Maendeleo ya Neurobiologic kutoka kwa Ugonjwa wa Ugonjwa wa Ukimwi (2016)

Unganisha kwenye karatasi kamili

Nora D. Volkow, MD, George F. Koob, Ph.D., na A. Thomas McLellan, Ph.D.

N Engl J Med 2016; 374: 363-371

Januari 28, 2016 

DOI: 10.1056 / NEJMra1511480

Makala hii inaelezea maendeleo ya kisayansi katika kuzuia na matibabu ya ugonjwa wa matumizi ya madawa ya kulevya na maendeleo yanayohusiana na sera ya umma. Katika miongo miwili iliyopita, utafiti umezidi kuunga mkono mtazamo kwamba madawa ya kulevya ni ugonjwa wa ubongo. Ingawa aina ya ugonjwa wa ubongo imewapa hatua za kuzuia ufanisi, hatua za matibabu, na sera za afya za umma kushughulikia matatizo ya matumizi ya madawa ya kulevya, dhana ya msingi ya matumizi ya madawa ya kulevya kama ugonjwa wa ubongo unaendelea kuulizwa, labda kwa sababu ya mgonjwa, msukumo, na tabia za kulazimisha ambazo ni tabia ya kulevya hazijahusishwa wazi na neurobiolojia. Hapa tunaangalia maendeleo ya hivi karibuni katika neurobiolojia ya kulevya ili kufafanua kiungo kati ya kulevya na kazi ya ubongo na kupanua uelewa wa kulevya kama ugonjwa wa ubongo. Tunatathmini matokeo juu ya kukata tamaa ya mzunguko wa tuzo, ambayo huzuia uwezo wa kujisikia radhi na msukumo wa kufuata shughuli za kila siku; nguvu ya kuongezeka ya majibu yaliyotumiwa na msukumo wa kutosha, ambayo husababisha kuongezeka kwa tamaa za pombe na madawa mengine na hisia zisizofaa wakati matamanio haya hayapotiwa; na kudhoofisha maeneo ya ubongo kushiriki katika kazi za utendaji kama vile uamuzi, udhibiti wa kuzuia, na udhibiti wa kibinafsi unaosababisha kurudia mara kwa mara. Pia tunachunguza njia ambazo mazingira ya jamii, hatua za maendeleo, na genetics zimeunganishwa kwa karibu na kuathiri mazingira magumu na kupona. Tunahitimisha kwamba neuroscience inaendelea kusaidia mfumo wa ugonjwa wa ubongo wa kulevya. Utafiti wa neuroscience katika eneo hili si tu hutoa fursa mpya za kuzuia na kutibu madawa ya kulevya na madawa ya kulevya kuhusiana na tabia (mfano, chakula, ngono, na kamari) lakini pia inaweza kuboresha ufahamu wetu wa michakato ya msingi ya biolojia inayohusika katika udhibiti wa tabia ya hiari.

Nchini Marekani, 8 kwa 10% ya watu wa miaka 12 ya umri au zaidi, au 20 kwa watu milioni 22, wanatumiwa na pombe au madawa mengine.1 Matumizi mabaya ya tumbaku, pombe, na madawa ya kulevya nchini Marekani huathiri zaidi ya dola bilioni 700 kila mwaka kwa gharama zinazohusiana na uhalifu, uzalishaji wa kazi uliopotea, na huduma za afya.2-4 Baada ya karne za jitihada za kupunguza madawa ya kulevya na gharama zake zinazohusiana na kuadhibu tabia za addictive hazikuzalisha matokeo ya kutosha, uchunguzi wa hivi karibuni na wa kliniki umetoa ushahidi wazi kwamba madawa ya kulevya yanaweza kuchukuliwa vizuri na kutibiwa kama ugonjwa uliopatikana wa ubongo (angalia Box 1 kwa ufafanuzi wa ugonjwa wa madawa ya kulevya na kulevya). Utafiti unaongozwa na mfano wa ugonjwa wa ubongo wa kulevya umesababisha maendeleo ya njia bora zaidi za kuzuia na matibabu na sera za afya za umma zaidi. Mifano inayojulikana ni pamoja na Sheria ya Usawa wa Matibabu na Madawa ya Madawa ya 2008, ambayo inahitaji mipango ya bima ya matibabu kutoa chanjo sawa na matatizo ya matumizi ya madawa ya kulevya na magonjwa mengine ya akili ambayo hutolewa kwa magonjwa mengine,5 na sheria iliyopendekezwa ya bunge ya Senate ambayo itapunguza hukumu ya gerezani kwa wahalifu wengine wasiokuwa na ukatili wa madawa ya kulevya,6 ambayo ni mabadiliko makubwa katika sera iliyotokana na sehemu na kukua kwa kukuza miongoni mwa viongozi wa utekelezaji wa sheria kwamba "kupunguza uhamisho utaimarisha usalama wa umma kwa sababu watu wanaohitaji matibabu ya matatizo ya madawa ya kulevya na pombe au masuala ya afya ya akili watakuwa na uwezekano mkubwa wa kuboresha na kuingilia tena katika jamii ikiwa hupokea huduma ya kawaida. "7

Hata hivyo, licha ya ushahidi wa kisayansi na maendeleo ya matibabu na mabadiliko katika sera, dhana ya kulevya kama ugonjwa wa ubongo bado inaulizwa. Dhana ya kulevya kama ugonjwa wa ubongo inakabiliwa na maadili yaliyoingizwa sana juu ya kujitegemea na uwajibikaji wa kibinafsi ambao hutumia matumizi ya madawa ya kulevya kama kitendo cha hiari, cha hedonistic. Katika mtazamo huu, matokeo ya kulevya yanayotokana na kurudia kwa tabia za hiari. Basi, inawezaje kuwa matokeo ya mchakato wa ugonjwa? Dhana ya kulevya kama ugonjwa wa ubongo ina madhara zaidi ya kuharibu kwa mtazamo wa umma na sera dhidi ya addict. Dhana hii ya kulevya inaonekana kwa baadhi ya kuwashutumu kuwajibika kwa kibinafsi na vitendo vya uhalifu badala ya kuadhibu tabia mbaya na mara nyingi haramu. Vigezo vya ziada vya dhana ya kulevya kama ugonjwa wa ubongo ni pamoja na kushindwa kwa mfano huu kutambua upungufu wa maumbile au uharibifu wa ubongo ambao mara kwa mara hutumika kwa watu wenye kulevya na kushindwa kuelezea matukio mengi ambayo kupona hutokea bila matibabu. (Majadiliano dhidi ya mfano wa ugonjwa wa madawa ya kulevya na kinyume cha sheria kwa ajili yake8 zinawasilishwa kwenye Sanduku S1 katika Kiambatisho cha ziada, inapatikana kwa maandishi kamili ya makala hii kwenye NEJM.org.)

