Mtibabu wa Dawa ya Mtibabu wa Kutafuta Duniani katika Dini ya Dopamini ya Chini (2014)

START_ITALICJ Psychiatry. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. Nenda: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

abstract

Historia

Vikwazo huathiri vibaya hali ya kihisia na kuendesha gari kwa madawa ya kulevya, kwa sehemu, kwa kuimarisha shughuli za mfumo wa dopamine ya macho. Kwa bahati mbaya, udhibiti wa haraka wa dopamini ishara na uchochezi wa aversive ambayo husababisha madawa ya kulevya kutafuta si sifa nzuri. Katika mfululizo wa majaribio, tulitathmini udhibiti wa subsecond wa dopamine ishara kwa kuchochea aversive, quinine, na kupima uwezo wake wa kusababisha cocaine kutafuta. Zaidi ya hayo, sisi kuchunguza kanuni midbrain ya dopamine ishara na cocaine kutafuta na peptide stress-stress, corticotropin kutolewa factor (CRF).

Mbinu

Kuchanganya voltammetry ya haraka ya suluhisho na pharmacology ya tabia, tulizingatia athari za utawala wa intraoral quinine juu ya kiini kiini cha kukusanya dopamine na maelezo ya hedonic katika panya ya 21 ya kiume Sprague-Dawley. Tulijaribu jukumu la CRF katika kuimarisha mabadiliko yaliyotokana na upungufu katika mkusanyiko wa dopamine na cocaine inayotafuta kwa pande zote kwa kupambana na mpinzani wa CRF, CP-376395, katika eneo la kijiji cha VTA.

Matokeo

Tuligundua kwamba quinine ilipunguza kasi ya dopamini ishara kwa vipimo viwili vya wakati tofauti. Tuliamua kwamba CRF ilifanya kazi katika VTA ili kupatanisha kupunguza hii kwa moja tu ya mizani hii ya wakati. Zaidi ya hayo, tumegundua kwamba kupungua kwa tone la dopamine na quinine-induced cocaine kutafuta walikuwa kuondolewa kwa kuzuia vitendo vya CRF katika VTA wakati wa uzoefu wa kuchochea aversive.

Hitimisho

Takwimu hizi zinaonyesha kuwa kutafuta madawa ya kulevya kwa dhiki kunaweza kutokea katika mazingira ya terminal ya dopamini tone ambayo inategemea kupungua kwa CRF katika shughuli za dopamini za midbrain.

Keywords:

Matukio ya maisha yenye shida ni vyenye nguvu ya hali ya hewa na inaweza kusababisha aina mbalimbali za tabia za uharibifu, ikiwa ni pamoja na matumizi mabaya ya madawa ya kulevya (1). Wakati ulevi ni ugonjwa unaojulikana, umependekezwa kuwa matukio ya maisha mazuri yanaweza kuhimiza kurudia tena kwa kulevya kwa kuathiri athari mbaya na tamaa (2, 3, 4, 5). Vivyo hivyo, uchochezi unaohusishwa na madawa ya kulevya husababisha hali mbaya ya hali ya hewa kwa watumiaji wa cocaine wasiokuwa na wasiwasi ambao ni utabiri wa kurudia tena (2, 4, 6). Mwishowe, madai haya yanadhaniwa kukuza tabia ya tabia mbaya ambazo dutu zenye unyanyasaji, wanajaribu kubakia, husababisha kurekebisha hali ya hali mbaya ya mazingira kwa njia ya kuanza kwa matumizi ya madawa ya kulevya (7, 8, 9, 10, 11).

Matukio ya Aversive na mtumishi wao wa kihisia husababisha uwezekano mkubwa wa kuendesha madawa ya kulevya kwa kutekeleza mfumo wa dopamine wa macho, lakini namna ambayo hufanya hivyo haijulikani. Kwa hakika, wakati ushahidi unaongeza kuwa hasi hasi ni muhimu sana ya kuanza kwa madawa ya kulevya kuchukua vipindi vingi vya kujizuia, maandiko yanakabiliwa na swali la msingi la uongozi wa majibu ya dopamine kwa msukumo wa aversive (12, 13). Uchunguzi wa electrophysiological na electrochemical ambao hupima shughuli za dopamini neuron na kutolewa kwa dopamine terminal, kwa mtiririko huo, sawa na hisia za haraka na mtazamo wa msukumo wa aversive mara kwa mara huonyesha kupunguza kasi kwa dopamini ishara kwa kukabiliana na uchochezi wa aversive na predictors yao (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tkupunguzwa kwake kwa shughuli za dopaminergic inavyoonekana kuwa ni pamoja na, kwa sehemu, na neuromodulators zinazosababishwa na matatizo kama vile sababu ya corticotropin-releasing (CRF) (20, 21). Kwa bahati mbaya, rekodi za electrophysiological za neurons za dopamini zinaonyesha kuwa hakuna kupungua kwa inversion-induced in dopamine shughuli neuron wala kanuni CRF ya jibu hilo ni sare (22, 23, 24, 25), inahitaji njia ambayo inachunguza alama ya haraka ya terminal katika malengo ya makadirio ya dopamine neuronal.

Kidogo kinachojulikana kuhusu asili ya mifumo ya kutolewa kwa dopamine ya haraka, yenye uzuiaji wa kutosha katika maeneo ya terminal husika. Haijulikani jinsi uchochezi kama huo unaweza kusababisha kupungua kwa dopamine ishara na jinsi kupungua kwa dopamine inaweza kukuza tabia ya kupambana na ugonjwa wa kupambana na ugonjwa, kama vile kutafuta madawa ya kulevya. Katika nucleus accumbens (NAc), eneo la muhimu la mzunguko wa malipo, ongezeko na kupungua kwa mkusanyiko wa dopamini huchagua d1- na D2-receptor-kuelezea spin neuroni za kati (MSNs), kwa mtiririko huo, ambazo zina madhara dhidi ya tabia iliyohamasishwa (26, 27). Kuanzishwa kwa nyaya hizi tofauti kwa muda mrefu imekuwa inayojulikana kwa kutofautiana kudhibiti aina mbalimbali za tabia zilizohamasishwa, ikiwa ni pamoja na majibu ya madawa ya kulevya (28, 29, 30, 31, 32, 33). Kwa hiyo, akifafanua kama mshambuliaji wa kizuizi unapanuka au kupungua kwa ukolezi wa NAC dopamine inawezekana muhimu kuamua jinsi matukio ya maisha yenye shida yanayotokana na mzunguko wa uharibifu maalum kwa sababu ya kurudia matumizi ya madawa ya kulevya. Hapo awali, tuliona kuwa uchochezi wa kikabila-utabiri unaweza kushawishi hali mbaya, wakati huo huo kupunguza dopamini ishara katika NAc (19). Hata hivyo, athari za tabia ya ama ya uchunguzi huu bado hupimwa. Maswali muhimu kuhusu jinsi vizuizi visivyofaa vinavyoweza kutenganisha dopamini ishara na kama utaratibu huu ni moja ambayo inaweza kusababisha tabia za kutafuta madawa ya kulevya katika panya lazima kushughulikiwa. Katika masomo haya, sisi kuchunguza miundo sahihi ya temporal ya kupunguzwa-ikiwa inductions katika dopamine ishara, udhibiti na stress-ikiwa CRF kutolewa eneo ventral (VTA), na athari ya tabia juu ya hedonic usindikaji na kutafuta madawa ya kulevya. Kwa ujumla, matokeo yetu yanaonyesha utata wa muda katika ishara ya dopamine na uwezo wa CRF kudhibiti tone ya dopamine na kukuza kutafuta madawa ya kulevya

Mbinu na Vifaa

Masomo

Panya-25 ya kiume Sprague-Dawley (275-300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) walipangwa kwa kila mmoja katika Chama cha Uhakiki na Chakima cha Maabara ya Ulaji wa Mifugo. Panya zilihifadhiwa kwenye mzunguko wa saa 12 / 12 (kuzima saa 7 am) na ilipata upatikanaji wa libitum (isipokuwa kama ilivyoelezwa) kwa maji na chakula (Teklad; Harlan Laboratories). Protoksi zote za majaribio ziliidhinishwa na Kamati ya Huduma za Mifugo na Matumizi ya Chuo Kikuu cha Marquette kwa mujibu wa Taasisi za Taifa za Afya za Huduma na Matumizi ya Wanyama wa Maabara.

