Jukumu la plastiki ya synaptic katika maendeleo ya vijana wa kazi (2013)

abstract

Maendeleo ya vijana wa kazi ya mtendaji

Ujana bado huelezewa kuwa ni kipindi cha kuanzia mwanzo wa ujana na kumaliza na kutekeleza majukumu ya watu wazima.¹ Ni wakati wa kuongeza kasi ya kujihusisha na tabia hatari zinazojumuisha majaribio na pombe, tumbaku, madawa ya kulevya na tabia ya ngono. Dahl¹ ameita ubongo wa ujana 'sanduku la asili' kwa sababu homoni za gonadal zinahimiza tabia za kupendeza na za kupendeza, kama vile ngono, kuongezeka kwa nguvu ya kihemko, na kuchukua hatari, lakini mifumo ya ubongo inayodhibiti na kudhibiti hamu hizi za kihemko na hamu bado kukomaa.

Kiti cha mapendeleo (PFC) kinashirikiana na utendaji wa mtendaji, yaani, mwenendo wa kuongozwa ndani, mipango ya lengo, na udhibiti wa msukumo, ambao huunda kiini cha kufikiri kwa busara na kutumikia kukabiliana na tamaa ya kupindukia na kuangalia tabia ya kuchukua hatari.^{2, 3} PFC ni kanda ya mwisho ya ubongo ili kukomaa,^{4, 5, 6, 7} na kwa hiyo haishangazi kuwa uwezo wa kupoteza tabia ya ndani, utunzaji wa kumbukumbu, na ujuzi wa shirika haufikia uwezo kamili wa kazi ya watu wazima mpaka katikati ya ujana wa marehemu.^{8, 9, 10, 11, 12}

Crews et al.¹³ yamefananishwa kati ya ujana na vipindi vya mapema muhimu, ambazo hutegemea plastiki ya kukuza uunganisho wa hisia na kuruhusu uingizaji wa mazingira (sensory) wa uhusiano mzuri wa hisia. Hasa, wamependekeza kwamba katika mzunguko wa vijana wa PFC inaweza kuwa na plastiki sawa na ujibu wa mambo ya mazingira, na kama matokeo na kuongezeka kwa hatari ya madhara ya madawa ya kulevya na dhiki.¹³

Tathmini hii inachunguza maandishi juu ya maendeleo ya vijana katika aina zote na inazingatia jukumu ambalo plastiki iliyopatanishwa na glutamate inaweza kucheza katika kukomaa kwa mzunguko wa PFC katika ujana. Imeandaliwa kwamba ujana huwakilisha awamu ya shughuli za kuongezeka kwa muda mrefu (LTD) utaratibu unaosababishwa na uharibifu wa synaptic na zaidi kwamba kukomesha kwa awamu hii ya LTD-permissive inaashiria mabadiliko kwa uzima.

Hatimaye, kuzingatia hutolewa kwa uwezekano kuwa hatari kubwa zaidi ya vitu vya unyanyasaji na dhiki inaweza kuwakilisha mwingiliano kati ya mambo haya ya mazingira na njia za LTD za plastiki ambazo zinazidishwa wakati wa ujana. The hypothesis inavyoendelea katika tathmini hii, wakati wa mapema, inalenga kufungua utafiti zaidi juu ya mifumo iwezekanavyo ya Masi inayohusishwa na maendeleo ya vijana wa PFC. Hasa syntaptic plastiki imekuwa alisoma sana chini katika PFC kuliko katika hippocampus; hata hivyo, ushahidi unaoonyesha unaonyesha kwamba uwezekano wa muda mrefu mrefu (LTP) na LTD una jukumu muhimu katika utambuzi wa utambuzi ulioingiliwa na PFC na labda wakati unafadhaika katika magonjwa yanayohusiana na malfunction hii.¹⁴

Uendelezaji wa vijana kabla na vipindi muhimu vya hisia

Tyeye maalum na upigaji picha wa wiring wa ubongo sio kabisa maumbile yaliyopangwa lakini badala yake imara kupitia taratibu za nguvu zinazotokea katika ubongo unaoendelea. Ujana huwakilisha wakati wa mwisho katika mfululizo wa hatua za maendeleo ambazo zinabadili ubongo mwingi katika fomu yake ya watu wazima. Ili kuelewa kikamilifu maendeleo ya vijana, ni muhimu kufahamu jinsi inatofautiana na maturation ya awali ya vijana.

Utaratibu wa maendeleo ambao akaunti kwa ajili ya kufanyiwa marekebisho makubwa ya kuunganishwa hutokea kabla ya kuanza kwa ujana, yaani, kabla ya siku ya ujauzito 28 (PD28) katika panya, miezi 9 katika paka, na miaka 3 katika nyasi zisizo za kibinadamu^{15, 16, 17} na ni pamoja na upungufu mkubwa wa neurons na axons.^{18, 19} Hakika, ubongo wa mamalia mdogo hujulikana na mwenzake mzee kwa uwepo wa uhusiano kati ya maeneo ya ubongo ambayo hayajaunganishwa katika ubongo kukomaa ana kwa uingiliano wa mashamba ya terminal yaliyogawanyika katika ubongo wa watu wazima. Kwa mfano, katika hamsters na watoto wachanga, makadirio yasiyopatikana ya retinocollicular, yaani kutoka retina hadi colliculus ya juu ya juu (SC), sio tu kuchukua wilaya iliyopanuliwa sana katika SC kulingana na ile ya ubongo wa watu wazima lakini pia hutoka kwa pua kama pamoja na seli za kidini za retinal.^{20, 21, 22} Kuondolewa kwa makadirio ya terminal ni kuhusishwa na kupoteza kwa seli hizi za pua, ipsilaterally-projing ganglion.²² More kwa ujumla, katika mfumo mkuu wa neva juu ya upungufu wa neuroni na kifo cha neuronal inayofuata ni njia ya kawaida iliyoajiriwa na ubongo unaoendelea ili kuhakikisha kuwa usawa sahihi wa makadirio na neurons zinazopokea hupatikana.^{19, 23, 24, 25}

