Njia za transcriptional za kulevya: jukumu la ΔFosB (2008)

MAONI: Eric Nestler anaelezea mengi juu ya DeltaFosB na ulevi. (Zaidi imekuwa ikigunduliwa.) Kwa kifupi, DeltaFosB inaibuka katika mzunguko wa malipo kwa kujibu utumiaji sugu wa dawa za dhuluma na thawabu zingine za asili. Kusudi lake la mageuzi ni kukupa wakati kupata ni nzuri (chakula na ngono) - ambayo ni, kuhamasisha kituo cha malipo. Walakini, matoleo ya kawaida ya malipo ya asili yanaweza kusababisha matumizi zaidi na mkusanyiko wa DeltaFosB… na mabadiliko ya ubongo ambayo husababisha hamu zaidi na kubana zaidi. Kushangaza, vijana huzalisha DeltaFosB zaidi kuliko watu wazima, ambayo ni sababu moja kwa nini wanahusika zaidi na ulevi.

STUDY FULL

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Oktoba 2008 vol. 363 hapana. 1507 3245-3255

+ Ushirikiano wa Mwandishi Idara ya Neuroscience, Shule ya Tiba ya Mount Sinai

New York, NY 10029, USA

abstract

Udhibiti wa usemi wa jeni unazingatiwa kama njia inayofaa ya utumiaji wa dawa za kulevya, ikipewa utulivu wa tabia mbaya ambayo hufafanua hali ya uraibu. Miongoni mwa sababu nyingi za unukuzi zinazojulikana kushawishi mchakato wa uraibu, mojawapo ya sifa bora ni ΔFosB, ambayo husababishwa katika mkoa wa thawabu ya ubongo kwa kuambukizwa kwa muda mrefu kwa karibu dawa zote za unyanyasaji na kupatanisha majibu ya uhamasishaji wa mfiduo wa dawa. Kwa kuwa ΔFosB ni protini iliyoimara sana, inawakilisha utaratibu ambao dawa zinatoa mabadiliko ya kudumu katika usemi wa jeni muda mrefu baada ya kukomeshwa kwa matumizi ya dawa za kulevya. Utafiti unaendelea ili kuchunguza mifumo ya kina ya Masi ambayo ΔFosB inasimamia jeni lengwa na kutoa athari zake za tabia. Tunakaribia swali hili kwa kutumia safu ya kujieleza ya DNA pamoja na uchambuzi wa ukarabati wa chromatin- mabadiliko katika mabadiliko ya maandishi ya historia kwenye wauzaji wa gene waliosimamiwa na dawa-kugundua jeni ambazo zimedhibitiwa na dawa za unyanyasaji kupitia induction ya ΔFosB na kupata ufahamu ndani ya mifumo ya kina ya Masi inayohusika. Matokeo yetu yanasasisha kukodisha kwa chromatin kama njia muhimu ya kimisingi inayotokana na tabia ya madawa, na kuahidi kufunua ufahamu mpya wa kimsingi juu ya jinsi ΔFosB inachangia udhihirisho kwa kudhibiti usemi wa aina fulani za shabaha katika njia za ujira wa ubongo.

1. Utangulizi

Utafiti wa njia za uandishi wa madawa ya kulevya ni msingi wa mawazo kwamba kanuni ya usemi wa jeni ni njia moja muhimu ambayo ufichuaji sugu wa dawa ya unyanyasaji husababisha mabadiliko ya muda mrefu katika akili, ambayo inasababisha ukiukwaji wa tabia unaofafanua hali ya ulevi. (Nestler 2001). Corollary ya nadharia hii ni kwamba mabadiliko yanayosababishwa na madawa ya kulevya katika ugonjwa wa dopaminergic na glutamatergic na katika morphology ya aina fulani za seli za neuroni katika ubongo, ambazo zimeunganishwa na hali ya madawa ya kulevya, zinaelekezwa kwa sehemu kupitia mabadiliko katika usemi wa jeni.

Kufanya kazi zaidi ya miaka 15 iliyopita kumetoa ushahidi unaozidi kuongezeka wa jukumu la usemi wa jeni katika uraibu wa dawa za kulevya, kwani sababu kadhaa za kunukuliwa-protini ambazo zinahusiana na vitu maalum vya kujibu katika maeneo ya kukuza wa jeni zinazolengwa na kudhibiti usemi wa jeni-zimehusishwa katika hatua ya madawa ya kulevya. Mfano maarufu ni pamoja na ΔFosB (protini ya familia ya Fos), protini inayoweza kumfunga-CAMP-majibu (CREB), reputor ya cAMP ya mapema (ICER), sababu za uandishi (ATFs), proteni za majibu ya ukuaji wa mapema (EGRs), protini za kukusanya ukuaji wa 1 (NAC1 ), sababu ya nyuklia κB (NFκB) na receptor ya glucocorticoid (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Kijani et al. 2006, 2008). Uhakiki huu unazingatia ΔFosB, ambayo inaonekana kuchukua jukumu la kipekee katika mchakato wa ulevi, kama njia ya kuonyesha aina ya mbinu za majaribio ambazo zimetumika kuchunguza njia za uandishi.

2. Uingizaji wa ΔFosB katika mkusanyiko wa dawa za kiini na dawa za dhuluma

ΔFosB imezingirwa na jeni la fosB (Takwimu 1) na inashiriki urolojia na mambo mengine ya maandishi ya familia ya Fos, ambayo ni pamoja na c-Fos, FosB, Fra1 na Fra2 (Morgan na Curran 1995). Protini hizi za familia za Fos heterodimerize na proteni za familia za Jun (c-Jun, JunB au JunD) kuunda activator protini-1 (AP-1) ya vitu ambavyo hufunga kwa tovuti za AP-1 (mlolongo wa makubaliano: TGAC / GTCA) zilizopo kwenye watangazaji wa jeni fulani kudhibiti nakala zao. Protini hizi za kifamilia za Fos huchelewa haraka na muda mfupi katika maeneo maalum ya ubongo baada ya usimamizi wa papo hapo wa dawa nyingi za unyanyasaji (Takwimu 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Matumaini et al. 1992). Majibu haya yanaonekana dhahiri zaidi katika mkusanyiko wa nuksi na dri ya dorsal, ambayo ni wapatanishi muhimu wa vitendo vya kuridhisha na vya dhuluma. Protini hizi zote za familia za Fos, hata hivyo, hazina msimamo sana na zinarudi kwa viwango vya chini ndani ya masaa ya utawala wa dawa.

Kielelezo 1

Msingi wa biochemical wa utulivu wa kipekee wa osBFosB: (a) FosB (338 aa, M_r takriban 38 kD) na (b) ΔFosB (237 aa, M_r takriban. 26 kD) zimesimbwa na jeni la fosB. OsBFosB hutengenezwa na splicing mbadala na haina C-terminal 101 amino asidi iliyopo katika FosB. Njia mbili zinajulikana kuwa akaunti ya utulivu wa osBFosB. Kwanza, osBFosB haina vikoa viwili vya upepo vilivyo kwenye terminus ya C ya urefu kamili wa FosB (na hupatikana katika protini zingine zote za familia za Fos pia). Moja ya vikoa hivi vya uporaji inalenga FosB kwa ubiquitination na uharibifu katika proteasome. Kikoa kingine cha uporaji kinalenga uharibifu wa FosB na utaratibu wa ubiquitin- na proteni-huru. Pili, osBFosB ina phosphorylated na casein kinase 2 (CK2) na labda na kinases zingine za protini (?) Katika N-terminus yake, ambayo inazuia protini zaidi. 

Kielelezo 2

Mpango unaoonyesha mkusanyiko wa taratibu wa ΔFosB dhidi ya kuletwa kwa haraka na kwa polepole kwa protini zingine za familia ya Fos kujibu dawa za unyanyasaji. (a) Autoradiogram inaonyesha kuletwa kwa kutofautisha kwa protini za kifamilia za Fos katika kiini cha mkusanyiko kwa kuchochea kwa nguvu (masaa ya 1-2 baada ya kufichua moja ya cocaine) dhidi ya kuchochea sugu (siku ya 1 baada ya mfiduo wa mara kwa mara wa cocaine). (b) (i) Mawimbi kadhaa ya protini za familia za Fos (inajumuisha c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), na ikiwezekana (?) Fra1, Fra2) imeingizwa katika mkusanyiko wa nuksi na densi ya tumbo ya densi. dawa ya dhuluma. Pia inayosababishwa ni isoforms zilizoorodheshwa za biochemically ya ΔFosB (35-37 kD); wanavutiwa katika viwango vya chini na usimamizi wa madawa ya kulevya, lakini huendelea kwenye ubongo kwa muda mrefu kutokana na uimara wao. (ii) Na mara kwa mara (mfano mara mbili kwa siku) utawala wa dawa, kila kichocheo cha papo hapo huchukua kiwango cha chini cha isoforms ya ΔFosB. Hii inaonyeshwa na seti ya chini ya mistari inayoingiliana ambayo inaonyesha ΔFosB inayosababishwa na kila kichocheo cha papo hapo. Matokeo yake ni kuongezeka kwa taratibu kwa viwango vya jumla vya ΔFosB na kuchochea kurudiwa wakati wa kozi ya matibabu sugu. Hii inaonyeshwa na mstari unaozidi kuongezeka wa grafu.

