li le kaholimo ho 30 s ka kamoreng e lefifi kapa ka kamore e khantšitsoeng ka lebone ho qoba ho futhumala. Matla a Laser a ne a laoloa ho ba boholo ba 5 mW ntlheng ea fiber ea optical litekong tsohle tsa boitšoaro.

Ho Vivo Fast-Scan Cyclic Voltammetry.

Liteko tsa FSCV li entsoe ka mokhoa o hlalositsoeng lithutong tse fetileng (35-37). Lits'ila li ile tsa felisoa ka kopi ea ketamine / xylazine joalo ka ha ho hlalositsoe ho Lisebelisoa tsa SI le Mekhoa 'me e beoe ka har'a mochini o tsitsitseng. Fiber ea optical e sebelisetsoang ho tsosa li-neurons tsa DA tse hlahisang Arch e ne e le haufi le electrode e tsosang. Orrode e susumetsang e ne e kenngoa ka har'a VTA (ho tloha bregma: anterior-posterior, −3.2 mm; lateral, 0.5 mm; and dorsal-ventral, 3.5 mm) ebe e theoleloa ka linako tsa 0.25-mm. Microelectrode ea carbon-fiber (300 µm ka bolelele) bakeng sa ho rekota ea voltammetric e ile ea theoleloa NAc (ho tloha bregma: anterior-posterior, 1.0 mm; lateral, 1.0 mm; and dorsal-ventral, 3.5 mm). Litekanyo tsa Voltammetric li ne li etsoa 100 e 'ngoe le e' ngoe ka ho sebelisa waveformform (−0.4 V ho + 1.3 V ho −0.4 V khahlanong le Ag / AgCl, ho 400 V / s) ho microelectrode ea carbon-fiber. Potentiostat e entsoeng ka tloaelo e ne e sebelisetsoa ho khetholoha ha waveform le ho hodisa hona joale. Ho lokolloa ha DA ho ile ha tsosoa ke tšusumetso ea motlakase ea li-neuron tsa DA ka 24-pulse stimulation (100 µA, 5 ms duration, 30 Hz). Tšusumetso ea optical ea li-neurons tsa DA (532 nm, ∼5 mW motlakase ntlheng ea fiber fiber) e ile ea sebelisoa bakeng sa 10 s ho qala 5 s pele ho ts'usumetso ea motlakase. Li-microelectrodes tsa Carbon-fiber li ile tsa lekanngoa ka tharollo ka ho tsepamisa maikutlo ho tsejoang ke DA (0.2 µM, 0.5 µM, le 1.0 µM). Lintlha tsohle tsa voltammetry li ile tsa hlahlojoa ke mananeo a entsoeng ka tloaelo a sebelisa software ea Labview le Matlab. Phokotso maemong a DA ka ho hlohlelletsa mahlo ho rarollotsoe ka ho sekaseka karolo ea mantlha, ka ho sebelisa template ea li-waveform tsa DA tse fumanoeng khothatsong ea VTA ea motlakase ho arola matšoao a dopamine (35, 36).

Tlhahlobo ea Statistical.

Tlhahlobo ea lipalopalo e entsoe ka ho sebelisa GraphPad PRISM 5.0 (GraphPad Software). Lintlha li ile tsa hlahlojoa ke mehato e phetoang ANOVA (Lifeiga. 1B, , 4D,4D, 'me Setšoantšo sa S6 D 'me E) kapa ka tsela e le 'ngoe ANOVA (Lifeiga. 1C, , 3D,3D, 4 C 'me E, 'me Likokonyana. S4 K-M, S6F, 'me S7A), le tlhahlobo ea post hoc e entsoe ka ho sebelisa tlhahlobo ea Bonferroni. Matšoao ohle / likholomo le mekoallo li ne li emela moelelo le ± SEM, ka ho latellana.

Mekhoa e meng ea liteko e kenyelletsa ho itokisetsa vaerase le ente, ho rekota hoa motlakase, le tlhahlobo ea immunohistochemical le mRNA li hlalositsoe ka botlalo ho Lisebelisoa tsa SI le Mekhoa.

Boitsebiso bo Eketsehileng

Tlhahisoleseling e Tšehetsang:  

lumela hore baa fokola

Re leboha E. Boyden bakeng sa Arch e hahileng, R. Matsui bakeng sa boeletsi ba botekgeniki tlhahiso le tlhoekiso ea lentivirus, le Y. Hayashi bakeng sa boeletsi ba botekgeniki lenaneong la tlhahlobo ea data. Mosebetsi ona o tšehelitsoe ke Research Grants-in-Aid 22220005 (ho SN), 23120011 (ho ea ho SY le SN), 24700339 (ho ea TD), le 25871080 (ho SY) ho tsoa ho Lekala la Thuto, Setso, Lipapali, Saense le Theknoloji ea Japane le thuso ea Takeda Science Foundation (ho SN).

