Vijana huwa na hatari zaidi ya kulevya kwa Cocaine: Ushahidi wa tabia na Electrophysiological (2013)

 

  1. Michela Marinelli

+Onyesha Ushirikiano

+ Maelezo ya Mwandishi

  • Anwani ya sasa ya JE McCutcheon: Idara ya Saikolojia, Chuo Kikuu cha Illinois huko Chicago, Chicago, IL 60607.

  • Michango ya Mwandishi: WCW, JEM, na MM utafiti uliofanywa; WCW, KAF, NEP, na MM uliofanywa utafiti; WCW, KAF, NEP, JEM, na MM ya kuchambuliwa data; WCW, JEM, na MM waliandika karatasi.

  1. Journal ya Neuroscience, 33(11): 4913-4922; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1371-12.2013

abstract

Kwa wanadamu, ujana ni kipindi cha upeo mkubwa wa kuendeleza madawa ya kulevya ya cocaine. Haijulikani kama hii inahusishwa na upatikanaji mkubwa na ufikiaji wa cocaine katika umri huu, au kama ubongo wa vijana ni hatari zaidi ya mali ya kulevya ya cocaine. Hapa, tuliweka chini kijana wa kiume (P42) na watu wazima (~P88) kwa taratibu mbalimbali za cocaine za uongozi. Kwa kuongeza, kuamua kama tofauti za tabia zinahusishwa na tofauti za maendeleo katika shughuli za dopaminergic, tulichunguza na kusimamia shughuli za dopamine neurons. Kuhusiana na watu wazima, panya za vijana huchukua cocaine kwa urahisi zaidi, zilikuwa nyeti zaidi kwa kiwango cha chini, zilionyesha uongezekaji mkubwa wa ulaji wa cocaine, na hazikuwepo na ongezeko la bei (yaani, zilikuwa "nyingi"). Kwa sambamba, vijana pia walionyesha shughuli za juu za eneo la mkoa wa dopamine neurons, kipengele kinachojulikana kuhusishwa na tabia ya kujitegemea ya utawala. Kudhibiti dawa za dopamine D2 kazi ya receptor na quinpirole (agonist) au eticlopride (antagonist), kubadilisha dopamine neuron shughuli, kuondoa tofauti umri katika cocaine binafsi utawala. Takwimu hizi zinaonyesha uhusiano wa causal kati ya vipimo vya tabia na electrophysiological ya dhima ya kulevya ya cocaine. Kwa kumalizia, vijana huonyesha sifa za tabia na electrophysiological ya dhima ya kulevya ya kulevya.

kuanzishwa

Ujana ni kipindi cha uwezo mkubwa wa kuendeleza kulevya kwa cocaine katika binadamu (Kandel et al., 1992; Chambers et al., 2003; Johnston et al., 2011), kama inavyoonekana na maendeleo ya haraka ya ugonjwa na dalili kali zaidi (Anthony na Petronis, 1995; Patton et al., 2004; Reboussin na Anthony, 2006; Chen et al., 2009). Haijulikani kama matokeo hayo yameongezeka kutokana na madhara makubwa ya madawa ya kulevya na majaribio au kama vijana ni nyeti zaidi kwa tabia za kulevya za cocaine. Kuamua hili kwa binadamu ni vigumu kwa sababu mtu hawezi akaunti kwa tofauti katika fursa za kuchukua madawa ya kulevya kwa miaka mingi. Vile vile, haiwezekani kujifunza matumizi ya cocaine bila kukosekana kwa mambo yasiyo ya kibiolojia, kama vile ushawishi wa kijamii kuhusu matumizi ya madawa ya kulevya.

Kutumia mifano ya wanyama, tunaweza kusoma ulaji wa madawa ya kulevya chini ya hali ya upatikanaji sawa wa madawa ya kulevya. Ingawa hakuna kazi moja ya tabia inayoweza kutengeneza kila kipengele cha kulevya, taratibu tofauti za utawala wa kibinafsi zinaweza kutekeleza vipengele maalum vya kuchukua madawa ya kulevya (kwa ajili ya ukaguzi, angalia Lynch na Carroll, 2001). Machapisho ya sasa yanaonyesha kwamba, ikilinganishwa na panya za watu wazima, panya za vijana huchukua zaidi ya madawa fulani ya unyanyasaji (Schramm-Sapyta et al., 2009), kama vile pombe (Doremus et al., 2005; Siegmund et al., 2005), nikotini, na amphetamine (Levin et al., 2007; Shahbazi et al., 2008). Hata hivyo, tafiti za cocaine hazifanani na, kwa bahati mbaya, zilitumia taratibu za upatikanaji wa dozi moja tu. Masomo fulani yanaonyesha kwamba vijana wana ulaji mkubwa zaidi kuliko watu wazima (Anker na Carroll, 2010; Schramm-Sapyta et al., 2011), wakati wengine wanaonyesha kwamba vijana na watu wazima hawapati (Leslie et al., 2004; Belluzzi et al., 2005; Frantz et al., 2007; Kantak et al., 2007; Kerstetter na Kantak, 2007; Harvey et al., 2009; Li na Frantz, 2009). Ili kukabiliana na tofauti hizi, hapa tulitumia aina nyingi za vipimo vya cocaine na taratibu za uongozi wa kibinafsi ili kutengeneza vipimo vingi vya kuchukua madawa ya kulevya, yaani, ulaji na uelewa [upatikanaji wa utawala binafsi, kwa kutumia muda mfupi (ShA) / mrefu (LgA) taratibu za upatikanaji], upanuzi wa ulaji, na matumizi ya cocaine kama kazi ya bei (ulaji wa cocaine wakati uwiano wa kupata dawa huongezeka). Kutumia taratibu hizi, tumegundua kwamba, kuhusiana na panya za watu wazima, panya za vijana zimeonyesha tabia ya cocaine yenye utawala wa kibinafsi.

Udhibiti wa cocaine utawala unaohusishwa na shughuli iliyozidi ya eneo la vikali (VTA) la dopamine neurons katika panya za watu wazima (Marinelli na White, 2000). Kushangaza, shughuli za neopons za dopamini pia huongezeka wakati wa ujana (McCutcheon na Marinelli, 2009; McCutcheon et al., 2012). Tulitaka kuanzisha hatari kati ya hatua za tabia na kisaikolojia za dhima ya kulevya kwa kuendesha madawa ya kulevya ambayo hubadilisha shughuli za dopamine neuron, wakati wa udhibiti wa kibinafsi wa cocaine. Hasa, tulijaribu hypothesis kwamba kupungua kwa shughuli za dopamine neuron katika panya za vijana zitapungua ulaji wao wa juu wa cocaine kwa viwango vya kuzingatiwa kwa watu wazima; Kwa upande mwingine, kuongeza dopamine neuron shughuli kwa watu wazima itaongeza ulaji wao wa cocaine kwa viwango vya kuzingatiwa katika vijana.

Vifaa na mbinu

Masomo

Panya Sprague Dawley panya zilipatikana kutoka koloni ya Portage (Charles River). Wao walikuwa wamewekwa tatu kwa ngome chini ya mzunguko wa 12 h / mzunguko wa giza, kwa joto la kawaida la 22 ± 2 ° na unyevu wa 66% ± 25, na ad libitum upatikanaji wa chakula na maji wakati wote. Panya za vijana ziliponywa siku moja baada ya kuzaa 21 (P21). Panya zote zimefika wiki ya vivarium ~1 kabla ya kuanza majaribio. Wakati wa wakati huu wa kulazimisha, panya zilifanyiwa angalau mara moja. Kuanza kwa ujana uliamua kutoka takribani P35 hadi P44 ukitumia njia ya kujitenga kwa usawa (Kolho et al., 1988); ilitokea kwa takriban P41. Majaribio yote yalidumu 7-10 d isipokuwa imeelezwa na ilianzishwa wakati panya za vijana vya prepubertal, panya za watoto wachanga (zinazoitwa "panya ya vijana" hapa), na panya za watu wazima zilikuwa kwenye P35, P42, na P88, kwa mtiririko huo. Masomo yote yalifanyika wakati wa giza awamu ya mzunguko wa mwanga / giza, wakati panya zinafanya kazi. Uchunguzi ulifanyika kipindi cha kipindi cha ~2.

Uwekezaji wa Cocaine

Panya zilizojaribiwa kwa cocaine binafsi-utawala au majaribio ya majaribio ya cocaine yaliyotokana na cathaterization ya ndani ya mishipa ya nje ya chini ya anesthesia na gesi ya isoflurane (5% induction, 2-3% maintenance). Catheter ya SILASTIC (10-12 μl kiasi kilichokufa) imechukuliwa na mshipa wa mguu na kupitishwa kwa njia ya chini ya kutoka eneo la katikati ya scapular. Wakati wa kupumzika baada ya misaada ya wiki ~1, catheter ilipigwa kila siku kwa saline isiyo na kawaida (100 μl) ili kuzuia kuziba. Siku moja kabla ya kuanza kwa vikao vya kujitegemea, panya ziliwekwa katika vyumba vya kujitegemea (eneo la sakafu ya 41 × 24, Washirika wa MED) kwa ajili ya kawaida kwa vyumba vya 21 h. Hii ilifanyika kuzuia tabia ya kuchunguza kuingiliana na tabia ya utawala wa kibinafsi. Katika jaribio la majaribio, tulibainisha kuwa panya za vijana huchunguza chumba zaidi kuliko watu wazima na kwamba shughuli hii inashirikiana na tabia ya kujitegemea. Kwa hiyo, wakati wa kawaida uliwahi kuondoa uhuru wa umri huu.

Vyumba vya uongozi wa kibinafsi vilikuwa na mashimo mawili ya pua ya kinyume, kinyume cha cm 2 juu ya sakafu katika kila pande fupi za chumba. Vyumba vilikuwa vilivyowekwa ndani ya cubicle ya kuzuia sauti. Wakati wa upungufu, mashimo ya pua yalikuwa yanafunikwa. Wakati wa utawala wa kujitegemea, pua iliyopiga katika shimo moja ("shimoni") ilitoa infusion moja ya madawa ya kulevya [ie, uwiano uliowekwa 1 (FR1); poke moja ya pua ni sawa na infusion moja, isipokuwa kama ilivyoelezwa vingine]; pia ilisababisha mwanga wa mwanga ndani ya shimo la kazi kwa 10 s. Kulikuwa na muda wa muda wa 10-30 wa kuzuia overdosing katika majaribio yote isipokuwa katika jaribio ambalo lilipimwa ulaji kama kazi ya kuongezeka kwa uwiano (bei), ambayo hakuwa na muda. Kutafuta pua kwenye shimo jingine ("haikufanya kazi") hakukuwa na matokeo. Infusions zilitolewa na pampu ya sindano kwa kiasi cha 200 μl / kg (yaani, 30 μl kwa panya ya 150) na kasi ya ~12 μl / s. Idadi ya pua na idadi ya infusions zilikusanywa na Meneja wa Programu ya Ratiba ya Programu ya MED Associates kwa Windows. Uwezo wa catheters ulijaribiwa mara moja kwa panya na Brevital (5 mg / kg, iv) kuelekea mwisho wa jaribio; Panya ambazo hazikujibu majibu mara moja ziliondolewa kwenye masomo. Jumla ya 18 ya panya za 455 (~4%) zilikuwa zimeondolewa kwenye masomo.

Jaribio 1: tofauti za umri katika upatikanaji wa utawala wa kibinafsi

Sh.

Makundi tofauti ya panya waliruhusiwa kujitegemea saline au cocaine (75-1200 μg / kg kwa infusion) kwa 1.5 h kila siku kwa 7-10 d. Dawa hizi za cocaine hufafanuliwa kama ndogo sana (75 μg / kg kwa infusion), chini (150 μg / kg kwa infusion), kiasi kidogo (300 μg / kg kwa infusion), wastani (600 μg / kg kwa infusion), na juu (1200 μg / kg kwa infusion). Vijana waliojitokeza walijaribiwa tu kwa kipimo kidogo cha chini (300 μg / kg kwa infusion). Upatikanaji wa tabia ya uongozi wa kibinafsi na cocaine kwa dozi ya wastani (600 μg / kg kwa infusion) pia ilijaribiwa katika kikundi tofauti cha panya kwa lengo la kuanzisha kigezo cha upatikanaji.