Majibu tofauti sana yanaonekana baada ya usimamizi sugu wa dawa za unyanyasaji (Takwimu 2). Maumbile ya isimu ya biochemically ya ΔFosB (M_r 35-37 kD) hujilimbikiza ndani ya mkoa huo huo wa ubongo baada ya kufichua dawa mara kwa mara, wakati wanafamilia wengine wote wa Fos wanaonyesha uvumilivu (yaani, induction iliyopunguzwa ikilinganishwa na mfiduo wa dawa za awali.; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Mkusanyiko kama huo wa ΔFosB umeonekana kwa karibu dawa zote za unyanyasaji (meza 1; Matumaini et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye na Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), ingawa dawa tofauti hutofautiana kwa kiwango fulani cha uingiliaji kinachoonekana kwenye nukta hujumlisha msingi dhidi ya ganda na dorsal striatum (Perrotti et al. 2008). Angalau kwa dawa kadhaa za unyanyasaji, induction ya ΔFosB inaonekana ya kuchagua kwa kipenyo kilicho na dynorphin kilicho na kati ya mishipa ya kati ya spiny iliyopo katika maeneo haya ya ubongo (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), ingawa kazi zaidi inahitajika ili kuhakikisha hii. Isoforms ya 35-37 kD inashughulikia ukubwa wa ΔFosB mara nyingi na JunD kuunda muundo wa AP-1 wa kudumu na wa kudumu ndani ya maeneo haya ya ubongo (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Induction ya dawa ya ΔFosB kwenye mkusanyiko wa kiini inaonekana kuwa jibu kwa mali ya dawa ya dawa kwa se na haihusiani na ulaji wa madawa ya kulevya, kwa kuwa wanyama ambao hujishughulisha na kocaine au wanapokea sindano za dawa zilizoandaliwa huonyesha induction sawa ya sababu hii ya uandishi. katika mkoa huu wa ubongo (Perrotti et al. 2008).

Meza 1

Dawa za unyanyasaji zinazojulikana kushawishi ΔFosB kwenye kiini hujilimbikiza baada ya utawala sugu.

·       ↵Induction iliripotiwa dawa ya kujisimamia mwenyewe pamoja na dawa inayosimamiwa na upelelezi. Kuingizwa kwa madawa ya kulevya kwa osFosB imeonyeshwa katika panya na panya zote, isipokuwa zifuatazo: panya tu, cannabinoids; panya tu, methamphetamine, phencyclidine.

Tyeye 35-37 kD ΔFosB isoforms hujilimbikiza na mfiduo sugu wa dawa za kulevya kwa sababu ya maisha yao ya muda mrefu ya nusu (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Kinyume chake, hakuna ushahidi kwamba splicing ya ΔFosB au utulivu wa mRNA yake umewekwa na utawala wa dawa. Kama matokeo ya uthabiti wake, kwa hivyo, protini ya ΔFosB inaendelea katika neurons kwa angalau wiki kadhaa baada ya kukomesha udhihirisho wa dawa za kulevya. Sasa tunajua kuwa utulivu huu ni kwa sababu ya sababu mbili zifuatazo (Takwimu 1): (i) kukosekana kwa vikoa viwili vya uharibifu katika ΔFosB, ambavyo viko katika kipindi cha C-ya FosB kamili na protini nyingine zote za familia za Fos na zinalenga protini hizo kuharibika haraka na (ii) fosforisi ya ΔFosB N-terminus na kesiin kinase 2 na labda jamaa nyingine za proteni (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tuthabiti wa isoforms ya ΔFosB hutoa mfumo wa riwaya wa Masi ambayo mabadiliko yanayosababishwa na dawa katika usemi wa jeni yanaweza kuendelea licha ya muda mrefu wa kujiondoa kwa dawa. Kwa hivyo, tumependekeza kwamba ΔFosB ifanye kazi kama "mabadiliko ya Masi" ambayo husaidia kuanzisha na kisha kudumisha hali ya kulevya (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Jukumu la ΔFosB katika mkusanyiko wa msisitizo katika kudhibiti majibu ya tabia kwa dawa za kulevya

Ufahamu juu ya jukumu la ΔFosB katika madawa ya kulevya umetoka kwa kiasi kikubwa kutoka kwa utafiti wa panya wa bitransgenic ambapo ΔFosB inaweza kuhamasishwa kwa hiari ndani ya mkusanyiko wa kiini na dorsal drial ya wanyama wazima (Kelz et al. 1999). Muhimu, hizi panya overexpress ΔFosB kwa hiari katika dynorphin iliyo na kati spiny neurons, ambapo dawa zinaaminika kupeana protini. Mfano wa tabia ya panya wa ΔFosB-overexpressing, ambayo kwa njia fulani inafanana na wanyama baada ya mfiduo sugu wa dawa, muhtasari katika meza 2. Panya zinaonyesha majibu ya hali ya hewa ya bangi kwa cocaine baada ya utawala mbaya na sugu (Kelz et al. 1999). Pia zinaonyesha usisitizo ulioimarishwa kwa athari za kupendeza za cocaine na morphine katika hali ya kushughulikia hali (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), na kujisimamia viwango vya chini vya cocaine kuliko wahusika wasio na mafuta zaidi ya ΔFosB (Colby et al. 2003). Vile vile, ΔFosB overexpression katika kiini hujiongezea maendeleo ya utegemezi wa mwili wa opiate na inakuza uvumilivu wa analgesic wa opiate (Zachariou et al. 2006). Kwa kulinganisha, panya zinazoonyesha ΔFosB ni kawaida katika nyanja zingine kadhaa za tabia, pamoja na ujifunzaji wa spika kama inavyotathminiwa kwenye maze ya maji ya Morris (Kelz et al. 1999).

Njia za transcriptional za kulevya: jukumu la ΔFosB

Meza 2

Aina ya mwenendo wa mwenendo juu ya uingiliaji wa ΔFosB katika dynorphin + neurons ya mkusanyiko wa kiini na ugonjwa wa dorsal^a.

·       ↵a The phenotypes ilivyoainishwa katika jedwali hili imewekwa juu ya oveni isiyoeleweka ya ΔFosB katika panya wa bitransgenic ambapo usemi wa ΔFosB unalengwa kwa dynorphin + neurons ya mkusanyiko wa nucleus na striatum ya dorsal; Viwango kadhaa vya chini vya mara kadhaa vya BFosB vinaonekana kwenye hippocampus na cortex ya frontal. Katika hali nyingi, phenotype imeunganishwa moja kwa moja na usemi wa ΔFosB katika msongamano wa kiini kwa sekunde kwa kutumia uhamishaji wa jeni-ulio kati ya jeni.

Ulengaji maalum wa osFosB overexpression kwa mkusanyiko wa kiini, kwa matumizi ya uhamishaji wa jeni-ulioingiliana na virusi, umetoa data sawa (Zachariou et al. 2006), ambayo inaonyesha kuwa mkoa huu wa ubongo unaweza kuhusika kwa fumbo ambalo huonekana kwenye panya wa bitransgenic, ambapo ΔFosB imeonyeshwa pia katika hali ya dorsal na kwa kiwango kidogo katika maeneo mengine ya ubongo. Aidha, kulenga enkephalin iliyo na kati ya niki ya katikati ya spinyani kwenye mkusanyiko wa seli na dorsal katika mistari tofauti ya panya wa bitransgenic ambayo inashindwa kuonyesha zaidi ya tabia hizi za tabia, haswa inawashawishi neuroni ya dynorphin + nucleus inakusanya neurons katika matukio haya.

Kinyume na overexpression ya ΔFosB, oxpxplication ya protini ya Juni inayofuata (ΔcJun au ΔJunD) - inafanya kazi kama mpinzani mbaya hasi wa chapisho la upatanishi wa AP-1- kwa matumizi ya panya wa bitransgenic au virusi vya upatanishi wa geni huleta kinyume. athari za tabia (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tdata za hese zinaonyesha kuwa kuingizwa kwa ΔFosB katika dynorphin iliyo na spiny neurons ya kati ya kiini accumbens huongeza unyeti wa mnyama kwa cocaine na dawa zingine za unyanyasaji, na inaweza kuwakilisha utaratibu wa uhamasishaji wa muda mrefu kwa dawa hizo.

