Kumbukumbu na kulevya zilijumuisha mzunguko wa neural na mifumo ya Masi. (2004)

Maoni: Kama utafiti unavyosema, ulevi unajumuisha mabadiliko katika mchakato wa kawaida wa ubongo. Ndio sababu ulevi wa dawa za kulevya na tabia husababisha mabadiliko makubwa sawa katika mzunguko huo huo (kifungu cha ubongo wa kati).

Neuron. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

chanzo

Idara ya Programu ya Mafunzo ya Saikolojia na Neuroscience, Chuo Kikuu cha Matibabu cha Wisconsin-Madison, 6001 Park Park Boulevard, Madison, WI 53719, USA. [barua pepe inalindwa]

abstract

Usiku muhimu wa dhana katika muongo uliopita imekuwa uelewa kuwa mchakato wa ulevi wa madawa ya kulevya unashikilia kawaida na neuralityity inayohusiana na ujifunzaji wa malipo ya asili na kumbukumbu. Mifumo ya kimsingi inayojumuisha dopamine, glutamate, na malengo yao ya ndani na ya genomic yamekuwa lengo la umakini katika eneo hili la utafiti. Mifumo hii miwili ya neurotransmitter, iliyosambazwa sana katika maeneo mengi ya cortex, mfumo wa limbic, na basal ganglia, huonekana kuchukua jukumu muhimu la uhamasishaji, kujifunza, na kumbukumbu, na hivyo kurekebisha tabia ya kukabiliana na hali. Walakini, dawa nyingi za unyanyasaji zina athari zao za msingi haswa kwenye njia hizi na zina uwezo wa kushawishi mabadiliko ya kiini katika mitandao ya motisha, na hivyo kusababisha tabia mbaya. Nadharia za sasa na utafiti juu ya mada hii unakaguliwa kutoka kwa mtazamo wa mifumo ya kujumuisha, na mkazo maalum juu ya seli, Masi, na tabia ya dopamine D-1 na ishara ya glutamate NMDA, kujifunza kwa nguvu, na hali ya dalili za dawa

Maandishi kuu

kuanzishwa

Wakati fulani katika historia yetu ya uvumbuzi, wanadamu walianza kutumia dawa za kisaikolojia. Matumizi ya mmea wa coca yanaweza kupatikana nyuma miaka 7000, na kuna ushahidi wa akiolojia kwamba nati ya betal (iliyo na arecoline, agonist ya muscarinic) ilitafunwa miaka 11,000 iliyopita huko Thailand na 13,000 iliyopita huko Timor (Sullivan na Hagen, 2002). Hakika, kuna uhusiano wa karibu wa mabadiliko kati ya alkaloids za mmea na neurotransmitters ya ubongo; Mifumo ya neva ya vertebrates na invertebrates ina kemikali na vifaa vya kupokanzwa ambavyo vinafanana sana na muundo wa dutu ya dawa inayotokana na mimea. Cannabinoids, nikotini, cocaine, na opiates hutenda kwa sehemu ndogo za proteni ya ubongo ambazo hushughulikia misombo hii; pombe pia huathiri substrates hizi. Kwa wanadamu, dawa hizi na zingine za udhalilishaji zina uwezo wa kushawishi hisia za raha nzuri au raha na kupunguza hali mbaya za kihemko kama vile wasiwasi na unyogovu (Nesse na Berridge, 1997). Walakini, kwa watu walio hatarini, matumizi ya mara kwa mara ya dawa za akili hubeba hatari ya utegemezi na ulevi, unaonyeshwa na upotezaji wa udhibiti wa tabia ya kutafuta madawa na athari mbaya mbaya. Koob et al. 2004 na Volkow na Fowler 2000. Mchezo wa adha umewashawishi wauguzi, wanasaikolojia, na wataalam wa dawa kwa miongo mingi-lakini ni katika miaka ya hivi karibuni ambapo maendeleo makubwa katika Mio, utambuzi, na tabia ya akili yametoa mfumo mzuri wa kukabili shida hii.