 Upasuaji

Taratibu zote za upasuaji zilifanyika chini ya ketamine / xylazine (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneal) anesthesia. Uingizaji wa catheter ya ndani na intrajugular ulifanyika kama ilivyoelezwa hapo awali (11). Vipande vya kuongoza kwa microinjections (26-gauge, Plastics One, Roanoke, Virginia) viliwekwa vyema mara moja juu ya VTA (posterior anterior: -5.6; medial-lateral: ± 2.2 katika angle 11º; Ili kujiandaa kwa rekodi za voltammetric, vidole vya mwongozo wa electrode vilivyowekwa juu ya shell ya NAC unilaterally (posterior anterior: + 7.0; medial-lateral: ± 1.3), na electrode ya fedha ya fedha / fedha ya rejea ya urembo iliwekwa kwa usaidizi kwenye mwongozo wa mwongozo. Zaidi ya hayo, mchanganyiko wa bipolar wa kusanyiko wa electrode / microinjection (Plastiki One) uliwekwa mara moja juu ya VTA ya kimbunga, na mkufu wa mwongozo uliwekwa juu ya VTA. Kwa taratibu zote za upasuaji, panya zilipatiwa na med-cam ya kupambana na uchochezi (1.3% ya kupimwa kwa mdomo) siku na kwa siku 1 zifuatazo upasuaji ili kupunguza kuvimba na maumivu ya baada ya kuambukizwa. Ili kudumisha patency, catheters ya ndani na intrajugular walikuwa flushed kila siku na maji distilled (intraoral) au salin heparinized na antibiotic cephazolin (intravenous [IV]), kwa mtiririko huo.

Microinjections

Microinjectors kupanuliwa .XMUMX mm kutoka mwisho wa cannula mwongozo. Matibabu ya kioevu ya maambukizi (aCSF) (.5 μL / min) au mpinzani wa CRF wa kupokea CP-3 (.376395 μg / .3 μL / min) alitumiwa kwa njia moja kwa moja katika VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 ni mpinzani wa CRF-R1, lakini mwingiliano na R2 ni uwezekano wa kipimo hiki. Microinjectors waliachwa kwa muda wa dakika 2 baada ya sindano ili kuruhusu kufutwa. Katika taratibu hizi mbili, utoaji wa quinine ulikuwa (re) ulianzishwa mara moja baada ya sindano.

Kumbukumbu za Voltammetric

Baada ya kupona kutoka upasuaji, panya zilizoea kwa masaa ya 2 katika mazingira ya kurekodi voltammetric, yenye chumba cha wazi cha Plexiglas (Med Associates, St. Albans, Vermont) kilichowekwa katika ngome ya faraday iliyopangwa kwa desturi. VTA ya kuchochea electrode iliunganishwa na commutator inayozunguka (Crist Instrument Co, Hagerstown, Maryland), na kondoo moja ya intraoral iliunganishwa na pembe za maji (Instit Laboratory, Mkutano wa Plymouth, Pennsylvania) ambao inaweza kupata maji kutoka pampu ya sindano (Razel , St. Albans, Vermont). Siku iliyofuata, rekodi za voltammetric zilifanyika kama ilivyoelezwa awali (16). Maelezo ya utaratibu wa kurekodi na uchambuzi ni ilivyoelezwa Supplement 1. Kwa kifupi, electrode ya nyuzi za kaboni ilitupwa kwenye shell ya NAC, mstari wa maji uliunganishwa na cannula ya intraoral, na kikao cha tabia kilianzishwa. Jaribio lilijumuisha awamu ya ufuatiliaji wa dopamine ya dakika ya dakika ya 30 (awamu ya 1); Kipindi cha utoaji wa dakika ya 30 (awamu ya 2); VTA microinjections; na dakika ya 50 baada ya utoaji wa quinine kipindi (awamu ya 3). Katika awamu ya utoaji wa quinine, infusion ya 6-pili ya .2 mL quinine (.001 mmol / L) ilitolewa kila baada ya dakika.

Uchambuzi wa Takwimu za Voltammetry

Maelezo ya utambulisho wa Analyte yanaelezwa Supplement 1. Takwimu kutoka kila jaribio (-XXUMUM sec kabla na 20 sec postinfusion kuanza) walikuwa background kuondolewa kwa kutumia block 30-pili katika minima mitaa katika sekunde 1 kabla ya infusion kuanza. Kwa kila panya, data ilibadilishwa katika majaribio ya infusion ya quinine katika sekunde 20 baada ya kuanzishwa kwa muda wa infusion ya quinine (quinine) ikilinganishwa na kipindi cha pili cha 10 (prequinine) na kipindi cha pili cha 10 (postquinine). Mabadiliko ya sasa yanayotokana na mabadiliko ya dopamine kwa kutumia sehemu ya kanuni ya regression. Kwa panya zote (n = 12), kupunguzwa kwa tone ya dopamini ya kawaida (isiyo ya wakati) imethibitishwa na kuchambuliwa kwa kulinganisha majaribio ya kwanza ya 5 (mapema) na majaribio 11 kwa 15 (katikati) na majaribio ya mwisho ya 5 (marehemu) katika kipindi cha prequinine , Sekunde 10 kabla ya infusion ya quinine, kwa kutumia hatua za mara kwa mara uchambuzi wa tofauti (ANOVA). Mabadiliko makubwa katika mkusanyiko wa dopamini kwa muda, wakati-imefungwa kwa infusion ya quinine, walipimwa kutumia mbili ndani-masomo hatua mara kwa mara ANOVAs tofauti ya awamu (msingi, quinine, na quinine + madawa ya kulevya [aCSF au CP-376395]) × kipindi (prequinine, quinine, postquinine). Wakati madhara muhimu au maingiliano yalipogunduliwa, kulinganisha kwa jozi zote zilifanywa na majaribio ya post ya Tukey kwa kulinganisha nyingi na alpha iliyowekwa .05.