Madhara ya ΔFosB yanaweza kupanua vizuri zaidi ya udhibiti wa uelewa wa madawa ya kulevya kwa se kwa tabia mbaya zaidi zinazohusiana na mchakato wa kulevya. Panya kupita kiasi ΔFosB inafanya kazi kwa bidii kujisimamia cocaine kwa uangalifu unaoendelea wa utawala, ikionyesha kwamba ΔFosB inaweza kuhimiza wanyama kwa motisha ya motisha ya cocaine na kwa hivyo kusababisha umilele wa kurudi tena baada ya kujiachia kwa madawa (Colby et al. 2003). Panya za ΔFosB-oxpxpressing pia zinaonyesha athari za kuongezeka kwa wasiwasi za pombe (Picetti et al. 2001), phenotype ambayo imehusishwa na ulaji mwingi wa pombe kwa wanadamu. Pamoja, matokeo haya ya mapema yanaonyesha kwamba ΔFosB, pamoja na kuongezeka kwa unyeti kwa madawa ya dhuluma, inaleta mabadiliko ya tabia katika tabia ambayo inakuza tabia ya kutafuta dawa, na kuunga mkono maoni, yaliyosemwa hapo juu, kwamba ΔFosB inafanya kazi kama switi ya kimfumo ya Mlezi kwa mtu aliye na madawa ya kulevya. serikali. Swali muhimu chini ya uchunguzi wa sasa ni ikiwa mkusanyiko wa ΔFosB wakati wa mfiduo wa dawa huendeleza tabia ya kutafuta dawa baada ya muda wa kujiondoa, hata baada ya viwango vya ΔFosB kurekebishwa (tazama hapa chini).

4. Uingiliaji wa ΔFosB katika mkusanyiko wa nukta na malipo ya asili

Mkusanyiko wa kiini huaminika kufanya kazi kwa kawaida kwa kudhibiti majibu ya thawabu asili, kama vile chakula, kinywaji, ngono na mwingiliano wa kijamii. Kama matokeo, kuna shauku kubwa katika jukumu linalowezekana la mkoa huu wa ubongo katika kile kinachojulikana kama madawa ya kulevya (kwa mfano kuzidisha mwili, kamari, mazoezi, nk). Aina za wanyama wa hali kama hizi ni mdogo; lakini, sisi na wengine tumegundua kuwa viwango vya juu vya matumizi ya aina kadhaa za tuzo za asili husababisha mkusanyiko wa isoforms ya 35-37 kD istorms ya ΔFosB katika mkusanyiko wa nukta. Hii imeonekana baada ya viwango vya juu vya gurudumu kukimbia (Werme et al. 2002) na vile vile baada ya matumizi sugu ya sucrose, chakula cha mafuta mengi au ngono (Teegarden na Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. kwa vyombo vya habari). Katika hali nyingine, induction hii ni ya kuchagua kwa dynorphin + subset ya kati ya neuroni ya kati (Werme et al. 2002). Utafiti wa panya usiofanikiwa, wa kitoto na wa uhamishaji wa jeni ulio na virusi umeonyesha kuwa utaftaji wa ΔFosB katika mkusanyiko wa nyuklia huongeza kasi ya matumizi na thawabu kwa thawabu hizi za asili, wakati utaftaji wa protini mbaya ya Juni unaleta athari ya kinyume.t (meza 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Matokeo haya yanaonyesha kwamba ΔFosB katika eneo hili la ubongo huwashawishi wanyama si tu kwa ajili ya malipo ya madawa ya kulevya bali pia kwa malipo ya asili pia, na inaweza kuchangia hali ya kulevya ya asili.

5. Uingizaji wa ΔFosB katika mkusanyiko wa kiini na dhiki sugu

Kwa kuzingatia ushahidi mkubwa kwamba ΔFosB imeingizwa kwa mkusanyiko wa msisitizo kwa malipo ya dawa za kulevya na thawabu asili, ilikuwa ya kufurahisha kuona kwamba ΔFosB pia imeingizwa sana katika mkoa huu wa ubongo baada ya aina kadhaa za mfadhaiko sugu, pamoja na kujizuia kufadhaika, mkazo sugu usiotabirika na kushindwa kwa jamii (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Tofauti na madawa ya kulevya na tuzo za asili, hata hivyo, ujanibishaji huu unaonekana zaidi katika mkoa huu wa ubongo kwa kuwa unazingatiwa sana katika dynorphin zote mbili + na enkephalin + subsets za neva za kati.. Ushuhuda wa mapema unaonyesha kuwa ujanibishaji huu wa ΔFosB unaweza kuwakilisha mwitikio mzuri, wa kukabiliana na ambao unasaidia mtu kuzoea kukabiliana na mafadhaiko. Dhana hii inaungwa mkono na matokeo ya mwanzo ambayo uchujaji wa ΔFosB katika mkusanyiko wa kiini, kwa matumizi ya panya zisizofanikiwa, au za kijeshi, kuhamasisha majibu kama ya kusumbua kwa tabia kadhaa (mfano kushindwa kwa jamii, mtihani wa kuogelea kwa kulazimishwa), wakati Matamshi ya ΔcJun husababisha athari za-unyogovu-kama (Vialou et al. 2007). Kwa kuongezea, usimamizi sugu wa dawa za kawaida za kukandamiza una athari sawa na dhiki na inaleta ΔFosB katika mkoa huu wa ubongo. Wakati kazi zaidi inahitajika ili kudhibitisha matokeo haya, jukumu kama hilo lingeambatana na uchunguzi ambao OsBFosB huongeza unyeti wa mzunguko wa malipo ya ubongo na kwa hivyo inaweza kusaidia wanyama kukabiliana na vipindi vya mafadhaiko. Kwa kufurahisha, jukumu hili la hypothesized la ΔFosB katika mkusanyiko wa kiini ni sawa na ile ambayo imeonyeshwa hivi karibuni kwa kijivu kinachoonekana ambapo sababu ya kuandikiwa pia inasababishwa na mafadhaiko sugu (Berton et al. 2007).

6. Jeni lengwa kwa ΔFosB katika mkusanyiko wa kiini

Kwa kuwa ΔFosB ni sababu ya maandishi, inazalisha tabia hii ya kuvutia ya phenotype kwenye kiinitete cha seli kwa kuongeza au kukandamiza kujieleza kwa jeni zingine.. Kama inavyoonekana Takwimu 1, ΔFosB ni bidhaa iliyopunguzwa ya jeni ya fosB ambayo inakosa sehemu nyingi za kikoa cha C cha transactivation kilichopo katika urefu kamili wa FosB lakini kinadhibiti mwelekeo na vikoa vya kumfunga kwa DNA. ΔFosB inafungamana na wanafamilia wa Jun na kipenyo kinachotokana kinafunga tovuti za AP-1 kwenye DNA. Uchunguzi mwingine wa vitro unaonyesha kuwa kwa sababu ΔFosB inakosa sehemu yake ya uboreshaji, inafanya kazi kama mdhibiti hasi wa shughuli za AP-1, wakati wengine kadhaa wanaonyesha kuwa ΔFosB inaweza kuamsha uandishi katika tovuti za AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Kutumia panya wetu usiofanikiwa, wa kidini ambao huongeza ΔFosB au ΔcJun hasi, na kuchambua usemi wa jeni kwenye chips za Affymetrix, tulionyesha kuwa, kwenye mkusanyiko wa madini katika vivo, ΔFosB hufanya kazi kama activator ya maandishi, wakati inafanya kazi kama repressor kwa subset ndogo ya jeni (McClung na Nestler 2003). Miminterestingly, shughuli hii ya ΔFosB ni kazi ya muda na kiwango cha expressionFosB kujieleza, na muda mfupi, viwango vya chini vinaongoza kwa ukandamizwaji wa jeni na wa muda mrefu, viwango vya juu vinavyoongoza kwa uanzishaji wa jeni zaidi. Hii inaambatana na kugundua kuwa maneno ya muda mfupi na ya muda mrefu ya ΔFosB husababisha athari mbaya kwa tabia: muda mfupi wa ΔFosB, kama usemi wa ΔcJun, hupunguza upendeleo wa cocaine, wakati usemi wa longerFosB wa muda mrefu unaongeza upendeleo wa cocaine (McClung na Nestler 2003). Mashine inayohusika na mabadiliko haya kwa sasa iko chini ya uchunguzi; uwezekano wa riwaya moja, ambayo inabakia kuwa ya kubashiri, ni kwamba ΔFosB, katika viwango vya juu, inaweza kuunda viboreshaji vya nyumbani ambavyo huamsha hati ya AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Aina kadhaa za shabaha za ΔFosB zimeanzishwa kwa kutumia mbinu ya jeni la mgombea (meza 3). Jini moja la mgombea ni GluR2, asidi alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glunamate receptor subunit (Kelz et al. 1999). OFosB overexpression katika panya isiyoweza kutekelezeka ya bitransgenic kwa hiari huongeza usemi wa GluR2 katika mkusanyiko wa kiini, bila athari inayoonekana kwa mingine kadhaa ya upokeaji wa glutamate ya AMPA iliyochambuliwa, wakati usemi wa ΔcJun unazuia uwezo wa cocaine kuisimamia GluR2 (Peakman et al. 2003). Mchanganyiko wa AP-1 unajumuisha ΔFosB (na uwezekano mkubwa wa JunD) hufunga tovuti ya makubaliano ya AP-1 iliyopo kwenye mtangazaji wa GluR2. Kwa kuongezea, utaftaji wa nguvu wa GluR2 kupitia uhamishaji wa jeni-ulio ndani ya virusi huongeza athari za kupendeza za cocaine, kama oFosB oxpxpression ya muda mrefu (Kelz et al. 1999). Kwa kuwa njia za GluR2 zenye AMPA zina mwendo wa chini kulinganisha na chaneli za AMPA ambazo hazina hii subunit, upakuaji wa kokeini- na ΔFosB-upatanishi wa GluR2 katika majibu ya kiinitete unaweza kuhesabu, angalau kwa sehemu, kwa majibu yaliyopunguzwa ya glutamatergic yaliyoonekana katika Neuroni hizi baada ya mfiduo sugu wa dawa (Kauer na Malenka 2007; meza 3).

