Sheria ya Malipo ya Madawa na Madawa ya Mipango ya Neural Plasticity na ΔFosB kama Mpatanishi Muhimu (2013)

Utafiti huu ulichunguza athari za thawabu ya ngono kwenye DeltaFosB na athari za DeltaFosB juu ya tabia ya ngono na thawabu. Mabadiliko ya kawaida ya Masi inayojulikana kutokea na ulevi wa dawa za kulevya yaligundulika kuwa sawa na yanayotokea na ngono. Kwa maneno mengine, DeltaFosB ilibadilika kwa vichocheo vya ngono, lakini dawa hunyakua utaratibu huo huo. Hii inamalizia mjadala juu ya jinsi uraibu wa dawa za kulevya ni tofauti na ulevi wa tabia, na jinsi ulevi wa tabia ni kulazimishwa tu (vyovyote inamaanisha). Mizunguko sawa, utaratibu sawa, mabadiliko sawa ya seli, tabia sawa zinazohusiana - na tofauti ndogo.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

STUDY FULL

Wapigaji KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

chanzo

Idara ya Anatomy & Biolojia ya seli, Shule ya Schulich ya Tiba na Meno, Chuo Kikuu cha Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canada, Idara ya Fiziolojia ya Masi na Ushirikiano, Chuo Kikuu cha Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Idara ya Fishberg ya Neuroscience na Friedman Taasisi ya Ubongo, Shule ya Tiba ya Mount Sinai, New York, New York 10029, na Idara za Neurobiology na Sayansi ya Anatomiki na Fiziolojia na Biophysics, Chuo Kikuu cha Kituo cha Matibabu cha Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

abstract

Madawa ya unyanyasaji husababisha neuroplasticity katika njia ya malipo ya asili, hasa kiini accumbens (NAc), na hivyo kusababisha maendeleo na kujieleza tabia ya addictive. Ushahidi wa hivi karibuni unaonyesha kwamba tuzo za asili zinaweza kusababisha mabadiliko sawa katika NAC, na kuonyesha kwamba madawa ya kulevya yanaweza kuamsha utaratibu wa plastiki pamoja na tuzo za asili, na kuruhusu ushirikiano wa pekee kati ya malipo ya asili na madawa ya kulevya.

Katika utafiti huu, tunaonyesha kuwa uzoefu wa kijinsia katika panya za kiume wakati ikifuatiwa na muda mfupi au mrefu wa kupoteza malipo ya ngono husababisha malipo ya amphetamine yaliyoimarishwa, yaliyoonyeshwa na upendeleo wa mahali uliohamasishwa kwa kipimo cha chini (0.5 mg / kg) amphetamine. Aidha, mwanzo, lakini sio muda mrefu wa kujieleza, ya malipo ya amphetamine yaliyoimarishwa yalikuwa yanahusiana na ongezeko la muda mfupi la misuli ya dendritic katika NAC. Halafu, jukumu muhimu kwa sababu ya transcription ΔFosB katika uzoefu wa kujamiiana-ikiwa imeimarishwa amphetamine malipo na ongezeko la kuhusishwa kwenye miiba ya dendritic kwenye neurons za NAc ilianzishwa kwa kutumia virusi vector ya uhamisho wa jeni la mshirika mkuu asiye na kipaji ΔJunD. Aidha, imeonyeshwa kwamba malipo ya madawa ya kulevya, ikiwa ni pamoja na malipo ya madawa ya kulevya, ΔFosB, na spinogenesis yanategemea utekelezaji wa dopamine D1 upokeaji katika NAC. Uzuiaji wa pharmacological wa receptor D1, lakini sio receptor ya D2, katika NAC wakati wa tabia ya ngono intenuated ΔFosB induction na kuzuiwa kuongeza spinogenesis na kuhamasishwa amphetamine tuzo.

TMatokeo haya yanaonyesha kwamba madawa ya kulevya na tabia za asili za malipo hutenda kwa njia za kawaida za Masi na za mkononi za plastiki ambazo hudhibiti uwezekano wa kulevya madawa ya kulevya, na kwamba hatari hii inaongezeka ni mediated na ΔFosB na malengo yake ya chini ya transcriptional.

kuanzishwa

Tabia ya malipo ya asili na malipo ya madawa ya kulevya hujiunga na njia ya kawaida ya neural, mfumo wa macho ya dalilimbic (DA), ambapo kiini hutenga (Nac) ina jukumu kuu (Kelley, 2004). Madawa ya unyanyasaji husababisha neuroplasticity katika mfumo wa macholi, ambayo ina jukumu la kuweka katika mabadiliko kutoka kwa matumizi ya madawa ya kulevya na dawa za kulevya (Hyman et al., 2006; Kauer na Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob na Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli na Luscher, 2011). Imekuwa ya dhana kwamba madawa ya kulevya na tuzo za asili haziamsha neurons sawa katika mfumo wa macholi, na kwa hiyo madawa hayo huwasha tu na kubadilisha mzunguko huu (Cameron na Carelli, 2012). Walakini, imekuwa wazi zaidi kuwa tuzo za asili na za dawa zinaathiri mfumo wa mesolimbic kwa njia sawa na tofauti ambazo huruhusu mazungumzo kati ya thawabu ya asili, hasa malipo ya ngono, na athari za dawa za kulevya (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Tabia ya ngono ni yenye faida sana (Tenk et al., 2009),

Matokeo haya yanaonyesha kwamba uzoefu wa asili na wa madawa ya kulevya huchangia utaratibu wa kawaida wa plastiki ya neva, ambayo pia huathiri uwezekano wa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya.

Lengo la utafiti wa sasa lilikuwa ni kutambua taratibu za mkononi za kupatanisha ushujaa wa ujinsia unaosababishwa na ngono, ambayo kwa hiyo imesababisha malipo ya madawa ya kulevya. Hasa, jukumu la kipengele cha transcription ΔFosB ilifuatiliwa kwa sababu inashiriki katika madhara ya malipo ya asili na ya madawa ya kulevya (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Kwa kuongeza, jukumu la dopamine receptors D1 (D1R) kwa ajili ya ujuzi wa kijinsia-ikiwa neural plastiki ilikuwa kuchunguzwa kwa sababu NAc ΔFosB induction na kuongezeka kwa mgongo wa mgongo baada ya utawala psychostimulant ni walionyesha katika D1R contenant neurons (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) na hutegemea uanzishaji wa D1R (Zhang et al., 2002).

Hapa, tulitumia kielelezo cha virusi vyema vikali kwa ajili ya FosB, lebo ya diolistic, na uendeshaji wa dawa za dawa ili kujaribu mtihani kwamba madhara ya kuambukizwa ya ngono yanafuatiwa na malipo ya kujizuia kwenye malipo ya Amph yaliyoimarishwa yanaidhinishwa na Induction ya D1R inategemea ΔFosB katika NAC na ongezeko la pili la wizi wa mgongo wa NAC. Kwa pamoja, matokeo hayo yanatoa ushahidi kwamba malipo ya asili na madawa ya kulevya yanashirikisha utaratibu wa kawaida wa plastiki ya neural, na ΔFosB kama mpatanishi muhimu.

Vifaa na mbinu

Wanyama.

Mume wa kiume (225-250 g juu ya kuwasili) na mwanamke (210-220 g) Kunyunyizia panya Dawley (Charles River Laboratories) walikaa katika mabwawa ya Plexiglas katika jozi sawa za ngono wakati wa majaribio, chini ya udhibiti wa joto na unyevu na kwenye 12 / 12 h mzunguko wa mwanga / giza na chakula na maji kwa uhuru. Washirika wa kike kwa ajili ya vikao vya kupatanisha walikuwa ovariectomized na kupokea implants subcutaneous zenye 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) na sindano ya 500 μg ya progesterone (katika 0.1 ml ya mafuta ya sesame, Sigma-Aldrich) 4 h kabla ya kupima. Taratibu zote zilikubaliwa na Kamati za Huduma za Wanyama na Matumizi ya Chuo Kikuu cha Western Ontario na Chuo Kikuu cha Michigan na kufuatana na Halmashauri ya Kanada ya Huduma za Mifugo na Miongozo ya Taasisi ya Afya ya Taifa ikiwa ni pamoja na wanyama wa vimelea katika utafiti.

Tabia ya ngono.

Vikao vya kuzingatia vilifanyika wakati wa awamu ya mwanzo wa giza (kati ya 2 na 6 h baada ya kuanza wakati wa giza) chini ya kujaa nyekundu, katika mabwawa ya mtihani safi (60 × 45 × 50 cm). Panya za kiume zilipigwa kwa kumwagika wakati wa vikao vya matayarisho ya kila siku ya 4 au 5. Vikao tano vilichaguliwa kwa sababu tumeonyesha hapo awali kwamba dhana hii inasababisha kuwezesha muda mrefu tabia za ngono (Pitchers et al., 2010b), uhamasishaji wa msalaba kwa shughuli za amph locomotor (Pitchers et al., 2010a), na tuzo (Pitchers et al., 2010a). Uchaguzi ulichaguliwa kama mwisho wa kila kikao cha kuunganisha kwa sababu sisi awali tulionyesha kuwa ni muhimu kwa athari za uzoefu wa ngono kwenye uhamasishaji wa Amph locomotor (Pitchers et al., 2010a), ambayo haikutokea wakati wanyama waliruhusiwa kuzungumza na wanawake bila kuonyeshwa. Vigezo vya tabia za kijinsia (yaani, latency kwa mlima wa kwanza, uharibifu na kumwagika, na idadi ya vilima na uharibifu) zilirekodi kama ilivyoelezwa hapo awali (Pitchers et al., 2010b). Kwa majaribio yote, makundi ya uzoefu wa ngono yalifananishwa na tabia ya ngono (jumla ya idadi ya ejaculations na latency kwa kumwagilia wakati wa kila kikao cha mating). Baada ya kikao cha tano cha kupatanisha, wanaume walikaa na washirika wa jinsia sawa na hawakuruhusiwa kushirikiana wakati wa kujamiiana kwa muda wa 1, 7, au 28 d. Wanyama waliosalia navi wa ngono walitunzwa na kuingizwa katika vyumba kama vile wanaume wenye ujinsia. Kwa kuongeza, udhibiti wa naive uliwekwa kwenye mabwawa ya mtihani safi kwa saa wakati wa siku za mfululizo wa 5, bila upatikanaji wa mwanamke mwenye kupokea.