LgA.

Kuchunguza upatikanaji wa madawa ya kulevya wakati upatikanaji wa madawa ya kulevya ulipokuwa wa muda mrefu, kikundi tofauti cha panya kiliruhusiwa kujitegemea cocaine kwa kila siku 6 kwa kiwango cha wastani (600 μg / kg kwa infusion) kwa 10 d.

Jaribio la 2: tofauti za umri katika kuongezeka kwa cocaine kujitegemea utawala

Kundi moja la panya lilikuwa la kwanza kufundishwa kujitegemea kuongoza kiasi cha cocaine (600 μg / kg kwa infusion) kwa 4 d (mara mbili kila siku, kwa vikao nane vya 1.5 h). Kiwango cha wastani kinahitajika ili kuenea kwa kasi (Ahmed na Koob, 1998; Mantsch et al., 2004). Kwa sababu ulaji kwa kiwango cha wastani unatofautiana kati ya vijana na watu wazima (Mtini. 1) na hii inaweza kushawishi kupanda kwa kasi, tulifananisha kiasi cha ulaji wa cocaine kwa miaka mingi wakati wa awamu ya mafunzo ya awali. Kwa kufanya hivyo, panya ziliondolewa kwenye vyumba vya kujitegemea baada ya kufikia infusions ya 15-20, au baada ya 3 h. Baada ya awamu ya mafunzo, panya ziliwekwa chini ya utafiti wa kupanda. Kwa ajili ya utafiti wa kupanda, panya zilijaribiwa 6 kila siku (LgA) au 1.5 kila siku (ShA) kwa 12 d.

Jaribio 3: tofauti za umri katika matumizi ya cocaine kama kazi ya bei

Kundi moja la panya liliruhusiwa kujitegemea kiwango cha juu cha cocaine (1200 μg / kg kwa infusion) kwa kila siku 1.5. Wakati wa kwanza wa 2, tulitumia FR1 (poke moja ya pua ni sawa na infusion moja). Uwiano uliowekwa (yaani, bei) uliongezeka kila siku (FR3, FR6, FR9, FR12, na FR24) ili panya zikamilike vikao viwili kwa kila bei. Uchambuzi ulifanyika katika kikao cha pili kwamba panya zilikamilishwa kwa kila bei. Idadi ya infusions binafsi (ie, matumizi) yaliyowekwa kwenye mkondo wa mahitaji ya maonyesho ulioanzishwa na Hursh na Silberberg (2008; Hasira na Roma, 2013): logi Q = logi Q0 + k(e-A (Q0×C) - 1). Curve hii hutumiwa kupima kiwango cha "msukumo" wa kula dawa (Huru, 1993) na namna ambazo ulaji wa cocaine hupunguza bei ya kuongezeka (yaani, "elasticity ya mahitaji ya cocaine") (Bickel et al., 2000). Hivyo, inachukuliwa kuwa njia nzuri ya kutathmini dhima ya unyanyasaji (Huru, 1993). Q inawakilisha matumizi (idadi ya infusions binafsi), na Q0 ni kiwango cha matumizi kwa bei ya chini kabisa. C inawakilisha bei (yaani, uwiano), na k imewekwa kwa mara kwa mara ambayo inatoa akaunti mbalimbali kwa matumizi ya vitengo vya logarithmic (k = 0.91 katika masomo haya). α inaitwa "thamani muhimu" na inawakilisha elasticity ya mahitaji ya cocaine. Tabia huchukuliwa kuwa "inelastic" wakati matumizi hayatoshi kwa bei (yaani, matumizi huhifadhiwa licha ya ongezeko la bei), na inachukua "elastic" wakati matumizi ni nyeti kwa bei (yaani, kupungua kwa matumizi na ongezeko la bei). Kupungua kwa kasi kunalingana na tabia zaidi ya elastic na α kubwa (Hursh na Silberberg, 2008) kuhusiana na tabia ya inelastic. Kutumia usawa huu, tunaweza kuhesabu Pmax, ambayo ni bei ambayo tabia hubadilishwa kutoka kwa kuingilia kati kwa kuunganisha (Bickel et al., 2000).

Jaribio la 4: tofauti za umri katika kiwango cha cocaine na metabolites zake

Kundi moja la panya liruhusiwa kujitegemea kudhibiti kiwango cha cocaine (600 μg / kg kwa infusion) kwa 1.5 kila siku kwa 2 d. Vikao vya awali vya kujitegemea (siku 1 na 2) vilijumuishwa ili kupunguza athari yoyote ya aversive yanayosababishwa na infusions zisizo za kawaida za cocaine (Twining et al., 2009). Kisha, panya zilipata kompyuta ya 21 iliyosababishwa na infinions ya cocaine wakati wa vikao vya kila siku vya 1.5 kwa 5 ya pili. Infusions zilitolewa kwa vipindi vya wakati, kila 1.5 min kwa infusions tatu za kwanza na kila 5 min kwa wengine. Kusudi la kubuni hii ilikuwa kufuatilia kikao cha kujitegemea wakati wa kuhakikisha usawa sawa wa cocaine katika vikundi. Katika siku ya mtihani (siku ya 7), panya zilikatwa baada ya minada ya 2 baada ya kupokea infusion yao ya mwisho ya cocaine. Dutu la damu lilikusanywa katika mihuri ya 5 ml yenye fluoride ya sodiamu (10 mg) na oxalate ya potasiamu (8 mg); kisha zilizohifadhiwa kwenye -20 ° C. Baada ya uchimbaji na kuondolewa kwa cerebellum, akili zilihifadhiwa na baridi juu ya barafu kavu na kuhifadhiwa kwenye -80 ° C. Sampuli zilipelekwa Chuo Kikuu cha Utah cha Binadamu Toxicology, ambapo cocaine na metabolites (benzoylecgonine, ecgonine ester ester, norcocaine) zilipimwa kwa kutumia spectrometry ya molekuli ya chromatografia ya kioevu (Lin et al., 2001, 2003).

Katika vivo rekodi ya ziada ya seli ya VTA dopamine neurons

Kundi moja la panya lilikuwa limejitenga na hidrojeni (400 mg / kg, ip). Mstari wa mgongo wa mkia ulikatwa kwa ajili ya utawala wa ndani wa mifupa au dawa za kulevya. Panya ziliwekwa katika vifaa vya stereotaxic (David Copf Instruments). Joto la mwili lilifuatiwa na joto la rectal (Medline Industries) na limehifadhiwa katika 37 ± 0.5 ° C na pedi ya joto (Fintronics). Tulitambua kina cha anesthesia kwa kuhakikisha kuwa hakuna ukosefu wa mmenyuko na kuhakikisha viwango vya kupumua kwa 60-80 pumzi / min kwa vijana na 52-72 kupumua / min kwa watu wazima. Katika majaribio mengine, hatua za hali ya usingizi zilikusanywa na electroencephalograms za cortical ili kuhakikisha zaidi hali imara ya anesthesia. Electrode ya kioo ilinunuliwa kutoka kwa pipette ya kioo ya 2-mm-nje-kipenyo, na mchoro wa electrode wima (Narishige PE-2) na kuvunjwa chini ya darubini kwa kipenyo cha ncha ya 1-2 μm. Electrode ilijazwa na rangi ya kijani ya 1% ya haraka (Thermo Fisher Sayansi) katika suluhisho la 2 m la NaCl. Impedance ya electrode ilikuwa 1.5-2.1 MΩ iliyopimwa katika 135 Hz (Winston Electronics BL1000-B). Hiti ya burr ilipigwa juu ya VTA (tazama hapa chini kwa mipangilio). Electrode ilipungua 5 au 6 mm ventral kwa uso wa ngozi kwa vijana na watu wazima, kwa mtiririko huo, na kisha polepole kwenda katika mkoa wa dopamine miili ya neuron na microdrive hydraulic (David Kopf Instruments). Electrodes zilipungua katika mkoa wa VTA, pamoja na "nyimbo" zilizotanguliwa (0.2 mm mbali); eneo lililopandwa kwa watu wazima lilikuwa 3.2-4.0 mm anterior kwa lambda, 0.2-1.4 mm mstari kutoka katikati, na 7.5-8.5 mm ventral kutoka uso cortical kwa watu wazima. Eneo la sampuli katika vijana lilikuwa 2.4-3.4 mm anterior kwa lambda, 0.3-0.7 mm lateral kutoka katikati, na 7.5-8.5 mm ventral kutoka uso cortical. Kuratibu hizi zilibadilishwa kutoa maeneo sawa ya kurekodi ya mwisho, licha ya tofauti katika ukubwa wa ubongo kwa miaka mingi.

Wakati wa kurekodi ya ziada ya seli ya dopamine neurons, ishara za umeme zililishwa kwenye amplifier ya juu-impedance (Fintronics), bandpass iliyochujwa kwenye 400 na 500 Hz au 50 na 800 Hz, iliyoonyeshwa kwenye oscilloscope (Tektronix R5110), na kufuatiliwa na ubaguzi wa dirisha na amplifier audio (Grass AM8; Grass Instruments). Matokeo ya Digital yalifanywa kwa njia ya interface (Mfululizo wa Digidata 1200; Vifaa vya Molecular) kwenye kompyuta binafsi inayoendesha programu ya AxoScope (Vifaa vya Masi), ambayo imeamua shughuli za kuchochea mtandaoni na kuhifadhi data zote kwa uchambuzi wa baadaye. Takwimu zilizohifadhiwa zilichambuliwa na mpango uliofanywa na desturi ambayo huamua sifa za kurusha.

Neurons ya Dopamine ziligunduliwa na eneo la anatomia katika VTA na kwa mujibu wa vigezo vya kawaida vya kisaikolojia (Bunney et al., 1973). Kwa kifupi, vigezo hivi ni kama ifuatavyo: tabia ya mawimbi ya triphasic (+ / - / +) yenye urefu wa urefu wa 2.5-3.5 ms uliopimwa kutoka mwanzo hadi mwisho ukitumia vichungi vya 400-500 Hz au> 1.1 ms kutoka mwanzo hadi kwenye kilele cha kilele hasi kutumia vichungi 50-800 Hz. Mifumo ya kurusha risasi pia inaonyesha viwango vya chini vya upigaji risasi wa 0.5-10 Hz (Neema na Bunney, 1984; Marinelli et al., 2006) na kupasuka kwa muda mfupi, ambayo ni makundi ya spikes ya juu-frequency (Neema na Bunney, 1983). Vigezo hivi ni ~90% sahihi katika kuchunguza neurons ya dopamine (Ukiwa na Grace, 2012). Kuchunguza tofauti zinazohusiana na umri katika shughuli za dopamine neuron, tulikusanya kiwango cha juu cha seli tatu hadi nne kwa panya. Kila rekodi ilikuwa na angalau dakika 3 ya shughuli thabiti (<5% tofauti). Tulichambua kiwango cha kurusha (spikes kwa muda) na muundo wa kurusha. Kwa wa mwisho, kiwango cha shughuli za kupasuka kilihesabiwa kama asilimia ya spikes iliyotolewa kwa kupasuka juu ya idadi ya spikes. Pia tulihesabu mzunguko wa hafla za kupasuka na mali ya milipuko (idadi ya spikes / kupasuka na muda wa kupasuka kwa milliseconds).