Maendeleo ya neurobiolojia yameanza kufafanua utaratibu unaoathiri uharibifu mkubwa katika uamuzi wa kufanya maamuzi na uwiano wa kihisia unaonyeshwa na watu wenye kulevya madawa ya kulevya. Tmaendeleo ya hekima pia hutoa ufahamu juu ya njia ambazo michakato ya kibiolojia ya msingi, wakati wa kuchanganyikiwa, inaweza kubadilisha udhibiti wa tabia ya hiari, sio tu katika madawa ya kulevya lakini pia kwa wengine, matatizo yanayohusiana na udhibiti wa kibinafsi, kama vile fetma na kamari ya patholojia na michezo ya kubahatisha video - kinachojulikana kama ulevi wa tabia. Ingawa shida hizi pia zinaonekana kama tabia za kulazimisha, na udhibiti wa uharibifu usio na uharibifu, dhana ya kulevya ya tabia ni bado inakabiliana, hasa kama inahusiana na fetma. (Madawa ya tabia huelezwa kwenye Sanduku S2 katika Kiambatisho cha ziada.9Utafiti huu pia umeanza kuonyesha jinsi na kwa nini mapema, matumizi ya madawa ya hiari yanaweza kuingiliana na sababu za mazingira na maumbile kusababisha matokeo ya kulevya kwa watu fulani lakini si kwa wengine.

Hatua za kulevya

Kwa madhumuni ya heuristic, tumegawanya madawa ya kulevya katika hatua tatu za mara kwa mara: binge na ulevi, kujiondoa na kuathiri hasi, na kutarajia na kutarajia (au kutamani).10 Kila hatua inahusishwa na uanzishaji wa nyaya maalum za neurobiologic na sifa za kliniki na tabia za kipaumbele (Kielelezo 1 Kielelezo cha 1 hatua za Mzunguko wa Madawa.).

Kunywa Binge na Kunywa

Madawa yote ya kulevya yanayotambulika yalisababisha maeneo ya malipo katika ubongo kwa kusababisha ongezeko kali katika kutolewa kwa dopamine.11-13 Katika kiwango cha mpokeaji, ongezeko hili huongeza ishara ya malipo ambayo husababisha kujifunza au kujifanya kwa ushirika. Katika aina hii ya kujifunza kwa Pavlovia, uzoefu wa mara kwa mara wa malipo unahusishwa na msukumo wa mazingira unaowaongoza. Wi mara kwa mara kufidhiliwa na malipo sawa, seli za dopamini zinaacha kukimbia kwa kukabiliana na malipo yenyewe na badala ya moto kwa majibu ya kutarajia kwa msisitizo uliowekwa (inajulikana kama "cues") ambayo kwa namna fulani inatabiri utoaji wa malipo.14 Utaratibu huu unahusisha mifumo sawa ya Masi inayoimarisha uhusiano wa synaptic wakati wa kujifunza na kukumbusha kumbukumbu (Sanduku 2). Kwa njia hii, vikwazo vya mazingira ambazo hurudiwa kwa mara kwa mara na matumizi ya madawa ya kulevya - ikiwa ni pamoja na mazingira ambayo dawa imechukuliwa, watu ambao wamechukuliwa, na hali ya akili kabla ya kuchukuliwa - wote wanaweza kuja na hali , upungufu wa haraka wa kutolewa kwa dopamine ambayo husababisha tamaa ya madawa ya kulevya 20 (angalia Sanduku la 2 kwa utaratibu unaohusika), uhamasishe tabia za kutafuta madawa ya kulevya, na kusababisha matumizi makubwa ya dawa ya kulevya.21-23 Majibu haya yaliyotokana na hali yaliyoingizwa na yanaweza kusababisha tamaa kali kwa madawa ya kulevya muda mrefu baada ya matumizi imesimama (kwa mfano, kwa sababu ya kufungwa au matibabu) na hata katika hali ya vikwazo dhidi ya matumizi yake.

Kama ni kweli na aina nyingine za kujifunza motisha, zaidi ya sifa ya kuchochea inayohusishwa na thawabu (kwa mfano, dawa), jitihada kubwa zaidi ya mtu ni tayari kufanya na matokeo mabaya zaidi ambayo atakuwa tayari kuvumilia ili kuipata.24,25 Hata hivyo, ambapo seli za dopamini zinaacha kukimbia baada ya matumizi ya mara kwa mara ya "malipo ya asili" (kwa mfano, chakula au ngono) kwa kuendesha gari ili kuendeleza zaidi, madawa ya kulevya huzuia satiation ya asili na kuendelea kuongeza viwango vya dopamini,11,26 jambo ambalo linasaidia kufafanua kwa nini tabia za kulazimisha zinaweza kuongezeka wakati watu wanatumia madawa ya kulevya kuliko wanapopata malipo ya asili (Sanduku 2).

Kuondolewa na kuathiri hasi

Matokeo muhimu ya mchakato wa physiologic uliohusishwa na madawa ya kulevya ni kwamba malipo ya kawaida, yenye afya yanapoteza uwezo wao wa zamani wa kuchochea. Kwa mtu aliye na madawa ya kulevya, mshahara na mifumo ya motisha hufanywa upya kwa njia ya hali ya kuzingatia kutolewa kwa nguvu ya dopamini zinazozalishwa na dawa na cues zake. Hali ya mtu mwenye ulevya inakuwa kikwazo kwa moja ya cues na kuchochea kwa matumizi ya madawa ya kulevya. Hata hivyo, hii ni moja tu ya njia ambayo kulevya hubadilika motisha na tabia.