Aina ya pili ya kuongezeka kwa ubongo katika ubongo unaoendelea ni uharibifu mdogo kwa uhusiano wa axoni na kuacha neurons ya asili isiyo ya kawaida. Kwa mfano, katika mfumo wa neva wa kati, makadirio ya kimalini ya kamba ambayo yanenea katika kittens na panya vijana ni kikwazo kwa watu wazima wanaojitokeza kwa kutekelezwa kwa misuli ya kamba bila kupoteza seli.^{26, 27, 28} Uchunguzi wa hesabu wa nambari ya axon katika sehemu kubwa huonyesha ukubwa wa aina hii ya kuzorota kwa sababu idadi ya axons katika ubongo mdogo usio wa binadamu hutoka mara mbili (njia ya optic) kwa mara 3.5 (corpus callosum) idadi katika ubongo wa watu wazima.^{29, 30, 31} Aina zote za kuzorota, zinazohusisha upungufu wa neurons au kupoteza axons, zinahusishwa na kuharibiwa kwa synapses iliyoanzishwa.³² Hata hivyo, matukio haya ya maendeleo ya awali yanatokea kwa wakati ambapo, jumla, synapses huongezeka kwa wiani.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Mfano wa classic au marekebisho mapema ya kuunganishwa, ambayo ya kupunguza pembejeo polyneuronal kwenye nyuzi moja ya misuli kwa axon moja, inaonyesha jinsi idadi ya synaptic inaweza kuongezeka kwa kuwa mseto wa moja kwa moja unapanda plexus ya mwisho zaidi.^{18, 39} Vivyo hivyo, katika regression ya kati ya mfumo wa neva ya synapses zisizofaa ni zaidi ya fidia kwa ukuaji na upanuzi wa mashamba sahihi ya terminal.⁴⁰

Ushahidi mkubwa umesisitiza kuwa upyaji wa uhusiano katika ubongo ni utegemezi wa shughuli na kwa hiyo umeidhinishwa na utaratibu wa Kiebrania.^{41, 42, 43, 44, 45} Ingawa kurekebisha kawaida ya uhusiano katika mfumo wa Visual unaweza kuendelea kwa kukosekana kwa pembejeo za Visual⁴¹ kuna kipindi cha plastiki wakati wa maendeleo ya baada ya kuzaa ambayo inaruhusu rewiring katika kukabiliana na mazingira ya hisia ya mabadiliko.^{43, 46, 47} Ni muhimu kutambua kwamba vipindi muhimu vya upasuaji wa hisia hutokea katika kipindi hicho cha vijana kabla ya kuunganishwa kwa kuunganishwa.^{34, 48, 49}

Ujana: uondoaji wa synaptic na uwiano wa msamaha / uzuiaji

Tukio la kukomaa linalounganishwa mara kwa mara na hatua ya ujana ya ukuaji ni kupunguza wiani wa synaptic au 'kupogoa synaptic.' Uchunguzi wa upimaji wa sinepsi katika nyani asiye wa kibinadamu umefunua kuongezeka kwa usawa wa wiani wa synaptic katika maeneo mengi ya korti ambayo huongezeka wakati wa mwezi wa tatu baada ya kuzaa, hupungua polepole (3%) hadi umri wa miaka 10 na kupungua kwa kasi (2%) kutokea kati ya miaka 40 na 2.7 (utu uzima).^{35, 36, 37, 38} Katika kiti cha kibinadamu wakati wa kiwango cha juu cha synaptic wiani hupigwa katika mikoa tofauti, lakini muundo wa msingi wa wiani wa synaptic ya kilele katika utoto wa mapema ikifuatiwa na kuondokana kabisa na uharibifu wa synapse wakati wote wa mapema (kikao cha ukaguzi) au katikati ya ujana (PFC) ni mkataba wa msingi na tafiti zisizo za kibinadamu.^{4, 50} Takwimu za hivi karibuni zimeanzishwa kuwa uondoaji wa synapse kwa wanadamu hauishi katika ujana lakini unaendelea kwa kiwango cha chini katika uzima wa watu wazima.⁵¹ Aidha, katika cortex ya binadamu protini za synaptophysini zinazohusiana na synaptic na protini-95 (PSD-95) zinaonyesha mwelekeo sawa wa kilele katika utoto na kupungua kwa ujana,⁵² ingawa ni lazima ieleweke kwamba uchunguzi wa hivi karibuni uligundua kiwango cha kuongezeka kwa molekuli zinazohusiana na synaptic wakati wote wa kijana.⁵³ Hata hivyo, ushahidi wengi unasema kwa kupogoa synaptic kama mchakato wa kusisimua mwishoni mwa matukio unaohusishwa na ujana. Aina nyingine zimejifunza kidogo sana lakini zinaonyesha mfano unaofanana. Uzito wiani wa synaptic ulizingatiwa na wiki ya 7th baada ya kujifungua katika paka.³⁴ Katika panya, takwimu za hivi karibuni zinaonyesha kwamba kiwango cha juu cha mviringo katika PFC kinapatikana kwa PD31 na wiani wa mgongo kupungua baada ya hapo hadi PD 57 au PD60, yaani, umri wa watu wazima.³³