Maneno ya FosB.

Wanyama walikuwa wakiwa na wasiwasi sana (pentobarbital ya sodiamu; 390 mg / kg; ip) na kufutwa vibaya na 50 ml ya salini ya 0.9%, ikifuatiwa na 500 ml ya paraformaldehyde ya 4 (Sigma-Aldrich) katika 0.1 m phosphate buffer (PB) kwa muda uhakika na majaribio ya DR dhidi ya wapinzani. Ubongo uliondolewa na kufutwa kwa 1 h kwa joto la kawaida katika fixative hiyo, kisha kuhifadhiwa kwenye 4 ° C katika 20% sucrose na 0.01% sodiamu azidi katika 0.1 m PB. Kwa majaribio ya DR antagonist, akili ziliondolewa na nusu kando ya mhimili wa sagittal. Nusu moja ilihifadhiwa katika PB na kutumika kwa ajili ya Diolistics, na nyingine ikatengenezwa kwa ΔFosB. Sehemu za Coronal (35 μm) zilikatwa na microtome ya kufungia (Microm H400R), zilizokusanywa katika mfululizo wa sambamba nne katika suluhisho la cryoprotectant (30% sucrose na 30% ethylene glycol katika 0.1 m PB) na kuhifadhiwa katika -20 ° C. Sehemu zisizo na maji yalichapishwa sana na 0.1 m PBS, pH 7.35, kati ya incubations, na hatua zote zilikuwa kwenye joto la kawaida. Sehemu zilifunuliwa na 1% H2O2 (10 min) na ufumbuzi wa incubation (1 h; PBS yenye 0.1% BSA, Fisher; na 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Vipengele vilikuwa vimewekwa mara moja usiku mmoja katika antibody ya pan-FosB ya sungura polyclonal (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), iliyothibitishwa awali (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Antibody ya pan-FosB ililelewa dhidi ya mkoa wa ndani ulioshirikiwa na FosB na ΔFosB, na imekuwa ikijulikana hapo awali kuibua seli za osBFosB wakati wa alama zilizotumiwa katika somo hili (> 1 d baada ya kichocheo) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Halafu, sehemu zilikuwa zimeingizwa katika IgG ya kupambana na sungura ya mbuzi ya biotin (1 h; 1: 500 katika PBS +; Vector Laboratories), peroxidase ya vidin-biotin-horseradish (1 h; ABC wasomi; 1: 1000 katika PBS; Vector Laboratories) , na 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min; Sigma-Aldrich) na 0.02% nickel sulfate katika 0.1 m PB na peroxide ya hidrojeni (0.015%). Sehemu ziliwekwa kwenye slides za glasi za Superfrost (Fisher) na zimefungwa na dibutyl phthalate xylene.

Hesabu ya seli za ΔFosB-IR zilihesabiwa kwenye shell ya NAC na msingi ndani ya maeneo ya kiwango cha uchambuzi (400 × 600 μm) kama ilivyoelezwa hapo awali (Pitchers et al., 2010b). Sehemu mbili zilihesabiwa kwa kila kijiji cha NAC, wastani kwa wanyama. Katika jaribio la wakati, idadi ya seli za ΔFosB-IR zilisemwa kama mabadiliko ya mara ya kundi la udhibiti wa wasio na wakati kwa wakati unaofaa na ikilinganishwa kati ya vikundi vya uzoefu na vijana kwa kila kijiji kwa kila wakati wa wakati mmoja kwa kutumia unpaired t vipimo na kiwango cha umuhimu p <0.05. Katika majaribio ya wapinzani wa ΔJunD-AAV na DR, njia mbili au njia moja ANOVA, mtawaliwa, na njia ya Holm-Sidak ilitumika. Kwa kuongezea, seli za osBFosB-IR zilihesabiwa kwenye sehemu ya nyuma ya dorsal (eneo la uchambuzi: 200 × 600 μm), mara moja iligawanyika kwa NAc na karibu na upepo wa nyuma, kwa wanyama wote kwenye jaribio la mpinzani wa DR. Njia moja ANOVA na t vipimo vilitumiwa kulinganisha kati ya vikundi.

Diolistics.

Kwa hatua ya wakati na jaribio la vidudu ya virusi vya JIND, panya zilifadhaika kwa kiasi kikubwa na salini ya 50 ml (0.9%), ikifuatiwa na 500 ml ya paraformaldehyde ya 2 katika 0.1 m PB. Ubongo ulikuwa umegawanyika (100 μm coronal) kwa kutumia vibratome (Microm) na sehemu zilizohifadhiwa katika XMUMX m PB na 0.1% sodiamu ya azidi saa 0.01 ° C. Vipande vya chembe za tungsten (4 μm kipenyo, Bio-Rad) na lipophilic carbocyanine rangi DiI (1.3'-dioctadecyl-1,1'3,3,3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) ilifanyika kama ilivyoelezwa awali (Forlano na Woolley, 2010). Vipande vya tungsten vyenye dii vilitolewa kwenye tishu katika 160-180 psi kutumia mfumo wa Helios Gene Gun (Bio-Rad) kupitia chujio na 3.0 μm ukubwa wa pore (BD Biosciences) na kuruhusiwa kupitisha kwa njia ya membranes neuronal katika 0.1 m PB kwa 24 h wakati inalindwa na mwanga kwenye 4 ° C. Kisha, vipande vilichapishwa katika parafalididedi ya 4% katika PB kwa 3 h kwa joto la kawaida, iliwashwa PB, na limewekwa ndani ya vyumba vya muhuri (Bio-Rad) na gelvatol iliyo na wakala wa kupambana na kufuta 1,4-diazabicyclo (2,2) octane ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Neurons zilizosajiliwa na DiI zilifanywa kwa kutumia picha Zeiss LSM 510 m microscope ya confocal (Carl Zeiss) na heliamu / neon 543 nm laser. Kwa kila mnyama, 2-5 neurons katika kila kikoa NAc, au katika shell (kulingana na eneo lililohusiana na alama, ikiwa ni pamoja na ventricle ya ndani na uamuzi wa anterior) katika jaribio la antagonist la AJVD na A DR, walitumiwa kupata eneo la riba kwa dendrite ya pili ili upimwaji wa mgongo. Kwa kila neuron, dendrites ya 2-4 yalichambuliwa ili kuhesabu urefu wa dendritic wa 40-100 μm. Makundi ya Dendritic yalitekwa kwa kutumia 40 × lengo la kuzamisha maji katika vipindi vya 0.25 μm kando ya z-axis, na picha ya 3D ilijenga upya (Zeiss) na kufanywa na deconvolution (Autoquant X, Media Cybernetics) kwa kutumia adaptive (kipofu) na mazingira ya kinadharia ya PSF kama ilivyopendekezwa na programu. Uzito wiani umethibitishwa kwa kutumia moduli ya Filament ya mfuko wa programu ya Imaris (version 7.0, Bitplane). Hesabu ya misuli ya dendritic ilielezwa kwa 10 μm, wastani kwa kila neuroni na kisha kwa kila mnyama. Tofauti za takwimu zimeamua kutumia ANOVAs mbili katika jaribio la mfululizo wa wakati kati ya wanyama wenye ujinsia na wenye ujuzi kwa kila wakati (sababu: uzoefu wa kijinsia na eneo la NAC) na katika jaribio la ΔJun (sababu: ujinsia wa kijinsia na vector virusi), na moja -Kwa AnOVA katika jaribio la mhusika wa DR. Ulinganisho wa makundi ulifanywa kwa njia ya Holm-Sidak kwa kiwango cha umuhimu p <0.05.

Upendeleo wa mahali uliowekwa.

Mpango wa majaribio ya CPP ulikuwa sawa na ilivyoelezwa awali (Pitchers et al., 2010a), kwa kutumia vifaa vya compartment tatu ambavyo havikubalika (Med Associates), na muundo usio na ubaguzi, pamoja na jaribio moja la kuunganisha hali ya d-Amph sulphate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc mahesabu kwa misingi ya msingi wa bure) katika chumba cha paired na salini katika chumba kisichokuwa na nafasi wakati wa siku mbadala, na kufanya kazi wakati wa nusu ya kwanza ya awamu ya mwanga. Kudhibiti wanyama kupokea saline katika vyumba vyote viwili.

Vipimo vya CPP zilihesabiwa kwa kila mnyama kama muda uliotumiwa (kwa sekunde) kwenye chumba cha pauni wakati wa jaribio la baada ya kupima kabla ya kupima. Njia moja ya ANOVA na njia ya Holm-Sidak ilitumiwa kulinganisha vikundi katika majaribio ya wakati wa wakati. Haijalipwa t jaribu kwa umuhimu uliowekwa p <0.05 ilitumika kulinganisha Naive-Sal na Naive Amph ndani ya kila wakati wa jaribio la wakati, na ndani ya kila matibabu ya vector ya virusi katika jaribio la ΔJunD. Katika jaribio la wakati, ANOVA za njia moja na njia ya Holm-Sidak zilitumika kulinganisha vikundi vyenye uzoefu wa kijinsia (Exp-Sal, 7 d Exp Amph na 28 d Exp Amph), na ambazo hazina malipo t mtihani ulikutumiwa kulinganisha makundi ya watu wa kikundi cha 2. Njia mbili za ANOVA na njia ya Holm-Sidak zilizotumiwa kulinganisha vikundi vyote katika jaribio la upinzani la DR. Mbili bila kustahili t mtihani ulikuwa umefananishwa kulinganisha vikundi vya Naive-Sal na Naive Amph na kila hali ya matibabu ya vector (GFP au ΔJunD), kama data zilikuwa zimefautiana sana katika vikundi vya JAJ ili kuruhusu uchambuzi wa ANOVA. Ngazi zote muhimu ziliwekwa p <0.05.