Kwa miaka mingi ilikuwa imeaminika kuwa baada ya muda watu wenye ulevi watakuwa na hisia zaidi kwa madhara ya madawa ya kulevya na kwamba uelewa huu utaongezeka katika viwango vya juu vya dopamine katika nyaya za ubongo wao ambao hufanya malipo (ikiwa ni pamoja na nucleus accumbens na striatum ya dorsal) kuliko viwango vya watu ambao hawakuwa na madawa ya kulevya. Ijapokuwa nadharia hii ilionekana kuwa ya maana, utafiti umeonyesha kuwa si sahihi. Kwa kweli, uchunguzi wa kliniki na wa kinga ulionyesha kuwa matumizi ya madawa ya kulevya husababisha ongezeko ndogo sana katika viwango vya dopamine mbele ya kulevya (katika wanyama wawili na wanadamu) kuliko kutokuwepo (yaani, kwa watu ambao hawajawahi kutumia madawa ya kulevya).22,23,27,28 Utoaji huu wa kutosha wa dopamine hufanya mfumo wa malipo ya ubongo usiwe na busara kwa kusisimua kwa malipo yanayohusiana na madawa ya kulevya na yasiyo ya madawa ya kulevya.29-31 Matokeo yake, watu wenye ulevi hawana tena shahada sawa ya euphoria kutoka kwa madawa ya kulevya kama walivyofanya wakati walianza kuitumia. Ni kwa sababu hiyo hiyo kwamba watu wenye ulevi mara nyingi huwa chini ya msukumo wa kila siku (kwa mfano, mahusiano na shughuli) ambazo hapo awali zimekuta kuwa zinazohamasisha na zawadi. Tena, ni muhimu kutambua kwamba mabadiliko haya yameingizwa kwa undani na hayawezi kuingiliwa mara kwa mara kupitia uondoaji rahisi wa matumizi ya madawa ya kulevya (mfano, detoxification).

Mbali na kurekebisha mfumo wa malipo ya ubongo, kurudia mara kwa mara na athari za kuimarisha dopamini ya dawa nyingi husababisha mabadiliko katika mzunguko wa amygdala iliyopanuliwa katika forebrain ya msingi; marekebisho haya husababisha ongezeko la reactivity ya mtu kusisitiza na kusababisha kuonekana kwa hisia hasi.32,33 Mfumo huu wa "antireward" hutumiwa na wasiwasi wa neurotransmitters wanaohusika na majibu ya dhiki, kama vile sababu ya corticotropin-kutolewa na dynorphin, ambayo husaidia kudumisha homeostasis. Hata hivyo, katika ubongo uliovumiwa, mfumo wa antireward unakuwa overactive, na kusababisha awamu ya dysphoric sana ya madawa ya kulevya ambayo yanaendelea wakati athari za moja kwa moja za madawa ya kulevya huzima au dawa ni kuondolewa 34 na reactivity iliyopungua ya seli za dopamini katika mzunguko wa malipo ya ubongo.35 Kwa hiyo, pamoja na mvuto wa moja kwa moja na uliowekwa kwenye "malipo" ya matumizi ya madawa ya kulevya, kuna kushinikiza kwa kusisimua kusisimua kutoroka usumbufu unaosababishwa na matokeo ya matumizi. Kama matokeo ya mabadiliko haya, mtu anayebadilika na madawa ya kulevya kutoka kwa kutumia madawa ya kulevya tu kujisikia radhi, au "kupata juu," kuwachukua kupata mpumuzi wa muda mfupi kutoka kwa dysphoria (Kielelezo 1).

Watu wenye kulevya mara kwa mara hawawezi kuelewa kwa nini wanaendelea kuchukua dawa hiyo wakati hauonekani kuwa haifai. Wengi wanasema kuwa wanaendelea kuchukua dawa hiyo ili kuepuka shida wanayojisikia wakati hawana kunywa. Kwa bahati mbaya, ingawa madhara ya muda mfupi ya kuongezeka kwa viwango vya dopamini yaliyotokana na utawala wa madawa ya kulevya kwa muda mfupi huleta shida hii, matokeo ya kurudia mara kwa mara ni kuimarisha dysphoria wakati wa uondoaji, na hivyo kusababisha mzunguko mkali.

Kushangaza na kutarajia

Mabadiliko yanayotokana na malipo na mizunguko ya kihisia ya ubongo yanashirikiana na mabadiliko katika kazi ya mikoa ya prefrontal cortical, ambayo inashiriki katika mchakato wa utendaji. Hasa, udhibiti wa chini wa dopamini ambao unapunguza unyeti wa mzunguko wa radhi pia hutokea katika mikoa ya ubongo ya prefrontal na mizunguko yao inayohusishwa, kuathiri sana michakato ya mtendaji, kati ya ambayo ni uwezo wa kujitegemea, kufanya maamuzi, kubadilika kwa uteuzi na uanzishaji wa hatua, ugawaji wa ujasiri (ugawaji wa thamani ya jamaa), na ufuatiliaji wa makosa. 36 Mzunguko wa malipo na mzunguko wa kihisia wa mikoa ya prefrontal huvunjika zaidi na mabadiliko ya neuroplastic katika ishara ya glutamatergic.37 Katika watu wenye kulevya, ishara mbaya ya dopamine na glutamate katika mikoa ya ubongo ya ubongo hupunguza uwezo wao wa kupinga madai yenye nguvu au kufuata maamuzi ya kuacha kuchukua dawa. Madhara haya yanaelezea kwa nini watu wenye ulevi wanaweza kuwa waaminifu katika tamaa yao na nia ya kuacha kutumia madawa ya kulevya na hata wakati huo huo wasio na msukumo na hawawezi kufuata njia yao. Thus, kugeuza ishara katika vituo vya udhibiti wa prefrontal, vilivyoandamana na mabadiliko katika mzunguko unaohusika katika malipo na hisia za kihisia, husababisha kutofautiana ambayo ni muhimu kwa maendeleo ya taratibu ya tabia ya kulazimishwa katika hali ya ugonjwa wa kulevya na kuhusishwa kwa kutosha kupunguza madawa ya kulevya- kuchukua tabia, licha ya matokeo mabaya ya uwezekano.