Labda mapema dhana muhimu zaidi inaunda uelewa unaokua kwamba mchakato wa ulevi unashiriki kufanana kwa uwazi wa neural unaohusishwa na ujifunzaji wa malipo ya asili na kumbukumbu. Hasa, mifumo ya kiini ya seli inayojumuisha dopamine, glutamate, na malengo yao ya ndani na malengo ya maumbile yamekuwa ni mwelekeo wa utafiti mkubwa katika maeneo yote mawili ya ujifunzaji unaohusiana na thawabu. Mifumo hii miwili ya neurotransmitter, iliyosambazwa sana katika maeneo mengi ya cortex, mfumo wa limbic, na basal ganglia, huonekana kuchukua jukumu muhimu la uhamasishaji, kujifunza, na kumbukumbu. Inaaminika hivi sasa kwamba uratibu wa ishara ya Masi ya dopaminergic na mifumo ya glutamatergic, haswa kupitia dopamine D-1 na glutamate N-methyl-D-aspartate (NMDA) na α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) receptors, ni tukio muhimu katika uingizwaji wa maandishi ya maandishi na njia za kutafsiri, na kusababisha mabadiliko katika kujieleza kwa jeni na utabiri wa synaptic, kupanga upya mitandao ya neural, na mwishowe tabia. Kawaida, ubongo hutumia njia hizi kuongeza majibu katika viumbe ambavyo huongeza maisha; ni wazi sana kuweza kusoma ni wapi au chini ya hali gani chakula kinapatikana au hatari iliyokutana na kubadilisha vitendo vya tabia ipasavyo. Dawa nyingi za unyanyasaji zina athari zao za kimsingi katika njia hizi na zinaonekana kuwa na uwezo wa kuleta mabadiliko ya muda mrefu, labda hata ya kudumu, katika mitandao ya motisha, na hivyo kusababisha tabia mbaya Berke na Hyman 2000, Hyman na Malenka 2001, Kelley na Berridge 2002 na Koob na Le Moal 1997.

Katika hakiki hii, ninakusudia kuzingatia kimsingi mitandao ya dopaminergic na glutamatergic na kuingiliana kwao. Kwanza mimi huzingatia shida ya uhamasishaji wa kibaolojia na mafundisho yake ya neural katika muktadha wa mabadiliko, nikisisitiza maendeleo ya mapema ya phylogenetic ya mifumo ya Masi inayofaa kwa plastiki. Utafiti wa sasa juu ya dopamine na mifumo ya glutamate-iliyo na uhusiano na utunzaji wa uso wa unene na uhuishaji wa basi unakaguliwa. Mwishowe, ninajaribu kuunganisha matokeo haya na kazi inayohusiana na dawa za unyanyasaji, kuchora sambamba kuhusu njia zilizoshirikiwa kati ya kumbukumbu na ulevi. Mbali na kuangazia mifumo ya kimsingi, fanya kazi kwenye plastiki katika mifumo ya motisha ya hamu ina maana muhimu kwa afya ya binadamu. Matumizi mabaya ya dawa za kulevya (madawa ya kulevya) na thawabu yetu ya asili, chakula (kunenepa sana), wakati haijulikani dhahiri kuhusishwa katika suala la nadharia, na kwa pamoja huunda shida muhimu zaidi za afya ya umma inayowakabili jamii zilizoendelea za wanadamu katika karne ya 21st.