Majaribio ya vector ya virusi.

Panya za wanaume zilikuwa za kupimwa na ketamine (87 mg / ml / kg; ip) na xylazine (13 mg / ml / kg / kg), zilizowekwa kwenye vifaa vya stereotaxic (Kopf Instruments), na zilipata microinjections mbili za redio zinazohusiana na virusi vya vidonda vya virusi GFP tu (protini ya kijani ya fluorescent), au mpenzi wa DNA (asiye na uwezo wa kumfunga wa DFP) na GFP, katika NAC (uratibu: AP + 1.5, ML ± 1.2 kutoka bregma; DV -7.6 kutoka fuvu), kwa kiasi cha 1.5 μl / hemphere juu ya 7 min kutumia sindano ya Hamilton (Harvard Apparatus). Je, hupungua ΔFosB-transcription mediated kwa heterodiderizing kwa ushindani na ΔFosB na hivyo kuzuia binding ya ΔFosB kwa AP-1 mkoa ndani ya mikoa ya promoter ya jeni lengo (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Ingawa JIND inajumuisha uhusiano mkubwa na ΔFosB, inawezekana kwamba baadhi ya madhara yaliyoonekana ya ΔJunD yanaweza kupatanishwa na kupinga protini nyingine za AP-1. Hata hivyo, inaonekana kwamba ΔFosB ni protini ya AP-1 iliyoonyeshwa chini ya hali zilizojaribiwa (Pitchers et al., 2010b). Kati ya wiki 3 na 4 baadaye, wanyama walipata uzoefu wa kijinsia wakati wa vikao vya mfululizo wa mfululizo wa 4 au waliendelea kuwa na ujinga kuunda vikundi vya 4: GFP ya kijinsia, kujamiiana na GFP, wasio na ngono ya kijinsia, na ujuzi wa kijinsia. Uzoefu wa kijinsia ulihusishwa na kikao cha kushikamana cha kila siku cha 4. Wanyama walijaribiwa kwa CPP na dilotiki. Uhakikisho wa maeneo ya sindano ulifanyika kama ilivyoelezwa awali (Pitchers et al., 2010b). Sehemu za NAc (coronal; 100 μm) zilitengenezwa kinga kwa GFP (1: 20,000; antibody ya Sungura ya GFP; Invitrogen). Kuenea kwa virusi kwa kiasi kikubwa kulikuwa na sehemu ya shell ya NAC, na kuenea zaidi kwa msingi.

Wapinzani wa D1R / D2R.

Panya za kiume zilikuwa zinajisikiwa na sindano ya intraperitoneal (0.1 ml / kg) ya ketamine (87 mg / ml) na xylazine (13 mg / ml), na kuwekwa kwenye vifaa vya stereotaxic (Kopf Instruments). Vipengele vya uongozi wa 21-gauge (Plastiki One) zilipungua kuelekea NAC kwenye AP + 1.7, ML ± 1.2 kutoka kwa bregma; -6.4 DV kutoka fuvu na kulindwa na akriliki ya meno, kuzingatiwa na screws tatu kuweka katika fuvu. Wanyama walikuwa kushughulikiwa kila siku kwa ajili ya kawaida na taratibu infusion wakati wa 2 wiki kupona wiki. Dakika kumi na tano kabla ya kuanza kwa vikao vya matingano ya kila siku ya 4 kwa kuanzisha mwanamke mwenye kusikia, panya za kiume zilipata microinjections mbili za mgongano wa D1R R (+) SCH-23390 hidrokloride (Sigma-Aldrich), Mpokeaji wa D2 (D2R) S- ( -) hidrokloride ya eticlopride (Sigma-Aldrich) ilipasuka katika salini isiyo na kawaida (0.9%; kila mmoja katika 10 μg katika 1 μl kwa hemphere; kufutwa katika 0.9% saline), au salini (1.0 μl kwa hemisphere), kwa kiwango cha mtiririko wa 1.0 μl / min juu ya muda wa minara ya 1 ikifuatiwa na minara ya 1 na cannula ya sindano iliyoachwa mahali pa kutenganishwa kwa madawa ya kulevya. Kiasi cha sindano hii itawaingiza msingi na shell, kama infusions ya 0.5 μl ni vikwazo shell au msingi subdivisions (Laviolette et al., 2008). Dalili zilizingatia masomo ya awali yaliyothibitisha kwamba hizi au viwango vya chini vimeathirika na madawa ya kulevya au tabia ya malipo ya asili (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Wanaume wa kiume waliendelea kuwa na ujinga wa kijinsia lakini walipokea salini ya ndani ya NAC kabla ya kuwekwa kwenye ngome ya majaribio ya tupu, wakati wa vikao vya utunzaji wa kila siku wa 4. Wiki moja baada ya kikao cha kusisimua cha mwisho au utunzaji, wanaume walijaribiwa kwa Amph CPP, na mgongo na uchambuzi wa ΔFosB. Matumizi ya vikao vinne, badala ya vikao vitano kama vile majaribio mengine, alichaguliwa ili kuondoa uharibifu mkubwa kwa NAC unaosababishwa na infusions mara kwa mara na hivyo kuruhusu mgongo na ΔFosB uchambuzi. Hakika, uharibifu haukuwa dhahiri, na uchambuzi wa mgongo na ΔFosB katika NAc ya wanyama waliosababishwa na chumvi walionyesha data sawa kama vikundi visivyoingizwa katika majaribio ya awali. Njia mbili za ANOVA na Holm-Sidak mbinu na umuhimu uliowekwa p <0.05 ilitumiwa kuamua uwezeshaji wa uzoefu wa kijinsia wa tabia ya ngono.

Matokeo

Uzoefu wa ngono unaosababishwa na upasuaji wa ΔFosB ni wa kudumu

Kwanza, mahusiano ya muda kati ya mabadiliko ya kujamiiana yaliyotokana na ngono katika kujieleza kwa FosB, misuli ya dendritic katika NAC, na Amph-CPP iliamua, hasa baada ya muda mfupi na wa muda mrefu wa kujizuia kutokana na malipo ya ngono (7 au 28 d). Hapo awali, ilionyeshwa kwamba uzoefu wa kijinsia wa vikao vya matayarisho ya kila siku ya 5 unasababisha kusanyiko la ΔFosB katika mfumo wa macholi, hasa katika NAC (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Katika masomo haya ya awali, viwango vya FosB vilipimwa ndani ya 1 d baada ya tabia ya ngono, na haijulikani ikiwa ΔFosB ilikusanya baada ya muda mrefu wa kujizuia malipo. Wanaume wenye ujinsia walifadhaika 1, 7, au 28 d baada ya mwisho wa vikao vya matayarisho ya kila siku ya 5, wakati wanaume walipomwa na kumwagika moja. Udhibiti wa ujinsia wa kijinsia ulifadhaishwa wakati huo huo baada ya mwisho wa masuala ya utunzaji wa kila siku ya 5. Hesabu ya seli za ΔFosB-IR katika shell NAC na msingi zilikuwa kubwa sana kuliko udhibiti wa kijinsia wakati wa pointi zote (Mtini. 1A, shell; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Mtini. 1B: msingi; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), isipokuwa kwenye ganda la NAc baada ya kujizuia 28 (p = 0.280). Hivyo, udhibiti wa FosB unaendelea wakati wa kujizuia baada ya uzoefu wa kijinsia kwa kipindi cha angalau 28 d.

Kielelezo 1.     

Uzoefu wa kijinsia unasababishwa na ongezeko la haraka na la kuendelea kwa idadi ya seli za ΔFosB-IR. Mabadiliko ya kidogo ya seli za ΔFosB-IR katika shell ya NAC (A) na msingi (B) katika wanyama wenye ujinsia (nyeusi) ikilinganishwa na udhibiti wa kijinsia (nyeupe) udhibiti (n = Kundi la 4). Takwimu ni kikundi cha maana ± SEM. *p <0.05, tofauti kubwa ikilinganishwa na udhibiti wa ujinga. Mwakilishi wa picha za Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), na Exp 28 d (F). ac, kutengeneza Anterior. Bar ya kiwango, 100 μm.

Kuongezeka kwa ngono ya kuongezeka kwa misuli ya dendritic ni ya muda mfupi

Pitchers et al. (2010a) ilivyoripotiwa hapo awali kwa kutumia mbinu za uagizaji wa Golgi kwamba uzoefu wa kijinsia ulifuatiwa na 7 d, lakini si 1 d, uhaba wa malipo uliosababishwa kwa kiasi kikubwa kuongezeka kwa matawi ya dendritic na idadi ya misuli ya dendritic kwenye shell ya NAC na neurons ya msingi (Pitchers et al., 2010a). Hapa, spinogenesis katika wanaume wa kijinsia na wenye ujuzi walichunguzwa ama 7 d au 28 d baada ya kikao cha mwisho cha kuunganisha. Matokeo ya sasa kwa kutumia njia ya kuchapa dilolistiki imethibitisha kwamba uzoefu wa kijinsia unafuatiwa na kipindi cha kujizuia ngono ya 7 iliongeza idadi ya miiba ya dendritic (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Mtini. 2A-C). Hasa, idadi ya misuli ya dendritic iliongezeka sana katika shell NAC na msingi (Mtini. 2A: shell, p = 0.011; msingi, p = 0.044). Hata hivyo, wiani huu wa ongezeko la mgongo ulikuwa wa muda mfupi na hauonekani tena baada ya muda wa kujamiiana kwa muda mrefu wa 28 d katika eneo la NAC (Mtini. 2B).

Kielelezo 2.    