Sababu za Biolojia na Kijamii Zilizohusika na Madawa

Ni wachache tu wa watu ambao hutumia madawa ya kulevya hatimaye kuwa wanyonge - kama si kila mtu ana hatari katika maendeleo ya magonjwa mengine ya muda mrefu. Ukweli hutofautiana kwa sababu watu hutofautiana katika mazingira magumu yao kwa sababu mbalimbali za maumbile, mazingira, na maendeleo. Sababu nyingi za maumbile, mazingira, na kijamii zinachangia kuamua uwezekano wa kipekee wa mtu kutumia madawa ya kulevya awali, kuendeleza matumizi ya madawa ya kulevya, na kuendelea na mabadiliko ya maendeleo katika ubongo ambayo yanajumuisha kulevya.38,39 Mambo ambayo huongeza uwezekano wa kulevya hujumuisha historia ya familia (labda kwa njia ya urithi na utaratibu wa kuzalisha watoto), yatokanayo na matumizi ya madawa ya kulevya (ujana ni kati ya kipindi cha uwezekano mkubwa wa kulevya), unaelezea mazingira ya hatari (kawaida, mazingira ya shida ya kijamii na masuala maskini ya kijamii na kijamii na njia mbadala za tabia na mazingira ambayo kuna urahisi wa kupatikana kwa madawa ya kulevya na tabia za kawaida za kupinga madawa ya kulevya), na baadhi ya magonjwa ya akili (kwa mfano, magonjwa ya kihisia, ugonjwa wa kutosababishwa na ugonjwa wa akili, matatizo ya shida, na matatizo ya wasiwasi ).40,41

Inakadiriwa kwamba sifa za phenotypic kali zaidi za madawa ya kulevya zitakua katika takriban 10% ya watu walio na madawa ya kulevya. 42 Hivyo, ingawa hali ya muda mrefu yatokanayo na madawa ya kulevya ni hali muhimu kwa ajili ya maendeleo ya kulevya, sio maana ya kutosha. Hata hivyo kwa wale ambao kuna maendeleo ya kulevya, mabadiliko ya neurobiologic ni tofauti na makubwa.

Matokeo ya Ugonjwa wa Ugonjwa wa Ukimwi wa Kuzuia na Matibabu

Kama ilivyo katika hali nyingine za matibabu ambazo kwa hiari, tabia mbaya hazichangia maendeleo ya ugonjwa (kwa mfano, ugonjwa wa moyo, ugonjwa wa kisukari, maumivu ya muda mrefu, na kansa ya mapafu), hatua za ushahidi zinazozingatia kuzuia, pamoja na sera zinazofaa za afya ya umma, ni njia bora zaidi za kubadilisha matokeo. Uelewa wa kina zaidi wa mfano wa ugonjwa wa ubongo wa kulevya unaweza kusaidia kupunguza baadhi ya hukumu ya kimaadili inayohusiana na tabia za addictive na kukuza zaidi mbinu za kisayansi na za umma zinazoelekezwa na afya ya kuzuia na matibabu.

Uendeshaji na Matibabu

Matokeo ya utafiti wa neurobiologic yanaonyesha kwamba madawa ya kulevya ni ugonjwa unaojitokeza hatua kwa hatua na unaoanza sana wakati wa hatari fulani: ujana. Ujana ni wakati ambapo ubongo unaoendelea bado unavutiwa na madhara ya madawa ya kulevya, jambo ambalo huchangia uwezekano mkubwa wa vijana wa majaribio ya madawa ya kulevya na addiction. Ujana pia ni kipindi cha neuroplastiki iliyoimarishwa wakati mitandao ya maendeleo ya neural ambayo haijasaidia kwa ajili ya hukumu ya watu wazima (mikoa ya prefrontal cortical) haiwezi kudhibiti vizuri hisia. Uchunguzi umeonyesha pia kwamba watoto na vijana wenye ushahidi wa mabadiliko ya kimuundo au ya kazi katika mikoa ya cortical mbele au sifa za uvumbuzi kutafuta au impulsivity ni hatari kubwa ya matatizo ya matumizi ya madawa ya kulevya. 43-45 Uelewa wa mambo ya hatari ya mtu binafsi na kijamii na kutambua dalili za mwanzo za matatizo ya kutumia madawa ya kulevya hufanya iwezekanavyo kupanga mikakati ya kuzuia mgonjwa. Kulingana na utafiti unaohusiana na mfano wa ugonjwa wa ubongo wa dawa za kulevya, hatua za kuzuia zinapaswa kuundwa ili kuongeza ujuzi wa kijamii na kuboresha udhibiti wa kibinafsi. Pia muhimu ni uchunguzi wa mapema na kuingilia kati kwa uwasilishaji wa prodromal wa ugonjwa wa akili na utoaji wa fursa za kijamii kwa maendeleo binafsi ya kielimu na kihisia. 46-49

Wakati kuzuia imeshindwa na kuna haja ya matibabu, uchunguzi wa msingi wa ugonjwa wa ubongo wa mfano wa kulevya umeonyesha kuwa matibabu inaweza kusaidia kurejesha kazi nzuri katika mzunguko wa ubongo ulioathirika na kusababisha uboreshaji katika tabia. Mfumo wa huduma za afya tayari una vipengele kadhaa vya matibabu vya ushahidi ambavyo vinaweza kuboresha matokeo ya kliniki kwa wagonjwa wenye matatizo ya matumizi ya madawa ya kulevya ikiwa ni vizuri na kutekelezwa kikamilifu. Wakati wa matibabu, dawa zinaweza kusaidia kuzuia kurudia tena wakati ubongo unaponya na uwezo wa kawaida wa kihisia na uamuzi ni kurejeshwa. Kwa wagonjwa wenye ugonjwa wa opioid, matumizi ya tiba na agonists au agonists wa sehemu kama vile methadone au buprenorphine inaweza kuwa muhimu katika kudhibiti kudhibiti dalili za kujiondoa na tamaa.50 Wapinzani wa opioid kama vile naltrexone kupanuliwa kupanuliwa inaweza kutumika kuzuia ulevi wa opioid.51 Naltrexone na acamprosate wamekuwa na ufanisi katika matibabu ya matatizo ya matumizi ya pombe, na dawa nyingine zinaweza kusaidia kupona kutoka kwa dawa ya nikotini.27