Kuondolewa kwa synaptic katika ujana kunafikiriwa kwa kiasi kikubwa kushuka kwa kiasi kikubwa cha kijivu kinachotambuliwa kwa njia ya imaging ya muda mrefu ya magnetic resonance (MRI) ya masomo ya kibinadamu. Ingawa kupunguzwa kwa kuunganishwa kwa synaptic kunaweza kuongozwa na kufutwa kwa mchakato wa glial na neuronal, kuondoa miili ya kiini ya neuronal hutokea mapema sana katika maendeleo.⁵⁴ Moja ya mafunzo ya MRI ya muda mrefu ya masomo ya binadamu yameona mifumo tofauti ya ukuaji wa maendeleo kwa kiasi kikubwa cha kijivu na nyeupe: kiasi cha nyeupe kikubwa kilichoongezeka linearly hadi umri wa miaka 22 ambapo kijivu cha kijivu kilichokuwa kikubwa katika pembe za mbele na za parietal zilizotokea tu kabla ya ujana (~10 -12 miaka) na kisha kukataa kiasi cha watu wazima.⁵ Uchunguzi wa vipande vya watoto na vijana, ikiwa ni pamoja na utafiti mmoja wa hivi karibuni mkubwa, pia unaonyesha mifumo ya kupinga kwa suala la kijivu na nyeupe.^{55, 56, 57} Kwa kushangaza, kubadilisha kiasi cha cortical juu ya upeo wa umri huu ni maarufu zaidi katika lobes mbele na parietal.^{8, 58, 59} Kwa kweli, uchunguzi wa hivi karibuni unaonyesha kuwa kuna maendeleo ambayo maeneo makubwa ya chama cha cortical kama PFC ni ya mwisho kuonyesha kupungua kwa kiasi cha kijivu.⁷

Umuhimu wa kazi ya uondoaji wa synaptic wakati wa ujana, ingawa bado unigmatic, inawezekana inahusisha marekebisho ya usawa wa kusisimua / uzuiaji juu ya neurons binafsi na ndani ya mitandao. Sababu kuu ya kuunga mkono hypothesis hii inatokana na maalum ya kupoteza: synapses ya kusisimua yamepungua kwa uharibifu ambapo synapses ya kuzuia haipatikani.^{35, 37} Hata kupoteza kifungo cha axon chandelier katika PFC, matokeo ambayo awali ilikuwa kutafsiriwa kama kupoteza synapses inhibitory,⁶⁰ sasa inasaidia kuondoa pembejeo ya excitatory kwa mwanga wa data mpya ya physiologic.⁶¹ Aidha, ushahidi wa hivi karibuni umesisitiza kuwa D2 receptors ya dopamine juu ya interneurons hupata mabadiliko makubwa ya matukio wakati wa ujana.^{62, 63, 64} Kabla ya ujana, kuchochea kwa D2 husababisha hakuna athari au inhibitisho dhaifu tu juu ya interneurons. Hata hivyo, katika kuchochea wanyama wa watu wazima wa receptors D2 ni excitatory sana na kwa hiyo matokeo katika kukataa kwa nguvu ya interneurons na kuzuia nguvu ya malengo yao ya kiini pyramidal. Matokeo yake, uzuiaji unapata nafasi ya kuongezeka kwa ujana kupitia kuongezeka kwa kupambana na dopamine-mediated risasi ya interneurons pamoja na faida jamaa katika uwiano kuzuia / excitatory synapse. Katika PFC, uchunguzi wa neurophysiologic umeanzisha jukumu muhimu la synapses inhibitisho katika kupatanisha habari kati ya mitandao.^{65, 66} Aidha, interneurons haraka-spiking kupatanisha gamma oscillations ambayo ni muhimu kwa hesabu cortical katika maeneo mengi ya kamba na usindikaji utambuzi katika PFC.^{67, 68} Kwa hiyo, usawa sahihi wa kuzuia na uchochezi inaonekana kuwa muhimu kwa kazi ya kawaida ya mtendaji, na kinyume chake, ugumu wa usawa huu unafikiri kuwa ni sehemu ya msingi ya ugonjwa wa akili.^{69, 70}