Uzoefu wa kijinsia unasababishwa na ongezeko la miiba ya dendritic katika NAC na kuhamasishwa kwa Amph. A, B, Idadi ya miiba ya dendritic katika shell NAC na msingi wa 7 d (A) au 28 d (DB ya wanyama wenye rangi ya kijinsia [nyeupe] na wenye uzoefu (nyeusi); n = 4 au 5). Takwimu ni kikundi cha maana ± SEM. #p <0.05, tofauti kubwa ikilinganishwa na udhibiti wa ujinga. C, Makundi ya Dendritic Mwakilishi kutoka kwa Naive 7 d na Exp 7 d vikundi vinavyotumiwa kupima wiani wa mgongo. Bar ya kiwango, 3 μm. D, Kiasi cha muda kilichotumiwa katika chumba kilichopatiwa (Amph au salini) wakati wa baada ya mtihani isipokuwa alama ya pretest (alama ya CPP) kwa wanyama wa kijinsia (nyeupe) au wenye uzoefu (nyeusi) wanyama waliopimwa 7 d au 28 d baada ya kuzingatia mwisho au kikao cha utunzaji: Naive-Sal (7 d baada ya utunzaji; n = 8), Amph Naive (7 d baada ya utunzaji; n = 9), Exp-Sal (vikundi vyenye viumbe vya wanyama vinajaribiwa kuwa 7 d au 28 d baada ya kuunganisha; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d baada ya kuunganisha; n = 9), na 28 d Exp Amph (28 d baada ya kuunganisha; n = 11). Makundi ya Sal walipokea saluni pamoja na vyumba vyote viwili. *p <0.05, tofauti kubwa ikilinganishwa na vidhibiti vya chumvi vyenye uzoefu wa kijinsia.

Uzoefu wa kujamiiana unaosababishwa na Amph ni wa kudumu

Tulionyesha hapo awali kwamba uzoefu wa kijinsia uliofuatiwa na 7-10 d wa kujizuia ulipelekea Amph kuimarisha (Pitchers et al., 2010a). Hasa, wanyama wenye uzoefu wa kijinsia walitengeneza upendeleo mkubwa wa eneo (CPP) kwa viwango vya chini vya Amph (0.5 au 1.0 mg / kg) ambavyo havikuchochea CPP katika udhibiti wa kijinsia. Utafiti wa sasa ulithibitisha na kupanua matokeo haya ya awali kwa kuonyesha uhakikisho wa Amph ulioimarishwa kwa wanyama wenye ujinsia baada ya 7 d pamoja na kipindi cha kupuuza ngono ya 28 (Mtini. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Hasa, wanyama wenye uzoefu wa ngono wenye kipindi cha 7 au 28 d wakati wa kujisitisha walitumia muda mkubwa sana katika chumba cha Amph-paired wakati wa baada ya jaribio ikilinganishwa na udhibiti mbaya wa ujinsia ambao ulipata saline katika vyumba vyote viwili (Mtini. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Kuhakikishia matokeo ya awali, wanyama wa kijinsia hawakuwa na muda zaidi katika chumba cha Amph-paired wakati wa baada ya mtihani na hakuwa na tofauti tofauti na kundi la udhibiti wa saluni ya kijinsia (Mtini. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Shughuli ya FosB ni muhimu kwa uzoefu wa ngono-ikiwa ni uhamasishaji wa Amph

Matokeo hadi sasa yanaonyesha kuwa uzoefu wa ngono unasababishwa na mkusanyiko wa kudumu wa ΔFosB katika neurons za NAC zinazohusiana na malipo ya Amph ya kuimarishwa. Kuamua ikiwa shughuli za FosB zilizidi kuwa muhimu kwa ajili ya kuimarisha Amph malipo, ΔJunD, mshirika mkuu asiye na kisheria wa ΔFosB ambayo huzuia ΔFosB-transcription mediated (Winstanley et al., 2007), ilikuwa na ufanisi mkubwa kupitia njia ya uhamisho wa virusi vya vector virusi katika NAC (Mtini. 3A,B). Matokeo ya uchunguzi wa Amph CPP yalionyesha kuwa uzuiaji wa shughuli za FFB kwa kuonyeshwa kwa Jumuiya katika NAC ilizuia madhara ya uzoefu wa kijinsia na malipo ya ngono ya 7 ya kujishughulisha na ufuatiliaji wa Amph kuimarishwa. Uzoefu wa kijinsia Wanyama wa JU hawakutengeneza CPP muhimu kwa Amph na hawakuwa tofauti na wasio na ngono wanyama wa JIND (Mtini. 3B). Kwa upande mwingine, wanyama wa kudhibiti GFP wenye ujinsia waliunda CPP kwa Amph kama ilivyoonyeshwa na alama kubwa zaidi ya CPP ikilinganishwa na udhibiti wa GFP wa kijinsia (Mtini. 3B, p = 0.018).

Kielelezo 3.    

Kuzuia ΔFosB shughuli katika NAC imefungwa uhamasishaji wa AMPH na kuongezeka kwa idadi ya misuli ya NAc katika wanyama wenye ujinsia. A, Picha za Mwakilishi wa kujieleza kwa GFP katika wanyama watatu wanaopata sindano ya virusi-yanayohusiana na virusi-ΔJunD iliyoelekezwa kwenye kiini cha kukusanyiko, ikionyesha maeneo madogo (ya kushoto), ya kati (ya kati), na makubwa (ya kulia). ac, commissure Anterior; LV, ventricle ya ubia. Bar ya kiwango, 250 μm. B, Mfano wa mfano wa maeneo maarufu na mifumo ya kuenea kwa virusi. Katika wanyama wote, GFP iligunduliwa katika ganda, lakini kuenea kwa msingi ilikuwa tofauti. C, Kiasi cha muda kilichotumiwa katika chumba cha Amph-paired wakati wa baada ya mtihani chini ya pretest (alama ya CPP) kwa ajili ya ngono (nyeupe) na wanyama wenye ujuzi (nyeusi) ambao wamepata sindano ya GFP kudhibiti vector (Naive, n = 9; Exp, n = 10) au ΔJunD vector (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Picha za Wawakilishi wa makundi ya dendritic kutoka kwa GFP ya kujamiiana na ΔJunD kutumika kutanisha wiani wa mgongo. Bar ya kiwango, 3 μm. E, Idadi ya miiba ya dendritic katika NAC ya majadiliano ya kijinsia (nyeupe) na wenye uzoefu (nyeusi) wanyama ambao wamepokea sindano ya vector GFP kudhibiti au ΔJunD vector. Takwimu ni kikundi cha maana ± SEM. *p <0.05, tofauti kubwa ikilinganishwa na udhibiti wa ujinga. #p <0.05, tofauti kubwa kutoka kwa udhibiti wa uzoefu wa GFP.

Madhara ya kuathiriwa ya Ufafanuzi wa Jumuiya sio matokeo ya kusumbuliwa kwa tabia ya ngono wakati wa upatikanaji wa ujinsia wa ngono. Ufafanuzi wa AJJD katika NAC umeonyeshwa hapo awali ili kuzuia kuwezesha tabia ya ngono baada ya uzoefu wa kijinsia (Pitchers et al., 2010b). Hakika, hii imethibitishwa katika jaribio la sasa. Wanyama wa udhibiti wa GFP walionyeshwa latencies mfupi ili kuinua, kutosababishwa, na kumwagika, na milima michache na uchangamfu wakati wa siku ya nne ya mfululizo wa vipimo vya upasuaji, ikilinganishwa na siku ya kwanza ya kuzaliana (Meza 1). Kwa upande mwingine, wanyama wa sindano ya JJD hawakuonyesha latencies mifupi sana kwa mlima au uharibifu au idadi ndogo ya milima wakati wa siku ya nne ya kuzingatia ikilinganishwa na ya kwanza. Kwa hivyo, maafa ya DNA katika NAC yameathiri athari za ujinsia. Hata hivyo, hapakuwa na tofauti kubwa katika vigezo vyovyote vya kuzingatia kati ya udhibiti wa GFP na vikundi vilivyotumiwa na JIND wakati wa vipimo vya upasuaji, kuonyesha kwamba madhara ya uchangamfu wa AJJ juu ya uzoefu wa ngono-kuhamasishwa kwa Amph CPP sio matokeo ya tofauti katika uzoefu wa mating kwa se se (Meza 1).

Tazama meza hii:     

Jedwali 1.    

Vigezo vya tabia ya ngono wakati wa upatikanaji wa ujinsia wa kikabila katika vikundi ambavyo vilipata infusions ya NAC ya GFP- au ΔJunD-expressing viral vectorsa

ΔFosB ni muhimu kwa ufanisi wa ngono-ongezeko la kuongezeka kwa misuli ya NAc dendritic

Shughuli za FosB pia zilihitajika kwa kuongeza wiani wa mgongo wa neva za NAC baada ya uzoefu wa ngono na kujizuia kwa ngono ya 7 ya ngono (Mtini. 3C,D). Kwa uchambuzi wa mgongo katika NAC ya wanyama ilivyoelezwa hapo juu kwa CPP, njia mbili za ANOVA zilionyesha madhara makubwa ya uzoefu wa kijinsia (F(1,34) = 31.768, p <0.001) na matibabu ya vector ya virusi (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), pamoja na mwingiliano (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Hasa, wanyama wa kudhibiti GFP wenye ujinsia walikuwa na idadi kubwa ya misuli ya NAC ikilinganishwa na udhibiti wa GFP wa kijinsia (Mtini. 3D: p <0.001), ikithibitisha kupatikana kwetu hapo awali (Pitchers et al., 2010a). Kwa upande mwingine, wanyama wenye ujinsia hawakuwa tofauti sana na vikundi vya kikabila vya kijinsia, na walikuwa chini sana ikilinganishwa na wanyama wa kudhibiti GFP wenye ngono (Mtini. 3D: p <0.001). Kwa hivyo, usemi wa JUND katika NAc ulizuia athari za uzoefu wa kijinsia na thawabu kujizuia kwa NAc spinogenesis.