Mfano wa ugonjwa wa ubongo wa kulevya pia umeimarisha maendeleo ya utaratibu wa tabia ili kusaidia kurejesha usawa katika mzunguko wa ubongo ambao umeathiriwa na madawa ya kulevya.52 Kwa mfano, mikakati ya kuimarisha ujasiri wa asili, malipo ya afya kama vile mawasiliano ya kijamii au zoezi zinaweza kuwawezesha tuzo hizo kushindana na mali za moja kwa moja na zinazohamasishwa za madawa ya kulevya. Mikakati ya kupunguza reactivity ya mkazo wa mtu na mataifa yasiyo ya hisia zinaweza kusaidia kusimamia madai yenye nguvu wanayojenga, na mikakati ya kuboresha kazi ya utendaji na udhibiti wa kujitegemea inaweza kusaidia kuokoa wagonjwa kupanga mpango wa mbele ili kuepuka hali ambazo zina hatari zaidi kuchukua madawa. Hatimaye, mikakati ya kusaidia wagonjwa wanaokoka kutokana na madawa ya kulevya kubadilisha mzunguko wao wa marafiki na kuepuka cues zinazohusiana na mazingira ya madawa ya kulevya huweza kupunguza uwezekano kwamba hali ya kutamani itasababisha kurudia tena.

Sera ya Afya ya Umma

Sababu ya kulazimisha ya mfano wa magonjwa ya ubongo ya kulevya ni ujuzi kwamba mitandao ya upendeleo na mengine ya kinga ambayo ni muhimu sana kwa hukumu na kujitegemea sio kukomaa mpaka watu kufikia 21 kwa miaka 25.53 Matokeo yake, ubongo wa vijana hauna uwezo mkubwa sana wa kutatua tamaa na hisia kali. Uchunguzi huu ni muhimu sana kwa kuanzishwa kwa umri wa miaka 21 kama umri wa kunywa kisheria huko Marekani, tawala ambayo mara nyingi huhojiwa ingawa kupungua kwa kasi kwa vifo vya barabara kulifuata taasisi yake.54 Mtu anaweza kuthibitisha kwa hakika kwamba utafiti wa neurobiolojia ya kulevya hutoa hoja yenye kulazimisha ya kuacha umri wa kunywa katika miaka 21 na kwa kuongeza umri wa sigara wa sheria kwa miaka 21, ambayo wakati huo mitandao ya ubongo ambayo inawezesha uwezo wa udhibiti wa kibinafsi ni imeundwa kikamilifu.

Mfano wa ugonjwa wa ubongo wa madawa ya kulevya pia umejulisha sera ambazo zinafaidika na miundombinu ya huduma za afya ya msingi ili kushughulikia matatizo ya matumizi ya madawa ya kulevya na kutoa mfano wa kulipa kwa njia ya Sheria ya Matibabu na Madawa ya Sheria ya Madawa ya Madawa (MHPAEA) na ya gharama nafuu Sheria ya Utunzaji. Ingawa bado ni mapema sana kuchunguza madhara ya sera hizi kwa taifa, uchunguzi wa awali wa MHPAEA katika nchi tatu ilionyesha kuongezeka kwa usajili na utoaji wa huduma kati ya wagonjwa wenye matatizo ya matumizi ya madawa ya kulevya na kupunguza jumla ya matumizi katika ziara za idara ya dharura na hospitali inakaa.55

Madhara ya kijamii na kifedha ya sheria hizi pia yanaonyeshwa katika hatua za hivi karibuni za kisheria zilizochukuliwa na Jimbo la New York dhidi ya Chaguzi za Thamani na mashirika mengine mawili ya kusimamiwa kwa ubaguzi wa madai dhidi ya wagonjwa ambao walikatazwa vibaya faida zinazohusiana na kulevya na afya ya akili baada ya wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari walitumiwa kama wawakilishi. Hatua hiyo ilitokana na kiasi na kiwango cha kuidhinishwa kwa lazima kwa ajili ya kutibu wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari dhidi ya wale walio na ugonjwa wa kisukari, namna isiyofaa na isiyo na maana ambayo bima waliacha matibabu, na ukosefu wa njia za matibabu zinazotolewa au hata alipendekeza kwa wagonjwa.56 Makazi haijawahi kushindwa, na mashirika yameacha taratibu zao za kuzuia uhuru. Sambamba hiyo imewekwa katika California.

Vile vile, kuna dalili za mwanzo kwamba ushirikiano wa huduma za msingi na huduma za afya za tabia za kitaaluma zinaweza kuboresha menejimenti ya matatizo ya matumizi ya madawa ya kulevya na matibabu ya hali nyingi za matibabu ya kulevya, ikiwa ni pamoja na virusi vya ukimwi, virusi vya hepatitis C, kansa, cirrhosis, na shida.57,58

Pamoja na ripoti hizo za manufaa kwa umma kutokana na mazoea na sera zinazozalishwa na utafiti kulingana na mfano wa ugonjwa wa ubongo wa kulevya, kuhamasisha msaada kwa ajili ya utafiti zaidi itahitaji umma kuwa bora zaidi juu ya maumbile ya maumbile, umri, na mazingira ya kulevya kama yanahusiana na mabadiliko ya kimuundo na ya kazi katika ubongo. Ikiwa matumizi ya matumizi ya madawa ya hiari ya awali hayatambukiki na hayakufunguliwa, mabadiliko ya ubongo yanaweza kudhoofisha uwezo wa mtu wa kudhibiti msukumo wa kuchukua madawa ya kulevya.