Mwishoni mwa kurekodi, panya zilikuwa zimetiwa moyo sana na maji ya kloridi ya ziada. Msimamo wa ncha ya electrode ilikuwa alama kwa kupitisha sasa 28 μA cathodal kwa njia ya electrode kwa ~ ~30 min. Hii imeweka doa ya rangi ya pekee. Ubongo kisha uliondolewa na kuhifadhiwa katika 10% Formalin mpaka sehemu za saruji za mfululizo (40 μm) zilikatwa kwenye microtome ya kufungia (Leica Microsystems). Sehemu ziliwekwa, na uwekaji wa electrode ulihakikishwa na microscopy ya mwanga kwa kutumia atlases ya nyumba kwa vijana wachanga na wazima wa uzito sawa na wale katika utafiti huu. Kama seli hadi nne zilirekodi kwa panya, na kiini cha mwisho tu katika kila panya kilikuwa kilichowekwa na rangi; maeneo ya seli nyingine walikuwa extrapolated kulingana na umbali wao kumbukumbu kutoka seli ya mwisho. Kutokana na tofauti kati ya ukubwa wa ubongo kwa miaka mingi, tumekuwa na sababu ya kusahihisha ili tupate umbali wa umbali huu kwa vijana. Hii ilihesabiwa kwa kulinganisha urefu, upana, na urefu wa midbrain katika akili za vijana na wazima. Sababu za kusahihisha zilikuwa 1.14 kwa anteroposterior, 1.06 kwa mediolateral, na 1.09 kwa dorsoventral. Tulihakikisha kuthibitisha kwamba seli zote zilikuwa ndani ya eneo la VTA la VTA kwa kupiga ramani kwenye ramani ya ziada ya nyumba inayoonyesha mikoa ya dopaminergic ya VTA (stain immunohistochemical kwa tyrosine hydroxylase).

Athari za madawa ya kulevya ambayo hubadilisha shughuli za dopamine neuron kwenye cocaine binafsi-utawala

Kundi moja la panya liruhusiwa kujitegemea kudhibiti kiwango cha cocaine (600 μg / kg kwa infusion) kwa 1.5 kila siku kwa 6 d. Wakati wa kwanza wa 2, tulitumia FR1 (poke moja ya pua ni sawa na infusion moja). Kisha FR iliongezeka hadi 3 (pua tatu zinafanana na infusion moja) kwa 4 ijayo d. Dakika kumi kabla ya mwanzo wa kikao cha mwisho, panya zilipokea sindano ya madawa ya kulevya ambayo yameongezeka au imepungua shughuli za dopamine neuron za midbrain, kwa kufanya dopamine D2-washirikishi wa shule (sasa unaitwa "D2 receptors "). Hasa, panya zilipewa D2 receptor agonist quinpirole [20 μg / kg, sc, kipimo cha autoreceptor-kuchagua ambayo inapungua shughuli za dopamine neuron (Marinelli et al., 2003)], D2 mshtakiwaji wa eptlopride [20 μg / kg, sc, dozi ambayo huongeza shughuli za dopamine neuron (Marinelli et al., 2003)], au salini (chini) kama udhibiti. Kutokana na kwamba vijana na watu wazima huonyesha uelewa sawa wa D2 receptors (McCutcheon et al., 2012), matumizi haya ya dawa ya dawa yanapaswa kusababisha athari sawa na kiwango cha dopamine neuron ya kurusha kwa miaka mingi.

Madawa ya kulevya

HCl ya Cocaine ilitolewa kwa ukarimu na Taasisi ya Taifa ya Dhuluma ya Dawa au kununuliwa kutoka Sigma-Aldrich na kufutwa katika suluhisho la salini la 0.9; pH ya suluhisho ilihifadhiwa kwenye 6.5-7.0 na NaOH 0.1N. Hyvital, quinpirole hydrochloride, na hydrochloride eticlopride yalinunuliwa kutoka Henry Schein na kufutwa katika ufumbuzi wa salini ya 0.9%. Ufumbuzi wa Isoflurane na 0.9% ya salini walinunuliwa kutoka Butler Schein. Maji ya klorini yalinunuliwa kutoka Sigma-Aldrich na kufutwa katika maji yaliyosababishwa.

Uchambuzi wa takwimu

Pumzi za pua na infusions zilichambuliwa na ANOVA kwa kutumia, wakati wafaa, mambo ya kati ya umri (vijana vs watu wazima au vijana wachanga, vijana, na watu wazima), dozi (saline vs cocaine), na hali ya kupata (ShA vs LgA), na vipengele vya ndani ya somo la shimo (kazi isiyoathirika), siku za mafunzo (durations tofauti kwa mujibu wa jaribio), uwiano uliowekwa (FR1, FR3, FR6, FR9, FR12, na FR24), na wakati wa muda (utaratibu wa utabiri kupitishwa). Jaribio la Newman-Keuls ilitumiwa muda mfupi baada ya inachambua. Sehemu ya panya waliofikia upatikanaji ilipimwa na mtihani halisi wa Fisher. Shughuli ya neuron ya Dopamine ilichambuliwa na ya Mwanafunzi t mtihani (vijana vs watu wazima). Viwango vya damu na ubongo vya cocaine na kimetaboliki zake pia zilichambuliwa na ya Wanafunzi t mtihani (vijana dhidi ya watu wazima) isipokuwa sampuli zilikuwa chini ya kizingiti cha kugundua; katika kesi hii, tulitumia Mann-Whitney's U mtihani (vijana vs watu wazima). Takwimu zilizo hapo juu zilichambuliwa na Statistica (StatSoft). Ukomaji wa mahitaji ulifanywa na Prism 6 (GraphPad Software). Tofauti katika maadili ya maadili ya maadili ya maonyesho Q0 na α walikuwa kuchambuliwa kwa kutumia F mtihani (Cassidy na Dallery, 2012). Kiwango cha umuhimu ni 0.05 kwa vipimo vyote.

Matokeo

Uwekezaji wa Cocaine

Jaribio 1: tofauti za umri katika upatikanaji wa utawala wa kibinafsi

Sh.

Tulilinganisha tabia ya utawala wa kibinafsi kwa saline na dozi tano za cocaine. Kwa dozi zote, ulaji wa cocaine kawaida umeimarishwa baada ya 2 d ya udhibiti wa cocaine binafsi (data hauonyeshwa); kwa hiyo, maelezo ya upatikanaji yaliyoonyeshwa Kielelezo 1A inatia data tu kutoka siku ya 3 kuendelea.

Kielelezo 1. 

Upatikanaji wa tabia ya cocaine self-administration katika doa za cocaine. A, Ulaji wa salini au cocaine kwa chini sana (75 μg / kg kwa infusion), chini (150 μg / kg kwa infusion), kiasi kidogo (300 μg / kg kwa infusion), wastani (600 μg / kg kwa infusion), au high (1200 μg / kg kwa infusion) dozi wakati wa kila siku ShA (1.5 h). Kila hatua inawakilisha maana ya ± SEM ya kila kikundi katika kila kipindi cha 1.5 h kujitegemea. Vijana (n = 6, 8, 8, 16, 20, na 12) na watu wazima (n = 6, 8, 9, 11, 18, na 13) kwa dozi 0, 75, 150, 300, 600, na 1200 μg / kg kwa infusion, kwa mtiririko huo; n = 14 kwa vijana waliopangwa kabla ya kiwango cha 300 μg / kg kwa infusion. B, Upatikanaji wa cocaine binafsi utawala kwa kiasi kikubwa cha cocaine katika vijana kuhusiana na watu wazima. Kila hatua inawakilisha maana ya ± SEM ya siku za mwisho za utawala wa 3 kwa dozi zilizoonyeshwa A.

As Kielelezo 1A inaonyesha, vijana na watu wazima wanaofanywa kiasi cha sawa cha saline (athari ya umri, F(1,10) = 0.01, ns), cocaine kwa kiwango cha chini sana (75 μg / kg kwa infusion, athari ya umri, F(1,14) = 0.03, ns), na cocaine kwa dozi kubwa (1200 μg / kg kwa infusion, athari ya umri, F(1,23) = 0.22, ns). Vijana hutumiwa zaidi na cocaine zaidi kuliko watu wazima kwa dozi ndogo (150 μg / kg kwa infusion, athari ya umri, F(1,15) = 11.27, p <0.01), kipimo cha chini (300 μg / kg kwa infusion, athari za umri, F(2,38) = 9.85, p <0.001), na kipimo wastani (600 μg / kg kwa infusion, athari za umri, F(1,36) = 19.83, p <0.001). Panya za Prepubertal pia zilijaribiwa kwa kipimo cha chini (300 μg / kg kwa infusion). Ulaji ulitofautiana kulingana na umri (athari ya umri, F(2,38) = 2.85, p <0.001). Hasa, vijana wa mapema na watu wazima walionyesha ulaji sawa wa cocaine (ns), wakati vijana walionyesha ulaji mkubwa kuliko vijana wa mapema na watu wazima (p <0.001). Kielelezo 1B inaonyesha ulaji wa wastani kwa kila kipimo, juu ya dakika ya mwisho ya 3 ya utawala binafsi kwa kila kipimo. Ulinganisho wa kikundi wa moja kwa moja haukufanywa kwa sababu kipimo kikubwa kilijaribiwa katika majaribio tofauti, kwa miezi kadhaa. Kiwango cha chini kabisa (75 μg / kg) haukujumuishwa kwa sababu wastani wa kikundi ulipigwa na panya moja ya vijana na panya moja ya watu wazima kuonyesha kiasi kikubwa cha ulaji wa madawa ya kulevya, kama mara nyingi hutokea kwa kiwango cha chini sana. Kielelezo kinaonyesha Curve ya kikao-majibu ya aina ya U-aina ya U-cocaine ya utawala binafsi (Lynch na Carroll, 2001) katika vikundi vyote vya umri.

Tutafuatilia ijayo kama vijana wanapata utawala binafsi kwa haraka zaidi kuliko watu wazima kwa kuchunguza idadi ya panya ambazo zilifikia upatikanaji wa utawala wa cocaine binafsi na idadi ya siku ambazo zilichukua kufikia upatikanaji. Ili kufanya jaribio hili, tumeanzisha kigezo cha upatikanaji kama ilivyopendekezwa Mitchell et al. (2005) kutumia kijiko cha usambazaji wa bimodal wa majibu kwenye kifaa cha kazi, cumulated juu ya vipindi vyote vya utawala. Mto huo unaonyesha hali ya mabadiliko katika tabia, ambapo panya hujibu chini ya thamani ya shimo bado haujajifunza uhusiano kati ya pua na kuchochea pua, ambapo panya zinazojibu zaidi ya thamani ya maji hupata tabia ya uongozi. Tulikuwa na kikundi kikubwa cha panya (vijana, n = 55; watu wazima, n = 58), ambayo vijana walionyesha tena ulaji mkubwa zaidi kuliko watu wazima (Mtini. 2A; umri wa athari, F(1,111) = 26.89, p <0.001). Watu wazima walionyesha usambazaji wa bimodal wa kuteka pua, na kijiko kwenye viboreshaji 15 vya pua. Kwa upande mwingine, vijana hawakuonyesha usambazaji wa bimodal, kwa sababu walikosa viwango vya juu vya viwango vya majibu ya chini (Mtini. 2C), inaonyesha upatikanaji wa haraka wa utawala binafsi. Kwa kweli, kwa kutumia kigezo cha upatikanaji wa infusions ya 15, vijana walionyesha kasi na zaidi ya upatikanaji kuliko watu wazima (Mtini. 2B; Fisher halisi, mkia miwili, p = 0.001). Zaidi ya hayo, kwa siku ya mwisho, watu wa 29% walishindwa kutekeleza vigezo vya ununuzi kinyume na% 5 tu kwa vijana. Kwa hiyo, vijana walikuwa na uwezekano zaidi kuliko watu wazima kupata cocaine binafsi na utawala na kupata haraka zaidi.

Kielelezo 2. 