Mgongano wa D1R huzuia uzoefu wa ngono-ikiwa ni udhibiti wa ΔFosB

Kuamua kama uanzishaji wa D1R au D2R katika NAc wakati wa kuzingatia unahitajika kwa ufanisi wa ngono na kusababisha udhibiti wa ΔFosB na uhamasishaji wa Amph CPP, wanyama walipokea infusions za ndani ya D1R au D2R antagonist (au saline) ndani ya NAc 15 min kabla ya kila 4 vikao vya kupatanisha kila siku. Muhimu sana, wala D1R wala D2R mgonganyifu husababishwa na uanzishwaji wa NAC au maonyesho ya tabia ya ngono wakati wa vikao vya kuzingatia (Mtini. 4D-F). Vivyo hivyo, D1R au ugomvi wa D2R haukuzuia madhara ya kuwezesha uzoefu wa ngono juu ya kuzingatia, kwa kuwa makundi yote yalionyesha kuwezesha tabia ya ngono, inathibitishwa na latency mfupi ya kumwaga siku 4 ikilinganishwa na siku ya 1 (Mtini. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Kielelezo 4.    

Wapinzani wa Dopamine receptor walioingizwa katika NAC hawakuathiri tabia ya ngono. Coronal NAc sehemu (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 kutoka bregma) inayoonyesha maeneo ya sindano ya intra-NA kwa wanyama wote. Cannulas zilikuwa za nchi mbili lakini zinafanyika unilaterally kwa urahisi wa kuwasilisha wanyama wote (Naive-Sal, nyeupe, n = 7; Exp-Saline; kijivu giza, n = 9; Exp D1R Ant, nyeusi kijivu, n = 9; Exp D2R Ant, nyeusi, n = 8). ac, commissure Anterior; LV, ventricle ya ndani; CPU, caudate-putamen. Mlima latency (D), latency ya kupungua (E), na latency ejaculation (F) kwa vikundi vyote vya ujinsia (Saline, nyeupe; D1R Ant, kijivu; D2R Ant, nyeusi). Data inawakilisha maana ya ± SEM. *p <0.05, tofauti kubwa kati ya siku 1 na siku 4 ndani ya matibabu.

Uchambuzi wa idadi ya ΔFosB-IR seli katika NAC 7 d baada ya infusion ya mwisho nac na kikao cha usambazaji au utunzaji umebaini tofauti kubwa kati ya vikundi katika shell ya NAC (F(3,29) = 18.070, p <0.001) na msingi (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Kwanza, uzoefu wa kijinsia katika udhibiti uliowekwa na chumvi ulisababisha upunguzaji mkubwa wa ΔFosB ikilinganishwa na udhibiti wa ujinga wa kijinsia (Mtini. 5A, shell p <0.001; Mtini. 5B: msingi, p <0.001), ikithibitisha matokeo hapo juu. Upinzani wa D1R, lakini sio D2R, ulizuia au kupunguza upunguzaji huu wa osBFosB. Katika ganda la NAc, mpinzani wa D1R aliwatendea wanaume wenye uzoefu wa kijinsia hakuonyesha kuongezeka kwa seli za osBFosB-IR ikilinganishwa na udhibiti wa ujinga wa kijinsia (Mtini. 5A: p = 0.110), na maelezo ya FosB yalikuwa ya chini sana ikilinganishwa na wanaume wa saline wenye ujinsia (Mtini. 5A: p = 0.002). Katika msingi wa NAC, ugomvi wa D1R ulikuwa na athari ya sehemu: ΔFosB iliongezeka kwa kiasi kikubwa katika wanaume wanaosaidiwa na D1R ikilinganishwa na udhibiti wa saluni ya neva (Mtini. 5B: p = 0.031), lakini upungufu huu ulikuwa chini sana ikilinganishwa na wanaume waliosababishwa na maziwa ya ngono (Mtini. 5B: p = 0.012). Matibabu wa D2R haukuathiri ΔFosB induction kama wanaume wenye ujinsia waliopata antagonist wa D2R walikuwa na idadi kubwa zaidi ya seli za ΔFosB-IR ikilinganishwa na udhibiti wa saluni ya neva (Mtini. 5A: shell, p <0.001; Mtini. 5B: msingi, p <0.001) na wanaume wa D1R wanaotibiwa na wapinzani (Mtini. 5A: shell, p <0.001; Mtini. 5B: msingi, p = 0.013), na haukutofautiana na wanaume wa saline wenye ujinsia.

Kielelezo 5.     

Kuzuia D1R katika NAc inadhibisha ongezeko la idadi ya seli za ΔFosB-IR katika NAC ya wanyama wenye ujinsia. Mabadiliko ya kidogo ya seli za ΔFosB-IR katika shell ya NAC (A) na msingi (B) katika wanyama wenye ujinsia (nyeusi) ikilinganishwa na udhibiti wa kijinsia (nyeupe) udhibiti (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Takwimu ni kikundi cha maana ± SEM. *p <0.05, tofauti kubwa ikilinganishwa na udhibiti wa ujinga. #p <0.05, tofauti kubwa ikilinganishwa na chumvi na D2R Ant wanyama wenye ujuzi. Mwakilishi wa picha za Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), na Exp D2R Ant (F). ac, kutengeneza Anterior. Bar ya kiwango, 100 μm.

Ili kudhibiti uenezi wa D1R au wahusika wa D2R kwenye striatum ya dorsal, ufafanuzi wa FosB ulibadilishwa katika eneo hilo mara moja linalokataa NAC na karibu na ventricle ya mviringo, kama induction ya ΔFosB katika storum ya kinyume na psychostimulants na opiates inategemea D1R shughuli (Zhang et al., 2002; Muller na Unterwald, 2005). Uzoefu wa kijinsia uliongeza idadi ya seli za ΔFosB-ir katika striatum ya dorsal katika wanaume wenye kutibu saline (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), ikithibitisha ripoti yetu ya awali (Pitchers et al., 2010b). Zaidi ya hayo, wala D1R wala D2R mgonganaji wa kijinga katika uzoefu wa NAC walioathirika ngono-hufanya ΔFosB katika striatum ya dorsa (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 seli seli; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 seli za seli; p <0.001 ikilinganishwa na udhibiti wa Naive-Sal). Matokeo haya yanaonyesha kuwa kuenea kwa infusions ya wapinzani ilikuwa kimsingi kwa NAc.

Mshindani wa D1R katika NAc huzuia Amph kuhamasishwa

D1R imefungwa katika NAC wakati wa kuzingatia pia kuzuia uzoefu wa ngono-ikiwa imethibitishwa Amph malipo, kupimwa 7 d baada ya infusion mwisho NAc na mtihani wa kuzingatia (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Wanyama wenye ujinsia ambao walipata saline katika NAC wakati wa vikao vya kuchanganya vilivyotumia muda zaidi katika chumba cha Amph-paired ikilinganishwa na wanaume wa kijinsia (Mtini. 6A, p = 0.025), kuthibitisha matokeo hapo juu. Kwa upande mwingine, wanyama wenye ujinsia ambao walipata antagonist ya intra-NAc D1R wakati wa kuzingatia hawakuunda CPP kwa Amph. Hawakuwa tofauti na udhibiti wa kijinsia, na alitumia muda kidogo sana katika chumba cha Amph-paired ikilinganishwa na saline (Mtini. 6A: p = 0.049) au mpinzani wa D2R (Mtini. 6A: p = 0.038) imesababisha wanaume wenye ujinsia. D2R mgongano dhidi ya wanyama haukuathiri Amph kuimarishwa kama wanyama wenye ngono na NAC D2R antagonist infusions sumu muhimu Amph-CPP ikilinganishwa na udhibiti wa neva na saluni (Mtini. 6A: p = 0.040) na wanyama wenye uzoefu wa D1R (Mtini. 6A: p = 0.038), na haukutofautiana na wanaume wa saline wenye ujinsia.

Kielelezo 6.     

Kuzuia wapokeaji wa D1 katika NAC hukomboa Amph kuhamasishwa na kuongezeka kwa misuli ya dendritic katika wanyama wenye ujinsia. A, Kiasi cha muda kilichotumiwa katika chumba cha Amph-paired wakati wa baada ya mtihani chini ya pretest (alama ya CPP, sekunde) kwa ujinga wa kijinsia (nyeupe, n = 6) na wanyama wenye uzoefu (nyeusi) waliopata saline (n = 7), mpinzani wa D1R (n = 9), au mpinzani wa D2R (n = 8). Takwimu ni kikundi cha maana ± SEM. *p <0.05, tofauti kubwa ikilinganishwa na udhibiti wa chumvi wenye ujinga. #p <0.05, tofauti kubwa kutoka kwa wanyama wenye uzoefu wa D1R Ant. B, Idadi ya miiba ya dendritic (kwa 10 μm) kwa majadiliano ya kijinsia (nyeupe, n = 7) na wanyama wenye uzoefu (nyeusi) waliopata saline (n = 8), mpinzani wa D1R (n = 8), au mpinzani wa D2R (n = 8). Takwimu ni kikundi cha maana ± SEM. *p <0.05, tofauti kubwa ikilinganishwa na udhibiti wa chumvi wenye ujinga. #p <0.05, tofauti kubwa kutoka kwa udhibiti wenye uzoefu wa chumvi.