Sanduku 1. Ufafanuzi.

Katika makala hii, maneno yanahusu matumizi ya pombe, tumbaku na nikotini, madawa ya kulevya, na madawa ya kulevya.

Matumizi ya kutumia dawa: Muda wa uchunguzi katika toleo la tano la Utambuzi na Takwimu Mwongozo wa matatizo ya akili (DSM-5) akiwa na matumizi ya mara kwa mara ya pombe au madawa mengine ambayo husababishwa na uharibifu mkubwa wa kliniki na kazi, kama matatizo ya afya, ulemavu, na kushindwa kufikia majukumu makubwa katika kazi, shule, au nyumbani. Kulingana na kiwango cha ukali, ugonjwa huu umewekwa kama mpole, wastani, au kali.

Madawa: Neno ambalo linatumika kuonyesha hali mbaya sana, ya muda mrefu ya ugonjwa wa matumizi ya madawa, ambayo kuna upungufu mkubwa wa kujidhibiti, kama inavyoonekana na kuchukua dawa za kulazimisha licha ya hamu ya kuacha kutumia dawa. Katika DSM-5, neno madawa ya kulevya ni sawa na uainishaji wa ugonjwa mkali wa matumizi ya dutu.

Sanduku 2. Dawa-Iliyotokana na Neuroplasticity.

Utoaji wa madawa ya dopamini husababisha neuroplasticity (mabadiliko ya utaratibu katika ishara ya synaptic, au mawasiliano, kati ya neurons katika maeneo mbalimbali ya ubongo).15,16 Mabadiliko haya ya neuroplastic ni ya msingi kwa kujifunza na kumbukumbu. Kujifunza kwa kutegemea uzoefu (kama vile kile kinachotokea katika matukio ya mara kwa mara ya matumizi ya madawa ya kulevya) kunaweza kuomba uwezekano wa muda mrefu, ambapo uhamisho wa ishara kati ya neurons huongezeka, na unyogovu wa muda mrefu, ambapo uhamisho wa signal hupungua.

Nguvu ya Synaptic inadhibitiwa na kuingizwa au kuondolewa kwa receptors ambazo zinahamasishwa na glutamate ya neurotransmitter ya excitatory (ambayo hufanya kwa kiasi kikubwa kupitia α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid [AMPA] na N-methyl-d-aspartate [NMDA] receptors) na kwa mabadiliko katika muundo wa subunits ya receptors haya. Hasa, kuingizwa kwa subunit ya receptor AMPA ambayo inawezekana sana kwa kalsiamu, glutamate receptor 2 (GluR2), inaboresha ufanisi wa maambukizi na imeonyeshwa kuchangia uwezekano wa muda mrefu katika utafiti wa wanyama wa kulevya.17 Mabadiliko katika uwezekano wa muda mrefu na unyogovu wa muda mrefu pia unahusishwa na synapses kubwa au ndogo, kwa mtiririko huo, na kwa tofauti katika maumbo ya misuli ya dendritic kwenye tovuti ya kupokea ya neuroni iliyopokea.18

Mipangilio ya juu ya mapokezi ya AMPA ambayo yanaweza kupatikana kwa kalsiamu inaongeza mwitikio wa nucleus accumbens kwa glutamate, ambayo hutolewa na vituo vya kamba na viungo wakati wa kupatikana kwa madawa ya kulevya au madawa ya kulevya.17 Mabadiliko ya neuroplastic yaliyotokana na madawa ya kulevya yamefunuliwa sio tu katika kikundi cha kukusanya ubongo), lakini pia katika striatum ya dorsal (eneo lililohusishwa katika kuunganisha tabia na vitendo), amygdala (eneo linalohusika na hisia, shida, na tamaa), hippocampus (eneo linalohusika katika kumbukumbu), na kisiwa cha prefrontal (eneo linalohusika na udhibiti wa kibinafsi na ugawaji wa ujasiri [kazi ya thamani ya jamaa]). Mikoa yote ya ubongo hushiriki katika hatua mbalimbali za kulevya, ikiwa ni pamoja na hali na hamu (tazama Kielelezo 1). Mikoa hii pia inasimamia kupigwa kwa seli za dopamini na kutolewa kwa dopamine.19

Fomu za kufungua zinapatikana kwa maandishi kamili ya makala hii kwenye NEJM.org.

Dr McLellan anaripoti kupokea ada za kutumikia kwenye bodi ya wakurugenzi wa Madawa ya Madawa. Hakuna mgogoro mwingine wa maslahi unaohusika na makala hii iliripotiwa.

Maelezo ya Chanzo

Kutoka Taasisi ya Taifa ya Unywaji wa Madawa ya kulevya (NDV) na Taasisi ya Taifa ya Kunywa Pombe na Ulevi (GFK) - wote Bethesda, MD; na Taasisi ya Utafiti wa Tiba, Philadelphia (ATM).

 