Mifano ya malengo yaliyothibitishwa ya ΔFosB katika mkusanyiko wa kiini^a.

·       ↵Ingawa ΔFosB inasimamia usemi wa jeni nyingi kwenye ubongo (kwa mfano McClung & Nestler 2003), jedwali linaorodhesha tu jeni ambazo zinakidhi angalau vigezo vitatu vifuatavyo: kujieleza kupita kiasi, (ii) kanuni ya kurudia au sawa na ΔcJun, kizuizi kikubwa hasi cha maandishi ya AP-1, (iii) osBFosB zenye AP-1 complexes hufunga kwa tovuti za AP-1 katika mkoa wa mwendelezaji wa jeni, na ( iv) osBFosB husababisha athari sawa kwenye shughuli za kukuza jeni katika vitro kama inavyoonekana katika vivo.

·       ↵b Licha ya ushahidi kwamba ΔFosB inakandamiza jeni la dynorphin katika mifano ya dawa za kulevya (Zachariou et al. 2006), kuna ushahidi mwingine kwamba inaweza kuchukua hatua ya kuamsha gene chini ya hali tofauti (tazama Cenci 2002).

Meza 3

Mfano wa shabaha zilizothibitishwa za osFosB katika mkusanyiko wa kiini.

Jaribio lingine la mgombea wa ΔFosB katika mkusanyiko wa kiini ni peptidi ya opioid, dynorphin. Kumbuka kuwa ΔFosB inaonekana kuwa inayosababishwa na dawa za dhuluma haswa katika seli zinazozalisha dynorphin katika mkoa huu wa ubongo. Dawa ya unyanyasaji ina athari ngumu kwa usemi wa dynorphin, na kuongezeka au kupungua huonekana kulingana na hali ya matibabu inayotumika. Jini ya dynorphin inayo tovuti za AP-1-kama, ambazo zinaweza kumfunga complexes zenye ΔFosB zenye AP-1. Kwa kuongezea, tumeonyesha kuwa uingizwaji wa ΔFosB hukandamiza kujieleza kwa jeni la dynorphin katika mkusanyiko wa kiini (Zachariou et al. 2006). Dynorphin inadhaniwa kuamsha receptors za κ-opioid kwenye neurons za dodamine za VTA na kuzuia maambukizi ya dopaminergic na kwa hivyo kupunguza mifumo ya malipo (Shippenberg na Rea 1997). Hence, ukandamizaji wa osBFosB wa usemi wa dynorphin unaweza kuchangia uboreshaji wa mifumo ya malipo inayopatanishwa na sababu hii ya unukuzi. Sasa kuna ushahidi wa moja kwa moja unaounga mkono ushiriki wa ukandamizaji wa jeni la dynorphin katika hali ya tabia ya osBFosB (Zachariou et al. 2006).

Ushuhuda wa hivi karibuni umeonyesha kuwa ΔFosB pia inasisitiza jeni la c-fos ambalo husaidia kuunda mabadiliko ya Masi-kutoka kwa kufyonzwa kwa protini kadhaa za kifamilia za familia ya Fos baada ya kufichua madawa ya kulevya kwa mkusanyiko mkubwa wa ΔFosB baada ya udhihirisho sugu wa dawa-Liyotanguliwa mapema (Renthal et al. kwa vyombo vya habari). Utaratibu unaohusika na ukandamizaji wa ΔFosB wa usemi wa c-fos ni ngumu na umefunikwa hapa chini.

Njia nyingine inayotumika kugundua jeni lengwa ya ΔFosB imepima mabadiliko ya usemi wa jeni ambayo yanatokea juu ya oxpxpression isiyoeleweka ya ΔFosB (au ΔcJun) kwenye mkusanyiko wa kiini kwa kutumia safu za kujieleza za DNA, kama ilivyoelezea hapo awali. Njia hii imesababisha kugundulika kwa jeni nyingi ambazo zinarekebishwa au kuonyeshwa na usemi wa ΔFosB katika mkoa huu wa ubongo (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung na Nestler 2003). Tjeni ambazo zinaonekana kushawishiwa kupitia vitendo vya osBFosB kama activator ya maandishi ni kinase-5 inayotegemea cyclin (Cdk5) na kinara wake P35 (Bibb et al. 2001; McClung na Nestler 2003). Cdk5 pia husababishwa na cocaine sugu kwenye mkusanyiko wa nukta, athari iliyofungwa kwenye usemi wa ΔcJun, na ΔFosB inashikilia na kuamsha gene la Cdk5 kupitia wavuti ya AP-1 katika mpandishaji wake (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 ni lengo muhimu la ΔFosB kwani maelezo yake yameunganishwa moja kwa moja na mabadiliko katika hali ya phosphorylation ya protini nyingi za synaptic pamoja na subutits ya glutamate (Bibb et al. 2001), na kuongezeka kwa wiani wa mgongo wa dendritic (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), kwenye mkusanyiko wa kiini, ambao unahusishwa na utawala sugu wa cocaine (Robinson na Kolb 2004). Hivi karibuni, kanuni ya shughuli za Cdk5 katika mkusanyiko wa kiini imehusishwa moja kwa moja na mabadiliko katika athari za tabia ya cocaine (Taylor et al. 2007).

Lengo lingine la ΔFosB linalotambuliwa na matumizi ya Microarrays ni NF VerB. Sababu ya maandishi huchochewa katika mkusanyiko wa kiini na ΔFosB oxpxpression na cocaine sugu, athari iliyozuiwa na usemi wa ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Ushahidi wa hivi majuzi umedokeza kuwa ujanibishaji wa NF VerB unaweza pia kuchangia uwezo wa cocaine kushawishi miiba ya dendritic katika kiini cha kusanyiko la neva (Russo et al. 2007). Kwa kuongezea, NF VerB imeingizwa katika athari zingine za neva za methamphetamine katika mikoa ya striatal (Asanuma & Kadeti 1998). Uangalizi kuwa NF VerB ni gene inayolenga ΔFosB inasisitiza ugumu wa mifumo ambayo ΔFosB inaingiliana athari za cocaine kwenye usemi wa jeni. Kwa hivyo, kwa kuongezea jeni zilizodhibitiwa na ΔFosB moja kwa moja kupitia tovuti za AP-1 kwenye matangazo ya jeni, ΔFosB inategemewa kudhibiti jeni nyingi za ziada kupitia usemi uliobadilishwa wa NFκB na proteni nyingine za kisheria za uandishi.s.

Mpangilio wa usemi wa DNA hutoa orodha tajiri ya jeni nyingi za ziada ambazo zinaweza kulenga, moja kwa moja au isiyo ya moja kwa moja, na ΔFosB. Miongoni mwa jeni hizi ni receptors za nyongeza za neurotransmitter, proteni zinazohusika katika kazi za kabla na za postynaptic, aina nyingi za njia za ion na protini za kuashiria seli za ndani, pamoja na proteni zinazodhibiti cytoskeleton ya neuronal na ukuaji wa seli (McClung na Nestler 2003). Kazi zaidi inahitajika ili kudhibitisha kila protini hizi nyingi kama malengo halisi ya cocaine kaimu ΔFosB na kuweka jukumu sahihi ambalo kila protini inachukua katika upendeleo wa mambo ya neural na ya tabia ya hatua ya cocaine. Mwishowe, kwa kweli, itakuwa muhimu kusonga zaidi kuchambua aina ya shabaha ya mtu kwa kanuni ya vikundi vya jeni ambazo kanuni zinazoratibiwa labda zinahitajika kupatanisha serikali ya kulevya.