Mongolo o botlaaseng ba leqephe

 

Bangoli ba phatlalatsa hore ha ho na likhohlano tsa thahasello.

Sengoliloeng sena se na le tlhahisoleseling e tšehetsang marang-rang ho www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1404323111/-/DCSupplemental.

References

1. RA ea bohlale. Dopamine, ho ithuta le tšusumetso. Nat Rev Neurosci. 2004; 5 (6): 483-494. [E fetotsoe]
2. Schultz W. Multiple dopamine e sebetsa ka linako tse fapaneng tsa lithuto. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 259-288. [E fetotsoe]
3. Bromberg-Martin ES, Matsumoto M, Hikosaka O. Dopamine taolong ea susumetso: Ho putsa, ho phahamisa maikutlo le ho hlokomelisa. Neuron. 2010; 68 (5): 815-834. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
4. Schultz W, Dayan P, Montague PR. Karolo e khutšoane ea ho noha le ho fumana moputso. Mahlale. 1997; 275 (5306): 1593-1599. [E fetotsoe]
5. Schultz W, Romo R. Repes of nigrostriatal dopamine neurons to high -ensensity somatosensory stimulation in the monkey anesthetised. J Neurophysiol. 1987; 57 (1): 201-217. [E fetotsoe]
6. Ungless MA, Magill PJ, Bolam JP. Thibelo e sa kopaneng ea li-dopamine neurons sebakeng se potolohileng ka hare ke sepheo se khopisang. Mahlale. 2004; 303 (5666): 2040-2042. [E fetotsoe]
7. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Phasic excavation ea dopamine neurons ho ventral VTA ka tšusumetso e se nang boikemisetso. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (12): 4894-4899. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
8. Matsumoto M, Hikosaka O. Mefuta e 'meli ea dopamine neuron ka nepo e fana ka matšoao a khothatsang le a fosahetseng. Tlhaho. 2009; 459 (7248): 837-841. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
9. Cohen JY, Haesler S, Vong L, Lowell BB, Uchida N. Neuron mofuta o ikhethileng oa matšoao bakeng sa moputso le kotlo sebakeng sa "patralal tegmental". Tlhaho. 2012; 482 (7383): 85-88. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
10. Tan KR, et al. Gaba neurons ea VTA drive e na le maemo a hlohlontšang sebaka. Neuron. 2012; 73 (6): 1173-1183. [E fetotsoe]
11. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Ho qala ts'ebetso ea li-neurons tsa VTA GABA ho sitisa tšebeliso ea moputso. Neuron. 2012; 73 (6): 1184-1194. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
12. Packard MG, Knowlton BJ. Mesebetsi ea ho ithuta le ea memori ea basal ganglia. Annu Rev Neurosci. 2002; 25: 563-593. [E fetotsoe]
13. Surmeier DJ, Sefela sa WJ, Yan Z. Tsela e kopanetsoeng ea li-receptor tsa dopamine ka li-neuron tsa spiny neurost tsa kahare. J Neurosci. 1996; 16 (20): 6579-6591. [E fetotsoe]
14. Surmeier DJ, Plotkin J, Shen W. Dopamine le polasetiki ea synaptic ho li-circuits tsa dorsal striatal tse laolang khetho ea liketso. Curr Opin Neurobiol. 2009; 19 (6): 621-628. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
15. Hikida T, Kimura K, Wada N, Fun fan K, Nakanishi S. distinct likarolo tse phetisetso ea phetiso ea testaptic ka kotloloho le ka kotloloho mekhoa e metle ea ho putsa le boits'oaro bo khathollang. Neuron. 2010; 66 (6): 896-907. [E fetotsoe]
16. Hikida T, et al. Phetoho e ikhethileng ea li-nucleus e bokellanang ka moputso le boits'oaro bo khopameng ka li-receptors tse ikhethileng. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110 (1): 342-347. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
17. Chow BY, et al. Ts'ebetso e phahameng e sebetsanang le maemo a phahameng a tlhaho e hlahisoang ke tlhaho e hlahisoang ke lipompo tse tsamaisang khanya. Tlhaho. 2010; 463 (7277): 98-102. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
18. Lindeberg J, et al. Polelo ea Transgenic ea Cre recombinase e tsoang ho tyrosine hydroxylase locus. Genese. 2004; 40 (2): 67-73. [E fetotsoe]