Njia za molekuli zinazohusiana na utulivu wa synaptic na kupogoa kwa synaptic

Utulivu wa kuingiliana na uondoaji wa synapse ni wachezaji wa msingi katika michakato ya matukio inayohusishwa na maendeleo ya vijana na vijana. Mpito wa synapses ya chini kwenye synapses kukomaa inawakilisha hatua ya kwanza katika udhibiti wa synapse. Vipokezi vya N-methyl-D-aspartate (NMDAR) vinatajwa mapema sana kwenye membrane ya postsynaptic, lakini mabadiliko ya hali ya kukomaa zaidi ya synapse inahusika na kuajiri kwa asidi-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptors (AMPAR) kwa synapse.^{71, 72, 73, 74} Ufafanuzi wa AMPAR kwenye utando wa postsynaptic unahusishwa na uwezekano wa muda mrefu wa muda mrefu wa NMDAR (LTP), utaratibu huo huo ulioelezwa awali katika hippocampus kwa kujifunza na kumbukumbu.^{73, 74, 75, 76} Mchakato wa pili wa NMDAR, LTD, matokeo wakati kusisimua kwa hisia kushindwa kuamsha neuron ya lengo.⁷⁶ Kwa namna nyingi LTP na LTD ni michakato ya kinyume ingawa wanahusika tofauti za utaratibu wa uingizaji wa intracellular.^{77, 78, 79, 80} Kichocheo kikuu cha NMDAR kinaweza kuimarisha uimarishaji wa shughuli za synapses kupitia LTP au kudhoofisha kupitia LTD, na kuingizwa kwa AMPAR au kuondolewa kutoka kwenye membrane ya postsynaptic ni njia ya mabadiliko haya kwa nguvu ya synaptic.^{81, 82} Muhimu sana, LTP na LTD haziimarisha au kudhoofisha uhusiano wa synaptic (muda mfupi wa plastiki) lakini kwa kweli husababisha kuongeza au kupoteza synapses (muda mrefu plastiki) hata katika ubongo wa watu wazima.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Vizuri kabla ya jukumu la NPDAR-mediated LTP katika kuanzisha uhusiano mkali wa synaptic ilitambuliwa, Constantine-Paton et al.⁴⁴ imesababisha kuwa marekebisho ya utegemezi wa shughuli ya kuunganishwa katika ubongo unaoendelea yanaweza kupatanishwa na NMDAR kwa sababu hizi receptors zinastahili kabisa kutambua uanzishaji wa kabla na baada ya kushinikiza. Ushahidi unaokua sasa unaunga mkono wazo la kuwa LTP na LTD zinahitajika kwa ajili ya kizazi cha ramani za shamba la whisker kwenye kiti cha msingi cha somatosensory na nguzo za utawala wa maonyesho katika kiti cha msingi cha visual, zote mbili zinazohusisha upyaji wa pembejeo za thalamic kwa safu ya 4.^{49, 93, 94, 95, 96} Katika maendeleo, kama katika kujifunza na kukumbuka, plastiki ni bidirectional, yaani, shughuli iliyofananishwa ya pembejeo zinazohusiana inaweza kusababisha TPP na kusababisha kukomaa kwa masafa na uimarishaji; Kinyume chake, shughuli isiyo na nguvu inaweza kupunguza nguvu ya synaptic kupitia LTD na kutayarisha kuondokana na kuondokana.⁹⁷

Hivi karibuni, mabadiliko ya NMDAR yameunganishwa na vipindi muhimu vya plastiki ya mapema ya maendeleo. NMDAR subunit utungaji mabadiliko kutoka NR2B zaidi ya NR2A fomu nyingi katika maendeleo mapema katika maonyesho ya kuona na somatosensory.^{98, 99, 100} Aidha, kuhama kwa NR2B kwa NR2A inaonyesha mawasiliano mabaya kwa vipindi muhimu kwa ngozi ya ngozi: mwanzo wa kipindi muhimu ni alama ya ongezeko la NR2A kujieleza, na mwisho wa kipindi muhimu huhusishwa na kupungua kwa kujieleza NR2B.^{100, 101} Muhimu sana, kubadili siofungwa kwa umri fulani lakini kwa kweli inaweza kuchelewa na kunyimwa kwa hisia, ikionyesha kwamba inadhibitiwa na shughuli.^{93, 102, 103, 104, 105} Kwa upande mwingine, mabadiliko kutoka kwa NR2B hadi kwa NR2A subtypes receptor hudhibiti uelewa wa uhusiano huu na kuchochea kwa NMDARs. Kwa mfano, katika kitovu cha msingi cha visara ya ferret, viwango vya NR2B tayari vilikuwa vikubwa juu ya kufunguliwa kwa jicho na kupungua kwa safu ya 4 mwishoni mwa kipindi kikubwa kwa ajili ya plastiki ya nguzo za utawala wa ocular lakini kubaki juu ya safu 2 / 3.¹⁰⁶ Vivyo hivyo, masomo ya physiologic katika kamba ya visu ya paka imeonyesha kuwa neurons za 4 za kamba, lakini si safu za 2 / 3, zinaonyesha kupunguzwa kwa unyenyekevu wa shughuli za kujisikia na za kutosha kwa mpinzani wa NMDAR mwishoni mwa kipindi muhimu.¹⁰⁷ Pamoja na matokeo haya yanaonyesha kwamba kubadili kutoka NR2B hadi NR2A iliyopangwa receptors kukomesha kipindi muhimu ya uzoefu-tegemezi plastiki kwa ajili ya kuanzishwa kwa ocular nguzo ya utawala katika cortex Visual.