  • Marejeo

    1. 1Results kutoka Utafiti wa Taifa wa 2013 kuhusu Matumizi ya Madawa na Afya: muhtasari wa matokeo ya kitaifa. Rockville, MD: Matumizi mabaya ya madawa na Utawala wa Huduma za Afya ya Akili, Kituo cha Takwimu za Afya na Tabia za Afya, 2013.
    2. 2 Matokeo ya afya ya sigara - miaka 50 ya maendeleo. Rockville, MD: Idara ya Afya na Huduma za Binadamu, 2014.
    3. Gharama ya kunywa 3 kwa kiasi cha dola bilioni 223.5. Aprili 17, 2014 (http://www.cdc.gov/features/alcoholconsumption).
    4. Tathmini ya tishio la madawa ya kulevya ya 4N, 2011. Washington, DC: Idara ya Haki, Kituo cha Upelelezi wa Madawa ya Taifa, 2011.
    5. 5Busch SH, Epstein AJ, Harhay MO, et al. Madhara ya usawa wa shirikisho juu ya matibabu ya ugonjwa wa madawa ya kulevya. Am J Wasimamizi wa Huduma 2014; 20: 76-82
      Mtandao wa Sayansi | Medline
    6. Seneti ya 6US inafanya kazi ya kupunguza hukumu, idadi ya chini ya jela. Sauti ya Amerika. Oktoba 1, 2015 (http://www.voanews.com/content/us-senate-working-to-cut-sentences-to-lower-prison-population/2987683.html).
    7. 7Williams T. Viongozi wa polisi wanajiunga na simu ya kukata rosters za gerezani. New York Times. Oktoba 20, 2015: A1.
    8. 8Volkow ND, Koob G. Mfano wa ugonjwa wa ubongo wa kulevya: kwa nini ni utata sana? Psychiatry ya Lancet 2015; 2: 677-679
      CrossRef
    9. 9Potenza M. Mtazamo: ulevi wa tabia ni suala. Hali 2015; 522: S62-S62
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    10. 10Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry ya kulevya. Neuropsychopharmacology 2010; 35: 217-238
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    11. 11Di Chiara G. Nucleus accumbens shell na msingi dopamine: jukumu tofauti katika tabia na kulevya. Ubunifu wa Ubongo 2002; 137: 75-114
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    12. 12Koob GF. Njia za Neural za kuimarisha madawa ya kulevya. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 171-191
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    13. 13Mwenye busara RA. Dopamine na malipo: hypothesis ya anhedonia miaka 30 juu. Neurotox Res 2008; 14: 169-183
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    14. 14Schultz W. Kupata rasmi na dopamine na malipo. Neuron 2002; 36: 241-263
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    15. 15Kauer JA, Malenka RC. Synaptic plastiki na kulevya. Nat Rev Neurosci 2007; 8: 844-858
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    16. 16Kourrich S, Calu DJ, Bonci A. Ubunifu wa ndani: mchezaji anayejitokeza katika kulevya. Nat Rev Neurosci 2015; 16: 173-184
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    17. 17Wolf ME, Ferrario CR. Plastiki ya AMPA ya plastiki katika kiini cha accumbens baada ya kufanyiwa mara kwa mara kwa cocaine. Neurosci Biobehav Rev 2010; 35: 185-211
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    18. 18De Roo M, Klauser P, Garcia PM, Poglia L, Muller D. Mienendo ya mgongo na kurekebisha synapse wakati wa taratibu za LTP na kumbukumbu. Ubunifu wa Ubongo 2008; 169: 199-207
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    19. 19Volkow ND, Morales M. Ubongo juu ya madawa ya kulevya: kutoka kwa malipo ya kulevya. Kiini 2015; 162: 712-725
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    20. 20Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Cope ya Cocaine na dopamini katika striatum ya dorsal: utaratibu wa tamaa ya kulevya ya cocaine. J Neurosci 2006; 26: 6583-6588
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    21. 21Weiss F. Neurobiolojia ya tamaa, malipo yaliyopangwa na kurudi tena. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 9-19
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    22. 22Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Kupungua kwa ufuatiliaji wa dopaminergic wa kujifungua katika masomo ya tegemezi ya cocaine. Hali 1997; 386: 830-833
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    23. 23Zhang Y, Schlussman SD, Rabkin J, Butelman ER, Ho A, Kreek MJ. Ukosefu wa kuongezeka kwa cocaine unaoongezeka, kujizuia / kujiondoa, na kuteremka tena kwa muda mrefu: athari za dopamine ya uzazi na mifumo ya opioid katika panya C57BL / 6J. Neuropharmacology 2013; 67: 259-266
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    24. 24Trifilieff P, Feng B, Urizar E, et al. Kuongezeka kwa dopamine D2 kujibu kujieleza katika kiini cha watu wazima accumbens huongeza motisha. Mol Psychiatry 2013; 18: 1025-1033
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    25. 25Saddoris Mbunge, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Tofauti ya dopamine ya kutolewa kwa nguvu katika kiini cha kukusanya msingi na shell huonyesha ishara za ziada kwa utabiri wa makosa na motisha ya motisha. J Neurosci 2015; 35: 11572-11582
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    26. 26Mwenye busara RA. Mpangilio wa malipo ya ubongo: ufahamu kutoka kwa motisha zisizofaa. Neuron 2002; 36: 229-240
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    27. 27Müller CA, Geisel O, Banas R, Heinz A. Mbinu za matibabu ya dawa za sasa kwa utegemezi wa pombe. Mtaalamu wa Opin Msaada wa 2014; 15: 471-481
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    28. 28Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, et al. Ongezeko la dopamine inayotokana na uvimbe huathiriwa sana katika watumiaji wa cocaine wenye nguvu. Mol Psychiatry 2014; 19: 1037-1043
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    29. 29Hägele C, Schlagenhauf F, Rapp M, et al. Upasuaji wa upasuaji: malipo ya uharibifu na hisia za unyogovu katika magonjwa ya akili. Psychopharmacology (Berl) 2015; 232: 331-341
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    30. 30Hyatt CJ, Assaf M, Muska CE, et al. Tofauti za shughuli za kujifungua za mshahara zinazotofautiana kati ya watu wa kale na wa sasa wa tegemezi wa cocaine wakati wa mchezo wa ushindani. PLoS moja 2012; 7: e34917-e34917
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    31. 31Konova AB, Moeller SJ, Tomasi D, et al. Correlates ya miundo na tabia ya encoding isiyo ya kawaida ya thamani ya fedha katika striatum sensorim katika kulevya ya cocaine. Eur J Neurosci 2012; 36: 2979-2988