19. Bourin M, Hascoët M. Leseli la panya / lebokose le lefifi. Eur J Pharmacol. 2003; 463 (1-3): 55-65. [E fetotsoe]
20. Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Likarabo tsa nako ea 'nete tsa lik'hemik'hale tse bokellaneng li hlahisa phapang e ntle le e khothatsang. Nat Neurosci. 2008; 11 (12): 1376-1377. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
21. LEDoux JE. Ho potoloha hoa mokokotlo bokong. Annu Rev Neurosci. 2000; 23: 155-184. [E fetotsoe]
22. Maeno H. Dopamine li-receptor ka canine caudate nucleus. Mol Cell Biochem. 1982; 43 (2): 65-80. [E fetotsoe]
23. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Naha e bapisoa le boemo ba tumellano pakeng tsa dopamine D1 le D2 receptors tsamaisong ea methapo ea kutlo. Neuroscience. 1989; 30 (3): 767-777. [E fetotsoe]
24. Hikosaka O. Basal ganglia mekhahlelo ea ho tsamaisa mahlo e lebisang ho moputso. Ann NY Acad Sci. 2007; 1104: 229-249. [E fetotsoe]
25. Surmeier DJ, Ding J, Letsatsi M, Wang Z, Shen W. D1 le D2 dopamine-receptor modulation of striatal glutamatergic signaling in striatal medium spiny neurons. Mekhoa ea Neurosci. 2007; 30 (5): 228-235. [E fetotsoe]
26. Frank MJ. Phetoho ea matla a dopamine ka har'a basal ganglia: Tlaleho ea methapo ea methapo ea kutlo e amanang le taolo ea kelello le tse sa laoloang ke Parkinsonism. J Cogn Neurosci. 2005; 17 (1): 51-72. [E fetotsoe]
27. Kravitz AV, Tye LD, Kreitzer AC. Likarolo tse fapaneng tsa methapo ea methapo e ka kotloloho le e sa tobang. Nat Neurosci. 2012; 15 (6): 816-818. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
28. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamine e ea hlokahala bakeng sa maemo a tšabo a itšetlehileng ka cue. J Neurosci. 2009; 29 (36): 11089-11097. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
29. Zweifel LS, et al. Ts'ebetso ea li-neurop tsa dopamine e bohlokoa bakeng sa maemo a fapaneng le a thibelo ea matšoenyeho a akaretsang. Nat Neurosci. 2011; 14 (5): 620-626. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
30. Lammel S, et al. Ts'ebetso e ikhethileng ea moputso le bokhopo sebakeng sa kotloloho ea mocheso. Tlhaho. 2012; 491 (7423): 212-217. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
31. Mantz J, Thierry AM, Glowinski J. Phello ea mohatla o sa tsitsang oa lenane la litheko tsa "mesocortical and mesolimbic dopamine neurons": Ts'ebetso ea tsamaiso ea mesocortical. Brain Res. 1989; 476 (2): 377-381. [E fetotsoe]
32. Tidey JW, Miczek KA. Matšoenyeho a ho hlola maemo a sechaba a khetha ka mokhoa o ikhethileng hore o lokolla mesocorticolimbic dopamine ho tsoa: Phuputso ea tlhahlobo ea vivo. Brain Res. 1996; 721 (1-2): 140-149. [E fetotsoe]
33. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergic pathways maemong a tšabo. Prog Neurobiol. 2004; 74 (5): 301-320. [E fetotsoe]
34. de la Mora MP, Gallegos-Cari A, Arizmendi-García Y, Marcellino D, Fuxe K. Karolo ea ts'ebetso ea dopamine receptor moqomong oa amygdaloid oa tšabo le matšoenyeho: Tlhahlobo le sebopeho sa tšebetso. Prog Neurobiol. 2010; 90 (2): 198-216. [E fetotsoe]
35. Heien ML, Johnson MA, Wightman RM. Ho rarolla li-neurotransmitters tse bonoang ke voltlicet e potlakileng ea cyclic. Anal Chem. 2004; 76 (19): 5697-5704. [E fetotsoe]
36. Heien ML, et al. Tekanyo ea nako ea 'nete ea ho fetoha ha dopamine ka mor'a cocaine bokong ba ho etsa likhoto. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 (29): 10023-10028. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
37. Natori S, et al. Ho fanoa ka dopamine e amanang le moputso e amanang le moputso ka dorsal striatum. Neurosci Res. 2009; 63 (4): 267-272. [E fetotsoe]