Mfumo wa Mageuzi ya Plastiki katika Mifumo ya Motisha

Ili kuelewa uhusiano kati ya kumbukumbu na ulevi, ni muhimu kwanza kuzingatia matumizi ya dawa za kulevya na mifumo ambayo inachukua hatua kutoka kwa mtazamo mpana wa mabadiliko. Kama ilivyoonyeshwa hapo juu, wakati fulani katika maendeleo ya mageuzi ya Homo sapiens, watu na tamaduni zilianza kuingiza matumizi ya dawa za kulevya na pombe katika maisha ya kila siku. Tabia hizi zinaweza kutokea kutokana na yatokanayo na uzoefu wa misombo katika mimea ya porini wakati wa kupanga. Kwa mfano, ushahidi wa akiolojia unaonyesha kwamba aborigine kote Australia walitumia mimea ya asili yenye nikotini kwa makumi ya maelfu ya miaka kabla ya kuwasili kwa wakoloni. (Sullivan na Hagen, 2002), na imeanzishwa vizuri kuwa watu wa asili katika mkoa wa Andean wa Amerika Kusini walinyonya mmea wa coca kabla ya kulimwa zaidi ya miaka 7000 iliyopita (Schultes, 1987). Vidonda vya matunda yametumia kiwango cha chini cha pombe kwa mamilioni ya miaka, katika matunda yaliyokaushwa na ndege na mamalia, na pombe iliyochemshwa imekuwa ikipandwa na jamii za watu kwa zaidi ya miaka 6000 (Dudley, 2002). Ni wazi, ikiwa imekutwa kwa kuanza au kupandwa kwa makusudi, dawa za kisaikolojia zinaimarisha ufafanuzi, kwa tabia hiyo itarudiwa ili kupata vitu hivi. Dawa ya kulevya inayotumika kama viboreshaji sio jambo la kipekee la wanadamu. Spishi nyingi, kama panya, panya, na wanyama wasio wa kibinadamu, watajiendesha moja kwa moja dawa nyingi zinazotumiwa au kudhalilishwa na wanadamu - kama vile pombe, heroin, na opiate zingine, bangi, nikotini, cocaine, amphetamine, na kafeini. Wanyama watafanya majibu ya mtendaji-kwa mfano, kushinikiza lever-ili kupata infravenousous ya misombo hii, na katika hali zingine (kama vile cocaine) itajiendesha mwenyewe dawa hiyo hadi kufa, ikipuuza tuzo zingine muhimu kama chakula na maji Aigner na Balster 1978 na Bozarth na Hekima 1985. Ni ya kushangaza kwamba watoto wa panya wa siku ya 5 wanajifunza kupendelea harufu ambazo zimehusishwa na morphine (Kehoe na Blass, 1986); hata samaki wa cray huonyesha mazingira mazuri kwa psychostimulants (Panksepp na Huber, 2004). Kumbuka kuwa katika mifano hii yote, kujifunza imetokea — kiumbe huonyesha hali ya kawaida katika tabia inayoonyesha kiwango fulani cha thawabu ya thawabu ya dawa, au kwa usahihi, thamani ya hali ambayo inachochea. Matokeo haya ya tabia hayapendekezi tu kwamba kuna sehemu za kawaida za kemikali na Masi ambazo upatikanaji wa dawa huleta thawabu kwenye phyla lakini pia kwamba sifa muhimu ya mwingiliano wa kiutu cha dawa ni upendeleo wa plastiki. Kwa nini hii ni hivyo?

Kabla ya kufikiria juu ya hafla nzuri au madawa ya kulevya hubadilisha ujasusi katika ubongo, ni muhimu kuanza na majengo mawili muhimu. Kwanza, mifumo maalum ya kichocheo cha zamani na kichocheo cha phylogenet kimetokea katika ubongo na imeibuka kwa mwendo wa mamilioni ya miaka ya mageuzi kuhakikisha mabadiliko na kuishi. Mizizi ya kwanza ya motisha inaweza kuzingatiwa hata katika bakteria, aina ya mapema zaidi ya maisha duniani. Kwa mfano, E. coli bakteria wana mashine tata za maumbile ambazo zinawasukuma kupata virutubishi kama sukari na mbali na vitu vya kuwaka na sumu Adler 1966 na Qi na Adler 1989. Pili, mifumo hii inahusika na mtazamo wa ushawishi wa mazingira, ambayo ni habari, na wakati inapohusika hutengeneza majimbo maalum ya ushirika (hisia chanya au hasi) ambazo ni za muda mfupi, madereva wenye nguvu na / au watetezi wa tabia. Mhemko mzuri kwa ujumla hutumika kuleta uhusiano katika rasilimali inayoweza kufaidi — chakula, maji, eneo, kupandana, au fursa zingine za kijamii. Mhemko hasi hutumika kulinda mwili kutoka kwa hatari - haswa kuhakikisha majibu ya mapigano-au-ndege au mikakati mingine ya kujihami, kama tabia ya utii au kujiondoa, ulinzi wa eneo au jamaa, na kuzuia maumivu. Mifumo ya ubongo inafuatilia ulimwengu wa nje na wa ndani (wa mwili) kwa ishara na kudhibiti ebb na mtiririko wa mhemko huu. Kwa kuongeza, saini ya kemikali na Masi kwa kizazi cha majimbo ya motisha na uanzishaji wa plastiki (kwa mfano, monoamines, receptors za protini-pamoja, protini kinases, CREB) ni kwa sehemu iliyohifadhiwa sana wakati wote wa mageuzi. (Kelley, 2004a).