Matukio ya kutolewa kwa Dopamine yalitokea bila kujitegemea kwa hatua yoyote ya kudhibiti tabia au ya majaribio ya kudhibiti tabia katika kipindi cha msingi. Kuamua jinsi vizuizi vya aversive vilivyoathiri uwezekano wa matukio ya kutolewa kwa dopamine ya juu, kila sampuli ya 100-msec kila jaribio kwa kila panya ilikuwa imefungwa kwa wakati ikiwa mkusanyiko wake ulikuwa 40 nmol / L au zaidi. Kizingiti hiki ni ndani ya aina nyingi za mafanikio ya mapokezi ya juu ya uhusiano wa D1 na ni thamani ya wastani ya wastani wa matukio ya kutolewa kwa dopamine (34, 35). Kutoka kwa utambulisho huu, mzunguko wa muda mfupi na ukubwa ulipimwa na kuchambuliwa. ANOVA njia mbili ilitumiwa kutambua athari kuu za kipindi (quinine dhidi ya postquinine) na madawa ya kulevya (aCSF vs CP-376395). Majaribio ya baada ya Tukey kwa kulinganisha nyingi yalitumiwa kutambua tofauti kubwa ndani ya kipindi na madawa ya kulevya. Katika hali zote, ngazi ya alpha ya umuhimu ilikuwa .05. Ulinganisho wa takwimu ulifanywa kwa kutumia programu ya kibiashara (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Tatizo la Ufanisi wa Takwimu za Ufanisi

Reactivity ya kupendeza ilikuwa kuchambuliwa katika uchambuzi wa frame-by-frame kwa kutumia video ya digital iliyoandikwa siku ya mtihani katika panya za aCSF- na CP-376395-injected (n = 5 katika kikundi kila). Reactivity ladha na hamu ya kupendeza ilihesabiwa katika kipindi cha prequinine na quinine kutumia mbinu ya Grill na Norgren (36). Uhamisho wa kinywa uliofanana na sura ya pembetatu kwa muda unaozidi msec 90 ulihesabiwa kuwa ni aversive. Vigezo hivi vilitenganisha harakati zote za neutral na ingestive, ambazo zimehesabiwa tofauti. Matukio ambayo ulimi ulipiga na kuvuka midline ulihesabiwa kama kupigana. Tabia iliyobaki ya ulaghai ilihesabiwa kuwa licking neutral. Uchambuzi wa takwimu za data zote za tabia zinafanywa kwa kutumia programu ya kibiashara (Statistica).

Utawala wa Mwenyewe na Kufufua tena

Panya wenye vizuizi vichache vya chakula (15-18 g / siku) walifundishwa kushinikiza lever kwa vidonge vya sucrose. Baada ya kupatikana kwa kubonyeza lever (~ siku 3-5), katheta za ndani na za ndani zilipandikizwa kama ilivyoelezwa hapo juu. Baada ya kupona, panya walizuiliwa chakula tena na kufundishwa kujisimamia cocaine (.3 mg / .2 mL / infusion, IV) kwa ratiba ya uwiano wa 1 katika vyumba vya hali ya kuingiliana na kompyuta iliyofungwa ndani ya vizuizi vya kupunguza sauti (Med Washirika). Wakati kikao cha kokeni kilianza, taa ya nyumba iliangaza chumba, na taa ya cue iliyo juu ya lever inayofanya kazi ilionyesha kupatikana kwa cocaine. Uingizaji wowote wa kokeni uliambatana na kuzima taa ya nyumba na taa ya cue, na muda wa kupumzika uliodumu kwa sekunde 20, wakati ambapo lever ilibaki kupanuliwa na majibu yakarekodiwa lakini hayakutia nguvu. Kujibu lever ya pili isiyotumika pia ilirekodiwa. Baada ya kipindi cha kumaliza muda, taa ya nyumba na taa ya taa iliwashwa na kuashiria kupatikana kwa kokeni. Vikao vya kujitawala vilitokea katika safu ya mizunguko minne ya siku 6 inayodhibitiwa na majaribio iliyo na siku 3 za kujitawala kwa cocaine na siku 3 bila kokeni kwenye ngome ya nyumbani. Baada ya mzunguko wa tatu, panya wote walipata upasuaji wa kumalizika kwa VTA na wakaanza mzunguko wao wa nne baada ya wiki 2 za kupona. Kila kikao cha cocaine kila siku kilimalizika wakati panya zilipata kiwango cha juu cha infusions ya kokeni (infusions 25 kwa siku 9 za kwanza za ufikiaji kabla ya udanganyifu wa VTA na infusions 30 kwa vikao vitatu vya mwisho vya kokeni kufuatia unyonyaji wa VTA). Kutoweka kulikuwa na vipindi vya kila siku vya masaa 2 wakati kila vyombo vya habari vya lever vilisababisha kuingizwa kwa chumvi lakini hakukuwa na ishara ya mwanga au uwasilishaji wa kokeni. Mara tu kigezo cha kutoweka kilipotimizwa (<15 majibu ya lever inayotumika kwa wastani wa siku 2; Jedwali S1 in Supplement 1), kila panya ilijaribiwa kwa urejeshaji wa kiinitini. Ili kuzuia kuchanganyikiwa kwa uwezekano wa kupona, upelelezi wa kurejeshwa ulifanyika kwa kila mnyama baada ya vigezo vya kupoteza walipokutana. Kabla ya kila kikao cha kurejeshwa, panya zilipata micro-infections za intra-VTA za aCSF (n = 4) au CP-376395 (n = 5). Vikao vya kurudia tena vilianza na infusions ya 15 ya intraoral ya quinine iliyotolewa katika chumba cha kibinafsi cha utawala wa cocaine kwa njia sawa na katika jaribio la awali la dakika 15. Dakika tano baada ya utoaji wa quinine, levers ziliongezwa na majibu yalirekodi kwa saa 1.

Ufuatiliaji wa Data Data

Mabadiliko katika tabia ya lever ya kupambana na saa ya kwanza ya kila kikao yalichambuliwa kwa kutumia njia mbili za ANOVA tofauti na sababu za kati ya madawa ya kulevya (aCSF, CP-376395) × ndani ya sura ya siku (kuangamizwa, kurejeshwa, posttest) . Kukabiliana na kupoteza ilifafanuliwa kama siku ya mwisho ya mafunzo ya kuangamizwa, na kujibu kwa baada ya mwisho ilikuwa kikao cha mwisho kilichojaribiwa chini ya hali ya kutoweka bila utawala wa quinine. Tofauti kubwa katika tabia ya kutafuta madawa ya kulevya ilitambuliwa wakati unafaa kwa majaribio ya post ya Tukey kwa kulinganisha nyingi na alpha iliyowekwa .05.

Histology

Baada ya kukamilika kwa taratibu za majaribio, masomo yote yalikuwa yameunganishwa na dioksidi kaboni. Ili kuthibitisha uwekaji wa electrodes ya kurekodi, vidonda vidogo vya electrolytic viliumbwa kwa kuendesha sasa (250 μA) kupitia electrode ya chuma cha pua iliyowekwa kwenye kina ambacho kurekodi ilifanyika. Ubongo kisha ukaondolewa na kuzama ndani ya 10% formaldehyde kwa siku 14. Walikuwa wakichunguliwa katika sehemu za 40-μm, vyema, vichafuliwa na .25% thionin, na imefungwa. Maonyesho ya misitu ya umeme na ya electrode kutoka kwa majaribio ya voltammetry na kurejesha yanawasilishwa katika Takwimu S1 na S2 in Supplement 1, kwa mtiririko huo (37).