7. Uingizaji wa ΔFosB katika maeneo mengine ya ubongo

Majadiliano hadi hivi sasa yamejikita tu kwenye mkusanyiko wa nukta. Wakati huu ni mkoa muhimu wa ujira wa ubongo na ni muhimu kwa vitendo vinavyoongeza madawa ya kulevya na madawa mengine ya unyanyasaji, mikoa mingine mingi ya ubongo pia ni muhimu katika maendeleo na matengenezo ya hali ya ulevi. Swali muhimu, basi, ni kwamba ΔFosB kaimu katika sehemu zingine za ubongo zaidi ya mkusanyiko wa kiini inaweza pia kushawishi ulevi wa madawa ya kulevya. Mimiasili, sasa kuna ushahidi unaoongezeka kuwa dawa za kuchochea na zinazovutia za kutumia unyanyasaji zinasababisha ΔFosB katika maeneo kadhaa ya ubongo kuingizwa katika nyanja mbali mbali za addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Utafiti wa hivi karibuni umelinganisha utaratibu wa ΔFosB katika maeneo haya kadhaa ya ubongo katika dawa nne tofauti za unyanyasaji: cocaine; morphine; cannabinoids; na ethanol (meza 4; Perrotti et al. 2008). Dawa zote nne zinasababisha sababu ya uandishi kwa digrii tofauti za mkusanyiko wa kiini na dorsal striatum na pia kwenye kortini cha mbele, amygdala, hippocampus, kiini cha kitanda cha stria terminalis na kiini cha nyuma cha kiungo cha nyuma cha mhemko wa nje. Cocaine na ethanol pekee hushawishi ΔFosB katika septum ya baadaye, dawa zote isipokuwa kwa cannabinoids inasababisha ΔFosB kwenye kijivu cha kutosheleza, na cocaine ni ya kipekee katika kushawishi ΔFosB katika seli mbaya za eneo la gamma-aminobutyric (GABA) katika eneo la nyuma lenye ubia (Perrotti et al. 2005, 2008). Kwa kuongeza, morphine imeonyeshwa kushawishi indFosB katika ventral pallidum (McDaid et al. 2006a). Katika kila moja ya mikoa hii, ni 35-37 kD isoforms ya ΔFosB ambayo hujilimbikiza na mfiduo sugu wa dawa na huendelea kwa muda mrefu wakati wa kujiondoa.

Meza 4

Kulinganisha kwa maeneo ya ubongo ambayo yanaonyesha uingilizi wa ΔFosB baada ya mfiduo sugu kwa dawa za mwakilishi za unyanyasaji^a.

·       ↵Jedwali halionyeshi viwango vya uingizwaji vya BFosB na dawa anuwai. Tazama Perrotti et al. (2008) kwa habari hii.

·       ↵b Athari ya cocaine, ethanoli na bangi juu ya ΔFosB induction katika pralidum ya ventral bado haijasomwa, lakini induction kama hiyo imeonekana katika kukabiliana na methamphetamine (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c ΔFosB induction inaonekana katika sub subions kadhaa za cortex ya mapema, ikiwa ni pamoja na infralimbic (medial pre mbeleal) na cortex ya orbitofadal.

Lengo kuu la utafiti wa siku zijazo ni kufanya masomo, analogia kwa yale yaliyoelezwa hapo juu kwa mkusanyiko wa kiini, kuainisha hali ya neural na tabia iliyoingiliana na ΔFosB kwa kila moja ya maeneo haya ya ubongo. Hii inawakilisha ahadi kubwa, lakini ni muhimu kwa kuelewa ushawishi wa ulimwengu wa ΔFosB juu ya mchakato wa ulevi.

Hivi karibuni tumechukua hatua muhimu katika suala hili kwa kutumia uhamishaji wa jeni-ulio kati ya jeni kuainisha vitendo vya ΔFosB katika mfumo wa subortal wa cortex, yaani, orbitof mbeleal cortex. Mkoa huu umechangiwa sana katika ulevi, haswa, katika kuchangia kwa msukumo na ugumu ambao ni tabia ya serikali ya kulevya.Kalivas & Volkow 2005). Inafurahisha, tofauti na mkusanyiko wa kiini ambapo cococaine inayojisimamia na iliyojiwekea ndani hutoa viwango kulinganishwa vya ΔFosB kama ilivyotajwa hapo awali, tuliona kuwa utawala wa kokaini husababisha kujilimbikizia mara kadhaa kwa ΔFosB katika kingo ya mzunguko, ikipendekeza kuwa majibu haya yanaweza kuwa yanahusiana na hali za kawaida za utawala wa dawa (Winstanley et al. 2007). Kisha tukatumia vipimo vya umakini wa uangalifu na kufanya maamuzi (kwa mfano, wakati wa uchaguzi wa mara tano na vipimo vya kuchelewesha) kuamua ikiwa ΔFosB ndani ya kingo ya orbitofadal inachangia mabadiliko yaliyosababishwa na dawa katika utambuzi. Tuligundua kuwa matibabu sugu ya cocaine hutoa uvumilivu kwa udhihirisho wa utambuzi unaosababishwa na cocaine kali. Upungufu wa nguvu wa upatanishi wa virusi wa ΔFosB katika mkoa huu ulionyesha athari za saratani sugu, wakati utaftaji mkubwa wa mpinzani hasi, ΔJunD, huzuia marekebisho haya ya tabia. Mchanganuo wa neno la Microarray uchambuzi wa mifumo kadhaa ya kimsingi inayosababisha mabadiliko haya ya tabia, pamoja na ongezeko la kokeini- na ΔFosB-upatanishi wa nakala ya metabotrophic glutamate receptor mGluR5 na GABA_A receptor na dutu P (Winstanley et al. 2007). Ushawishi wa malengo haya mengine mengi ya kuweka ΔFosB inahitaji uchunguzi zaidi.

Matokeo haya yanaonyesha kuwa ΔFosB husaidia kuvumilia uvumilivu kwa athari za utambuzi za kuvuta pumzi za cocaine. Watumiaji ambao wanapata uvumilivu kwa athari mbaya za cocaine wana uwezekano mkubwa wa kuwa tegemezi la cocaine, wakati wale wanaopata dawa hiyo inavuruga zaidi kazini au shuleni wanakuwa chini ya uwezekano wa kupindukia. (Shaffer na Eber 2002). Kuvumilia usumbufu wa utambuzi unaosababishwa na cocaine kali kwa watu wenye uzoefu wa cocaine inaweza kuwezesha utunzaji wa ulevi. Kwa njia hii, ΔFosB induction katika cortex ya obiti inaweza kukuza hali ya adha, sawa na vitendo vyake kwenye mkusanyiko wa kiini ambapo ΔFosB inakuza ulevi kwa kuongeza athari za motisha na za motisha za dawa.

8. Njia za Epigenetic za hatua ya ΔFosB

Hadi hivi karibuni, tafiti zote za kanuni ya maandishi katika ubongo zimetegemea vipimo vya viwango vya mRNA vya hali ya utulivu. Kwa mfano, utaftaji wa jeni zinazolengwa za osBFosB umehusisha kutambua juu au kupunguzwa kwa mRNA juu ya osBFosB au ocJun overexpression, kama ilivyoelezwa hapo awali. Kiwango hiki cha uchambuzi kimekuwa muhimu sana katika kutambua malengo ya kuweka kwa forFosB; Walakini, asili yake ni mdogo katika kutoa ufahamu wa mifumo ya msingi inayohusika. Badala yake, tafiti zote za mifumo zimetegemea hatua za vitro kama vile ΔFosB inayojumuisha mfuatano wa mwendelezaji wa jeni katika majaribio ya kuhama kwa gel au udhibiti wa osBFosB wa shughuli za kukuza jeni katika tamaduni ya seli. Hii hairidhishi kwa sababu njia za kanuni ya unukuzi zinaonyesha tofauti kubwa kutoka kwa aina ya seli hadi aina ya seli, ikiiacha haijulikani kabisa jinsi dawa ya unyanyasaji, au osBFosB, inasimamia jeni zake maalum kwenye ubongo kwenye vivo.

Utafiti wa mifumo ya epigenetic hufanya hivyo inawezekana, kwa mara ya kwanza, kushinikiza bahasha hatua moja zaidi na kuchunguza moja kwa moja kanuni ya maandishi katika akili ya wanyama wenye tabia (Tsankova et al. 2007). Kwa kihistoria, neno epigenetics linaelezea mifumo ambayo tabia za seli zinaweza kurithiwa bila mabadiliko katika mlolongo wa DNA. Tunatumia neno hili kwa upana zaidi kujumuisha 'muundo wa kimuundo wa mkoa wa chomios ili kusajili, kuashiria au kuendeleza majimbo ya shughuli zilizobadilishwa' (Ndege 2007). Kwa hivyo, sasa tunajua kuwa shughuli za jeni zinadhibitiwa na mabadiliko ya pamoja (kwa mfano, acetylation, methylation) ya histones katika maeneo ya jeni na kuajiri aina anuwai za kontena au waandishi wa habari wa maandishi. Uchunguzi wa chromatin immunoprecipitation (ChIP) hufanya uwezekano wa kuchukua faida ya ujuzi huu unaokua wa biolojia ya chromatin kuamua hali ya uanzishaji wa jeni katika mkoa fulani wa ubongo wa mnyama anayetibiwa na dawa ya dhuluma.