Mfumo wa upatikanaji wa utawala wa cocaine kwa kiwango cha wastani (600 μg / kg kwa infusion) wakati wa Sh (1.5 h). A, Pitia katika kikundi kilichotumiwa kwa kusudi la kuanzisha vigezo vya upatikanaji. Kila hatua inawakilisha maana ya ± SEM ya kila kikundi katika kila kipindi cha 1.5 h kujitegemea. Rekodi ya infusion ya wawakilishi, kutoka kwa kijana na mkufu wa watu wazima juu ya kipindi cha 1.5 hi-utawala. B, Kiwango cha upatikanaji wa cocaine binafsi utawala. Mistari inawakilisha asilimia ya panya ambazo zimetimiza vigezo vya upatikanaji. C, Usambazaji wa pua huingia kwenye shimo la kazi wakati wa upatikanaji wa cocaine binafsi utawala. Idadi ya pua kutoka panya zote na vikao vyote vinapigwa katika vipindi vya 5. Baa ni idadi ya pua ya shimo ya shimo kwenye kila wakati fulani wa bin. Vijana, n = 55; watu wazima, n = 58.

LgA.

Ili kuhakikisha kuwa tofauti katika ulaji wa cocaine hazikusababishwa na muda usiopunguzwa wa sampuli, sisi pia tulilinganisha tabia ya upatikanaji wa panya ya vijana dhidi ya watu wazima wakati wa LgA ili kukodisha utawala wa kibinafsi. Kama Kielelezo 3 inaonyesha, vijana walionyesha ulaji mkubwa wa cocaine ikilinganishwa na watu wazima katika utaratibu wa LgA (vikao vya 6) (athari ya umri, F(1,19) = 25.45, p <0.001; athari ya kikao, F(9,171) = 9.89, p <0.001; mwingiliano wa kikao na umri, F(9,171) = 3.41, p <0.001).

Kielelezo 3. 

Upatikanaji wa tabia ya cocaine ya utawala binafsi kwa dozi ya wastani (600 μg / kg kwa infusion) wakati wa LgA (6 h). Kila hatua inawakilisha infusions maana ya ± SEM ya kila kikundi katika kila kipindi cha 6 h self-administration. Vijana, n = 9; watu wazima, n = 12.

Jaribio la 2: tofauti za umri juu ya kuongezeka kwa cocaine binafsi-utawala

Ili kusawazisha ulaji kati ya makundi, wakati wa vikao vya mafunzo ambavyo vilikuwa kabla ya mtihani wa kuongezeka, ulaji ulikuwa umepunguzwa na infusions ya 15-20 kwa kipindi (Mtini. 4A; umri wa athari, F(1,18) = 2.56, ns; athari ya kikao, F(7,126) = 3.53, p <0.01; mwingiliano wa kikao na umri, F(7,126) = 0.39, ns). Wakati wa vikao hivi vya mafunzo, vijana walikuwa kasi zaidi kuliko watu wazima kufikia infusions ya 15-20 (Mtini. 4A, inset; t(20) = -2.92, p <0.01). Panya ziligawanywa katika vikundi vya ShA na LgA, na ulaji sawa wakati wa mafunzo (athari ya hali ya ufikiaji, F(1,18) = 0.006, ns; umri × mwingiliano wa kikundi, F(1,18) = 0.12, ns).

Kielelezo 4. 

Kuongezeka kwa utawala wa cocaine kwa kiwango cha wastani (600 μg / kg kwa infusion). A, Vizuizi vya mafunzo vikwazo ambavyo vikundi vyote vilikuwa vimepungukiwa na kujitegemea infusions ya 15-20 kwa kikao, mara mbili kwa siku kwa 4 d, na kila kikao kinasimamia upeo wa 3 h. Inset, Muda unahitajika kufikia infusions ya 15-20 kwa kikao (bar nyeusi, vijana, bar nyeupe, watu wazima). B, Ulaji katika kipindi cha 6 h LgA. C, Ulaji wakati wa 1.5 h katika kikundi cha ShA na kwa 1.5 ya kwanza katika kikundi cha LgA. Kila hatua inawakilisha infusions ya ± SEM ya kila kikundi katika kila kikao cha utawala. Vijana LgA, n = 5; vijana wa ShA, n = 5; watu wazima LgA, n = 6; na watu wazima ShA, n = 6. *p <0.05; **p <0.01; ***p <0.001 ikilinganishwa na siku 1.

Sisi kwanza kuchambua ulaji juu ya 6 h katika vikundi vya LgA. Kama Kielelezo 4B inaonyesha, vijana walichukua cocaine zaidi kuliko watu wazima jumla (umri wa athari, F(1,9) = 12.27, p <0.01); ulaji umebadilishwa kwa muda (athari ya kikao, F(11,99) = 6.76, p <0.001), na uhusiano kati ya vikundi vya umri pia ulibadilika kwa muda (mwingiliano wa kikao cha umri, F(11,99) = 8.31, p <0.001). Kwa kweli, ongezeko la ulaji wa cocaine lilionekana kwa vijana (athari ya kikao kwa vijana, F(11,44) = 3.4, p <0.002) lakini sio kwa watu wazima (kikao cha watu wazima, F(11,55) = 1.2, ns). Hasa, ulaji wa cocaine katika vijana ulianza kuongezeka kutoka kikao 4 (p <0.05 ikilinganishwa na kikao cha 1) na kuendelea kuongezeka baadaye (yote p maadili <0.01). Badala yake, ulaji wa cocaine kwa watu wazima haujawahi kuongezeka (ns kwa vikao vyote dhidi ya kikao 1).

Sisi kisha ikilinganishwa na kupanda kwa chini ya hali ya Sh na LgA kwa kuchambua ulaji kutoka kwa 1.5 h kwanza ya kila kikao kutoka kwa makundi mawili ya panya (Ahmed na Koob, 1998); hii imefanywa kwa umri na hali ya upatikanaji kama mambo kati ya suala na kikao kama sababu ya ndani. Kama Kielelezo 4C inaonyesha, tena, vijana walichukua cocaine zaidi kuliko watu wazima jumla (umri wa athari, F(1,18) = 13.04, p <0.001); ulaji umebadilishwa kwa muda (athari ya kikao, F(11,99) = 3.54, p <0.001), na uhusiano kati ya vikundi vya umri na hali ya ufikiaji pia ilibadilika kwa muda (mwingiliano wa kikao na umri, F(11,198) = 4.55, p <0.001; hali ya ufikiaji mwingiliano wa kikao, F(11,198) = 1.84, p <0.05). Uchunguzi wa baadaye wa kila kikundi (uliotengwa na umri na hali ya ufikiaji) ulifunua athari kuu ya kikao tu katika panya za vijana chini ya hali ya LgA (ujana LgA, F(11,44) = 3.38, p <0.01; mtu mzima LgA, F(11,55) = 1.20, ns; ShA ya kijana, F(11,44) = 1.78, ns; ShA ya watu wazima, F(11,55) = 1.65, ns). Chapisha chapisho vipimo vimeonyesha kuwa, kwa vijana na LgA, ulaji umeongezeka kutoka kipindi cha 8 kuendelea kuhusiana na kipindi cha 1 (p <0.05). Kwa hivyo, hata wakati tu 1.5 ya kwanza ya upimaji ilizingatiwa, kuongezeka kwa ulaji wa kokeni kulionekana kwa vijana walio na LgA lakini sio kwa vijana walio na ShA au kwa watu wazima chini ya hali ya ShA au LgA.

Jaribio 3: tofauti za umri katika matumizi ya cocaine kama kazi ya bei

As Kielelezo 5A inaonyesha, pua ya vijana ilichangia zaidi ya watu wazima kwa cocaine kwa kiwango cha juu (1200 μg / kg kwa infusion). Kwa shimo la kazi, kujibu kuongezeka kwa mahitaji ya FR (yaani, bei) iliongezeka (athari ya uwiano, F(4,68) = 15.55, p <0.001), na hii ilitokea zaidi kwa vijana kuliko watu wazima (Mtini. 5; umri wa athari, F(1,17) = 11.38, p <0.01; mwingiliano wa uwiano wa umri, F(4,68) = 2.85, p <0.05). Hasa, vijana walijibu zaidi ya watu wazima kwa bei ya juu (FR6, p <0.01; FR12, p <0.05; na FR24, p <0.05) lakini sio kwa bei ya chini (FR1 na FR3, ns). Kujibu shimo lisilofanya kazi hakubadilika kadiri uwiano ulivyoongezeka (athari ya uwiano, F(4,68) = 1.77, ns) katika kikundi cha umri (umri wa athari, F(1,17) = 3.04, ns; umri × uingiliano wa uwiano, F(4,68) = 0.41, ns). Ubaguzi kati ya shimo hai na inaktiv ilitolewa kwa ufanisi kama uwiano uliongezeka, na ubaguzi kuwa dhahiri katika hatua ya awali kwa vijana kuliko watu wazima (athari ya shimo, F(1,17) = 63.09, p <0.001; uwiano × mwingiliano wa shimo, F(4,68) = 21.10, p <0.001; uwiano × shimo × mwingiliano wa umri, F(4,68) = 3.71, p <0.01). Hasa, vijana walibagua katika FR6, FR12, na FR24 (p <0.05), wakati watu wazima walibagua tu katika FR12 na FR24 (p <0.05).

Kielelezo 5. 

Usimamizi wa cocaine (1200 μg / kg kwa infusion) kama kazi ya bei. A, Idadi ya pua hupoteza wakati bei ya cocaine imeongezeka, kwa kuongeza FR kupata dawa. B, Matumizi ya cocaine (idadi ya infusions) kama kazi ya bei (yaani, uwiano), iliyopangwa kwa kiwango cha logarithmic na inayofaa kulingana na mahitaji ya usawa wa mahitaji. Q0, Kiwango cha matumizi kwa bei ya chini; α, elasticity ya mahitaji ya cocaine; Pmax, bei ambayo tabia hubadilishana kutoka kwa inelastic hadi elastic. R2, mraba wa mgawo wa uwiano (yaani, mgawo wa uamuzi) kwa fit ya kamba. Kila hatua inawakilisha thamani ya ± SEM ya kila kikundi siku ya pili kwa kila uwiano. Vijana, n = 7; watu wazima, n = 12. *p <0.05; **p <0.01 ikilinganishwa na watu wazima.

Sisi kuchambua namna ambazo matumizi (yaani, idadi ya kujitegemea) inatofautiana kama kazi ya bei (yaani, uwiano) kwa kufaa data kwa mkondo wa mahitaji ya maonyesho iliyoanzishwa na Hursh na Silberberg (2008). Takwimu kutoka kwa vijana na watu wazima wanafaa vizuri kwa kasi (R2 = 0.94 kwa vijana; R2 = 0.96 kwa watu wazima), na maadili kutoka kwa mikondo haya huonyeshwa Kielelezo 5B.Q0 (matumizi mazuri kwa bei ya chini) ilikuwa sawa kwa miaka mingi (F(1,5) = 0.001, ns). Matumizi yalipungua kama kazi ya bei, na kushuka kwa kiwango cha chini ilikuwa chini ya vijana dhidi ya watu wazima. Hiyo ni kwamba vijana walikuwa na α ndogo kuliko watu wazima (F(1,5) = 10.45, p <0.05), ikionyesha kwamba mahitaji hayakuwa na usawa kwa vijana kuliko watu wazima.