Matokeo

Ili kuchunguza mienendo ya muda ya kupunguzwa kwa dopamini inayotokana na matukio ya aversive, sisi aliajiri haraka-scan voltammetry cyclic katika panya kwa uhuru kusonga kwa huruma infusions intraoral ya ladha isiyoweza kuvutia, uchungu wa quinine. Utengenezaji huu unaruhusu ufuatiliaji wa wakati mmoja wa majibu ya mnyama yanayoathiriwa pamoja na tathmini ya kutolewa kwa dopamine ya terminal katika NAC kwenye sura ya wakati wa subsecond (16, 19). Kama inavyotarajiwa, katika kikao cha mtihani wa dakika ya 30 (infusion ya 1 / min), mfiduo wa quinine uliondoa uelewa wa reactivity ya ladha ya aversive wakati uliofungwa ili kupunguza vidokezo vya mwisho vya dopamine (Kielelezo 1B; awamu 2, prequinine ikilinganishwa na vipindi vya quinine / postquinine, kushoto na kulia; Kielelezo S3 in Supplement 1). Kwa kushangaza, kupungua kwa dopamini kuonyeshwa saini mbili za muda mfupi: kushuka mara moja kwa dhahiri, kwa muda mfupi kila baada ya kufidhiliwa na quinine, pamoja na kupunguzwa kwa muda mrefu katika tone la dopamine la kawaida linalojitokeza tu baada ya kufuta mara kwa mara kwa quinine. Athari hii ya mwisho ilitambuliwa kama kupungua kwa katikati (majaribio ya 11-15) na majaribio ya marehemu (majaribio ya 26-30), ikilinganishwa na majaribio mapema (ya kwanza ya 5) katika kipindi cha prequinine muda wa sekunde 10 kabla ya infusion ya quinine (Kielelezo 1B, haki). Takwimu hizi zinathibitisha uwezo wa mshambuliaji wa aversive kupunguza mkusanyiko wa dopamini ya terminal na huonyesha utata wa wakati wa jibu hili.

Picha ya picha ya Kielelezo 1. Inafungua picha kubwa    

Kielelezo 1

Corticotropin-kutolewa kwa sababu ya udhibiti wa dopamini ishara wakati wa uzoefu wa kuepukika aversive stimulus. (A) Uwakilishi wa mwakilishi katika mkusanyiko wa dopamini wa kawaida katika shell ya kiini accumbens katika udhibiti wa tabia (kushoto) na panya ya majaribio (kulia) katika awamu ya msingi (awamu ya 1). (B) Ubadilishaji wa dopamini ukiashiria katika utawala wa intraoral wa quinine (awamu ya 2). Kupunguza inaweza kuzingatiwa kwa makini kwa kukabiliana na quinine (x axis) na pia kwa kiasi kikubwa katika majaribio (y axes, prequinine [Q] kipindi. (B) (upande wa kulia) utoaji wa upasuaji wa quinine kupunguzwa mkusanyiko wa tonic dopamini kipimo katika majaribio katika kipindi cha prequinine ya awamu ya 2 (uchambuzi wa tofauti ya athari kuu: majaribio F2,22 = 11.73, p <.01; Tukey's post hoc, *p <.05, kupunguzwa kwa kiwango cha katikati na majaribio ya kuchelewa ikilinganishwa na majaribio ya mapema). (C) Kupunguzwa kwa muda mrefu katika dopamini ishara ilikuwa intenuated na intraventral tegmental eneo sindano ya corticotropin-releasing sababu antagonist, CP-376395 (awamu ya 3). aCSF, maji ya bandia ya bandia; DA, dopamine; Chapisha Q, postquinine.

Sisi baadaye tuliuliza ikiwa kushuka kwa kuingizwa kwa dhiki katika dopamine ya terminal kunasababishwa na ishara ya CRF katika VTA (21). Katika awamu ya 3, wanyama walipokea micro-infections za intra-VTA za mhusika mkuu wa CRF CP-376395 (.3 μg / .3 μL / min) au aCSF (.3 μL / min), wakati utoaji wa intraoral quinine na rekodi za haraka za kupima voltammetry ziliendelea (Kielelezo 1C, haki; Kielelezo S1 in Supplement 1). Upinzani wa CRF katika VTA haukuwa na athari ya uwezo wa quinine kusababisha kupungua kwa haraka, kwa muda mfupi katika ukolezi wa dopamini wakati wa kipindi cha infusion ya ndani ya quinine (Kielelezo 1C). Kwa upande mwingine, upinzani wa CRF katika VTA ulipunguza athari za kuzuia quinine kwenye sauti isiyo ya wakati iliyofungwa dopamini wakati wa kipindi cha prequinine na postquinine (Kielelezo 1C). Kwa wastani juu ya majaribio, mkusanyiko wa dopamini ya muda unaweza kuonekana (Kielelezo 2A, B), pamoja na kupunguzwa kwa papo hapo kwa matokeo ya infusion ya quinine. Uzuiaji wa jibu hili linaweza kutafakari kufuatia antagonism ya CRF (Kielelezo 2D) na kuthibitishwa kufuatia uchambuzi wa kemikali (Kielelezo 3A, B).

Picha ya picha ya Kielelezo 2. Inafungua picha kubwa    

Kielelezo 2

Mabadiliko ya mkusanyiko wa dopamini ya muda wakati wa infusion ya quinine na kufuatia kinga ya corticotropini-ikitoa sababu ya blockade ya receptor. Uwakilishi wa rangi mbili-dimensional ya data voltammetric ya data iliyokusanywa kwa sekunde 50 karibu na infusions ya quinine, wastani katika majaribio kwa kila awamu ya jaribio. Iliyowekwa ni voltage iliyotumiwa (Eapp) na hifadhi ni wakati (sekunde [s]). Mabadiliko ya sasa katika electrode ya fiber kaboni yanaonyeshwa kwa rangi. Katika awamu ya 2, infusion ya quinine ilipunguza mkusanyiko wa dopamini wakati uliowekwa katika udhibiti (A) na majaribio (B) wanyama. (C) Upungufu huu uliendelea katika panya ambazo zilipata maji ya maambukizi ya maambukizi (aCSF) ya maambukizi ya kimwili katika eneo la kijiji. (D) Infusions ya mgongano wa mpinzani wa corticotropin-kutolewa sababu CP-376395 alizuia kupunguza hii. Mistari iliyopigwa kwa mstari inaonyesha pointi za muda ambazo zimepangwa kwa mzunguko wa dopamini (kushoto), kupungua kwa quinine (katikati), na mabadiliko ya pH kufuatia infusion ya ndani (kulia).

Picha ya picha ya Kielelezo 3. Inafungua picha kubwa    

Kielelezo 3

Utoaji wa intraoral ya ladha ya aversive, quinine, kupunguzwa ukolezi wa dopamine katika sababu ya corticotropin-kutolewa sababu tegemezi. Mabadiliko katika mkusanyiko wa dopamini (DA), yaliyopangwa kupitia uchambuzi mkuu wa sehemu, hupangwa (A) na (B). (A) Quinine imepunguza mkusanyiko wa dopamini kwa kiasi kikubwa kutoka kwa msingi (awamu ya 1) katika maji ya bandia (aCSF) ya sindano (aCSF) - panya zilizopigwa (uchambuzi wa kipindi cha kutofautiana × mwingiliano wa dawa; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukey's post hoc, *p <.05). (B) Kupunguzwa kwa dopamini ya quinine-induced intenated in panya CP-376395-injected (uchambuzi wa kipindi tofauti × mwingiliano wa madawa ya kulevya; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukey's post hoc, *p <.05, kupunguzwa kwa kiasi kikubwa kwa wanyama waliotibiwa na CP-376395 tu katika kipindi cha quinine). Upunguzaji wa dopamine ulibadilishwa na sindano za eneo la sehemu ya ndani ya CP-376395 lakini tu katika prequinine (Pre-Q) na vipindi vya postquinine (Post-Q) ambavyo quinine haikuwepo. Takwimu zinawasilishwa kama maana + SEM.