Matibabu wa D1R huzuia uzoefu wa jinsia-ikiwa ni spinogenesisi ya NAC

Uchambuzi wa wiani wa mgongo katika NAC wa wanyama hawa ulionyesha kuwa uanzishaji wa D1R wakati wa kuunganisha ulihitajika kwa kuongeza wiani wa mkojo wa NAC baada ya uzoefu wa kijinsia na 7 d ya kujitoa kwa ngono ya kujamiiana (Mtini. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Hasa, udhibiti wa chumvi wenye uzoefu wa kijinsia na wanyama wapinzani wa D2R walikuwa na idadi kubwa zaidi ya miiba ikilinganishwa na udhibiti wa chumvi isiyo na ujinga (Mtini. 6B: p <0.001) inathibitisha matokeo yetu ya awali (Pitchers et al., 2010a) na matokeo na vivinjari vya virusi vya kudhibiti GFP ilivyoelezwa hapo juu. Kwa upande mwingine, wanyama wa D1R wenye ugonjwa wa ngono waliopata ngono hawakuwa tofauti na udhibiti wa maumbile wenye ujinsia wa kijinsia (Mtini. 6B). Kulikuwa na athari ya sehemu ya infusion ya D2R dhidi ya wanyama kama D2R ilivyosababishwa wanyama walionyesha densities ya chini ya mgongo kuliko udhibiti wa chumvi (Mtini. 6B: p = 0.02), lakini idadi kubwa zaidi ya milipuko ikilinganishwa na udhibiti wa saluni ya ngono na wanaume wenye uzoefu wa D1R (p <0.001; Mtini. 6B). Hivyo, D1R imefungwa katika NAC wakati wa kuzingatia imefungwa madhara ya uzoefu wa kijinsia na malipo ya kujizuia kwenye NAc spinogenesis.

Majadiliano

Katika utafiti wa sasa, tulionyesha uhamasishaji wa msalaba kati ya malipo ya asili na madawa ya kulevya, wakati malipo ya asili yanafuatiwa na kipindi cha kujizuia. Hasa, tumeonyesha kwamba uzoefu na tabia ya ngono, ikifuatiwa na 7 au 28 d ya kujizuia, husababisha amph kuimarishwa. Matokeo haya yanafanana na jukumu muhimu la kipindi cha kujizuia kutoka kwa madawa ya kulevya katika kuingizwa kwa tamaa ya madawa ya kulevya (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Zaidi ya hayo, ΔFosB ya asili ya malipo katika NAC ni muhimu kwa athari za kuhamasisha msalaba wa malipo ya asili kuacha malipo ya psychostimulant, uwezekano wa kupitia spinogenesis katika NAC wakati wa malipo ya kujizuia. Tulionyesha kuwa kusanyiko la FFBB katika NAC baada ya uzoefu wa ngono ni ya kudumu na hutegemea shughuli ya NAC D1R wakati wa kuzingatia. Kwa upande mwingine, upungufu huu wa D1R uliofanywa na DXNUMXR katika NAC ulionyeshwa kuwa muhimu kwa ajili ya kuimarisha malipo kwa Amph na kuongezeka kwa wiani wa mgongo katika NAC, ingawa matokeo haya ya uzoefu wa ngono yanategemea wakati wa kujiepusha na malipo ya ngono (Pitchers et al., 2010a). Hatimaye, tulionyesha kuwa NAc spinogenesis inaweza kuchangia maendeleo ya awali ya muda mfupi wa kujieleza kwa ufupisho wa Amph lakini sio muhimu kwa kuendelea kuonyeshwa kwa malipo ya madawa ya kulevya, kama ongezeko la mgongo wa vidonda katika NAc lilikuwa la muda mfupi na limezingatiwa baada ya 7 d, lakini si 28 d, kipindi cha kujizuia.

Imejulikana kwa muda mrefu kuwa dopamini inatolewa katika NAC wakati wa tabia ya malipo ya asili, ikiwa ni pamoja na tabia ya ngono. Baada ya kuanzishwa kwa mwanamke mwenye kusikia, dopamini ya ziada ya ziada katika NAC imeongezeka na inabakia kuinua wakati wa kuunganisha (Fiorino et al., 1997). Uchunguzi wa sasa umeonyesha kuwa infusing antoptini receptor wapinzani katika NAc wakati wa kuzingatia hakuwa na athari juu ya kuanzishwa au utendaji wa tabia ya ngono, ambayo ni sawa na dhana kwamba dopamine si kushiriki katika kujieleza tabia ya malipo kwa se, lakini badala kwa ajili ya mchango wa ushawishi wa cues kuhusiana na ngono (Berridge na Robinson, 1998). Hakika, cues predictive ya ngono malipo kusababisha uanzishaji wa neurons ndani ya macholimbic dopamine malipo mfumo, ikiwa ni pamoja na seli za dopaminergic katika eneo ventral na lengo, NAC (Balfour et al., 2004). Tabia ya kupigana na ngono inasababisha ΔFosB katika NAC, ambayo kwa upande mwingine inashirikiana na uzoefu wa kuimarisha tabia ya ngono (Pitchers et al., 2010b). Matokeo ya sasa yanaonyesha kuwa udhibiti wa ΔFosB unaohusishwa kwa mating, kwa kweli, unategemea uanzishaji wa D1R katika NAc wakati wa kuzingatia. Uchunguzi huu unafanana na masomo ya awali yaliyoonyesha kuwa utawala wa kisaikolojia wa mara kwa mara uliongezeka mara nyingi ΔFosB katika neuroni za kati za NAC zinazoonyesha D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) na kwamba udhibiti wa DFBB unategemea uanzishaji wa D1R (Zhang et al., 2002). Kwa kuongeza, majibu ya madawa ya kulevya yaliyothibitishwa, ambayo yanaonekana kwa kawaida katika wanyama wenye uzoefu wa madawa ya kulevya, yanaweza kutolewa kwa kutokuwepo kwa madawa ya kulevya kabla ya kuongezeka kwa DFNB katika D1R inayoonyesha neurons katika striatum (Kelz et al., 1999). Thususan, malipo ya asili na madawa ya kulevya huongeza ΔFosB katika NAc kupitia mfumo wa tegemezi wa D1R ili kuhamasisha tabia za malipo.

Aidha, matokeo ya sasa yanaonyesha kuwa ΔFosB ni mpatanishi muhimu wa kuhamasisha msalaba kati ya uzoefu wa malipo ya asili na malipo ya psychostimulant. Kama ilivyoelezwa, shughuli za FosB katika NAC zimekuwa zimehusishwa katika majibu ya madawa ya kulevya, kama ufafanuzi wa DFFB katika NAc unasababisha kuanzishwa kwa locomotor kwa cocaine baada ya utawala wa papo hapo au mara kwa mara (Kelz et al., 1999), huongeza unyeti wa cocaine na morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), na husababisha utawala wa viwango vya chini vya cocaine (Colby et al., 2003). Uchunguzi wa sasa unaonyesha kuwa blockade ya D1R au shughuli za DFBB katika NAC wakati wa kuamilisha kukamilika uzoefu wa ngono-ikiwa ni uhamasishaji wa Amph malipo.

Utafiti wa sasa umeonyesha kuwa kipindi cha kujizuia kutokana na malipo ya ngono kinahitajika kwa kuhamasishwa kwa Amph malipo na NAc spinogenesis. Tunathibitisha kwamba ΔFosB wakati wa kipindi hiki cha kujizuia huathiri kazi ya neuronal kwa kubadilisha uelezeo wa kiini chini ya kuanzisha spinogenesis na kubadilisha nguvu ya synaptic. Hakika, kuzuia induction ya ΔFosB katika NAc wakati wa kuzingatia kuzuia ongezeko wiani wa mgongo katika NAc wanaona baada ya malipo ya kujizuia. Aidha, infusion ya mpinzani wa D1R katika NAC kabla ya kikao cha kuunganisha ilizuia kuongezeka kwa uzoefu wa kijinsia katika ΔFosB na ukuaji wa mgongo wa baadaye.

ΔFosB ni kipengele cha transcription ambacho kinaweza kufanya kama activator au transpressor transcriptional ili kushawishi maonyesho ya mia kadhaa ya jeni za lengo ambazo zinaweza kuathiri wiani na nguvu ya synaptic katika NAC (Nestler, 2008). Zaidi hasa, ΔFosB hufanya kinase-dependent kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar na al., 2005), sababu ya nyuklia κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), na GluA2 subunit ya receptor glutamate AMPA (Vialou et al., 2010) na rinasisitiza transcription ya jeni la awali la jeni c-fos (Pitchers et al., 2010b) na histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Ckinclic-dependent kinase-5 inasimamia protini za cytoskeletal na upungufu wa neurite (Taylor et al., 2007). Aidha, kuamsha NF-κB huongeza idadi ya miiba ya dendritic katika NAC, wakati kuzuia NF-κB kupungua kwa misuli ya dendritic ya basal na kuzuia ongezeko la cocaine-induced in spines (Russo et al., 2009b). Kwa hivyo, malipo ya ngono huongeza ΔFosB katika NAC, ambayo inaweza kubadilisha wiani wa NAC kupitia malengo mengi (yaani, kinasi-kinategemea kinase-5, NF-κB) na kwamba matokeo ya jumla ni malipo ya madawa ya kulevya, kama ilivyothibitishwa na Russo et al. (2009a) kwa matendo ya cocaine mara kwa mara.

Uchunguzi usiotarajiwa katika utafiti wa sasa ni kwamba kuongezeka kwa uzio wa mgongo katika NAc kulikuwa kwa muda mfupi, na hakuonekana tena 28 d baada ya uzoefu wa kijinsia. Kwa hivyo, wiani ulioongezeka wa mgongo uliunganishwa na mwanzo wa tuzo iliyoimarishwa ya Amph na inaweza kuchangia maendeleo ya awali au usemi wa muda mfupi wa majibu yaliyofikiwa ya Amph. Walakini, kuongezeka kwa wiani wa mgongo hakuhitajwi kwa kuendelea kwa thawabu ya kuhisi ya Amph baada ya muda wa kukomesha muda. Hapo tumeonyesha hapo awali kuwa uzoefu wa kijinsia husababisha muda mfupi (7, lakini sio 28, siku baada ya kuoana kwa mwisho) kuongezeka kwa NMDA receptor subunit NR-1 katika NAc, ambayo ilirudisha nyuma katika viwango vya msingi baada ya muda mrefu wa kukomesha ujira. (Pitchers et al., 2012). Hii imeongezeka kwa kujieleza NMDA ya upokezi ilikuwa ni dalili kuwa dalili ya ngono uzoefu-ikiwa ni kimya synapses (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), na kupendekeza uwezekano kwamba uzoefu wa ngono-uliosababisha ukuaji wa mgongo unategemea shughuli za kupatikana kwa NMDA (Hamilton et al., 2012).