Mfano wa jinsi masomo ya kanuni ya chromatin inavyoweza kutusaidia kuelewa mifumo ya kina ya Masi ya hatua ya cocaine na ΔFosB Takwimu 3. Kama ilivyoonyeshwa hapo juu, ΔFosB inaweza kufanya kazi kama activator ya uandishi au inayokandamiza kulingana na jini lengwa lililohusika. Ili kupata ufahamu juu ya vitendo hivi, tulichambua hali ya chromatin ya shabaha mbili za mwakilishi wa ΔFosB, cdk5 ambayo inashawishiwa na ΔFosB na c-fos iliyokandamizwa katika mkusanyiko wa kiini. Uchunguzi wa chromatin immunoprecipitation ulionyesha kuwa cocaine inamsha gene ya cdk5 katika mkoa huu wa ubongo kupitia kaswida ifuatayo: ΔFosB inamana na jeni la cdk5 na kisha kuajiri histone acetyltransferases (HAT; historia ya acetylate karibu) na sababu za SWI-SNF; vitendo vyote vinakuza uandishi wa jeni (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Cocaine sugu inazidisha acetylation ya histoni kupitia phosphorylation na kizuizi cha deacetylases ya histone (HDAC, ambayo kawaida hukandamiza jini na kukandamiza jeni; Renthal et al. 2007). Kwa kulinganisha, cocaine inabadilisha jeni la c-fos: wakati ΔFosB itakapofunga gene hii inachukua HDAC na ikiwezekana histonetrylferans (HMT; ambayo methylate histones karibu) na kwa hivyo inazuia uandishi wa c-fos (Takwimu 3; Renthal et al. kwa vyombo vya habari). Swali kuu ni: ni nini huamua ikiwa ΔFosB inamsha au inakandamiza jeni wakati inamfunga kwa mtangazaji wa jeni hilo?

Kielelezo 3

Njia za Epigenetic za hatua ya ΔFosB. Takwimu hiyo inaonyesha athari tofauti wakati ΔFosB itafunga kwa jeni ambayo inafanya kazi (km cdk5) dhidi ya ukandamizaji (mfano c-fos). (a) Kwenye mtangazaji wa cdk5, ΔFosB inaajiri sababu za HAT na SWI-SNF, ambazo zinakuza uanzishaji wa jeni. Pia kuna ushahidi wa kutengwa kwa HDACs (angalia maandishi). (b) Kwa kulinganisha, katika mpandishaji wa c-fos, ΔFosB huajiri HDAC1 na labda HMTs ambayo inakandamiza kujieleza kwa jeni. A, P na M inaonyesha historia ya sokoni, fosforasi na methylation, mtawaliwa.

Hizi masomo ya mapema ya njia za epigenetic ya madawa ya kulevya ni ya kufurahisha kwa sababu huahidi kufunua habari mpya kimsingi kuhusu mifumo ya Masi ambayo dawa za unyanyasaji husimamia kujieleza kwa jenasi katika sehemu za kiini na sehemu zingine za ubongo. Kuchanganya safu ya kujielezea ya DNA na kinachojulikana kama ChIP juu ya kupigwa kwa Chip (ambapo mabadiliko katika muundo wa chromatinini au kiunga cha maandishi yanaweza kuchambuliwa kwa upana) itasababisha utambulisho wa jeni la dawa na ΔFosB na viwango vikubwa zaidi vya ujasiri na ukamilifu. Kwa kuongezea, mifumo ya epigenetic ni wagombea wa kuvutia sana kupatanisha hali ya kuishi kwa muda mrefu katikati ya hali ya ulevi. Kwa njia hii, mabadiliko ya madawa ya kulevya na ΔFosB yaliyosababishwa na marekebisho ya historia na mabadiliko ya epigenetic yanayohusiana hutoa njia zinazoweza kubadilika ambazo mabadiliko ya maandishi yanaweza kuendelea muda mrefu baada ya udhihirisho wa dawa kukoma na labda hata baada ya ΔFosB kudorora kwa viwango vya kawaida.

9. Hitimisho

Mfano wa kuingizwa kwa ΔFosB katika kiini kinachokusanywa na mfiduo sugu kwa thawabu za asili, mafadhaiko au dawa za dhuluma huibua nadharia ya kupendeza juu ya utendaji wa kawaida wa protini katika mkoa huu wa ubongo. Kama inavyoonyeshwa katika Takwimu 2, kuna kiwango kinachostahili cha ΔFosB katika kiini cha kusanyiko chini ya hali ya kawaida. Hii ni ya kipekee kwa mikoa ya kuzaa, kwani osBFosB haionekani mahali pengine kote kwenye ubongo mwanzoni. Tunafikiria kuwa viwango vya ΔFosB katika kiini cha mkusanyiko vinawakilisha kusoma kwa mtu kufichua mivuto ya kihemko, chanya na hasi, iliyojumuishwa kwa muda mrefu ikipewa mali ya protini. Tofauti za sehemu katika upeo wa rununu wa ushawishi wa osBFosB kwa kutofautisha na vichocheo vya kuhuzunisha hazieleweki vizuri, na kazi zaidi inahitajika kufafanua matokeo ya utendaji ya tofauti hizi. Tunafikiria zaidi kwamba kadiri viwango vya juu vya msisimko wa kihemko vinavyosababisha ΔFosB zaidi katika kiini kinachokusanya neurons, utendaji wa neuroni hubadilishwa ili waweze kuwa nyeti zaidi kwa vichocheo vyenye thawabu. Kwa njia hii, kuingizwa kwa ΔFosB kunakuza kumbukumbu inayohusiana na thawabu (yaani ya kihemko) kupitia miradi tofauti ya kiini cha mkusanyiko. Katika hali ya kawaida, kuingizwa kwa viwango vya wastani vya osBFosB kwa kuchochea au kuchochea uchochezi kungeweza kubadilika kwa kuongeza marekebisho ya mnyama kwa changamoto za mazingira. Walakini, kuingizwa kwa kupindukia kwa ΔFosB inayoonekana chini ya hali ya ugonjwa (kwa mfano, kufichua dawa ya dhuluma) kutasababisha uhamasishaji kupindukia wa kiini cha kusanyiko la mzunguko na mwishowe kuchangia tabia za ugonjwa (kwa mfano, utaftaji wa madawa ya kulevya na kuchukua) unaohusishwa na ulevi wa dawa za kulevya. Uingilizi wa osBFosB katika maeneo mengine ya ubongo labda unachangia katika hali tofauti za hali ya uraibu, kama ilivyopendekezwa na matokeo ya hivi karibuni ya hatua ya osBFosB katika gamba la orbitofrontal.

Ikiwa dhana hii ni sahihi, inaleta uwezekano wa kufurahisha kwamba viwango vya osBFosB katika kiini cha mkusanyiko au labda maeneo mengine ya ubongo inaweza kutumika kama alama ya biomarker kutathmini hali ya uanzishaji wa mzunguko wa malipo ya mtu binafsi, na pia kiwango ambacho mtu binafsi ni "addicted", wakati wote wa ukuzaji wa uraibu na kupungua kwake polepole wakati wa kujiondoa au matibabu. Matumizi ya ΔFosB kama alama ya hali ya uraibu imeonyeshwa katika mifano ya wanyama. Wanyama wachanga wanaonyesha induction kubwa ya ΔFosB ikilinganishwa na wanyama wakubwa, kulingana na hatari yao kubwa ya kulevya (Ehrlich et al. 2002). Kwa kuongezea, kuzingatia athari zuri za nikotini na GABA_B modept ya chanya ya receptor chanya inahusishwa na kuzuia kwa induction ya nikotini ya ΔFosB katika mkusanyiko wa kiini (Mombereau et al. 2007). Ingawa ni ya kufikiria sana, inawezekana kwamba molekuli ndogo ya PET ligand, yenye ushirika mwingi wa ΔFosB, inaweza kutumiwa kusaidia kugundua shida za kulevya na vile vile kufuatilia maendeleo wakati wa matibabu.

Mwishowe, osBFosB yenyewe au yoyote ya jeni anuwai ambayo inasimamia-kutambuliwa kupitia safu ya kujieleza ya DNA au ChIP kwenye majaribio ya chip-inawakilisha malengo yanayowezekana kwa ukuzaji wa matibabu ya kimsingi ya riwaya ya uraibu wa dawa za kulevya. Tunaamini kwamba ni muhimu kuangalia zaidi ya malengo ya jadi ya dawa za kulevya (kama vile vipokezi vya neurotransmitter na wasafirishaji) kwa mawakala wa matibabu wanaoweza kupata madawa ya kulevya. Ramani za maandishi ya genome yenye uwezo wa teknolojia za leo za kisasa hutoa chanzo cha kuahidi cha malengo kama haya ya riwaya katika juhudi zetu za kutibu bora na mwishowe kuponya shida za kulevya.

Shukrani

Udhihirisho. Mwandishi anaripoti hakuna migogoro ya riba katika kuandaa ukaguzi huu.

Maelezo ya chini

· Mchango mmoja wa 17 kwa Suala la Mkutano wa Majadiliano 'Neurobiolojia ya uraibu: vistas mpya'.