Mifumo Maalum ya Kuchochea Kusudi

Kuhusiana na ufahamu wa kwanza, ubongo wa kiume una mifumo mingi ya kuchagua ambayo hubadilishwa kwa madhumuni maalum, kama vile kupandana, mawasiliano ya kijamii, na kumeza. Mifumo sambamba inapatikana katika ubongo wa invertebrate. Mfumo wa neuroanatomical wa shirika la mifumo ya motisha umeandaliwa sana hivi karibuni, kwa kuzingatia kile kinachoitwa "nguzo za kudhibiti tabia" (Swanson, 2000). Swanson inapendekeza seti zilizoainishwa vizuri sana na zilizounganika sana kwenye hypothalamus na upanuzi wa mfumo wake wa akili huwekwa katika kufafanua na udhibiti wa tabia fulani muhimu kwa maisha: tabia ya kujipenyeza ya uvumbuzi, na tabia ya kujilimbikizia, ya kujitetea, na uzazi. Wanyama walio na transections sugu ambayo hypothalamus imehifadhiwa wanaweza kula au kunywa kidogo, kunywa, kuzaliana, na kuonyesha tabia ya kujitetea, wakati ubongo umepigwa chini ya hypothalamus, mnyama huonyesha vipande vya tabia hizi tu, zinazowezeshwa na jenereta za muundo wa magari. kwenye mfumo wa ubongo. Mifumo mingi ya kisaikolojia ngumu, ya anatomiki, na ya homoni inapatikana ili kuongeza maisha ya mtu binafsi na spishi, kuanzia opioids kuashiria wito wa mafadhaiko katika watoto wa panya wanaotengwa kutoka kwa mama yao hadi kwa steroids za ngono zinazoelekeza utofauti wa kijinsia na tabia ya uzazi. Kwa hivyo, njaa, kiu, ngono, uchokozi, na hitaji la hewa, maji, na makazi au eneo ni sehemu maalum za motisha ambazo zipo ili kuhariri kiumbe kutafuta kichocheo ambacho kitashughulikia maisha yake ya kimsingi.

Mifumo ya Kuhamasisha Imeamilishwa na Shawishi ya Salient, Inaleta Madhubuti katika Nchi Washirika

Walakini, majimbo haya hayaamilishwa wakati wote (isipokuwa kupumua); tu katika kukabiliana na hali fulani, hali, au mahitaji ambayo duru za motisha zitatumika, na kusababisha hali ya pili - kwamba njia hizi zinaamilishwa na hali maalum za mazingira (za ndani au za nje) za hali ya hisia au hisia na zinaimarishwa na kuwezeshwa na kuathiri or hisia. Imechapishwa kuwa motisha ni "uwezo"Kwa tabia ambayo imejengwa katika mfumo wa udhibiti wa tabia (Buck, 1999). Hisia au majimbo yanayohusika ni readout ya mifumo hii ya kusudi maalum wakati ulioamilishwa, ambayo ni udhihirisho ya uwezo. Kwa mfano, viumbe vyote vina mifumo ya kiasili, iliyojengwa ndani ya tabia ya kujihami wakati wa hatari au hatari; wakati tishio liko, mifumo imeamilishwa na tabia ya kutetea spishi inaibuka. Kwa hivyo, mifumo ya neural na kemikali inapatikana kwa kumeza, uchokozi, na kujilinda, lakini hizi kawaida huonyeshwa, au "kuhamishwa" (mzizi wa Kilatini wa mhemko wa neno), katika hali inayofaa. Nguzo hii ni muhimu kwa uelewaji wa madawa ya kulevya, kwa sababu dawa za dhuluma zinaathiri athari za muda mfupi juu ya mhemko (kwa mfano, heroin au kokeini inayochochea euphoria, pombe au benzodiazepines kupunguza wasiwasi, uboreshaji wa nikotini) lakini kwa kuongeza zinaonekana kuwa na athari kubwa za muda mrefu za hali ya kupumzika ya mifumo ya kimsingi ya uhamasishaji na unyeti wao kwa ujanibishaji. Maoni ya kimkakati ya maoni haya, pia yanajadiliwa na Nesse na Berridge (1997) imeonyeshwa ndani Kielelezo 1.