LTP-mediated LTP na LTD inaweza pia kuunda chini ya molekuli kwa ajili ya kupogoa synaptic vijana, pamoja na msisitizo mkubwa juu ya LTD na synaptic kuondoa. Je! Utaratibu huo unawezaje kwa michakato miwili tofauti ya maendeleo? Labda kipindi cha ujana kinafanana na kuenea kwa kiasi cha usawa wa LTP / LTD utaratibu na kuenea kwa sambamba ya kuondoa ya synaptic juu ya ziada ya synaptic. Katika vipande vya hippocampal ya panya, uwiano wa NR2A / NR2B uliongezeka umeunganishwa na kupunguza umaskini wa mgongo na kuimarisha uimarishaji wa synaptic, unaonyesha jukumu katika muundo wa subunit NMDAR katika kusimamisha synaptogenesis.¹⁰⁸ Zaidi ya hayo, hali ya NR2A haiwezekani kwa LTP. Hii ni kwa sababu ya protini kinase II (CaMKII) ya calcium / calmodulin, ambayo ina jukumu imara katika LTP,^{109, 110} hufunga kwa upendeleo kwa subunit ya NR2B.^{110, 111, 112} Kwa hiyo, kujieleza NR2B kwenye membrane ya postsynaptic imeonyeshwa kuwa muhimu kwa induction ya LTP, wakati jukumu la NR2A katika LTP halijasimamishwa.^{113, 114, 115} Aidha, maneno ya NR2A yanasimamishwa na ligand kumfunga kwa NMDAR na kwa hiyo shughuli ni modulated wakati NR2B kuelezea haitategemea shughuli za awali.¹¹⁶ Kwa hiyo, subunit ya NR2A inafikiriwa kuwajibika kwa metaplasticity ya synapses, yaani, mabadiliko katika uwezekano wa plastiki inayofuata ya syntaptic.^{117, 118} Kwa umri na shughuli, subunits za NR2A zimeingizwa kwenye membrane ya postsynaptic, ikitumia sehemu ndogo za NR2B.¹¹⁶ Matokeo yaliyotokana na NR2A / NR2B yameongezeka kwa kiwango cha juu cha kuingizwa kwa LTP na kinyume chake hali inayofaa zaidi kwa induction ya LTD.^{118, 119}

Jukumu la plastiki katika neocortex sio imara kama vile kwenye hippocampus. Hata hivyo, LTP na median-mediated LTP wameelezwa katika neocortex ya kuona¹²⁰ na synapses nyingi katika PFC.^{121, 122, 123} Hasa, LTD ilipatanishiwa kwa njia ya receptors metabotropic glutamate (mGluRs) imeonekana kama mabadiliko makubwa kwa NMDAR-mediated LTD katika maeneo yaliyoenea ya ubongo^{124, 125, 126} na kwa hiyo inastahili kuzingatiwa kama uwezekano wa msingi wa Masi ya kupogoa synaptic katika PFC. Katika suala hili, plastiki ya mGluR imeelezewa katika synapse ya thalamocortical katika kamba ya somatosensory,¹²⁷ labda inaonyesha kuwa aina hii ya plastiki pia iko katika synapses ya thalamic mediodorsal katika PFC. Hata hivyo, katika synapse ya thalamocortical, mGluR LTD inachukua presynaptically kupunguza kupunguzwa kwa transmitter na kudhoofisha shughuli synaptic.¹²⁷ Utaratibu kama huo hauwezi uwezekano wa kusababisha kupoteza kwa synapse na mapinduzi ya mgongo na kwa hiyo haitakuwa mgombea mwenye nguvu kwa ajili ya kuenea kwa synaptic LTD wakati wa ujana. Zaidi ya hayo, mGluR LTD katika maeneo ya postsynaptic katika hippocampus imekuwa kuhusishwa na miiba kubwa yenye wingi wa AMPAR.¹²⁸ Tofauti na hippocampus ambapo miiba kubwa ya uyoga iko katika sehemu nyingi, nyembamba, za filopodial hupatikana katika PFC.¹²⁹ Kwa hivyo, ushahidi mkubwa kwa mGluR katika plastiki kuhusiana na kupogoa PFC synaptic kwa sasa hauna; hata hivyo, kuhusika kwa uwezekano wa mGLuR-mediated LTD katika matunda ya upendeleo wa vijana haiwezi kupunguzwa.

Maswali mengi yataendelea kukabiliwa juu ya jukumu la metaplasticity katika PFC pia. Kama sehemu ya NR2A inalenga hali ya LTD-ya kupokea katika synapse na LTD inahusishwa na kuondokana na synaptic, itakuwa ya kuvutia kujua na wakati NR2B kwa NR2A kubadili inatokea kwenye PFC na jinsi inavyohusiana na kupogoa kwa synaptic ambayo inaboresha kuunganishwa inayohusishwa na udhibiti wa utambuzi wa tabia. Ikiwa hali ya LTD-ya kupokea ni ishara ya ukuaji wa vijana, dhana inayofaa ni kwamba kuna mabadiliko ya ziada ya Masi ambayo yanapunguza sana hali ya LTD-kupokea ujana katika hali ya chini ya kukubalika ya watu wazima. Kubadili hii, ingawa haijulikani sasa, ingebadilisha sambamba katika hali ambayo haikubaliki kukubali mabadiliko katika maelezo ya AMPAR kwenye membrane ya postsynaptic. Kutokana na kwamba kupogoa kwa synaptic huendelea katika uzima wa watu wazima ingawa katika ngazi ya chini kuliko ile ya ujana,^{33, 51} inaonekana kwamba awamu ya mpito ni taratibu badala ya ghafla kusababisha hali ya chini ya plastiki mwishoni mwa muongo wa tatu katika wanadamu.