· © 2008 Jumuiya ya Kifalme

Marejeo

1.    ↵

1. Alibhai NDANI,

2. Kijani TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

Udhibiti wa 2007 wa fosB na ΔfosB mRNA kujieleza: katika masomo ya vivo na vitro. Ubongo Res. 1143, 22-33. toa: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Uholanzi J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

Uingilizi wa 2001 ya NFκB katika mkusanyiko wa nukta na usimamizi sugu wa cocaine. J. Neurochem. 79, 221-224. doa: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Cadet JL

Kuongeza kwa 1998 Methamphetamine-ikiwa kwa kuongezeka kwa shughuli za kumfunga za Ntiboli za NFIVB kunapatikana ndani ya panya za superoxide dismutase transgenic. Mol. Ubongo Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

Uanzishaji wa 2007 wa ΔFosB kwenye kijivu cha kuvutia na dhiki inakuza majibu ya kukabiliana na kazi. Neuron. 55, 289-300. toa: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

Athari za 2001 za udhihirisho sugu wa cocaine zimedhibitiwa na proteni ya neuronal Cdk5. Asili. 410, 376-380. toa: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Ndege A

Maoni ya 2007 ya epigenetics. Asili. 447, 396-398. doa: 10.1038 / asili05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai NDANI,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

Ukosefu wa 2007 wa kikoa cha saruji kilichohifadhiwa cha C-terminal huchangia utulivu wa kipekee wa osBFosB. Euro. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doa: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Nyuso nyingi za CREB. Mwenendo Neurosci. 28, 436-445. toa: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineMtandao wa Sayansi

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Sababu za kunakili zinahusika katika ugonjwa wa ugonjwa wa dyskinesia iliyosababishwa na l-DOPA katika mfano wa panya wa ugonjwa wa Parkinson. Amino asidi. 23, 105-109.

CrossRefMedlineMtandao wa Sayansi

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye YEYE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Tumaini BT,

7. Nestler EJ

Udhibiti wa 1995 wa protini za ΔFosB na FosB na mshtuko wa umeme (ECS) na matibabu ya cocaine. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

abstract

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Tumaini BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 sugu za Figo: anuwai ya ΔFosB iliyoingizwa kwenye ubongo na matibabu sugu. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

Uingilizi wa 2000 ya kinase inayotegemea cyclin 5 katika hippocampus na mshtuko sugu wa elektroni: jukumu la ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

Utunzaji wa 2003 wa beta inayowakilisha protini ya CCAAT katika panya za ΔFosB na kwa kushonwa kwa umeme. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. toa: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefmtandao ya Sayansi

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Kujitegemea DW

2003 ΔFosB inakuza motisha ya cocaine. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 receptor ya glucocorticoid kama lengo linaloweza kupunguza unyanyasaji wa cocaine. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Bidhaa zote mbili za jeni ya fosB, FosB na fomu yake fupi, FosB / SF, ni waanzishaji wa maandishi kwenye fibroblasts. Mol. Bioli ya seli. 11, 5470-5478.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

17. ↵

1. Ehrlich MIMI,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Panya za 2002 periadolescent zinaonyesha uboreshaji wa upFosB kulingana na cocaine na amphetamine. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

18. ↵

1. Greybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amphetamine na cocaine inasababisha uanzishaji maalum wa dawa ya jeni ya c-fos katika vitengo vya striosome-matrix na mgawanyiko wa viungo vya striatum. Proc. Natl Acad. Sayansi MAREKANI. 87, 6912-6916. Nenda: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

19. ↵

1. Kijani TA,

2. Alibhai NDANI,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

Uingilizi wa 2006 wa usemi wa ICER katika kiini cha msongamano kwa dhiki au amphetamine huongeza majibu ya kitabia kwa msukumo wa kihemko. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

20. ↵

1. Kijani TA,

2. Alibhai NDANI,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

Uanzishaji wa 2008 wa sababu za kuamilisha uandishi (ATFs) ATF2, ATF3, na ATF4 katika mkusanyiko wa nukta na kanuni yao ya tabia ya kihemko. J. Neurosci. 28, 2025-2032. toa: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Wewe H,

5. Greenberg MIMI,

6. Nestler EJ

Panya za 1997 za FosB: upotezaji wa uingizwaji sugu wa cocaine ya protini zinazohusiana na Fos na kuongezeka kwa unyeti kwa kisaikolojia ya cocaine na athari za kuthawabisha. Utaratibu. Natl Acad. Sayansi. MAREKANI. 94, 10 397-10 402. Nenda: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Wewe H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg MIMI,

8. Nestler EJ

Jukumu muhimu la jenos ya fosB katika hatua za kimisuli, za rununu, na za tabia ya kushonwa kwa elektroni. J. Neurosci. 1998, 18-6952.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

23. ↵

1. Tumaini B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

Udhibiti wa 1992 wa kujieleza kwa IEG na AP-1 inayofungwa na cocaine sugu katika mkusanyiko wa pini ya panya. Proc. Natl Acad. Sayansi MAREKANI. 89, 5764-5768. Nenda: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

24. ↵

1. Tumaini BT,

2. Nye YEYE,

3. Kelz MB,

4. Kujitegemea DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

Uingizaji wa 1994 wa tata ya kudumu ya AP-1 inayojumuisha protini kama Fos-kama iliyobadilishwa katika ubongo na cocaine sugu na tiba zingine sugu. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

Uboreshaji wa 2007 na mali ya kumfunga-DNA ya ΔFosB. Baiolojia ya biolojia. 46, 8360-8372. Doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 msingi wa neural wa madawa ya kulevya: ugonjwa wa motisha na uchaguzi. Am. J. Saikolojia. 162, 1403-1413. toa: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

Ubunifu wa 2007 Synaptic na ulevi. Nat. Mchungaji Neurosci. 8, 844-858. do: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

Maonyesho ya 1999 ya criptionFosB ya transcript katika ubongo inadhibiti usikivu wa cocaine. Asili. 401, 272-276. toa: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

2005 Chromatin reodeling ni utaratibu muhimu unaosababisha upenyo wa cocaine kwenye striatum. Neuron. 48, 303-314. toa: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

Uundaji wa mgongo wa 2006 Cocaine-ikiwa na ikiwa na d1 na d2 dopamine receptor iliyo na kati ya spiny. Proc. Natl Acad. Sayansi MAREKANI. 103, 3399-3404. Nenda: 10.1073 / pnas.0511244103.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

31. ↵

1. Mlevi A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

2005 CREB inayojumuisha udhibiti wa protini kukabiliana na cocaine na historia ya acetylating katika mtangazaji wa fosB kwenye striatum ya panya. Proc. Natl Acad. Sayansi MAREKANI. 102, 19 186-19 191. Nenda: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Microinjection ya M (5) receptor antisense oligonucleotide ndani ya VTA inhibits kujieleza kwa FosB katika NAc na hippocampus ya panya za heroin zilizohamasishwa. Neurosci. Bull. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. KN nne,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 ni proteni ya ubongo ya PoZ / BTB ambayo inaweza kuzuia uhamasishaji unaosababishwa na cocaine kwenye panya. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

Udhibiti wa 2003 wa kujielezea kwa jeni na thawabu ya cocaine na CREB na ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. toa: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: mabadiliko ya Masi ya kukabiliana na hali ya muda mrefu katika ubongo. Mol. Ubongo Res. 132, 146-154. Doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Mabadiliko katika pcidal ya kusumbua na ya kusisimua na ΔFosB katika panya zilizoguswa na morphine: uunganisho na hatua za elektroniki za receptor-evoke. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MedlineMtandao wa Sayansi

37. ↵

1. McDaid J,

2. Mbunge wa Graham,

3. Napier TC

Methamphetamine iliyochochea unyeti inabadilisha tofauti za pCREB na ΔFosB katika mzunguko wa nguvu wa ubongo wa mamalia. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB receptor-chanya moduli-ikiwa ya kuzuia mali ya zawadi ya nikotini inahusishwa na kupungua kwa mkusanyiko wa mkusanyiko wa ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Tiba. 321, 172-177. toa: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Greybiel AM

Mabadiliko ya kiwango cha Mtandao wa 1996 katika usemi wa protini za Fos-Jun zisizoweza kufikiwa katika striatum wakati wa matibabu sugu ya kahawa na kujitoa. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 jeni za mapema: miaka kumi. Mwenendo Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

Receptors 2005 D1 dopamine receptors induction ΔFosB katika panya striatum baada ya mpito wa morphine. J. Pharmacol. Exp. Tiba. 314, 148-155. toa: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Wanathani D

1991 fomu ya asili ya FosB inayojitokeza ambayo inazuia shughuli za uandishi za Fos / Jun. Kiini. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

43. ↵

1. Nestler EJ

Msingi wa Masi ya 2001 ya msingi wa udhabiti wa muda mrefu. Nat. Mchungaji Neurosci. 2, 119-128. toa: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Kujitegemea DW

2001 ΔFosB: badiliko la Masi lililodumishwa kwa ulevi. Proc. Natl Acad. Sayansi MAREKANI. 98, 11 042-11 046. Nenda: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

Kuenea kwa Cocaine iliyosababishwa na Cocaine inayosababishwa na miiba ya dendritic katika mkusanyiko wa kiini hutegemea shughuli ya kinase-2003 ya cyclin-inategemea Neuroscience. 5, 116-19. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