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    32. 32Davis M, Walker DL, Miles L, Grillon C. Phasic vs hofu ya kudumu katika panya na wanadamu: jukumu la amygdala kupanuliwa kwa hofu vs wasiwasi. Neuropsychopharmacology 2010; 35: 105-135
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    33. 33Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, et al. Tofauti hupanuliwa circuits za amygdala kwa nchi zinazohamasisha. Hali 2013; 496: 224-228
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    34. 34Koob GF, Le Moal M. Plastiki ya neurocircuitry ya malipo na 'upande wa giza' wa madawa ya kulevya. Nat Neurosci 2005; 8: 1442-1444
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    35. 35Kaufling J, Aston-Jones G. Vipimo vinavyotumiwa katika vipindi kwa neurons ya msingi ya teopal baada ya uondoaji wa opiate. J Neurosci 2015; 35: 10290-10303
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    36. 36Goldstein RZ, Volkow ND. Uharibifu wa kanda ya uprontal katika kulevya: matokeo ya neuroimaging na matokeo ya kliniki. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 652-669
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    37. 37Britt JP, Bonci A. Upepishaji wa Optogenetic wa nyaya za neural zinazosababisha kulevya. Curr Opin Neurobiol 2013; 23: 539-545
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    38. 38Demers CH, Bogdan R, Agrawal A. Genetics, neurogenetics na pharmacogenetics ya kulevya. Curr Behav Neurosci Rep 2014; 1: 33-44
      CrossRef
    39. 39Volkow ND, Muenke M. Genetics ya kulevya. Hum Genet 2012; 131: 773-777
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    40. 40Burnett-Zeigler I, Walton MA, Ilgen M, et al. Kuenea na correlates ya matatizo ya afya ya akili na matibabu kati ya vijana wanaoonekana katika huduma ya msingi. J Adolesc Afya 2012; 50: 559-564
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    41. 41Stanis JJ, Andersen SL. Kupunguza matumizi ya madawa wakati wa ujana: mfumo wa kutafsiri kwa kuzuia. Psychopharmacology (Berl) 2014; 231: 1437-1453
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    42. 42Warner LA, Kessler RC, Hughes M, Anthony JC, Nelson CB. Kuenea na correlates ya matumizi ya madawa ya kulevya na utegemezi huko Marekani: matokeo kutoka Utafiti wa Taifa wa Comorbidity. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 219-229
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    43. 43Castellanos-Ryan N, Rubia K, Conrod PJ. Vikwazo vya kujibu na malipo ya kukabiliana na malipo huthibitisha mahusiano ya utabiri kati ya msukumo na hisia za kutafuta na tofauti ya kawaida na ya kipekee katika ugonjwa wa tabia na matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Kliniki ya Pombe Exp Res 2011; 35: 140-155
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    44. 44Nees F, Tzschoppe J, Patrick CJ, et al. Maamuzi ya matumizi ya pombe mapema katika vijana wenye afya: mchango tofauti wa mambo ya neuroimaging na kisaikolojia. Neuropsychopharmacology 2012; 37: 986-995
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    45. 45Quinn PD, Harden KP. Mabadiliko tofauti katika msukumo na hisia kutafuta na kuongezeka kwa matumizi ya dutu kutoka ujana hadi umri wa watu wazima. Dev Psychopathol 2013; 25: 223-239
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    46. 46Durlak JA, Weissberg RP, Dymnicki AB, Taylor RD, Schellinger KB. Athari ya kuimarisha kujifunza kwa kijamii na kihisia ya wanafunzi: uchambuzi wa meta wa hatua za msingi za shule. Mtoto Dev 2011; 82: 405-432
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    47. 47Greenberg MT, Lippold MA. Kukuza matokeo mazuri kati ya vijana wenye hatari nyingi: mbinu za ubunifu. Annu Rev Afya ya Umma 2013; 34: 253-270
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    48. 48Mshumaa mimi, Wolchik SA, Cruden G, et al. Maelezo ya jumla ya meta-uchambuzi wa kuzuia afya ya akili, matumizi ya madawa, na matatizo ya kufanya. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10: 243-273
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    49. 49Kiluk BD, Carroll KM. Maendeleo mapya katika matibabu ya tabia kwa matatizo ya matumizi ya madawa. Curr Psychiatry Rep 2013; 15: 420-420
      CrossRef | Medline
    50. 50Bell J. Matibabu ya matengenezo ya dawa ya dawa ya kulevya opiate. Br J Clin Pharmacol 2014; 77: 253-263
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    51. 51Sullivan MA, Bisaga A, Mariani JJ, et al. Tiba ya Naltrexone kwa utegemezi wa opioid: Je, ufanisi wake hutegemea kupima blockade? Dawa ya Dawa Inategemea 2013; 133: 80-85
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    52. 52Litten RZ, Ryan ML, Falk DE, Reilly M, Fertig JB, Koob GF. Heterogeneity ya ugonjwa wa matumizi ya pombe: uelewa wa utaratibu wa kuendeleza matibabu ya kibinafsi. Kliniki ya Pombe Exp Res 2015; 39: 579-584
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    53. 53Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries HAPA, et al. Uboreshaji wa ubongo wakati wa utoto na ujana: Utafiti wa MRI wa muda mrefu. Nat Neurosci 1999; 2: 861-863
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    54. 54DeJong W, Blanchette J. Kesi imefungwa: ushahidi wa utafiti juu ya athari ya afya ya umma ya umri wa umri wa 21 umri wa kunywa kisheria nchini Marekani. J Stud Dawa za Dawa za Dawa za Dawa 2014; 75: Suppl 17: 108-115
      CrossRef
    55. 55Report kwa kamati za congressional: afya ya akili na matumizi ya madawa - bima ya bima ya ajira imechukuliwa au kuimarishwa tangu MHPAEA, lakini matokeo ya chanjo ya waliojiunga hutofautiana. Washington, DC: Ofisi ya Uwezeshaji wa Serikali, 2011.
    56. 56Bevilacqua L, Goldman D. Jeni na utumwa. Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 359-361
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    57. 57Mertens JR, Weisner C, Ray GT, Fireman B, Walsh K. Wanyanyasaji na watumiaji wa madawa ya kulevya katika huduma ya msingi ya HMO: maambukizi, hali ya matibabu, na gharama. Kliniki ya Pombe Exp Res 2005; 29: 989-998
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline
    58. 58Weisner C, Mertens J, Ushirikiano S, Moore C, Lu Y. Kuunganisha huduma ya msingi ya matibabu na matibabu ya kulevya: jaribio la kudhibitiwa randomized. JAMA 2001; 286: 1715-1723
      CrossRef | Mtandao wa Sayansi | Medline