Maendeleo ya vijana wa kazi ya utambuzi na plastiki ya synaptic

Kazi za utendaji zinazoongozwa na PFC kuonyesha kipindi cha muda mrefu cha kukomaa hutimiza tu wakati wa ujana.^{11, 130} Mabadiliko ya volumetric yanayotokea wakati wa ujana yamehusiana na utendaji bora wa utambuzi, kwa mfano, utendaji wa kumbukumbu ya matusi na wa anga unafanana na sugu ya kijivu kuponda kwenye lobes ya mbele.⁶ Ushauri Mkuu pia umeonyesha kuwa na uhusiano na trajectory ya kupambana na sugu ya kijivu sugu kuponda, kama masomo na akili bora kuonyesha kuongezeka mapema juhudi ya kijana katika kijivu suala kiasi ikifuatiwa na kukonda sawa sawa wakati wa ujana baadaye.¹³¹ Hata hivyo, kupungua kwa cortical wakati wa ujana imekuwa kuhusishwa na mataifa ya magonjwa kama vile Dharura ya Ukosefu wa Matatizo ya Uharibifu (ADHD).¹³² Kwa hiyo, kuna kiwango cha juu cha kupogoa kwa synaptic ambayo ni muhimu kwa maendeleo ya kawaida ya kazi ya watu wazima ya utambuzi.

Utafiti mmoja wa hivi karibuni ulielezea jukumu la kujieleza AMPAR na LTD katika maendeleo ya kazi ya PFC katika panya. Vazdarjanova et al.¹³³ hutumiwa panya ya transgenic ambayo inaelezea zaidi calcyon, protini ambayo inashirikiana na internalization ya AMPAR ya kutegemea shughuli, na iligundua kuwa calcyon juu ya kujieleza juu ya maisha ya panya ilipelekea kuharibika kwa alama ya kutokomeza kwa hofu ya kikaboni (CFE) na uwezo wa kumbukumbu ya kazi, wote wawili hutegemea kazi ya kawaida ya PFC. Kina muhimu zaidi katika mjadala huu, ujana ulikuwa wakati muhimu wa uzalishaji wa upungufu huu. Wakati uelezeo wa juu ulipigwa kimya wakati wa kijana, kazi ya kawaida ya CFE iliokolewa.¹³³ Jambo moja linalowezekana kwa matokeo haya ni kwamba internalization AMPAR na kazi zinazohusiana kama LTD ni nyeti zaidi ya udhibiti wakati wa ujana na kanuni hii ni kuzima, au angalau sana kupungua, katika ubongo wa watu wazima. Ingawa LTD inakabiliwa wakati wa ujana hutafsiriwa katika nambari ya synaptic iliyobadilishwa katika PFC au mahali pengine haijulikani sasa. Hata hivyo, ni jambo la kushangaza kuwa kujieleza kwa calcyon kwa udhibiti umeonekana katika schizophrenia, ugonjwa wa neurodevelopmental ambao uhaba wa PFC kijivu ni maarufu.^{134, 135, 136}

Katika PFC, plastiki ya synaptic imetengenezwa sana na receptor ya dopamini, hasa ya receptor ya D1.^{14, 122, 137} Hii haishangazi tangu kuhamasishwa kwa D1 kukataa imeonyeshwa kwa kuchochea phosphorylation ya AMPAR, ambayo pia inaendeleza biashara ya receptors hizi kwa membrane nje.^{138, 139} Mpokeaji wa D1 kwa hiyo kimsingi huwekwa nafasi ya kubadili mabadiliko katika kujieleza kwa synaptic ya AMPAR na hatimaye kwa nguvu ya synaptic na / au nambari. Katika watu wazima ambao si watu wa kibinadamu, mfumo wa kuhamasisha kwa muda mrefu wa amphetamini hupunguza wiani wa mgongo kwenye seli za piramidi katika PFC na husababishwa na utendaji wa utendaji wa kumbukumbu.¹⁴⁰ Aidha, madhara haya yanaonekana kuwa kutokana na mabadiliko katika receptor ya D1 kwa sababu madhara yote ya utambuzi na morphologic kwenye neurons PFC ya pyramidal yanaweza kuingiliwa na matibabu ya muda mrefu na mgongano wa D1.¹⁴¹ Ikiwa AMPAR-mediated LTD kujieleza iko katika hali ya uelewa mkubwa zaidi kwa uchezaji wa ujana wakati wa ujana, basi kuingiliwa kwa D1-kuhamasishwa kwa utaratibu huu inaweza kukuzwa wakati wa ujana unaosababishwa na matokeo ya kuongezeka kwa synapse. Nyingine modulators inayojulikana ya plastiki synaptic, kwa mfano D2,¹³⁹ muscarinic,¹⁴² na cannabinoid¹⁴³ receptors, inaweza kuwa sawa kuongeza potency wakati wa kijana.

Uwezeshaji wa vijana kwa sababu za mazingira

Ujana umeelezewa kuwa ni wakati wa nafasi ya kuongezeka na ya uwezekano wa kuathiriwa.¹ Kwa muda mrefu imekuwa kutambuliwa kuwa mapema mwanzo wa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya ni kuhusishwa na mkubwa zaidi kwa ajili ya matumizi ya madawa ya kulevya baadaye katika maisha.^{144, 145, 146, 147} Katika miaka ya hivi karibuni, kipindi cha plastiki ya kijana imeonyeshwa kwa muda mfupi na wakati wa hatari kubwa ya kulevya.¹⁴⁸ Wengine wamesema kuwa madawa ya kulevya hujumuisha njia za kujifunza na kumbukumbu katika mtindo usiofaa,^{149, 150} lakini swali la kwa nini kulevya ni mbaya sana katika ujana kuliko wakati wa watu wazima bado haujibu. Vijana pia huhusishwa na ugonjwa wa akili, kama vile viwango vya unyogovu huongezeka katika ujana hasa kwa wanawake,¹⁵¹ na awamu ya prodromal ya psychosis, ikiwa ni pamoja na mwanzo wa schizophrenia, mwanzo wakati wa dirisha la vijana.¹⁵² Pamoja na ukweli kwamba vijana ni kubwa zaidi na nguvu zaidi kuliko watoto wadogo, viwango vya vifo huongeza zaidi ya 200% tangu utoto hasa kwa sababu ya ajali, kujiua, kunywa pombe, na matatizo ya kula.¹