Kwa kumalizia, utafiti wa sasa unalenga uhamasishaji wa msalaba wa malipo ya madawa ya kulevya kwa malipo ya asili (ngono) na utegemezi wake juu ya kipindi cha kujizuia malipo. Aidha, hii plastiki ya tabia ilikuwa mediated na ΔFosB kupitia D1R uanzishaji katika NAc. Kwa hiyo, takwimu zinaonyesha kuwa upotevu wa tuzo ya asili baada ya uzoefu wa malipo inaweza kuwafanya watu binafsi wawe katika mazingira magumu ya maendeleo ya madawa ya kulevya na kwamba mpatanishi mmoja wa hatari hii ni kuongezeka kwa ΔFosB na malengo yake ya chini ya transcriptional.

Maelezo ya chini

  • Imepokea Oktoba 16, 2012.
  • Urekebisho ulipokea Desemba 12, 2012.
  • Ilikubaliwa Desemba 23, 2012.

  • Kazi hii iliungwa mkono na Taasisi za Utafiti wa Afya ya Canada (LMC), Taasisi ya Taifa ya Afya ya Akili (EJN), na Taasisi ya Sayansi ya Sayansi na Uhandisi wa Kanada (KKP na LMC). Tunamshukuru Dk. Catherine Woolley (Chuo Kikuu cha Kaskazini-magharibi) kwa msaada wa mbinu za kuchapa diOlistic.

  • Waandishi hutangaza maslahi ya mashindano ya kifedha.

  • Mawasiliano inapaswa kushughulikiwa na Dk Lique M. Coolen, Idara ya Physiolojia na Biophysics, Kituo cha Matibabu cha Chuo Kikuu cha Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [barua pepe inalindwa]

Marejeo

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Tabia za ngono na cues zinazohusiana na ngono zinawezesha mfumo wa macholizi katika panya za wanaume. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Ni jukumu gani la dopamini kwa malipo: athari ya hedonic, kujifunza malipo, au ujasiri wa motisha? Ubongo Res Ubongo Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Athari za kuambukizwa kwa muda mrefu kwa cocaine zinatumiwa na protini ya neuronal Cdk5. Nature 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Uingizaji wa tabia ya ngono ya c-Fos katika kiini cha kukusanya na shughuli za amptamini-kuchochea shughuli zinahamasishwa na uzoefu wa kijinsia uliopita katika hamsters za Kiisri. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) utaratibu wa kimya wa synapse kimya kwa uhamasishaji wa cocaine-induced locomotor. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Ukataji wa Cocaine hubadili nucleus accumbens kurusha nguvu wakati wa tabia ya kuelekezwa tabia kwa cocaine na sucrose. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) plastiki ya synaptic katika mfumo wa macholi: matokeo ya matibabu kwa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Kujitegemea DW

    (2003) Ufafanuzi maalum wa aina ya seli ya Striatal ya ΔFosB huongeza motisha kwa cocaine. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Mabadiliko ya nguvu katika nucleus accumbens dopamine efflux wakati wa athari za Coolidge katika panya za kiume. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Uchambuzi wa kiasi cha tofauti za kabla ya na baada ya kujamiiana katika kiini cha kukusanya. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wapigaji KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Kuchanganya raha: mapitio ya madhara ya madawa ya kulevya juu ya tabia ya ngono kwa binadamu na mifano ya wanyama. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Mwenye busara RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Methamphetamine inachukua hatua ndogo za neurons zinazosimamia tabia ya ngono katika panya za kiume. Neuroscience 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Jahannamu JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Ukuaji wa utegemezi wa kazi wa milipuko mpya ya dendritic inatajwa na proteasome. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ Ufafanuzi wa FosB katika kiini cha accumbens huongeza malipo ya ngono kwa hamsters za kike za Syria. Kiini cha Bein Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Uzoefu wa kocaine wa vivo huzalisha synapses kimya. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Njia za neva za kulevya: jukumu la kujifunza kuhusiana na malipo na kumbukumbu. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Hitilafu ya homotasiti ya homeostasis ya kulevya. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) plastiki ya kisasa na kulevya. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Kumbukumbu na kulevya: pamoja na mzunguko wa neural na mifumo ya Masi. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. DJ Surmeier,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Ufafanuzi wa sababu ya transcription ΔFosB katika ubongo inadhibiti usiri wa cocaine. Nature 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Methylphenidate-ikiwa ni dendritic malezi ya mgongo na ΔFosB kujieleza katika kiini accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry ya kulevya. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Kuibiza Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Ukarabati wa Chromatin ni utaratibu muhimu unaotokana na uchekaji wa cocaine-ikiwa uliofanywa katika striatum. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Askofu SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Dopamine ishara kupitia D1-kama dhidi ya receptors D2 kama msingi kiini accumbens msingi na shell tofauti modulates nicotine malipo ya unyeti. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Maziwa ya Cocaine-yaliyotengenezwa na dendritic ya mgongo katika D1 na D2 dopamine ya receptor yenye vidonda vya spiny kati katika kiini cha accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Muundo unaoboreshwa wa kuboresha microscopy ya immunofluorescence. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Matumaini BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Njia ya kusaini ya ERK ya amygdala ni muhimu kwa incubation ya tamaa ya cocaine. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) plastiki ya kisasa na kulevya: utaratibu wa kujifunza umeondoka. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze mimi,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. Kuanzisha Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mechanic M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Huru YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Jukumu muhimu la histone methyltransferase G9a katika plastiki inayotokana na cocaine. Bilim 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Mapokezi ya AMPA yanayotumiwa na kalsiamu yanapo katika nucleus accumbens synapses baada ya kujiondoa kwa muda mrefu kutoka kwa utawala wa kibinafsi wa cocaine lakini sio cocaine inayodhibitiwa. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Uzoefu wa kijinsia katika panya za kike: utaratibu wa seli na matokeo ya kazi. Ubongo Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 dopamine receptors modulate ΔFosB uingizaji katika striatum panya baada ya katikati utawala morphine. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Utaratibu wa utaratibu wa kulevya: jukumu la ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Kujitegemea DW

    (2001) ΔFosB: kubadilika kwa molekuli kwa kulevya. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB katika kiini cha accumbens inasimamia tabia ya kifaa kilichoimarishwa na chakula na motisha. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. CM ya Olsen

    (2011) Malipo ya asili, neuroplasticity, na yasiyo ya madawa ya kulevya. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Induction ya ΔFosB katika miundo ya ubongo inayohusiana na malipo baada ya shida ya muda mrefu. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze mimi,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Mwelekeo tofauti wa ΔFosB induction katika ubongo na madawa ya kulevya. Sinepsi 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Wapigaji KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticity katika mfumo wa macho uliofanywa na malipo ya asili na ujira wa kujizuia. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Wapigaji KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB katika kiini cha kukusanya ni muhimu kwa kuimarisha athari za malipo ya ngono. Kiini cha Bein Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Wapigaji KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) uzoefu wa malipo ya asili hubadilisha usambazaji wa AMPA na NMDA na kazi katika kiini cha kukusanya. PLoS Moja 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Mtoto TE,
    5. Je, MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamine D1 receptor modulation katika kiini accumbens hupunguza gurudumu ya hiari mbio katika panya zilizotumika kukimbia umbali mrefu. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Sababu za neurotrophic na plastiki ya kiafya katika kulevya. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze mimi,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Sababu ya nyuklia κB ishara inasimamia morphology neuronal na malipo ya cocaine. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Uzuiaji wa Cdk5 katika kiini accumbens huongeza athari za kuchochea na kuchochea motisha za cocaine. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Wapigaji KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Tuzo ya ngono katika panya za kiume: matokeo ya uzoefu wa ngono kwenye upendeleo wa mahali uliohusishwa na kumwagika na uharibifu. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticity katika mfumo wa dopamine ya macholimbic na kulevya ya cocaine. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Kukimbilia AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB katika circuits za malipo ya ubongo huhusisha ustahimilivu wa shida na majibu ya kupinga magumu. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzman CA

    (2008) Ushawishi wa ΔFosB katika nucleus accumbens juu ya tabia ya asili ya malipo ya malipo. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB inasimamia rundo la gurudumu. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Kuanzisha Q,
    3. Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB induction katika cortex orbitofrontal husaidia kuvumiliana na cocaine-ikiwa ni utambuzi dysfunction. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Triangle ya Bermuda ya neuroadaptations ikiwa ni pamoja na cocaine. Mwelekeo wa Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Udhibiti wa usafirishaji wa receptor AMPA katika kiini accumbens na dopamine na cocaine. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neuroscience: madhara ya tabia ya cocaine kuachwa. Nature 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) utaratibu wa kukumbua uharibifu wa kumbukumbu ili kuzuia hamu ya madawa ya kulevya na kurudi tena. Bilim 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy Mbunge,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Jukumu muhimu kwa ΔFosB katika kiini cha kukusanyiko katika hatua ya morphine. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Dopamine D1 receptor ni mpatanishi muhimu kwa maelezo ya kikaboni ya cocaine. J Neurochem 82: 1453-1464.

Makala yanayosema makala hii

  • Michango inayowezekana ya aina ya riwaya ya plastiki ya synaptic huko Aplysia ili kutoa malipo, kumbukumbu, na dysfunctions yao katika ubongo wa mamalia Kujifunza na Kumbukumbu, 18 Septemba 2013, 20 (10): 580-591

MAFUNZO KAMILI - SEHEMU YA MAJADILIANO:

Katika utafiti wa sasa, tulionyesha usikivu kati ya thawabu asili na dawa, wakati thawabu ya asili inafuatwa na kipindi cha kukomesha. Hasa, tulionyesha uzoefu huo na tabia ya ngono, ikifuatiwa na 7 au 28 d ya kujiondoa, husababisha malipo ya Amph iliyoimarishwa.