Mzunguko wa Ubongo Ulioshirikiwa katika Kumbukumbu na Adha

Akaunti iliyotangulia inaonyesha kuwa kuna mitandao maalum ya ubongo ambayo inasababisha motisha na hisia na kwamba kazi zote mbili na urekebishaji wake (plastikiity) ndani ya mitandao hii zinawezeshwa na ishara za nje za seli na ya ndani. Katika miongo kadhaa ya hivi karibuni, maarifa juu ya mitandao hii yameendelea kwa kasi ya haraka kulingana na uelewa wa kina wa shirika lao la kazi, kuunganishwa, ujumuishaji wa neva na ujumuishaji, baiolojia ya Masi, na jukumu la utambuzi na tabia. Madhumuni ya kifungu hiki ni kutoa muhtasari kamili wa mambo muhimu na shirika la kimsingi la mitandao hii, kwa kuzingatia zaidi maeneo ya ubongo na njia ambazo zinaathiriwa sana katika kujifunza hamu ya kula na madawa ya kulevya. Idadi ya hakiki zaidi za kina za anatomy zinazohusiana na tabia ya motisha zipo, ambayo msomaji anatajwa kwa habari zaidi na athari za nadharia ya usanifu wa ubongo Risold et al. 1997 na Swanson 2000. Mada ya msingi ni kwamba, kupitia uvumbuzi, kuongezeka kwa ugumu wa kihemko na molekyuli wa mzunguko wa corticothalamostriatal kuwezesha udhibiti mkubwa na mwingiliano mgumu zaidi na mizunguko ya hypothalamic-brainstem ngumu ("safu za udhibiti wa tabia," au mifumo maalum ya kusudi). Kwa sababu ya utajiri mkubwa wa cortex na maeneo yanayohusika kama striatum, mamalia wana uwezo wa kubadilika tabia wa kuhamasisha na, kama athari ya athari ya mabadiliko, iliwekwa kuwa nyeti sana kwa madawa ambayo huamsha mifumo hii. Kielelezo 2 hutoa mchoro wa mifumo hii ya neural inayofaa.

Mawasiliano ya Marejesho kati ya Mifumo ya Kusudi Maalum ya Kusudi La Kupunguza na Neocortex

Kilicho kati kati ya mtindo huu wa msingi wa tabia iliyohamasishwa ni kuthamini pembejeo kuu kwa mifumo hii ya hypothalamic, huduma za shirika lake kuhusu mkoa mwingine mkubwa wa ubongo, na malengo yake (angalia Kielelezo 2). Kama ilivyoainishwa hapo juu, mifumo ya kihemko na ya kihemko inasababishwa na ishara maalum - upungufu wa nishati, kutokuwa na usawa, tabia za kufanya kazi, kutishia kusisimua-ambayo inaingilia mfumo na kuanzisha (pamoja na kumaliza) shughuli katika njia maalum za ubongo, na hivyo kusababisha majibu. . Katika mamalia ya juu, ishara za neural na kemikali kutoka kwa mifumo ya kihemko hufikia safu ya udhibiti wa tabia kwa njia nyingi, kupitia njia zote za anatomiki na neuroendocrine. Walakini, pembejeo muhimu la pili kwa safu ya udhibiti wa tabia ni kutoka kwa kortini ya ubongo, pamoja na washirika wakubwa wa moja kwa moja na wasio wa moja kwa moja kutoka maeneo kama vile hippocampus, amygdala, cortex ya mapema, striatum, na pallidum. Kupitia pembejeo hizi, msingi wa uhamasishaji unaweza kufikia uwezo ngumu zaidi wa kitabibu, utambuzi, na ushirika wa kortini ya ubongo. Kwa mfano, hippocampus ni muundo wa ubongo ambao huchukua jukumu muhimu katika mitandao ya kumbukumbu ya ushirika, usanikishaji na ujumuishaji wa riwaya ya habari ya mazingira, na katika kujifunza habari za uhusiano kati ya ushawishi wa mazingira (Morris et al., 2003). Uingizaji wa Hippocampal kutoka kwa subiculum ya ndani ya mfumo wa kuhusika wa kuunda na kutoa habari muhimu za anga kudhibiti mikakati ya ujangili; seli za mahali zinapatikana katika mikoa ya miili ya mamalia na vile vile hippocampus, thalamus ya anterior, na striatum Blair et al. 1998 na Ragozzino et al. 2001. Jukumu la amygdala katika uthamini wa ujira na ujifunzaji Kardinali et al. 2002 na Schoenbaum et al. 2000, haswa katika nyanja zake za nyuma na za kishirikina (ambazo zimeunganishwa sana na kidokezo cha ushirika wa mbele) zinaweza kushawishi hypothalamus ya baadaye, thawabu muhimu na mfumo mzuri wa kujumuisha ndani ya hypothalamus. Kwa kweli, tafiti za hivi karibuni zimeunga mkono wazo hili; kukataliwa kwa njia ya amygdalo-lateral hypothalamic haimalizi ulaji wa chakula kwa se, lakini tathmini iliyobadilika ya hesabu ya kulinganisha ya chakula kulingana na uzoefu wa kujifunza au hisia (Petrovich et al., 2002). Katika baadhi ya kazi zetu za hivi karibuni, uvumbuzi wa amygdala huzuia kujieleza kwa tabia ya kujivinjari iliyoingiliwa na mzunguko wa densi-hypothalamic (Je et al., 2004). Cortex ya utangulizi pia ni sehemu muhimu ya mtandao wa motisha, upatanishi wa utendaji kazi, kumbukumbu ya kufanya kazi, na mwongozo wa majibu; kwa kuongezea uunganisho mkubwa wa kurudishiwa na mikoa mingine mingi ya cortical, pia miradi mingi sana kwa hypothalamus (Floyd et al., 2001). Mbali na kushawishi njia za hypothalamo-brainstem, mkoa huu wote wa muhimu wa upishi - hippocampus, amygdala, na cortex-mradi wa mapema - mradi sana kwa striatum, kwa kutumia glutamate kama neurotransmitter ya msingi (rejea Kielelezo 2). Thalamus pia hutuma makadirio ya glutamate-coded mnene kwa neocortex na striatum. Mikoa yote hii ina viwango vya juu vya vipokezi vikuu vya receptors za glutamate-NMDA, AMPA / kainate, na receptors za metabotropic. Kwa kuwa utegemezi wa shughuli, glutamate-coded synaptic modeli ndiyo mfano kuu kwa upenyezaji wa muda mrefu katika mfumo wa neva (Malenka na Nicoll, 1999), haishangazi kuwa shughuli za ulafi katika mitandao hii ngumu zinaweza kubadilisha tabia ya mtandao na ya kiumbe, kama itakavyofafanuliwa hapo chini.