Mojawapo ya madhara zaidi ya mazingira katika ujana ni unyanyasaji wa pombe. Kwa watu wazima, sumu ya ubongo imeandikwa kama matokeo ya unyanyasaji wa pombe usio na muda mrefu: kuponda kinga ya kijivu ni muhimu sana katika PFC¹⁵³ na kuhusishwa na mabadiliko katika wiani neuronal na glia katika orbitofrontal wote¹⁵⁴ na vyeo vya juu vya juu.¹⁵⁵ Kushangaza, madhara mabaya ya matumizi ya pombe yanaonekana yamekuzwa katika ujana. Mafunzo katika masomo ya watu yameonyesha kuwa uharibifu wa kazi ya kumbukumbu hutamkwa zaidi kufuatia hata madhara ya pombe kwa mdogo (umri wa miaka 21-24) kuliko zaidi ya umri wa miaka (25-29).¹⁵⁶ Katika panya ya vijana, uongozi wa ethanol husababisha uharibifu wa kumbukumbu za anga wakati ambapo panya za watu wazima haziathiriwa na dozi sawa.¹⁵⁷ Aidha, matumizi ya ethanol katika panya ambazo zinafanana na kunywa binge husababishwa na ugonjwa mkubwa zaidi wa ugonjwa katika wanyama wa vijana kuliko watu wazima.¹⁵⁸

Msingi wa uwezekano mkubwa wa kunywa pombe wakati wa ujana ni bila shaka ni ngumu na inahusisha ushirikiano na mifumo mingi ya neurotransmitter.¹⁵⁹ Kuhusu neuroplasticity, kuna madhara yaliyotajwa ya pombe kwenye mfumo wa glutamate. Kwa hakika, ethanol inhibitisha neurotransmission ya NMDAR wakati matokeo ya muda mrefu yatokanayo na upasuaji wa homeostatic wa ishara ya NMDAR.^{159, 160} Pia kuna ushahidi unaozidi kupendekeza kwamba ethanol ina athari kubwa zaidi ya glutamate neurotransmission wakati wa ujana kuliko katika maisha ya baadaye. Kutoka kwa Ethanol kwa dozi za chini katika panya ya vijana huhusishwa na kuzuia NPSD-mediated-EPSC katika eneo la CA1 ya hippocampus wakati dozi za juu zinahitajika kuzuia EPSC kwa watu wazima.¹⁶¹ Ethanol pia huzuia LTP katika neurons za CA1 za hippocampus katika vijana lakini si panya za watu wazima.¹⁶² Kwa hiyo, hata matumizi ya pombe kali katika ujana inaweza kuharibu utaratibu wa plastiki ya Kibebbe, na matumizi ya pombe ya muda mrefu katika ujana huweza kusababisha upungufu wa homostatic wa glutamate neurotransmission ambayo inaweza kusababisha mabadiliko ya muda mrefu katika idadi ya synapse na dendritic mgongo morphology.¹⁶⁰ Udhibiti wa nyumbani wa shughuli za synaptic, yaani, ongezeko au kupungua kwa kiwango cha synaptic katika wakazi wote wa synapses, pia hufikiriwa kuwa na uhusiano na kuongezeka au kupungua kwa kujibu kwa AMPAR receptors kwenye membrane ya baada ya synaptic.¹⁶³ Hii inaonyesha tovuti ya uwezekano wa ushirikiano kati ya plastiki ya maendeleo na plastiki ya nyumbani kwa sababu zote zinahusisha biashara ya AMPAR. Zaidi ya hayo, maeneo ya plastiki ya plastiki yanahusiana na taa ambayo inaonyesha plastiki wakati wa vipindi muhimu katika visivyo vya kuona na visivyosababishwa, vinaonyesha njia iwezekanavyo ya uharibifu mkubwa wa mzunguko uliochaguliwa wakati wa tofauti za maendeleo.¹⁶³ Ikiwa syntaptic plastiki katika ujana hutokea hasa katika mzunguko wa neural ambao unapatanisha usindikaji wa mtendaji, basi uharibifu wa upasuaji wa syntaptic kwa wakati huu unaweza kusababisha upungufu wa kudumu katika udhibiti wa hisia, kufikiri mantiki na uzuiaji wa msukumo. Kwa hiyo hii ukosefu wa udhibiti wa mtendaji inaweza kuimarisha tamaa za kulevya na kusababisha ugonjwa wa ulevi zaidi.