Matokeo haya yana kufanana na jukumu muhimu la kipindi cha kukomesha madawa kutoka kwa dawa za kulevya katika utengenezaji wa tamaa ya dawa (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Kwa kuongezea, malipo ya asili ya mshahara? FosB katika NAc ni muhimu kwa athari za kusisimua za kukomesha tuzo la asili juu ya thawabu ya psychostimulant, uwezekano kupitia spinogenesis katika NAc wakati wa kukomesha malipo.

Tulionyesha kuwa? Mkusanyiko wa FosB katika NAc baada ya uzoefu wa kijinsia ni wa muda mrefu na unategemea shughuli za NAc D1R wakati wa kuoana.. Kwa upande mwingine, muundo huu wa D1R-mediated? Urekebishaji wa FosB katika NAc ulionyeshwa kuwa muhimu kwa ujira ulioimarishwa wa Amph na kuongezeka kwa wiani wa mgongo katika NAc, ingawa matokeo haya ya uzoefu wa kijinsia hutegemea kipindi cha kujizuia kutokana na ujira wa kijinsia (Pitchers et al., 2010a). Mwishowe, tulionyesha kwamba NAc spinogenesis inaweza kuchangia maendeleo ya awali ya usemi wa muda mfupi wa thawabu ya Amph lakini sio muhimu kwa usemi unaoendelea wa tuzo iliyoimarishwa ya dawa, kwani kuongezeka kwa uzio wa mgongo katika NAc kulikuwa kwa muda mfupi na kuzingatiwa baada ya 7 d, lakini sio 28 d, kipindi cha kukomesha.

Imejulikana kwa muda mrefu kuwa dopamine inatolewa katika NAc wakati wa tabia ya malipo ya asili, pamoja na tabia ya ngono. Baada ya kuanzishwa kwa mwanamke anayepokea, dopamine ya nje katika NAc imeongezeka na inabakia kuinuliwa wakati wa kuoana (Fiorino et al., 1997). Uchunguzi wa sasa umeonyesha kuwa infusing antoptini receptor wapinzani katika NAc wakati wa kuzingatia hakuwa na athari juu ya kuanzishwa au utendaji wa tabia ya ngono, ambayo ni sawa na dhana kwamba dopamine si kushiriki katika kujieleza tabia ya malipo kwa se, lakini badala kwa ajili ya mchango wa ushawishi wa cues kuhusiana na ngono (Berridge na Robinson, 1998). Hakika, huonyesha utabiri wa thawabu ya kijinsia husababisha uanzishaji wa neurons ndani ya mfumo wa malipo ya dopamine ya mesolimbic, pamoja na seli za dopaminergic katika eneo la sehemu ndogo ya mzunguko na lengo lao, NAc (Balfour et al., 2004).

Tabia ya kurudia ngono huchochea? FosB katika NAc, ambayo kwa upande wake inaimarisha usisitizo wa uzoefu wa tabia ya ngono (Pitchers et al., 2010b). Matokeo ya hivi sasa yanaonyesha kuwa kuchochea kuandaliwa? FosB kuandaliwa, kwa kweli, inategemea uanzishaji wa D1R katika NAc wakati wa kuoana. Utaftaji huu unalingana na tafiti za zamani zinazoonyesha kuwa utawala wa psychostimulant unaorudiwa kuongezeka mara kwa mara? FosB katika neva ya kati ya NAc inayoonyesha D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) na kwamba vile? Uanzishaji wa FosB unategemea uanzishaji wa D1R (Zhang et al., 2002). Kwa kuongezea, majibu ya madawa ya kulevya, ambayo kawaida huzingatiwa katika mnyama aliye na uzoefu wa dawa, inaweza kuzalishwa kwa kukosekana kwa udhihirisho wa dawa za kulevya hapo awali na utaftaji wa? FosB katika D1R inayoelezea neurons katika striatum (Kelz et al., 1999). Kwa hivyo, tuzo zote za asili na za dawa huongezeka? FosB katika NAc kupitia mfumo unaotegemea D1R kuhimiza tabia za ujira.

Zaidi ya hayo, matokeo ya sasa yanaonyesha kuwa? FosB ni mpatanishi muhimu wa uhamasishaji-msukumo kati ya uzoefu wa thawabu ya asili na tuzo ya psychostimulant. Kama ilivyoelezewa, shughuli ya FosB katika NAc hapo awali imeingizwa katika majibu ya madawa ya kulevya, kwa vile? Utaftaji wa FosB katika NAc unahimiza uanzishaji wa locomotor kwa cocaine baada ya utawala wa papo hapo au mara kwa mara (Kelz et al., 1999), huongeza usikivu kwa cocaine na morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), na husababisha usimamizi wa viwango vya chini vya cocaine (Colby et al., 2003). Utafiti wa sasa unaonyesha kuwa kizuizi cha D1R au shughuli za FosB katika NAc wakati wa kukomesha ukomeshaji wa ngono na uzoefu wa uhamasishaji wa malipo ya Amph. Tbusu, thawabu asili na madawa ya kulevya sio tu huungana kwenye njia ile ile ya neural, huungana kwenye waombezi sawa wa Masi (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), na inawezekana katika neurons sawa katika NAC (Frohmader et al., 2010b), kushawishi uwekaji wa motisha na "kutaka" ya aina zote za tuzo (Berridge na Robinson, 1998).

Utafiti wa sasa umeonyesha kuwa kipindi cha kujizuia kutoka kwa thawabu ya kijinsia inahitajika kwa uhamasishaji wa malipo ya Amph na NAc spinogenesis. Tunashawishi kwamba? FosB katika kipindi hiki cha kukomesha huathiri utendaji wa neuroni kwa kubadilisha usemi wa jeni wa chini ili kuanzisha spinogenesis na nguvu ya kubadilisha. Kweli, kuzuia uingizwaji wa? FosB katika NAc wakati wa kuota ilizuia kuongezeka kwa msongamano wa mgongo katika NAc iliyogunduliwa baada ya kukomeshwa kwa tuzo. Kwa kuongezea, iusumbufu wa mpinzani wa D1R ndani ya NAc kabla ya kikao chochote cha kupandisha kizuizi kilizuia kuongezeka kwa uzoefu wa kijinsia? FosB na kuongezeka kwa wiani wa mgongo baadaye. ? FosB ni jambo la maandishi ambalo linaweza kufanya kama activator ya kuchapa au kukandamiza kushawishi usemi wa maelfu ya aina za shabaha ambazo zinaweza kuathiri usugu wa mgongo na nguvu ya synaptic katika NAc (Nestler, 2008). Hasa zaidi,? FosB inamsha kinase-5 inayotegemea cyclic (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), sababu ya nyuklia? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b), na GluA2 subunit ya glutamate AMPA receptor (Vialou et al., 2010) na inaboresha nakala ya geni c-fos ya mapema (Pitchers et al., 2010b) na histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclicdependent kinase-5 inasimamia protini za cytoskeletal na ukuaji wa nje wa neurite (Taylor et al., 2007). Isitoshe, kuamsha NF-? B kunaongeza idadi ya miiba ya dendritic katika NAc, wakati kizuizi cha NF-? B kilipunguza miiba ya msingi ya dendritic na kuzuia kuongezeka kwa msongo wa cocaine (Russo et al., 2009b). Kwa hivyo, thawabu ya ngono huongezeka? FosB katika NAc, ambayo inaweza kubadilisha wiani wa mgongo wa NAc kupitia malengo kadhaa (km., kinase-5, cy -lic-tegemezi ya cyclic, NF-? B) aNdio kwamba matokeo ya jumla ni malipo ya madawa ya kulevya, kama ilivyokuwa hypothesized na Russo et al. (2009a) kwa vitendo vya cocaine unaorudiwa

Uchunguzi usiotarajiwa katika utafiti wa sasa ni kwamba kuongezeka kwa uzio wa mgongo katika NAc kulikuwa kwa muda mfupi, na hakuonekana tena 28 d baada ya uzoefu wa kijinsia. Kwa hivyo, wiani ulioongezeka wa mgongo uliunganishwa na mwanzo wa tuzo iliyoimarishwa ya Amph na inaweza kuchangia maendeleo ya awali au usemi wa muda mfupi wa majibu yaliyofikiwa ya Amph. Walakini, iwiani wa mgongo ulioongezwa wazi haukuhitajika kwa kuendelea kwa thawabu ya kuhisi ya Amph baada ya muda wa kukomesha kwa muda mrefu. Hapo tumeonyesha hapo awali kuwa uzoefu wa kijinsia husababisha muda mfupi (7, lakini sio 28, siku baada ya kuoana kwa mwisho) kuongezeka kwa NMDA receptor subunit NR-1 katika NAc, ambayo ilirudisha nyuma katika viwango vya msingi baada ya muda mrefu wa kukomesha ujira. (Pitchers et al., 2012). Maneno haya ya mpokeaji ya NMDA yaliyoongezwa yalionyeshwa kuwa dhihirisho la maelewano ya kimya yaliyosababishwa na ngono (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), na inapendekeza uwezekano wa uzoefu wa kufanya ngono. ukuaji wa mgongo hutegemea shughuli za receptor za NMDA zilizoboreshwa (Hamilton et al., 2012).

Kwa kumalizia, utafiti wa sasa unaangazia ujasusi wa malipo ya dawa na malipo ya asili (jinsia) na utegemezi wake katika kipindi cha kukomesha malipo. Zaidi ya hayo, tabia hii ya upendeleo ilishikiliwa na? FosB kupitia uanzishaji wa D1R katika NAc. Kwa hivyo, data zinaonyesha kwamba kupotea kwa thawabu asili baada ya uzoefu wa tuzo kunaweza kuwafanya watu kuwa katika mazingira magumu ya maendeleo ya madawa ya kulevya na kwamba mpatanishi mmoja wa shida hii iliyoongezeka ni?