Mabadiliko katika mkusanyiko wa dopamini ya mwisho katika wanyama wa tabia inaweza kuongozwa na mabadiliko katika mzunguko au amplitude ya matukio ya kutolewa kwa dopamine (38). Hapa, tumeona kuwa quinine imepungua tone ya dopamini kwa kupunguza kwa kasi kupunguza mzunguko wa kutolewa, na athari hii ilibadilishwa na kuzuia receptors CRF katika VTA (Kielelezo 4A). Pamoja, data hizi zinaonyesha kwamba juu ya kusisimua kwa aversive, CRF ishara katika VTA suppresses tone dopamine katika NAc kwa modulating frequency ya dopamine matukio ya kutolewa.

Picha ya picha ya Kielelezo 4. Inafungua picha kubwa    

Kielelezo 4

Quinine ilipunguza kasi ya matukio ya kutolewa kwa dopamine. (A) Kichocheo cha quinine kichocheo kilichepesha mzunguko wa muda mfupi wa dopamine katika kipindi kinachofuata infusion ya intraoral, na athari hii ilibadilishwa na mpinzani wa corticotropin-releasing factor (aCSF) msingi na ikilinganishwa na aCSF postquinine (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) Infusion ya quinine haikuwa na athari juu ya kutolewa kwa amplitude wakati wa kipindi hiki (F1,10 = .75, p > .05). Takwimu zinawasilishwa kama maana + SEM.

Vizuizi visivyofaa havidhibiti hali tu ya ustawi lakini pia tabia ya kuhamasisha ya ugonjwa wa madawa ya kulevya (3, 9, 39, 40), ambayo imefungwa kwa dalili ya dopamini ya midbrain (41, 42) na kusimamiwa na CRF (43, 44, 45, 46). Kwa hiyo, tulijaribu ikiwa mfiduo wa quinine na mtumishi wake kushuka katika NAC dopamine ni wa kutosha kuendesha madawa ya kulevya katika dhana ya kurejesha. Panya zilifundishwa kushinikiza lever kwa infusion ya IV ya cocaine. Baada ya muda wa kujitegemea utawala, tabia ya kuimarisha lever ilizimwa kwa kuacha upatikanaji wa cocaine. Baada ya kupoteza, panya zilipata infusions zisizoweza kuepuka za intraoral quinine (XUMUMX infusion / min kwa dakika 1) ikifuatiwa na nafasi ya kushinikiza lever ambayo hapo awali ilitoa cocaine. Utawala wa Quinine uliongezeka kuongezeka kwa lever tu juu ya lever kazi (Kielelezo 5A; Kielelezo S4 in Supplement 1), akionyesha kuwa kichocheo cha kupinga kichocheo kinachozuia sauti ya dopamini kinaweza pia kurejesha tabia ya kutafuta madawa ya kulevya. Aidha, tabia ya kurejeshwa ilizuiwa kikamilifu na kuzuia receptors CRF katika VTA (Kielelezo 5A; Kielelezo S2 in Supplement 1). Kwa kushangaza, ingawa CRF antagonism imefungwa tabia ya kurejesha tena, imepunguza mali zilizojulikana za aina ya quinine, kama inavyoonyeshwa na kujieleza kwa kudumu ya reactivity ladha (Kielelezo 5B). Kuchukuliwa pamoja, data hizi zinaonyesha kwamba kichocheo cha kupinga ambacho kinachukua tone ya dopamini kinaweza pia kurejesha tabia ya kutafuta madawa ya kulevya na majibu haya yote yanaweza kuzuiwa kwa kuzuia receptors ya CRF katika VTA.

Picha ya picha ya Kielelezo 5. Inafungua picha kubwa    

Kielelezo 5

Michakato ya uhamasishaji, lakini sio maneno ya hedonic, yaliyowekwa na sababu ya corticotropin-kutolewa. (A) Kufuatia kupoteza (Ext), infusions ya intraoral ya quinine imesababisha cocaine kutafuta upimaji wa urejeshaji (Rein) katika panya ya maziwa ya mgongo (aCSF) iliyosibiwa, athari ambayo ilibadilishwa na sindano ya eneo la intraventral ya CP-376395 (uchambuzi wa mchanganyiko wa madawa ya kulevya × ushirikiano wa siku; F2,16 = 5.83, p <.05; Ujumbe wa Tukey, *p <.05). (B) Utoaji wa ndani ya ladha ya aversive, quinine, imesababisha reagtivity ladha ya aversive katika panya kutibiwa aCSF. Athari hii haibadilishwa na sindano za eneo la intraventral ya CP-376395 (t1,9 = .98, p > .05). Takwimu zinawasilishwa kama maana + SEM. Tuma, postquinine.

Majadiliano

Ripoti hii inaonyesha utaratibu ambao msukumo wa aversive unaweza kuendesha mzunguko wa kuchochea kushawishi tabia ya kutafuta dawa. Infusions ya intraoral ya laini ya aversive, quinine, imesababisha kupunguzwa kwa phasic na tonic katika dopamine terminal signal (yaani, kupunguza katika sekunde na dakika). Ripoti zilizopita zimeelezea kupungua kwa dopamine kwa kasi, kupungua, kupungua kwa inversion-induced16). Hata hivyo, kwa kutokuwepo kwa kusisimua moja kwa moja ya aversive, matukio ya kutolewa ya muda mfupi ambayo yanaashiria ishara ya tonic pia inaweza kuwa muda-wastani zaidi ya dakika (47). Kutumia mbinu hii, tumegundua kwamba uchochezi wa kikabila-utabiri unaweza kuathiri kuathiri hasi wakati huo huo kupunguza pesa zote mbili na za toni za dopamine katika NAC (19). Kwa kushangaza, tuliona kwamba kupunguza tonic, lakini si phasic, kupunguza ilikuwa kuzuia receptors CRF katika VTA. Wakati udanganyifu huu haukuathiri mali zilizojulikana za kivinjari, ulibadilisha cocaine ya quinine inayotafuta, na kuonyesha kwamba uchochezi wa aversive unaweza kuendesha madawa ya kulevya katika hali ya sauti ya chini ya dopamini. Uchunguzi wa ziada utakuwa muhimu ili utambue utaratibu na uwezekano wa tabia ya kupungua kwa phasic katika dopamine kwa kukabiliana na msukumo wa aversive.

Matokeo haya yanasisitiza haja ya kuchunguza namna inayoonekana ngumu ambayo msukumo wa aversive hufanya kazi kwa mzunguko wa malipo ili kuwahamasisha tabia, kuinua dopamine ishara katika hali fulani na kupungua kwa dopamini ishara kwa wengine. Kwa mfano, homa ya umeme ya aversive imeonyeshwa kuongeza shughuli za CRF katika VTA (45, 46), ambayo, kwa upande wake, inaweza kuongeza shughuli za dopamine neuron (25, 44, 45, 48)narudia kutafuta madawa ya kulevya (43, 45, 46). Ingawa matokeo haya yanaonekana kuwa yanapingana na ripoti ya sasa, ni sawa na hatua za mwisho za uashiria wa dopamini kwa kutumia microdialysis ambayo kwa kawaida huripoti upeo katika mkusanyiko wa dopamini kwa dakika kadhaa wakati na baada ya kuchochea aversive ambayo inakuza kutafuta kuchimba (49, 50, 51, 52). Tdata ya sasa ni ya kusukuma kwa sababu zinaonyesha kuwa uchochezi wa kupungua ambao hupunguza dopamini ishara inaweza pia kuendesha madawa ya kulevya na kwamba matukio hayo yote ni chini ya udhibiti wa CRF.