Ubongo wa vijana pia husikia zaidi dhiki kuliko ubongo wa watu wazima¹⁶⁴ na kama matokeo inaweza kuwa hatari zaidi ya unyogovu.¹⁵¹ Analogous kwa njia ambayo pombe ina madhara ya umri ambayo yanaweza kutegemeana na maeneo gani ya ubongo ni plastiki, uchunguzi wa hivi karibuni umeonyesha kuwa madhara ya unyanyasaji wa kijinsia, labda shida inayohusishwa na unyanyasaji, hutoa tofauti za ugonjwa wa ubongo wakati wa utoto na umri wa vijana.¹⁶⁵ Hasa, suala la kijivu mbele ya kijivu kilikuwa kikubwa zaidi katika masomo ya watu wazima ambao walipata unyanyasaji wa kijinsia kwa miaka 14-16.¹⁶⁵

Njia za neural ambazo zinaunganisha na kuondokana na madhara yanayoathiri kazi ya utambuzi katika PFC zinahusisha ishara ya monoamini.¹⁶⁴ Kutokana na umaarufu wa dopamine neurotransmission katika kupambana na matatizo, maendeleo ya dopamine innervation ya PFC wakati wa kukomaa marehemu inaweza kutoa ufahamu katika uelewa wa kuimarishwa kwa stress katika umri huu. Katika bongo lisilo la kibinadamu, dopamine innervation ya tabaka katikati ya PFC hupanda karibu na mwanzo wa ujana na kisha hupungua haraka kwa viwango vya watu wazima wakati uhifadhi wa tabaka nyingine imara katika kipindi cha baada ya kujifungua.¹⁶⁶ Viwango vya receptor vya D1 pia hupungua na kushuka kwa viwango vya watu wazima karibu na mwanzo wa ujana.¹⁶⁷ Matokeo haya yanayoonyesha kuwa muundo wa watu wazima wa D1 hufikiwa mapema hauonekani kuunga mkono jukumu la dopamine katika kukuza vijana wa plastiki. Hata hivyo, katika kamba ya mapendekezo ya fimbo, upeo wa kiini umezingatiwa katika usambazaji wa receptors wa D1 na neuroni za kiini pyramidal, lakini si interneurons, kuonyesha viwango vya juu vya receptors D1 katika ujana kuliko wakati wa watu wazima.¹⁶⁸ Takwimu hizi za panya zinaonyesha kuwa mabadiliko katika kujieleza kwa D1 kujieleza inaweza kuongeza kasi ya dopamini ishara katika ujana na hivyo akaunti ya plastiki kubwa wakati huu muhimu. Hata hivyo, ufafanuzi mwingine wa kuaminika ni kwamba hali ya LTD-ya kupokea ya ujana ni nyeti zaidi kwa waendeshaji moduli kama dopamine na kwamba tofauti tofauti zinaweza kupatikana katika njia za glutamate plastiki mediated plastiki katika ubongo wa kijana ikilinganishwa na mwenzake wazima.

Mazingatio ya kliniki

Kutambua misingi ya molekuli ya kupogoa kwa saruji wakati wa ujana inaweza kuwa na upungufu mkubwa wa kliniki. Ikiwa NMDA-mediated LTD imethibitishwa kupunguza uunganisho, basi njia za intracellular zinazohusiana na utaratibu wa LTD, ikiwa ni pamoja na wale ambao huthibitisha internalization ya AMPAR, inaweza kulengwa ili kuzuia kupogoa kwa kiasi kikubwa katika magonjwa kama vile schizophrenia na ADHD. Kwa sababu receptor ya D1 ni modulator muhimu ya plastiki ya syntaptic katika PFC na inaweza hata kuamua polarity ya plastiki, yaani viwango vya juu vya dopamini vinaweza kupitisha synapses ya upendeleo kwa LTD juu ya LTP,¹³⁷ matibabu na wapinzani wa dopaminergic au madawa ya kulevya ambayo yanalenga ishara ya dopamini ya intracellular inaweza pia kuwa na manufaa katika kupungua kwa utaratibu wa uendeshaji wa LTD. Pamoja na mistari hiyo hiyo, madawa ya kulevya ambayo yanayoathiri receptor ya D1 au njia zake za kuthibitisha inaweza kuimarisha athari za dhiki kwenye ubongo wa vijana wa watu walio katika hatari ya unyogovu. Vile vile, ushiriki wa receptors glutamate, ikiwa ni pamoja na mGluRs,¹²⁶ katika madawa ya kulevya na pombe huwafufua uwezekano wa kwamba dawa ya kulenga ya glutamate inaweza kuwa na uwezo wa kupunguza matokeo ya muda mrefu ya matumizi mabaya ya madawa ya kulevya wakati wa ujana. Kwa namna hiyo kwamba ugunduzi wa mifumo ya magonjwa ya MGluR5 ya ugonjwa wa Fragile X imetoa mbinu mpya za matibabu za kutibu ugonjwa huu,^{169, 170, 171} ufahamu mkubwa zaidi katika substrates za Masi za ukuaji wa vijana wa kanda ya mapendeleo inaweza kusababisha maendeleo ya madawa ya kulevya sawa na matatizo na mazingira yanayohusiana na maendeleo yasiyo ya kawaida ya vijana.

Hitimisho

Wakati wa vijana ni wakati ambapo ufumbuzi wa kuunganishwa huanzisha uwiano sahihi wa msamaha / uzuiaji katika PFC, na ni kipindi muhimu kwa maturation ya kawaida ya utendaji kazi. Ujana hutumiwa kuwa wakati ambapo kuenea kwa synaptic inayotokana na LTD inatokea kwa kiwango cha juu katika mikoa inayoongoza kazi ya juu ya utambuzi kama PFC. Zaidi ya hayo, mabadiliko ya watu wazima ni hypothesized kuwa alama na mabadiliko katika synapse kwamba kufanya neuron kukomaa chini nyeti kwa internalization AMPAR, uwezekano wa kupitia LTD na hivyo chini uwezekano wa kufuta retraction ya mawasiliano synaptic.

Shukrani

Vidokezo

Mwandishi hutangaza hakuna mgogoro wa riba.

Marejeo