Jaribio la 4: tofauti za umri juu ya viwango vya cocaine na metabolites zake katika ubongo

Kulikuwa na mwenendo wa vijana kuwa na kiwango cha chini cha cocaine katika damu (923.24 ± 67.32 vs 1119.73 ± 66.94 ng / ml, t(9) = -2.05, p = 0.070) lakini si katika ubongo (5135.20 ± 281.25 vs 6947.00 ± 971.28 ng / g, t(9) = -1.64, ns). Pia kuna mwenendo wa vijana kuwa na viwango vya chini vya benakoylecgonini ya cocaine benzoylecgonini katika damu (754.72 ± 81.09 vs 1086.70 ± 133.07 ng / ml, t(9) = -2.02, p = 0.074) na katika ubongo (123.30 ± 13.80 vs 184.38 ± 25.15 ng / g, t(9) = -2.00, p = 0.076). Hakukuwa tofauti tofauti ya umri katika viwango vya cocaine metabolite ecgonine-methyl ester katika damu (105.84 ± 5.08 vs 87.27 ± 9.48 ng / ml, t(9) = 1.62, ns) au ubongo (138.54 ± 9.62 vs 146.44 ± 5.36 ng / g, U(11) = 14.00, Z = -0.09, ns). Kulikuwa na tofauti katika metabolite norcocaine katika damu (8.28 ± 0.96 vs 11.77 ± 1.72, t(9) = -1.67, ns). Viwango vya Norcocaine katika ubongo havikuonekana katika sampuli nyingi (data hazionyeshwa).

Katika vivo kurekodi ya ziada ya seli za VTA

Kuhusiana na watu wazima, vijana walionyesha viwango vya juu vya kurusha vya VTA dopamine neurons na ~1 Hz (~24%) (Mtini. 6A; t(41) = 2.33; p <0.05). Kiasi cha kupasuka kilikuwa sawa kwa miaka. Hii ilipimwa kama asilimia ya miiba iliyotolewa kwa milipuko (Mtini. 6A; t(41) = 0.30; ns) na mzunguko wa matukio yaliyopasuka (0.46 ± 0.08 vs 0.51 ± 0.09 Hz, t(41) = -0.40; ns). Hata hivyo, vijana walionyesha matukio makubwa ya kupasuka kuliko watu wazima, na spikes zaidi kwa kupasuka (Mtini. 6A; t(41) = 2.28; p <0.05) na mwelekeo kuelekea kwa muda mrefu wa kupasuka (256.76 ± 35.12 vs 157.60 ± 33.40 ms, t(47) = 2.01, p = 0.051). Kama Kielelezo 6B inaonyesha, eneo la VTA ambalo lilikuwa sampuli lilikuwa linafananishwa na umri wote (athari ya umri, F(1,41) = 2.71, ns; umri × mwingiliano wa muundo, F(2,82) = 0.28, ns). Vidokezo (katika milimita) kwa vijana dhidi ya watu wazima walikuwa kama ifuatavyo: anteroposterior, 3.57 ± 0.04 vs 3.66 ± 0.05; mediolateral, 0.84 ± 0.05 vs 0.97 ± 0.07; dorsostral, 7.79 ± 0.05 vs 7.84 ± 0.04. Matokeo yalikuwa yanayofanana kama kiini cha mwisho cha kumbukumbu kilichowekwa na rangi ya rangi ya kijani kilichopigwa (data haionyeshwa).

Kielelezo 6. 

A, Shughuli ya dopamine neurons. Kushoto, kiwango cha kukataa; katikati, spikes kupasuka (asilimia); haki, spikes kwa kupasuka. Kila bar ya wima inawakilisha maana ya ± SEM ya kila kikundi. Vijana, n = Seli za 24 kutoka panya za 11; watu wazima, n = Seli za 19 kutoka panya za 11. *p <0.05 ikilinganishwa na watu wazima. B, Mahali ya dopamini neurons zilizopangwa katika VTA. Maeneo (katika millimeters) ni anteroposterior kutoka lambda (AP), mediolateral kutoka midline (ML), na dorsoventral kutoka uso wa cortex (DV). Kila mzunguko / mraba inawakilisha eneo la dopamine neuron moja. C, Mwakilishi picha zake za kisaikolojia kutoka kwa seli zinazowakilishwa na mraba B. Uwekaji wa electrode umewekwa na mshale mweusi. Mstari mweusi ni alama ya kumbukumbu na ni sehemu ya kipande cha microscope.

Athari za madawa ya kulevya ambayo hubadilisha shughuli za dopamine neuron kwenye cocaine binafsi-utawala

Tulijaribu uhusiano kati ya shughuli za dopamine neuron na uongozi wa kibinafsi kwa kutumia dawa za dopamini neuron na kuchunguza athari zake juu ya uongozi wa cocaine kwa kiwango cha wastani (600 μg / kg kwa infusion). Quinpirole, D2 receptor agonist, ilitumiwa kupungua shughuli za neuroni, na eticlopride, D2 mpinzani wa receptor, ilitumika kuongeza shughuli za neuron (Marinelli et al., 2003). Pamba zilifunzwa kwanza kwenye FR1 kwa 2 d (data sioonyeshwa); basi walifundishwa kwa FR3 kwa siku za ziada za 4. Panya kisha ikagawanywa katika makundi matatu na ulaji sawa wa cocaine (athari za madawa ya kulevya, F(2,61) = 2.08, ns) ambazo zilipangwa kupokea salini, quinpirole (0.2 μg / kg, sc), au eticlopride (0.2 μg / kg, sc). Kama inavyoonekana Kielelezo 7, wakati wa maandalizi ya unyanyasaji, tofauti ya vijana dhidi ya watu wazima katika ulaji wa cocaine zilihifadhiwa katika makundi yote (athari ya umri, F(1,61) = 31.08, p <0.001; athari ya dawa, F(2,61) = 2.08, ns; umri × mwingiliano wa madawa ya kulevya, F(2,61) = 1.68, ns). Kisha sisi ikilinganisha na tabia kabla ya (kunyanyasa, wastani wa 3 kabla ya matibabu) dhidi ya matibabu baada ya matibabu. Hii ilifanyika kwa kutumia muda (kabla ya vs post) kama sababu ya ndani na umri (vijana vs watu wazima) na madawa ya kulevya (salini, quinpirole, eticlopride) kama kati ya mambo. Tabia imebadilika kulingana na madawa ya kulevya yaliyotumiwa (mchanganyiko wa madawa ya kulevya × wakati: F(2,61) = 14,43, p <0.001) na umri wa masomo (mwingiliano wa mwingiliano wa wakati, F(1,61) = 11.96, p <0.001; umri × madawa ya kulevya × mwingiliano wa wakati, F(2,61) = 6.84, p <0.01). Hasa, matibabu ya chumvi hayakuwa na athari kwa kikundi chochote cha umri kama vile vijana walidumisha ulaji mkubwa wa cocaine kuliko watu wazima (kwa matibabu baada ya matibabu, vijana dhidi ya watu wazima, p <0.05; matibabu ya mapema dhidi ya matibabu ya baadaye, ns). Quinpirole alikandamiza ulaji wa kokeini kwa vijana, na kuwafanya vijana kuwa "watu wazima" (kwa matibabu baada ya matibabu, vijana dhidi ya watu wazima, ns; matibabu ya vijana dhidi ya matibabu ya vijana, p <0.05). Eticlopride iliongeza ulaji wa cocaine kwa watu wazima, na kuwafanya "kama vijana" (kwa matibabu baada ya matibabu, vijana dhidi ya watu wazima, ns; matibabu ya watu wazima dhidi ya matibabu ya watu wazima, p <0.001). Ili kuhakikisha kuwa athari ya quinpirole haikuwa kifaa cha msingi wa juu (pre-quinpirole) tabia ya vijana, tulirudia uchambuzi wetu baada ya kuwatenga panya watatu wa ujana na ulaji wa msingi katika kikundi hiki. Matokeo yalikuwa sawa, hata na panya hizi zimeondolewa (data haijaonyeshwa).

Kielelezo 7. 

Uwekezaji wa Cocaine kwa dozi ya wastani (600 μg / kg kwa infusion) kabla (kabla) na baada ya (Post) utawala wa madawa ya kulevya ambayo hubadilisha shughuli za dopamine neuron. Kila bar ya wima inamaanisha maana ya ± SEM infusions / 1.5 h ya kila kikundi. Maadili ya awali ni wastani wakati wa 3 kabla ya utawala wa madawa. Maadili ya posta ni mara baada ya utawala wa madawa. Vijana, n = 11, 12, na 11 kwa salini, quinpirole, na eticlopride, kwa mtiririko huo; watu wazima, n = 11 katika kila kikundi. *p <0.05; ***p <0.001 ikilinganishwa na watu wazima. #p <0.05; # # #p <0.001 ikilinganishwa na Pre.

Majadiliano

Matokeo yetu yanaonyesha kwamba, kuhusiana na watu wazima, vijana wanaonyesha ulaji mkubwa wa cocaine, hupata cocaine kujitegemea kwa kasi zaidi, kuonyesha uongezekaji wa ulaji wa cocaine, kufanya kazi kwa bidii kwa madawa ya kulevya na hawana nyepesi kwa ongezeko la bei (yaani, ni inelastic zaidi) . Aidha, utawala wa cocaine ulioinuliwa ulihusishwa na shughuli ya juu ya VTA dopamine neurons na inaweza kuingiliwa na quinpirole, dawa ambayo inachukua shughuli za neurons hizi.

Ikilinganishwa na watu wazima, vijana walionyesha ulaji mkubwa wa cocaine kwa kiwango cha chini hadi kwa wastani (150-600 μg / kg kwa infusion). Ulaji ulioongezeka wa cocaine ulionekana wakati panya zilipewa Sh au LgA kwa cocaine, wakionyesha kwamba tofauti kati ya vijana na watu wazima hakuwa ni bandia ya muda usiopunguzwa wa sampuli. Matokeo yetu yanahusiana na tafiti mbili zinaonyesha kwamba vijana wanajiunga na cocaine zaidi kuliko watu wazima kwa kiwango cha chini cha chini [400 μg / kg kwa infusion (Anker na Carroll, 2010)] au dozi ya juu [800 μg / kg kwa infusion (Schramm-Sapyta et al., 2011)]. Tulipanua kazi hii kwa kutumia kipimo cha upana, ambayo inatuwezesha kutambua kwamba vijana ni nyeti zaidi kuliko watu wazima kwa cocaine. Upatikanaji wa ulaji wa cocaine kwa kiwango cha chini kidogo cha wastani unaweza kutumika kwa mtihani kwa tofauti katika uelewa wa madhara ya cocaine (Piazza et al., 1989).

Tofauti za tabia zilikuwa maalum kwa cocaine kwa sababu hapakuwa na tofauti za umri katika kujibu kwa saline. Vilevile, tofauti hazikuonekana kwenye kiwango cha chini cha cocaine (75 μg / kg kwa infusion), ambayo inaweza kuwa chini ya kizingiti cha panya ili kupata utawala wa kibinafsi. Katika dozi kubwa (1200 μg / kg kwa infusion), vijana na watu wazima hawakuwa tofauti katika ulaji wa cocaine. Hii ilitarajiwa kwa sababu tofauti katika uelewa wa madawa ya kulevya hazizingatiwi kwa kiwango kikubwa cha juu (Piazza et al., 2000). Utafutaji huu pia unafanana na tafiti ambazo hazionyesha ulaji mkubwa katika vijana dhidi ya watu wazima kutumia doses high cocaine (Kantak et al., 2007; Kerstetter na Kantak, 2007).

Kwa wanadamu, mwanzo wa ujana unapendekezwa kuwa sambamba na mwanzo wa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya (Patton et al., 2004). Hapa, tumegundua kwamba uinuko wa cocaine binafsi utawala ulitokea tu katika panya za vijana ambao ubaguzi ulifanyika, sio kabla. Hii inaonyesha ujana wa kizazi baada ya kuambukizwa kama "dirisha" la hatari ya kulevya ya cocaine. Hii inaweza kusaidia kueleza kwa nini baadhi ya masomo ya kutumia panya ya vijana wadogo hawakupata tofauti kati ya vijana na watu wazima (Leslie et al., 2004; Belluzzi et al., 2005; Frantz et al., 2007; Kantak et al., 2007; Kerstetter na Kantak, 2007; Harvey et al., 2009; Li na Frantz, 2009). Ufafanuzi katika majaribio ya majaribio pia unaweza kusababisha tofauti zingine. Kwa mfano, masomo mawili ambayo haukupata tofauti katika ulaji wa kijana na wazima wa cocaine (Leslie et al., 2004; Belluzzi et al., 2005) zilifanyika wakati wa kutosha, badala ya kazi, awamu ya mzunguko wa mwanga / giza. Kwa kuongeza, katika masomo yaliyotajwa hapo juu, panya zilikuwa zimewekwa kwenye sehemu badala ya kikundi kilichokaa. Tulichagua panya ya nyumba ya vijana kwa sababu ujana unahusika na ushirikiano mkubwa wa kijamii na tabia ya kucheza (Spear na Breki, 1983; Vanderschuren et al., 1997; Douglas et al., 2004). Sababu nyingine muhimu inaweza kuwa umri wa kulia, ambayo inathiri matokeo ya majaribio (Wiley na Evans, 2009). Panya za kununuliwa kupitia wachuuzi wa kibiashara zinamwagiliwa wakati wowote kutoka P17 hadi P24 (Harlan) au P19 kwa P23 (Mto Charles). Tuliomba kuimarisha ilitokea hasa kwenye P21 ili kuzuia madhara zisizohitajika kutoka kwa kutofautiana kwa kulia.