Jambo moja linalowezekana kwa jinsi ongezeko na kupungua kwa ishara ya dopamini zinaweza kuongoza kwa kutafuta madawa ya kulevya zinaweza kupatikana katika shirika la seli la mikoa ya lengo la dopamini.

Idadi ya watu wanaojitokeza kwa njia ya uharibifu hutambuliwa kwa kutofautiana kwa kuongezeka au kupungua kwa ukolezi wa dopamini.

  • Katika striatum ya dorsal, uhusiano wa chini D1-receptor-express MSNs ambayo ina moja kwa moja motor njia ya njia ni kuanzishwa na elevations ya dopamine ambayo kukuza harakati ya hiari.
  • Vivyo hivyo, viwango vya juu vya uhusiano wa D2-receptor-receptor-MSN, vinaojumuisha njia ya moja kwa moja ya magari, vinazuiwa na sauti ya juu ya dopamini lakini ni nyeti kwa, na kuanzishwa na, safu ya phasic katika dopamine inayozuia tabia [kwa upya, angalia (26)].

Thapa kuna ushahidi unaoonyesha kuwa shirika hili linafanana na kiwango kikubwa katika hatua ya upepo. Katika NAC, ongezeko la phasic katika dopamine ishara kuamsha chini-umoja dopamine receptor-kuelezea MSNs ambayo kukuza malipo ya kujifunza.

Kinyume chake, kupungua kwa dopamini ishara kuamsha high-ubinafsi dopamine receptor-kueleza MSNs na kukuza aversion (27, 30, 53).

Katika masomo ya sasa, quinine uwezekano wa kushiriki mzunguko wa mwisho, akiwa kama shinikizo la mazingira ya aversive ambayo ilipungua dopamini ishara kwa njia ya CRF-tegemezi na kukuzwa madawa ya kulevya. Vipengele vingine vya kimazingira vinavyohitajika vinaweza kuongeza dopamini ishara katika NAC na inaweza kusababisha matokeo sawa ya tabia kwa kushirikiana na mzunguko tofauti.

Nakala ya dopamini ya NAc imehusishwa sana katika utaratibu unaoendeleza kulevya. Nac dopamine ni muhimu kwa kujifunza kuhusiana na malipo (54) na majibu sahihi kwa cues za motisha (55), kuunga mkono wazo kwamba dopamini ishara hutoa motisha au stamp katika thamani motivation ya kuimarisha msisitizo (42) na huchangia kwa kiasi kikubwa kuelekea kutafuta madawa ya kulevya (41, 56).

Kukubali hili, inaweza kuwa na akili ya kutafakari dopamini-kuinua uchochezi unaosababisha kutafuta madawa ya kulevya lakini si chini ya kufikiri jinsi vizuizi visivyopungua ambavyo vinapunguza dopamini ishara hukamilisha hili.

Hata hivyo, baadhi ya nadharia za mwanzo za matumizi ya madawa ya kulevya zilipendekeza kuwa uondoaji wa madawa hufanya kupitia njia mbaya za kuimarisha kukuza kurejesha tena katika watumiaji wa dutu wanajaribu kubakia (57, 58, 59). Ijapokuwa majaribio ya baadaye ya nadharia hizi zilijibiwa ikiwa uondoaji wa papo hapo unaweza kuchangia ugonjwa unaojitokeza tena na upungufu wa muda mrefu baada ya muda mrefu wa kujizuia madawa ya kulevya (60, 61, 62, 63), taratibu za kuimarisha hasi zina wazi.

Mjumbe wa vipimo vya ukimwi vinavyoambatana na matumizi ya madawa ya kudumu na kukuza usumbufu wa malipo na uvumilivu (7, 56, 64, 65, 66) inaweza kuwa na uelewa kwa wasiwasi wa mazingira ni sababu muhimu zaidi katika kukuza kurejesha tena kwa watu wasiokuwa na madawa ya kulevya.

IKwa hakika, hata wakati wa kikabila wa utawala wa kujitegemea unaonekana kuhusisha kujifunza kwa kuimarisha hasi kupatanishwa na ishara ya uzazi wa dopamini. Kama ukolezi wa dopamini iko, utawala wa kibinafsi huanza tena na wanyama hutaja ulaji wa cocaine ili kudumisha ukolezi wa dopamini ya ubongo (67, 68). Wakati wa utawala wa kujitegemea, wanyama wanaweza kujifunza kujibu ili kuepuka hali ya kupungua kwa dopamine, na matokeo ya kujifunza kwa usimarishaji usiofaa inaweza kuwa na hatimaye ya kuwa na uchochezi wa aversive kwamba sauti ya chini ya dopamini. Ripoti ya sasa inabainisha utaratibu wa dopaminergic uwezekano wa msukumo huu wa aversive ambao unahusisha CRF, neuromodulator iliyosababishwa na matatizo.

Vizuizi vya uvumilivu husababisha kuashiria dopamini, kuhusisha utaratibu huu na majimbo ya kihisia ya kihisia (kwa mfano, athari mbaya au tamaa) kwa kukosekana kwa upatikanaji wa madawa ya kulevya. Kwa kweli, matokeo ya sasa yanaonyesha kuwa wadudu wa dutu hujifunza kurekebisha kupunguzwa kwa matatizo ya dopamine kwa namna yenye ufanisi zaidi kwa kujitegemea cocaine.

Shukrani na Utangaza

Kazi hii ilifadhiliwa na Taasisi za Afya za Marekani za Marekani (R01-DA015758, JRM, na R00-DA025679, RAW).

Tunamshukuru M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans, na E. Hebron kwa michango ya maandishi.

Waandishi hawatangaza maslahi ya kifedha ya biomedical au migogoro ya uwezekano wa maslahi.