46. ↵

1. Nye YEYE,

2. Nestler EJ

Uingilizi wa 1996 ya Fras sugu (anti-antijeni-antijeni) katika ubongo wa panya na usimamizi sugu wa morphine. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

abstract

47. ↵

1. Nye H,

2. Tumaini BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

Masomo ya kifahari ya 1995 ya kanuni ya cocaine ya sugu ya Fra (Fos-antigen) inayohusiana na ugonjwa wa striatum na nucleus. J. Pharmacol. Exp. Tiba. 275, 1671-1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Familia ya EGR ya mambo ya kisheria ya uandishi: maendeleo katika interface ya mfumo wa neva na mifumo. Mwenendo Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB kwenye mkusanyiko wa nodi inasimamia tabia ya kraftigare ya chakula na motisha. J. Neurosci. 26, 9196-9204. toa: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Inafanikiwa, mkoa wa ubongo kujielezea maalum ya mutant hasi ya c-Jun katika panya wa transgenic hupunguza unyeti kwa cocaine. Ubongo Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

51. ↵

1. Perez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonism inaambatana na usemi unaoendelea wa protini ya Δ-FosB-kama njia za dopaminergic. Mol. Ubongo Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

Uanzishaji wa 2004 wa ΔFosB katika mikoa inayohusiana na thawabu ya ubongo baada ya kufadhaika sugu. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. toa: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 ΔFosB hujilimbikiza katika idadi ya seli ya GABAergic kwenye mkia wa nyuma wa eneo la sehemu ya kufurahi baada ya matibabu ya kisaikolojia. Euro. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doa: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

Utaratibu wa kutofautisha wa 2008 wa ΔFosB katika ubongo na dawa za dhuluma. Shinikiza. 62, 358-369. do: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Athari za Ethanoli katika panya za genicFosB transgenic. Jamii. Neurosci. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

Sehemu za kawaida za neural za 1997 za tabia ya addictive ya nikotini na cocaine. Sayansi. 275, 83-86. toa: 10.1126 / sayansi.275.5296.83.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

Historia ya 2007 deacetylase 5 epigenetiki inadhibiti marekebisho ya tabia kwa kuchochea hali ya mhemko. Neuron. 56, 517-529. toa: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Katika vyombo vya habari. OsBFosB hupatanisha upungufu wa epigenetic wa jeni la c-fos baada ya amphetamine sugu. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

Ubunifu wa muundo wa 2004 unaohusishwa na mfiduo wa dawa za kulevya. Neuropharmacology. 47, S33-S46. do: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. Ishara ya 2007 NF VerB inadhibiti tabia iliyosababishwa na cocaine na tabia ya seli ya mkononi. Jamii Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

Ukuaji wa muda wa 2002 wa dalili za utegemezi wa cocaine katika Uchunguzi wa Kitaifa wa Jumuia ya Amerika. Ulevi. 97, 543-554. doa: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

Usikitishaji wa 1997 kwa athari za tabia ya cocaine: modulation na dynorphin na agonist ya kappa-opioid receptor. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

Uzuiaji wa 2007 wa Cdk5 kwenye mkusanyiko wa msongamano huongeza nguvu ya uanzishaji wa locomotor na athari za motisha za cocaine. Proc. Natl Acad. Sayansi MAREKANI. 104, 4147-4152. Nenda: 10.1073 / pnas.0610288104.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

Kupungua kwa 2007 katika upendeleo wa lishe hutoa hisia zilizoongezeka na hatari ya kurudi tena kwa lishe. Biol. Saikolojia. 61, 1021-1029. Nenda: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Katika vyombo vya habari. Mabadiliko ya osBFosB-mediated katika kuashiria dopamine ni ya kawaida na lishe bora ya mafuta. Biol. Saikolojia.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

Udhibiti wa Epigenetic wa 2007 katika shida za akili. Nat. Mchungaji Neurosci. 8, 355-367. do: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

Udhibiti wa 2006 wa stabilityFosB uthabiti na fosforasi. J. Neurosci. 26, 5131-5142. toa: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Jukumu la osBFosB katika kiini kinachokusanyika katika kushindwa sugu kwa jamii. Jamii. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Ushawishi wa osBFosB katika kiini accumbens juu ya tabia ya malipo ya asili. Jamii. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB inasimamia gurudumu linaloendesha. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

2007 ΔFosB induction katika cortex ya orbitofrontal inaingiliana na uvumilivu wa dysfunction ya cocaine-ikiwa. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. toa: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Hekima RM,

3. Tratner mimi,

4. Verma IM

1991 Njia mbadala iliyokamilishwa ya FosB ni mdhibiti hasi wa uanzishaji wa maandishi na mabadiliko na protini za Fos. Proc. Natl Acad. Sayansi MAREKANI. 88, 5077-5081. Nenda: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

73. ↵

1. Kijana ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

Cocaine ya 1991 inachochea protini zenye nguvu za c-fos-kinga kupitia dopaminergic D1 receptors. Proc. Natl Acad. Sayansi MAREKANI. 88, 1291-1295. Nenda: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Jukumu muhimu kwa ΔFosB kwenye kiini hujilimbikiza katika hatua ya morphine. Nat. Neurosci. 9, 205-211. toa: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlinemtandao ya Sayansi

·       CiteULike

·       Walalamika

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Hii ni nini?

Makala yanayosema makala hii

EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Kuumia,

o na SC Ekker

Zabrafish kwa Utafiti wa Athari za kibaolojia za NikotineNicotine Tob Res Mei 1, 2011 13: 301-312

o   abstract

o   Nakala

o   Nakala Kamili (PDF)

LA LA Briand,

o FM Vassoler,

RC Pierce,

RJ Valentino,

o na JA Mchanganyiko

Washirika wa mafunzo ya Ventral katika Kurudishwa kwa Dhiki-Dhidi: Jukumu la CAMP Response Element-binding ProteinJ. Neurosci. Desemba 1, 2010 30: 16149-16159

o   abstract

o   Nakala

o   Nakala Kamili (PDF)

o V. Vialou,

o I. Maze,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

EL EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o na EJ Nestler

Kielelezo cha Majibu ya Serum Hukuza Ustahimilivu kwa Dhiki sugu ya Jamii kupitia Uzalishaji wa {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktoba 27, 2010 30: 14585-14592

o   abstract

o   Nakala

o   Nakala Kamili (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o na PV Piazza

Mpito wa ulevi unahusishwa na Ugumu wa kudumu katika Synaptic PlasticityScience Juni 25, 2010 328: 1709-1712

o   abstract

o   Nakala

o   Nakala Kamili (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Kijana,

o DM Dietz,

M. Kabbaj,

M. M. Mazei-Robison,

EJ Nestler,

o na Z. Wang

Nuksi hujilimbikiza dopamine inaingiliana na upungufu wa msukumo wa jamii katika spishi ya panya ya monogamous. Natl. Acad. Sayansi USA Januari 19, 2010 107: 1217-1222

o   abstract

o   Nakala

o   Nakala Kamili (PDF)

o I. Maze,

o Covington,

o DM Dietz,

o Swali LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Fundi,

o E. Mouzon,

o RL sasa,

SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Kuumiza,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o na EJ Nestler

Jukumu muhimu la Historia Methyltransferase G9a katika Cocaine-Iliyochochea Plasity Januari 8, 2010 327: 213-216

o   abstract

o   Nakala

o   Nakala Kamili (PDF)

o SJ Russo,

MB MB Wilkinson,

MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Maze,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Kijani,

o B. Robison,

o A. Kidogo,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

MS Clark,

JF Neumaier,

o RL sasa,

AL AL ​​Bhakar,

PA PA Barker,

o na EJ Nestler

Factor ya Nyuklia {kappa} B Ishara ya Kuashiria Inasimamia Neuronal Morphology na Tuzo la CocaineJ. Neurosci. Machi 18, 2009 29: 3529-3537

o   abstract

o   Nakala

o   Nakala Kamili (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

M. M. Baron,

o A. Mchanga,

AC Nairn,

o na P. Greengard

Methylphenidate-ikiwa ikiwa na dendritic malezi ya uti wa mgongo na {Delta} kujieleza kwa FosB katika kiunganishi cha nuclei Natl. Acad. Sayansi USA Februari 24, 2009 106: 2915-2920

o   abstract

o   Nakala

o   Nakala Kamili (PDF)

RK Chandler,

o BW Fletcher,

o na ND Volkow

Kutibu Dhuluma na Dawa za Kulevya katika Mfumo wa Haki ya Jinai: Kuboresha Afya ya Umma na UsalamaJAMA Januari 14, 2009 301: 183-190

o   abstract

o   Nakala

o   Nakala Kamili (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

DL Graham,

o TA Kijani,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

M. M. Barrot,

RJ DiLeone,

EJ Nestler,

o na CA Bolanos-Guzman

Ushawishi wa {Delta} FosB katika Njia ya Nuklia juu ya Tabia ya Asili inayohusiana na tuzoJ. Neurosci. Oktoba 8, 2008 28: 10272-10277

o   abstract

o   Nakala

o   Nakala Kamili (PDF)