Ulaji wa Cocaine uliongezeka kwa vijana wa baada ya kujifungua lakini sio kwa watu wazima. Mifano ya kuongezeka kwa uzito wakati wa matumizi ya madawa ya kulevya kutokana na matumizi ya kutosha (Ahmed, 2011). Aina hii ya tabia ni alama ya utegemezi wa madawa ya kulevya kulingana na Mwongozo wa Utambuzi na Takwimu wa Matatizo ya Matibabu, Toleo IV (Chama cha Psychiatric ya Marekani 2000). Kwa hiyo, ukuaji mkubwa katika vijana kuliko watu wazima ni kiashiria cha ziada cha dhima kubwa zaidi ya kulevya. Kulingana na hili, uchunguzi wa hivi karibuni umeonyesha kwamba vijana, lakini si watu wazima, waliongeza ulaji wao wa cocaine au methamphetamine (Anker et al., 2012; Zlebnik et al., 2012). Kuna sababu kadhaa iwezekanavyo kwa nini hatukuona kuongezeka kwa watu wazima. Sababu ya uwezekano mkubwa ni kwamba mafunzo ya muda mrefu (~XUMUMI) ni muhimu kwa maendeleo ya baadaye ya ukuaji wa uchumi (Ahmed et al., 2000; Knackstedt na Kalivas, 2007; Ahmed, 2011). Kutokana na muda mdogo wa ujana, tulifungwa kwa mafunzo mafupi (4 d), ambayo inaweza kuzuia kupanda kwa watu wazima. Zaidi ya hayo, ukuaji wa uchumi ni mgumu na mtegemezi mdogo (Freeman et al., 2009; Picetti et al., 2010); ni imara katika Long-Evans (Quadros na Miczek, 2009), Wistar (Ahmed na Koob, 1998), na panya za Sprague Dawley zinunuliwa kutoka Harlan (Ferrario et al., 2005; Mantsch et al., 2008) lakini inaonekana chini sana katika panya za Sprague Dawley zinazonunuliwa kutoka Charles River (Knackstedt na Kalivas, 2007; Kelamangalath na Wagner, 2010), ambazo tumezitumia katika utafiti huu.

Kipengele kingine cha kulevya ni kwamba addicts kutumia muda mwingi na jitihada za kupata madawa ya kulevya (Chama cha Psychiatric ya Marekani 2000) na kwamba matumizi yao hayakubaliki kuongezeka kwa bei (Bickel et al., 2011). Tulionesha hii kwa kupima kiasi cha panya za kazi ambazo zingeweza kupata cocaine chini ya ongezeko la bei ya cocaine (Griffiths et al., 1978; Hatari na Silcox, 1981). Sisi pia tathmini jinsi ambavyo matumizi hutofautiana kama kazi ya bei kwa kuifanya data yetu kwa mkondo wa mahitaji ya ufafanuzi (Bickel et al., 2000; Hursh na Silberberg, 2008). Masomo yetu yanaonyesha kwamba vijana walio na kazi baada ya watu wazima walifanya kazi zaidi ya watu wazima kupata cocaine. Zaidi ya hayo, matumizi yao ya cocaine hayakuwa nyepesi kwa ongezeko la bei (yaani, tabia zao zilikuwa nyingi sana). Pamoja, matokeo haya yanaonyesha kuwa vijana huonyesha sifa za tabia za kulevya.

Nini njia za kuimarisha dhima ya kulevya kwa vijana? Ubongo wa kijana hupata mabadiliko makubwa ya shirika na kazi, ikiwa ni pamoja na mabadiliko katika mfumo wa dopamine ya macholimbic (Andersen et al., 1997; Mshale, 2000; Wahlstrom et al., 2010). Tumeonyesha hapo awali kwamba shughuli za VTA dopamine neurons hupanda wakati wa ujana (McCutcheon na Marinelli, 2009; McCutcheon et al., 2012). Hapa, tulielezea matokeo haya kwa kutumia mbadala tofauti za panya (Crl: Sprague Dawley kutoka Charles River katika utafiti wa sasa vs Hsd: Sprague Dawley kutoka Harlan katika utafiti uliopita); tuligundua kwamba shughuli za neoponini za dopamini katika panya za vijana ni ~XUMUMX% ya juu kuliko shughuli kwa watu wazima. Katika mfano mwingine wa kuingiza madawa ya kulevya-wa-high-responder vs panya ya kujibu-kuongezeka sawa na shughuli za dopamine neuron ilionyeshwa kuhusishwa na tabia ya kujitegemea ya utawala (Marinelli na White, 2000; McCutcheon et al., 2009). Shughuli hiyo iliyoimarishwa ya mfumo wa dopamini inaweza kusababisha vijana kwa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya (Doremus-Fitzwater et al., 2010). Tulitaka kuanzisha ubaguzi kati ya ulaji wa madawa ya kulevya na dopamine neuron shughuli kwa kutumia dopamine neuron shughuli na aidha D2 receptor agonist, kupungua shughuli, au mpinzani, kuongeza shughuli. Kwa kuidhinisha madawa haya, tulibadilisha tofauti za umri katika ulaji wa cocaine, wakionyesha kuwa tofauti za tabia zinategemea shughuli za dopamine neuron. Hii inaonyesha kiungo cha causal kati ya matokeo yetu ya neurophysiological na tabia na hufafanua njia inayowezekana kwa malengo ya matibabu. Utoaji wa utaratibu wa mawakala wa pharmacological unaweza kuwa na vikwazo; hata hivyo, tulichagua kipimo cha autoreceptor-chagua, ambacho kitendo kikuu katika miili ya dopamine neuron (Pucak na Grace, 1991). Kiwango tulichochagua ni sawa na dozi zilizotumiwa na sisi na wengine ili kuzalisha mabadiliko katika dopamine neuron kurusha, dopamine kutolewa, na tabia (Robertson et al., 1993; Marinelli et al., 2003; Zeeb et al., 2009). Haiwezekani kuwa kipimo cha quinpirole tulichotumia kwa kiasi kikubwa kilichoanzishwa baada ya D2-class receptors, kwa sababu uanzishaji wa receptors hizi huongezeka, badala ya kupungua, ulaji wa madawa ya kulevya (Howell et al., 1997).

Baadhi ya tafiti zinaonyesha kuwa kiwango cha cocaine katika ubongo ni sawa kati ya vijana na watu wazima baada ya utoaji wa intraperitoneal au intravenous (Caster et al., 2005; Frantz et al., 2007; Schramm-Sapyta et al., 2011). Matokeo yetu yanaonyesha kwamba kiwango cha cocaine na metabolites ya cocaine ni kidogo chini kwa vijana kuliko watu wazima. Hata hivyo, hakuna uwezekano kwamba tofauti katika kiwango cha cocaine au metabolism akaunti kwa ajili ya ulaji mkubwa wa cocaine na vijana. Kuhusiana na watu wazima, vijana walionyesha ulaji mkubwa wa kiasi cha cocaine wakati bei ya kupata madawa ya kulevya iliongezeka, lakini walikuwa na ulaji sawa kwa bei ya chini (FR1). Uongezekaji wowote wa fidia unaohusiana na kimetaboliki katika ulaji wa cocaine utaonekana kwa bei za chini na za juu.

Mabadiliko ya kiuchumi katika hatua za utambuzi na tabia inaweza pia kushiriki katika tofauti za umri katika cocaine binafsi utawala. Vijana huchukuliwa kuwa "watoaji wa hatari" na kuonyesha upendeleo wa juu na uchunguzi wa mazingira ya riwaya kuliko watu wazima (Douglas et al., 2003; Stansfield na Kirstein, 2006). Imepelekwa kuwa hatari ya kuchukua vijana hutokea kwa kutofautiana kati ya upelelezi na ufunuo wa hisia (ambayo huongezeka katika ujana) na udhibiti wa kibinafsi (ambao hukua kwa watu wazima) (Steinberg, 2004). Ushahidi sawa wenye ushawishi unaonyesha kuwa urekebishaji wa kudhibiti uzuiaji kama wanyama wakubwa unaweza kuelezea tabia ya kupunguza hatari (Ridderinkhof na van der Molen, 1997; Geier et al., 2010) na uingizaji mkubwa wa tabia (Sturman et al., 2010; Andrzejewski et al., 2011) wakati wa watu wazima kuliko wakati wa ujana. Ingawa hatujaribu sifa hizi hapa, mambo haya yanaweza kuchangia hatari ya kulevya ya kulevya kwa vijana.

Kwa pamoja, matokeo yetu yanaonyesha kwamba vijana wa nyuma wanaohusika zaidi kuliko watu wazima kwa tabia ya kulevya ya cocaine. Aidha, hii dhima ya kulevya ya kulevya katika ujana inahusishwa na shughuli iliyopanuka ya VTA dopamine neurons na inaweza kuingiliwa na madawa ya kulevya ambayo huzuia shughuli za neurons hizi. Kwa hiyo, matokeo yetu yanatoa ufafanuzi juu ya utaratibu wa neural wa dhima ya kulevya ya vijana kwa kuzingatia neurons ya dopamine kama kipengele muhimu cha hatari ya kulevya. Matokeo yetu pia yanaonyesha kwamba uwezekano mkubwa wa kunywa madawa ya kulevya ni bidhaa ya neurobiolojia ya vijana na inaweza kuonyeshwa kwa kukosekana kwa athari za kijamii na kiuchumi nje. Kwa hiyo, mikakati ya matibabu ambayo husababisha mambo ya hatari ya kibaiolojia wakati wa ujana inapaswa kupewa kipaumbele cha juu, kwa sababu ujana huwa na uwezo mkubwa sana wa tabia ya kulevya.

Maelezo ya chini

  • Imepokea Machi 8, 2012.
  • Urekebisho ulipokea Desemba 28, 2012.
  • Ilikubaliwa Januari 26, 2013.

  • Kazi hii iliungwa mkono na Taasisi za Afya za Taifa za R01DA020654. Tunamshukuru Mitch Beales na Lorissa Lamoureux kwa msaada wa kiufundi, Dk. Serge Ahmed kwa pembejeo muhimu juu ya taratibu za kupanda, na Dr Robert Messing kwa maoni ya manufaa juu ya maandishi haya. Tunamshukuru Dave Moody na wafanyakazi katika Kituo cha Toxicology ya Binadamu katika Chuo Kikuu cha Utah kwa kuchambua viwango vya ubongo wa cocaine, kwa msaada wa Taasisi ya Taifa ya Madawa ya Dhuluma ya Drug N01DA-9-7767. Tunamshukuru Dk. Pete Roma wa Taasisi za Rasilimali (www.ibrinc.org) kwa ushauri wake juu ya uchambuzi wa takwimu kwa kutumia Mfano wa Mahitaji.

  • Waandishi hutangaza maslahi ya mashindano ya kifedha.