Kiambatisho A. Vifaa vya ziada

Marejeo

  1. Chama cha Kisaikolojia cha Marekani. Mwongozo wa Utambuzi na Takwimu wa Shida za Akili. Tarehe 5 Chama cha Saikolojia ya Amerika, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM, na Sinha, R. Kujitabiri inabiri wakati wa kurejesha tena: Kuhakikishiwa zaidi kwa matoleo ya Sasa na Machapisho ya daima la hoja ya kocaine. Dawa ya Dawa Inategemea. 2008; 93: 252-259
  3. Angalia katika Ibara
  4. | abstract
  5. | Nakala
  6. | Nakala Kamili PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Angalia katika Ibara
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Angalia katika Ibara
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Angalia katika Ibara
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Angalia katika Ibara
  22. | abstract
  23. | Nakala
  24. | Nakala Kamili PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Angalia katika Ibara
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Angalia katika Ibara
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Angalia katika Ibara
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Angalia katika Ibara
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Angalia katika Ibara
  44. | abstract
  45. | Nakala
  46. | Nakala Kamili PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Angalia katika Ibara
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Angalia katika Ibara
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Angalia katika Ibara
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Angalia katika Ibara
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Angalia katika Ibara
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Angalia katika Ibara
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Angalia katika Ibara
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Angalia katika Ibara
  78. | abstract
  79. | Nakala
  80. | Nakala Kamili PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Angalia katika Ibara
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Angalia katika Ibara
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Angalia katika Ibara
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Angalia katika Ibara
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Angalia katika Ibara
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Angalia katika Ibara
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Angalia katika Ibara
  108. | abstract
  109. | Nakala
  110. | Nakala Kamili PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Angalia katika Ibara
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Angalia katika Ibara
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Angalia katika Ibara
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Angalia katika Ibara
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Angalia katika Ibara
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Angalia katika Ibara
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Angalia katika Ibara
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Angalia katika Ibara
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Angalia katika Ibara
  145. | abstract
  146. | Nakala
  147. | Nakala Kamili PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Angalia katika Ibara
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Angalia katika Ibara
  155. Angalia katika Ibara
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Angalia katika Ibara
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Angalia katika Ibara
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Angalia katika Ibara
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Angalia katika Ibara
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Angalia katika Ibara
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Angalia katika Ibara
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Angalia katika Ibara
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Angalia katika Ibara
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Angalia katika Ibara
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Angalia katika Ibara
  195. | abstract
  196. | Nakala
  197. | Nakala Kamili PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Angalia katika Ibara
  201. | PubMed
  202. Angalia katika Ibara
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Angalia katika Ibara
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Angalia katika Ibara
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Angalia katika Ibara
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Angalia katika Ibara
  217. | PubMed
  218. Angalia katika Ibara
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Angalia katika Ibara
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Angalia katika Ibara
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Angalia katika Ibara
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Angalia katika Ibara
  234. | PubMed
  235. Angalia katika Ibara
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Angalia katika Ibara
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Angalia katika Ibara
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Angalia katika Ibara
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Angalia katika Ibara
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Angalia katika Ibara
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Angalia katika Ibara
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Angalia katika Ibara
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Angalia katika Ibara
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., na O'Malley, S. Kusumbuliwa na matatizo na shida ya mkazo katika watu wa tegemezi wa cocaine. Psychopharmacology (Berl). 1999; 142: 343-351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR, na O'Malley, SS Mkazo wa kisaikolojia, cues kuhusiana na madawa ya kulevya na tamaa ya cocaine. Psychopharmacology (Berl). 2000; 152: 140-148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, na Kreek, MJ Mitikio ya hypothalamic-pituitary-adrenal na sympatho-adreno-medullary wakati wa majimbo ya kukata tamaa ya kulevya na ya madawa ya kulevya. Psychopharmacology (Berl). 2003; 170: 62-72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW, na O'Brien, CP Hali ya mood na matumizi ya cocaine ya hivi karibuni hazihusishwa na viwango vya reactivity cqueine cue. Dawa ya Dawa Inategemea. 2000; 59: 33-42
  275. Koob, GF na Le Moal, M. Matumizi ya kulevya na mfumo wa ubongo. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR, na Blacktop, JM Njia za neurobiological zinazochangia matumizi ya cocaine kuhusiana na matatizo. Neuropharmacology. 2014; 76: 383-394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR, na Fiore, MC Nia ya kulevya imebadilishwa: Mfano wa usindikaji wa ufanisi wa kuimarisha hasi. Mshauri wa Psycho 2004; 111: 33-51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., na Sinha, R. Unyeti wa kuimarisha na tamaa ya madawa ya kulevya / pombe katika watu wasiokuwa na tegemezi wa kutegemea cocaine ikilinganishwa na wanyanyasaji wa jamii. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 796-805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS, na Carelli, RM Vigezo vya tabia na electrophysiological ya kuathiri hasi kutabiri uhamasishaji wa cocaine. Neuron. 2008; 57: 774-785
  280. Cabib, S. na Puglisi-Allegra, S. Dopamine ya machoaccumbens katika kukabiliana na shida. Neurosci Biobehav Mchungaji 2012; 36: 79-89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL, na Roitman, MF Kujiandikisha ya kupinga na dopamini na kiini accumbens. Front Neurosci. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. na Schultz, W. Utekelezaji wa upendeleo wa neurons ya midbrain ya dopamine kwa hamu ya kulazimisha badala ya msukumo wa aversive. Hali. 1996; 379: 449-451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ, na Bolam, JP Uzuiaji wa kawaida wa neurons ya dopamine katika eneo la upeo wa kijivu na msukumo wa aversive. Sayansi. 2004; 303: 2040-2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM, na Carelli, RM Majibu ya kemikali ya muda halisi katika kiini cha kukusanyiko hufafanua uchochezi wenye ufanisi na wa aversive. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC, na Cheer, JF Subsecond kutolewa kwa dopamine katika kiini accumbens inabiri adhabu iliyopangwa na kuepuka kwake. J Neurosci. 2012; 32: 14804-14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., na Aragona, BJ Aversive stimuli differentially modulate real-time dopamine maambukizi mienendo ndani ya msingi kiini accumbens na shell. J Neurosci. 2012; 32: 15779-15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Siku, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Cues za Cocaine zinaendesha kupinga mabadiliko ya muktadha katika usindikaji wa malipo na hali ya kihisia. Biol Psychiatry. 2011; 69: 1067-1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, Mbunge, Phillips, PE, Mark, GP, na Williams, JT Uboreshaji wa CRF wa maambukizi ya njia ya GIRK ya mediated katika neurons ya dopamini. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1926-1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A., na Phillips, PE CRF hufanya ndani ya midbrain ili kuzuia kutolewa kwa dopamine kwa malipo lakini sio utabiri wao. Nat Neurosci. 2013; 16: 383-385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, na Ungless, MA Msisimko wa Phasic wa neopons ya dopamini katika VTA ya msingi kwa uchochezi. Proc Natl Acad Sci Marekani A. 2009; 106: 4894-4899