Sehemu muhimu ya ziada kwa plastiki iliyo katika nyaya hizi ni dopamine (DA). Neuroni za Dopaminergic ziko kwenye ubongo wa kati, ndani ya eneo la sehemu ya ndani na sehemu kubwa ya nigra. Wanatuma mhimili wao kupitia kifungu cha ubongoni wa kati na kueneza maeneo mapana ndani ya mifumo iliyoainishwa hapo juu-haswa striatum, gamba la mbele, amygdala, na hippocampus. Mapokezi ya Dopaminergic na ushawishi wa ndani ya seli ya ishara ya DA hupatanishwa kupitia sehemu kuu mbili za vipokezi vya DA vyenye protini za G, familia ya D-1 (D-1 na D-5) na familia ya D-2 (D-2/3 na D-4). Amini zingine, kama vile serotonini na norepinephrine, ambazo zinaweka wazi maeneo haya ya ubongo pia zina jukumu muhimu katika plastiki ya synaptic; Walakini, kwa kuwa ukuzaji wa nadharia kuu za ulevi na motisha zimetokana na jukumu la dopamine, majadiliano ya sasa yatapunguzwa kwa mwingiliano wa mfumo huu na glutamate. Kipengele cha muhimu zaidi cha kimuundo kinachohusiana na hoja ya sasa ni uundaji wa vituo vya dopaminergic na glutamatergic karibu na miiba hiyo hiyo ya dendritic. Sesack na Pickel 1990, Smith na Bolam 1990 na Totterdell na Smith 1989. Mfano wa mpangilio huu katika neuroni ya kati ya spinyat umeonyeshwa Kielelezo 3.