  • Mawasiliano inapaswa kushughulikiwa na Michela Marinelli, Idara ya Madawa ya Mifupa na Masi, Chuo Kikuu cha Matibabu na Sayansi ya Rosalind Franklin, Shule ya Matibabu ya Chicago, 3333 Green Bay Road, North Chicago, IL 60064. [barua pepe inalindwa]

Marejeo

  1. ↵
    1. Ahmed S

    (2011) katika mifano ya wanyama ya madawa ya kulevya, Neuromethods, Escalation ya matumizi ya madawa ya kulevya, ed Olmstead M (Humana, New York).

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Uhamisho kutoka kwa wastani wa ulaji wa madawa ya kulevya: mabadiliko katika hatua ya kuweka hedonic. Bilim 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Kuongezeka kwa kuendelea kwa msukumo wa kuchukua heroin katika panya na historia ya kupanda kwa madawa ya kulevya. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

  4. ↵
    1. Kaskazini akili Chama

    (2000) Mwongozo wa utambuzi na takwimu za matatizo ya akili (American Psychiatric Association, Washington, DC) Toleo la Marekebisho ya Nakala, Ed 4.

  5. ↵
    1. Andersen SL,
    2. Rutstein M,
    3. Benzo JM,
    4. Hostetter JC,
    5. Teicher MH

    (1997) Tofauti za ngono katika utoaji wa juu na uondoaji wa dopamini. Neuroreport 8: 1495-1498.

  6. ↵
    1. Andrzejewski ME,
    2. Schochet TL,
    3. Feit EC,
    4. Harris R,
    5. McKee BL,
    6. Kelley AE

    (2011) Ukilinganisho wa tabia ya panya ya watu wazima na wa vijana katika kujifunza, kupoteza, na tabia za kuzuia tabia. Behav Neurosci 125: 93-105.

  7. ↵
    1. Anker JJ,
    2. Carroll ME

    (2010) Kurejesha tena kwa cocaine inayotokana na madawa ya kulevya, cues, na dhiki katika panya za vijana na watu wazima. Psychopharmacology (Berl) 208: 211-222.

  8. ↵
    1. Anker JJ,
    2. Baron TR,
    3. Zlebnik NE,
    4. Carroll ME

    (2012) Kuongezeka kwa utawala wa methamphetamine katika panya za vijana na watu wazima. Dawa ya Dawa Inategemea 124: 149-153.

  9. ↵
    1. Anthony JC,
    2. Petronis KR

    (1995) Matumizi ya madawa ya kulevya mapema na hatari ya matatizo ya baadaye ya madawa ya kulevya. Dawa ya Dawa Inategemea 40: 9-15.

  10. ↵
    1. Belluzzi JD,
    2. Wang R,
    3. Leslie FM

    (2005) Acetaldehyde inaboresha upatikanaji wa utawala binafsi wa nicotine katika panya za vijana. Neuropsychopharmacology 30: 705-712.

  11. ↵
    1. Bickel WK,
    2. Marsch LA,
    3. Carroll ME

    (2000) Kurekebisha ufanisi wa jamaa kuimarisha ufanisi na kuweka hatua za kuimarisha pharmacological na uchumi wa tabia: pendekezo la kinadharia. Psychopharmacology (Berl) 153: 44-56.

  12. ↵
    1. Bickel WK,
    2. Jarmolowicz DP,
    3. Mueller ET,
    4. Gatchalian KM

    (2011) Uchumi wa tabia na neuroeconomics ya pathologies reinforcer: matokeo ya etiolojia na matibabu ya kulevya. Curr Psychiatry Rep 13: 406-415.

  13. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Walters JR,
    3. Roth RH,
    4. Aghajanian GK

    (1973) Neurons ya dopaminergic: athari za madawa ya kulevya na amphetamini kwenye shughuli moja ya seli. J Pharmacol Exp Ther 185: 560-571.

  14. ↵
    1. Cassidy RN,
    2. Dallery J

    (2012) Athari za aina ya uchumi na nikotini juu ya thamani muhimu ya chakula katika panya. J Exp Anal Behav 97: 183-202.

  15. ↵
    1. Caster JM,
    2. Qatar Walker,
    3. Kuhn CM

    (2005) Mapitio ya tabia ya kisheria ya mara kwa mara katika panya ya vijana. Psychopharmacology (Berl) 183: 218-225.

  16. ↵
    1. Chambers RA,
    2. Taylor JR,
    3. Potenza MN

    (2003) Maendeleo ya neurocircuitry ya motisha katika ujana: wakati mgumu wa kulevya hatari. Am J Psychiatry 160: 1041-1052.

  17. ↵
    1. Chen CY,
    2. Storr CL,
    3. Anthony JC

    (2009) Matumizi ya madawa ya kulevya mapema na hatari ya matatizo ya utegemezi wa madawa. Mbaya Behav 34: 319-322.

  18. ↵
    1. Doremus TL,
    2. Brunell SC,
    3. Rajendran P,
    4. Spear LP

    (2005) Sababu zinazoathiri matumizi ya ethanol iliyoinuliwa katika jamaa ya kijana na panya za watu wazima. Kliniki ya Pombe ya Exp 29: 1796-1808.

  19. ↵
    1. Doremus-Fitzwater TL,
    2. Varlinskaya EI,
    3. Spear LP

    (2010) Mifumo ya uhamasishaji katika ujana: uwezekano wa uwezekano wa tofauti za umri katika matumizi ya madawa ya kulevya na tabia nyingine za hatari. Kumbuka ubongo 72: 114-123.

  20. ↵
    1. Douglas LA,
    2. Varlinskaya EI,
    3. Spear LP

    (2003) Hali ya kitu cha riwaya-mahali katika vijana na wazima wa panya wanaume na wanawake: matokeo ya kutengwa kwa jamii. Physiol Behav 80: 317-325.

  21. ↵
    1. Douglas LA,
    2. Varlinskaya EI,
    3. Spear LP

    (2004) Malipo ya uingiliano wa kijamii katika vijana na watu wazima wa panya wa kiume na wa kike: athari ya makazi dhidi ya makazi ya masomo na washirika. Dev Psychobiol 45: 153-162.

  22. ↵
    1. Ferrario CR,
    2. Gorny G,
    3. Crombag HS,
    4. Li Y,
    5. Kolb B,
    6. Robinson TE

    (2005) plastiki ya Neural na tabia inayohusishwa na mpito kutoka kwa kudhibitiwa hadi kuongezeka kwa matumizi ya cocaine. Biol Psychiatry 58: 751-759.

  23. ↵
    1. Frantz KJ,
    2. O'Dell LE,
    3. Parsons LH

    (2007) Majibu ya tabia na neurochemical kwa cocaine katika panya za vijana na watu wazima. Neuropsychopharmacology 32: 625-637.

  24. ↵
    1. Freeman KB,
    2. Kearns DN,
    3. Kohut SJ,
    4. Riley AL

    (2009) Tofauti tofauti katika mifumo ya ulaji wa madawa ya kulevya wakati wa upatikanaji wa muda mrefu wa cocaine utawala binafsi. Behav Neurosci 123: 156-164.

  25. ↵
    1. Geier CF,
    2. Terwilliger R,
    3. Teslovich T,
    4. Velanova K,
    5. Luna B

    (2010) Immaturities katika usindikaji wa malipo na ushawishi wake juu ya udhibiti wa kuzuia ujana. Cereb Cortex 20: 1613-1629.

  26. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    (1983) Intracellular na extracellular electrophysiolojia ya neurons nigral dopaminergic. 1. Utambulisho na sifa. Neuroscience 10: 301-315.

  27. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    (1984) Udhibiti wa mfano wa kupiga risasi katika neurons ya nigral dopamine: kukimbia moja kwa moja. J Neurosci 4: 2866-2876.

  28. ↵
    1. Griffiths RR,
    2. Brady JV,
    3. Snell JD

    (1978) Utendaji-uwiano wa utendaji uliohifadhiwa na infusions ya madawa ya kulevya: kulinganisha na cocaine, diethylpropion, klorphentermine, na fenfluramine. Psychopharmacology (Berl) 56: 5-13.

  29. ↵
    1. Harvey RC,
    2. Dembro KA,
    3. Rajagopalan K,
    4. Mutebi MM,
    5. Kantak KM

    (2009) Athari za cocaine ya kujitegemea katika panya ya kijana na waume wa kiume kwenye utendaji wa neurocognitive ya orbitofrontal inayohusiana na kamba. Psychopharmacology (Berl) 206: 61-71.

  30. ↵
    1. Howell LL,
    2. Czoty PW,
    3. Byrd LD

    (1997) Mchanganyiko wa pharmacological kati ya serotonini na dopamine juu ya tabia katika tumbili mjinga. Psychopharmacology (Berl) 131: 40-48.

  31. ↵
    1. Hursh SR

    (1993) Uchumi wa tabia ya uongozi wa madawa ya kulevya: utangulizi. Dawa ya Dawa Inategemea 33: 165-172.

  32. ↵
    1. Hursh SR,
    2. Roma PG

    (2013) Uchumi wa tabia na sera ya serikali ya umma. J Exp Anal Behav 99: 98-124.

  33. ↵
    1. Hursh SR,
    2. Silberberg A

    (2008) Mahitaji ya kiuchumi na thamani muhimu. Psychol Rev 115: 186-198.

  34. ↵
    1. Johnston LD,
    2. O'Malley PM,
    3. Bachman JG,
    4. Schulenberg JE

    (2011) Kufuatilia matokeo ya kitaifa ya baadaye kuhusu matumizi ya dawa ya vijana: maelezo ya jumla ya matokeo muhimu, 2010 (Taasisi ya Utafiti wa Jamii, Chuo Kikuu cha Michigan, Ann Arbor, MI).

  35. ↵
    1. Kandel DB,
    2. Yamaguchi K,
    3. Chen K

    (1992) Hatua za maendeleo katika ushiriki wa madawa kutoka ujana hadi uzima: ushahidi zaidi kwa nadharia ya lango. J Stud Pombe 53: 447-457.

  36. ↵
    1. Kantak KM,
    2. Goodrich CM,
    3. Uribe V

    (2007) Ushawishi wa ngono, mzunguko wa estrous, na umri wa madawa ya kulevya kwenye cocaine binafsi-utawala katika panya (Rattus norvegicus) Kliniki ya Exp Clin Psychopharmacol 15: 37-47.

  37. ↵
    1. Kelamangalath L,
    2. Wagner JJ

    (2010) matibabu ya D-serine inapunguza upungufu wa cocaine-primed reinstatement katika panya kufuatia upatikanaji kupanuliwa kwa cocaine binafsi utawala. Neuroscience 169: 1127-1135.

  38. ↵
    1. Kerstetter KA,
    2. Kantak KM

    (2007) Madhara tofauti ya cocaine ya kujitegemea katika panya ya vijana na watu wazima juu ya kujifunza-kutoa malipo. Psychopharmacology (Berl) 194: 403-411.

  39. ↵
    1. Knackstedt LA,
    2. Kalivas PW

    (2007) Upatikanaji ulioongezwa kwa cocaine utawala wa kibinafsi unaboresha upyaji wa madawa ya kulevya lakini si uhamasishaji wa tabia. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.

  40. ↵
    1. Kolho KL,
    2. Nikula H,
    3. Huhtaniemi I

    (1988) Ufugaji wa kijinsia wa panya za kiume hutibiwa baada ya kupambana na mshindani wa homoni ya gonadotrophin. J Endocrinol 116: 241-246.

  41. ↵
    1. Leslie FM,
    2. Loughlin SE,
    3. Wang R,
    4. Perez L,
    5. Lotfipour S,
    6. Belluzzia JD

    (2004) Uendelezaji wa vijana wa mwingilivu wa kuambukizwa mbele: ufahamu kutoka kwa masomo ya wanyama. Ann NY Acad Sci 1021: 148-159.