  291. Matsumoto, M. na Hikosaka, O. Aina mbili za dopamine neuron waziwazi zinaonyesha ishara nzuri na mbaya za kuchochea. Hali. 2009; 459: 837-841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA, na Budygin, EA Kuongezeka kwa dopamini ya phasic katika njia ya macholi wakati wa kushindwa kwa jamii katika panya. Neuroscience. 2009; 161: 3-12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE, na Bonci, A. Sababu ya kutolewa kwa Corticotropin huongeza panya ya eneo la eneo la dopamine neuroni inayotengeneza kupitia protini kinase ya kukuza utekelezaji wa Ih. J Physiol. 2008; 586: 2157-2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M., na Hikosaka, O. Dopamine katika udhibiti wa motisha: Kutoa mshahara, aversive, na kuwaonya. Neuron. 2010; 68: 815-834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S., na Nakanishi, S. Tabia ya aversive ikiwa inactivation inactivation ya ventral tegmental eneo dopamine neurons ni mediated na dopamine receptors D2 katika kiini accumbens. Proc Natl Acad Sci Marekani A. 2014; 111: 6455-6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR, na Wang, Z. Nucleus accumbens dopamine differentially mediates malezi na matengenezo ya vifungo jozi mke. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Inhibitisho ya muda mfupi ya neuronal inaonyesha majukumu ya kupinga ya njia zisizo sahihi na za moja kwa moja katika kuhamasisha. Nat Neurosci. 2011; 14: 22-24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et al. Upungufu wa aina ya kiini wa BDNF unaonyesha mchanganyiko wa optogenetic wa malipo ya cocaine. Sayansi. 2010; 330: 385-390
  299. Lobo, MK na Nestler, EJ Tendo la kusawazisha kwa uzazi wa kulevya katika kulevya kwa madawa ya kulevya: majukumu ya tofauti ya njia ya moja kwa moja na ya moja kwa moja njia ya neuroni ya spiny. Front Neuroanat. 2011; 5: 41
  300. Tinafsi, DW na Stein, L. Receptor subtypes katika opioid na thawabu stimulant. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87-94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Siku, JJ, na Aragona, BJ Maendeleo ya mapendekezo ya tabia kwa chaguo mojawapo baada ya kutolewa bila malipo zisizotarajiwa ni mediated na kupunguza D2 kama receptor toni katika kiini accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572-2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB, na Young, AB Ulinganisho wa hali ya anatomical na mshikamano kati ya dopamine D1 na receptors D2 katika mfumo mkuu wa neva. Neuroscience. 1989; 30: 767-777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM, na Carelli, RM Kuondolewa kwa cocaine kujitegemea utawala huonyesha ishara ya dopaminergic ya kazi na ya muda katika kiini cha kukusanya. Neuron. 2005; 46: 661-669
  304. Grill, HJ na Norgren, R. Mtihani wa reactivity ladha. I. Mimetic majibu kwa msukumo wa panya katika panya ya neva ya kawaida. Resin ya ubongo. 1978; 143: 263-279
  305. Swanson, LW Ramani za Ubongo. Tarehe ya tatu. Vyombo vya habari vya Elsevier Academic, Oxford, Uingereza; 3
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Siku, JJ, Carelli, RM, na Wightman, RM Kuboresha upendeleo wa maambukizi ya dopamine ndani ya shell ya kiini accumbens na cocaine inatokana na ongezeko la moja kwa moja katika matukio ya kutolewa kwa dopamine ya phasic. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831
  307. Koob, GF na Le Moal, M. Matumizi mabaya ya madawa ya kulevya: Hedonic homeostatic dysregulation. Sayansi. 1997; 278: 52-58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., na Stewart, J. Mfano wa kurejeshwa wa kurudia madawa ya kulevya: Historia, mbinu na matokeo makubwa. Psychopharmacology (Berl). 2003; 168: 3-20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Hei, ML, Wightman, RM, na Carelli, RM Subsecond kutolewa kwa dopamini inakuza kutafuta cocaine. Hali. 2003; 422: 614-618
  310. Mwenye hekima, RA Dopamine, kujifunza na motisha. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, na Mantsch, JR Cocaine iliyoongezeka inayohitajika kukabiliana na mkazo au CRF iliyotolewa katika eneo la ufuatiliaji wa ufuatiliaji wa kujitegemea kwa muda mrefu hupatanishwa na aina ya receptor CRF aina 1 lakini si aina ya receptor ya CRF 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396-11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW, na Bonci, A. Cocaine ya muda mrefu huongeza uwezo wa corticotropini-hutoa uwezo wa kutegemea sababu ya maambukizi ya excitatory katika neurons ya daraja la kijiji cha dopamine. J Neurosci. 2009; 29: 6535-6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Mwenye hekima, RA, na Wewe, ZB Uzoefu wa Cocaine huanzisha udhibiti wa glutamate ya midbrain na dopamine na sababu ya corticotropin-kutolewa: Jukumu la kurudia kwa sababu ya mkazo kwa kutafuta madawa ya kulevya. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396
  314. Wang, B., Wewe, ZB, Mchele, KC, na Mwenye hekima, RA Kurudia kwa ukatili wa kocaini kutafuta: Wajibu wa receptor CRF (2) na CRF-binding protini katika eneo la upepo wa panya. Psychopharmacology (Berl). 2007; 193: 283-294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Vyanzo vinavyochangia kwenye mkusanyiko wa dopamini ya wastani wa dopamini katika kiini cha accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252-262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., na Bonci, A. Kipengele cha kutolewa kwa Corticotropin inahitaji protini ya kinga ya CRF ili uwezekano wa kupokea NPDA receptors kupitia CRF receptor 2 katika neurons dopamine. Neuron. 2003; 39: 401-407
  317. Kalivas, PW na Duffy, P. Kipindi cha muda wa dopamine ya extracellular na uhamasishaji wa tabia ya kukodisha. I. vituo vya Dopamine axon. J Neurosci. 1993; 13: 266-275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G., na Glowinski, J. Utekelezaji wa utekelezaji wa mfumo wa DA mesocortical na matatizo. Hali. 1976; 263: 242-244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS, na Zigmond, MJ Tofauti tofauti ya dhiki kwenye kutolewa kwa dopamini katika striatum, kiini accumbens, na kamba ya mbele ya kati. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC, na Kalivas, PW Mzunguko wa mzunguko na mzunguko wa msingi unaotokana na uharibifu-ikiwa ni urejeshaji wa tabia ya kutafuta cocaine. J Neurosci. 2004; 24: 1551-1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., na Nakanishi, S. Utoaji wa njia maalum ya kiini accumbens katika malipo na tabia ya aversive kupitia receptors selective transmitter. Proc Natl Acad Sci Marekani A. 2013; 110: 342-347
  322. Smith-Roe, SL na Kelley, AE Uwezeshaji wa NMDA na dopamine D1 receptors ndani ya msingi wa kiini accumbens inahitajika kwa kujifunza kujifunza kwa vijana. J Neurosci. 2000; 20: 7737-7742
  323. Berridge, KC na Robinson, TE Je! Ni jukumu la dopamini kwa malipo: athari ya Hedonic, kujifunza tuzo, au ujasiri wa motisha ?. Ubongo Res Brain Rev Rev. 1998; 28: 309-369
  324. Mwenye hekima, RA na Koob, GF Maendeleo na matengenezo ya madawa ya kulevya. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 254-262
  325. Solomon, RL na Corbit, JD Mtazamo wa mchakato wa mpinzani wa motisha. II. Uvutaji wa sigara. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158-171
  326. Solomon, RL na Corbit, JD Mtazamo wa mchakato wa mpinzani wa motisha. I. Mienendo ya muda mfupi ya kuathiri. Mshauri wa Psycho 1974; 81: 119-145
  327. Wikler, A. Maendeleo ya hivi karibuni katika utafiti juu ya msingi wa neurophysiologic wa madawa ya kulevya. Am J Psychiatry. 1948; 105: 329-338
  328. Robinson, TE na Berridge, KC Msingi wa neural wa tamaa ya madawa ya kulevya: Nadharia ya kuhamasisha ya kulevya. Ubongo Res Brain Rev Rev. 1993; 18: 247-291
  329. Stewart, J. Vipimo vya madawa ya kulevya na visivyosababishwa na madawa ya kulevya katika kurudi kwa opiate na madawa ya kulevya yenye nguvu. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7: 591-597
  330. Stewart, J., de Wit, H., na Eikelboom, R. Jukumu la madhara ya madawa ya kulevya yasiyo na masharti na yaliyotokana na madawa ya kulevya katika kujitegemea utawala wa opiates na stimulants. Mshauri wa Psycho 1984; 91: 251-268
  331. Stewart, J. na Mwenye hekima, RA Kufufua tena kwa tabia za heroin za uongozi wa kibinafsi: Morphine inapendekeza na naltrexone huzuia upya kujibu baada ya kupotea. Psychopharmacology (Berl). 1992; 108: 79-84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A., na Koob, GF Uondoaji wa hali ya hewa hutumia heroin matumizi na hupunguza unyeti wa malipo. J Neurosci. 2006; 26: 5894-5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA, na Phillips, PE Matumizi ya kocaini ya ziada yanayotokana na ishara iliyopungua ya dopamini katika striatum. Nat Neurosci. 2014; 17: 704-709
  334. Koob, GF Kuimarisha hasi katika madawa ya kulevya: giza ndani. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559-563
  335. Tsibulsky, VL na Norman, AB Kizuizi cha kimaumbile: mfano wa kiasi cha uhifadhi wa cocaine binafsi. Resin ya ubongo. 1999; 839: 85-93
  336. Mwenye hekima, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., na Haki, JB Jr. Kupungua kwa kiuchumi katika kiini hukusanya mkusanyiko wa dopamine wakati wa pembejeo za kikaboni za ubongo katika panya. Psychopharmacology (Berl). 1995; 120: 10-20