  42. ↵
    1. Levin ED,
    2. Lawrence SS,
    3. Petro A,
    4. Horton K,
    5. Rezvani AH,
    6. Seidler FJ,
    7. Slotkin TA

    (2007) Vijana dhidi ya watu wazima-upangaji wa nikotini binafsi katika panya za kiume: muda wa athari na tofauti ya receptor receptor correlates. Neurotoxicol Teratol 29: 458-465.

  43. ↵
    1. Li C,
    2. Frantz KJ

    (2009) Uingizaji wa cocaine uliokithiri unaotafuta katika panya za kiume ambazo zimefundishwa kujitunza cocaine wakati wa periadolescence. Psychopharmacology (Berl) 204: 725-733.

  44. ↵
    1. Lin SN,
    2. Moody DE,
    3. Bigelow GE,
    4. Foltz RL

    (2001) Chromatografia ya kioevu iliyosaidiwa-shinikizo la anga ya kemikali ionization-tandem molekuli spectrometry njia ya wingi wa cocaine na benzoylecgonini katika plasma ya binadamu. J sumu ya sumu 25: 497-503.

  45. ↵
    1. Lin SN,
    2. Walsh SL,
    3. Moody DE,
    4. Foltz RL

    (2003) Kuchunguza na muda wa cocaine N-oksidi na metabolite nyingine za cocaine katika plasma ya binadamu kwa chromatography ya kioevu / spectrometry ya molekuli. Anal Chem 75: 4335-4340.

  46. ↵
    1. Lynch WJ,
    2. Carroll ME

    (2001) Udhibiti wa ulaji wa madawa ya kulevya. Kliniki ya Exp Clin Psychopharmacol 9: 131-143.

  47. ↵
    1. Mantsch JR,
    2. Yuferov V,
    3. Mathieu-Kia AM,
    4. Ho A,
    5. Kreek MJ

    (2004) Athari za upatikanaji wa kupanuliwa kwa dozi za juu na chini ya cocaine juu ya utawala wa kibinafsi, urejeshaji wa cocaine-ikiwa ni pamoja na urejeshaji na viwango vya ubongo vya MRNA katika panya. Psychopharmacology (Berl) 175: 26-36.

  48. ↵
    1. Mantsch JR,
    2. Baker DA,
    3. Francis DM,
    4. Katz ES,
    5. Hoks MA,
    6. Serge JP

    (2008) Mkazo wa kisaikolojia na corticotropini inayotokana na urejeshaji na sababu zinazohusiana na matatizo ya tabia huongezeka kwa kufuata ufikiaji wa cocaine kwa muda mrefu kwa panya. Psychopharmacology (Berl) 195: 591-603.

  49. ↵
    1. Marinelli M,
    2. White FJ

    (2000) Kuathiriwa na ufanisi wa kukodisha utawala wa kibinadamu unahusishwa na shughuli za juu za msukumo wa midbrain dopamine neurons. J Neurosci 20: 8876-8885.

  50. ↵
    1. Marinelli M,
    2. Cooper DC,
    3. Baker LK,
    4. White FJ

    (2003) Shughuli ya uchochezi wa midbrain ya dopamine neurons huimarisha tabia ya kutafuta dawa. Psychopharmacology (Berl) 168: 84-98.

  51. ↵
    1. Marinelli M,
    2. Rudick CN,
    3. Hu XT,
    4. White FJ

    (2006) Kusisimua kwa neurons ya dopamine: mzunguko na matokeo ya kisaikolojia. Matatizo ya Madawa ya Drug ya CNS Neurol 5: 79-97.

  52. ↵
    1. McCutcheon JE,
    2. Marinelli M

    (2009) Mambo ya Umri. Eur J Neurosci 29: 997-1014.

  53. ↵
    1. McCutcheon JE,
    2. White FJ,
    3. Marinelli M

    (2009) Tofauti za kila mmoja katika dopamine seli za neuroadaptations zifuatazo cocaine binafsi utawala. Biol Psychiatry 66: 801-803.

  54. ↵
    1. McCutcheon JE,
    2. Conrad KL,
    3. Carr SB,
    4. Ford KA,
    5. McGehee DS,
    6. Marinelli M

    (2012) Neopons ya dopamine katika eneo la moto la juu la moto katika panya ya vijana kuliko watu wazima. J Neurophysiol 108: 1620-1630.

  55. ↵
    1. Mitchell JM,
    2. Cunningham CL,
    3. Mark GP

    (2005) Shughuli ya locomotor inatabiri kupata upatikanaji wa tabia ya utawala binafsi lakini sio ulaji wa cocaine. Behav Neurosci 119: 464-472.

  56. ↵
    1. Patton GC,
    2. McMorris BJ,
    3. Toumbourou JW,
    4. Hemphill SA,
    5. Donath S,
    6. Catalano RF

    (2004) Uhamiaji na mwanzo wa matumizi ya madawa na matumizi mabaya. Pediatrics 114: e300-e306.

  57. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Deminière JM,
    3. Le Moal M,
    4. Simon H

    (1989) Mambo ambayo yanatabiri hatari ya mtu binafsi kwa amphetamine binafsi utawala. Bilim 245: 1511-1513.

  58. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Deroche-Gamonent V,
    3. Rouge-Pont F,
    4. Le Moal M

    (2000) Mabadiliko ya wima katika kazi za uongozi wa dozi-majibu ya kutabiri kutabiri ya phenotype iliyosababishwa na madawa ya kulevya yaliyotokana na kulevya. J Neurosci 20: 4226-4232.

  59. ↵
    1. Picetti R,
    2. Ho A,
    3. Butelman ER,
    4. Kreek MJ

    (2010) Upendeleo wa mapendekezo na upandaji wa dozi katika ufikiaji wa kupatikana kwa cocaine binafsi katika panya za Fischer na Lewis. Psychopharmacology (Berl) 211: 313-323.

  60. ↵
    1. Pucak ML,
    2. Grace AA

    (1991) Upungufu wa dopamini wa pekee unasababishwa na uelewa ulioimarishwa wa neurons ya dopamine ya kukaa kwa apomorphine. Sinepsi 9: 144-155.

  61. ↵
    1. Quadros IM,
    2. Miczek KA

    (2009) Njia mbili za kunywa kwa cocaine kali: kuongezeka kwa usumbufu baada ya shida ya kushindwa kwa jamii na kiwango cha kuongezeka kwa ulaji kutokana na hali ya kupanuliwa kwa panya. Psychopharmacology (Berl) 206: 109-120.

  62. ↵
    1. Reboussin BA,
    2. Anthony JC

    (2006) Je! Kuna ushahidi wa epidemiological kusaidia wazo kwamba ugonjwa wa utegemezi wa cocaine unatokea baada ya kuanza kwa matumizi ya cocaine? Neuropsychopharmacology 31: 2055-2064.

  63. ↵
    1. Ridderinkhof KR,
    2. van der Molen MW

    (1997) Rasilimali za akili, kasi ya usindikaji, na kudhibiti uzuiaji: mtazamo wa maendeleo. Biol Psychol 45: 241-261.

  64. ↵
    1. Hatari ME,
    2. Silcox DL

    (1981) Psychostimulant binafsi-utawala na mbwa beagle katika dhana ya maendeleo ya uwiano. Psychopharmacology (Berl) 75: 25-30.

  65. ↵
    1. Robertson GS,
    2. Tham CS,
    3. Wilson C,
    4. Jakubovic A,
    5. Fibiger HC

    (1993) Inalinganishwa na athari za quinpirole na agonists ya putative presynaptic ya dopaminergic B-HT 920 na SND 919 juu ya kutolewa kwa dopamine na kutolewa kwa acetylcholine. J Pharmacol Exp Ther 264: 1344-1351.

  66. ↵
    1. Schramm-Sapyta NL,
    2. Qatar Walker,
    3. Caster JM,
    4. Levin ED,
    5. Kuhn CM

    (2009) Je! Vijana huishi zaidi na madawa ya kulevya kuliko watu wazima? Ushahidi kutoka kwa mifano ya wanyama. Psychopharmacology (Berl) 206: 1-21.

  67. ↵
    1. Schramm-Sapyta NL,
    2. Cauley MC,
    3. Dk Stangl,
    4. Glowacz S,
    5. Kupitia KA,
    6. Levin ED,
    7. Kuhn CM

    (2011) Wajibu wa tofauti ya mtu binafsi na maendeleo katika ulaji wa cocaine hiari katika panya. Psychopharmacology (Berl) 215: 493-504.

  68. ↵
    1. Shahbazi M,
    2. Moffett AM,
    3. Williams BF,
    4. Frantz KJ

    (2008) Amftamine ya utegemezi wa umri wa miaka-na ngono ya kibinafsi katika panya. Psychopharmacology (Berl) 196: 71-81.

  69. ↵
    1. Siegmund S,
    2. Vengeliene V,
    3. Mimbaji MV,
    4. Spanagel R

    (2005) Ushawishi wa umri wa kunywa wakati wa ufanisi wa muda mrefu wa ethanol binafsi na hatua za kunyimwa na matatizo. Kliniki ya Pombe ya Exp 29: 1139-1145.

  70. ↵
    1. Spear LP

    (2000) Uzoefu wa ujana wa kijana na umri. Neurosci Biobehav Rev 24: 417-463.

  71. ↵
    1. Spear LP,
    2. SC Breki

    (1983) Periadolescence: tabia ya tegemezi ya umri na mkazo wa kisaikolojia katika panya. Dev Psychobiol 16: 83-109.

  72. ↵
    1. Stansfield KH,
    2. Kirstein CL

    (2006) Athari za uvumbuzi juu ya tabia katika panya ya watu wachanga na watu wazima. Dev Psychobiol 48: 10-15.

  73. ↵
    1. Steinberg L

    (2004) Hatari inachukua ujana: ni mabadiliko gani, na kwa nini? Ann NY Acad Sci 1021: 51-58.

  74. ↵
    1. Sturman DA,
    2. Mandell DR,
    3. Moghaddam B

    (2010) Vijana huonyesha tofauti za tabia kutoka kwa watu wazima wakati wa kujifunza na kutoweka kwa vyombo. Behav Neurosci 124: 16-25.

  75. ↵
    1. Kuunganisha RC,
    2. Bolan M,
    3. Grigson PS

    (2009) Kutolewa kwa cocaine kwa kupikwa kwa ngozi ni kinga na inalinda dhidi ya msukumo wa dawa katika panya. Behav Neurosci 123: 913-925.

  76. ↵
    1. Ungless MA,
    2. Grace AA

    (2012) Je! Wewe ni au sio wewe? Changamoto zinazohusiana na kisaikolojia kutambua neurons ya dopamine. Mwelekeo wa Neurosci 35: 422-430.

  77. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Niesink RJ,
    3. Van Ree JM

    (1997) Neurobiolojia ya tabia ya kucheza kijamii katika panya. Neurosci Biobehav Rev 21: 309-326.

  78. ↵
    1. Kushuka D,
    2. Collins P,
    3. White T,
    4. Luciana M

    (2010) Mabadiliko ya maendeleo katika dopamine neurotransmission katika ujana: madhara ya tabia na maswala katika tathmini. Kumbuka ubongo 72: 146-159.

  79. ↵
    1. Wiley JL,
    2. Evans RL

    (2009) Ili kuzaliana au sio kuzaliana? Tathmini ya upepo wa madawa ya kulevya katika panya ya vijana. Int J Dev Neurosci 27: 9-20.

  80. ↵
    1. Zeeb FD,
    2. Robbins TW,
    3. Winstanley CA

    (2009) Ukimishaji wa serotonergic na dopaminergic wa kamari kama inavyoonekana kutumiwa kwa kazi ya riwaya kamari kamari. Neuropsychopharmacology 34: 2329-2343.

  81. ↵
    1. Zlebnik NE,
    2. Anker JJ,
    3. Carroll ME

    (2012) Zoezi ili kupunguza upanuzi wa cocaine binafsi utawala katika panya ya vijana na watu wazima. Psychopharmacology (Berl) 224: 387-400.