Uwezo wa plastiki ya seli katika mkoa wa cortical na striatal hupanuliwa sana ikilinganishwa na mifumo ya ubongo na mfumo wa hypothalamic. Hakika, mifumo ya kujieleza ya jeni inaweza kudhihirisha upanuzi huu katika maendeleo ya mabadiliko. Maumbile yanayohusiana na upotovu wa hewa, kama vile enjeni za proteni za kuingiliana, CREB, jeni za mapema, na protini za wiani wa postynaptic, hutajirishwa katika mizunguko ya corticostriatal. Mfano kutoka kwa nyenzo zetu, umeonyeshwa ndani Kielelezo 4, inaonyesha kuwa kortini na striatum, ikilinganishwa na muundo wa diencephalic, ni matajiri katika bidhaa za proteni za jeni. zif268 (Pia inajulikana kama NGFI-A), sababu ya maandishi ambayo inaweza kuhusishwa katika uboreshaji wa glutamate- na dopamine-mediated Keefe na Gerfen 1996 na Wang na McGinty 1996. Kwa hivyo, mkoa wa ubongo wa kisasa zaidi wa phylogenetiki (neocortex) umetumiwa kwa nguvu kuwasiliana na kushawishi safu za udhibiti wa tabia ya mababu na ina uwezo wa kueleana kwa mfumo wa seli kulingana na uzoefu.

Kama asili ya neno ingeonyesha, kusisimua lazima hatimaye kusababisha vitendo vya tabia. Vitendo hufanyika wakati matokeo ya motor ya mifumo hii yametiwa saini - iwe kupitia matokeo ya uhuru (kiwango cha moyo, shinikizo la damu), pato la visceroendocrine (cortisol, adrenaline, kutolewa kwa homoni za ngono), au pato la somatomotor (kwa mfano, kutuliza, tabia ya nguvu, usoni / majibu ya mdomo, mkao wa kujihami au kupandisha). Wakati wa kujieleza kwa kuratibu ya tabia inayochochewa inayotegemea muktadha, mchanganyiko anuwai wa mifumo hii ya athari hutumika. Kwa kweli, nguzo zote za udhibiti wa tabia huelekeza moja kwa moja kwa njia hizi za athari za gari (tazama Kielelezo 2). Walakini, katika mamalia, ufahamu, udhibiti wa hiari wa vitendo unawezeshwa zaidi na mfumo wa juu wa mifumo ya cortical kwenye mitandao ya msingi ya hisia-hisia. Kwa kuongezea, kuna mawasiliano ya kina ya kurudiwa kati ya hemispheres ya ubongo na mitandao ya athari ya motor. Kanuni kuu ya kuongezea ya nguzo za kudhibiti tabia ni kwamba wanasimamia sana nyuma kwa mfumo wa mfumo wa ubongo / mfumo wa udhibiti wa hiari moja kwa moja au moja kwa moja kupitia njia ya dorsal thalamus, kama inavyoonekana katika Kielelezo 2 Risold et al. 1997 na Swanson 2000. Kwa mfano, karibu miradi yote ya hypothalamus kwa dalamal thalamus, ambayo kwa upande wake miradi kwa mikoa inayoenea ya neocortex. Kwa kuongezea, mifumo ya kisasa ya alama za neuropeptide zilizoangazia hivi karibuni zimefunua kwamba orexin / hypocretin- na melanin inayozingatia seli zenye seli ndani ya hypothalamus ya baadaye (ambayo yenyewe ina ufikiaji wa karibu wa endocrine, usawa wa nishati, na mikoa ya uhuru) moja kwa moja kwa mikoa iliyoenea ndani ya neocortex, amygdala, hippocampus, na striatum ya ndani na inaweza kuwa muhimu sana kwa udhibiti wa hali ya tabia na mshangao Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 na Peyron et al. 1998. Kielelezo 5 inaonyesha mifano ya mikoa ya asili ya mwili wa kazi kutoka kwa kazi yetu (Baldo et al., 2003). Makadirio haya ya hypotalamic ya hemispheres ya ubongo ni ukweli muhimu sana wa maoni juu ya kufahamu maoni yaliyofafanuliwa hapo juu, kwamba ufikiaji wa karibu wa maeneo ya ushirika na ya utambuzi kwa mitandao ya kimsingi ya motisha huwezesha kizazi cha mhemko au udhihirisho wa "uwezo wa uhamasishaji." Kwa hivyo, katika ubongo wa hali ya juu, mwingiliano huu wa dhati kati ya nguzo za zamani za tabia ya phylogenetetiki na njia mpya ya cortex iliyokuzwa hivi karibuni inapeana michakato ya hali ya juu kama vile lugha na utambuzi imewezesha barabara ya njia mbili kwa udhibiti wa nchi za motisha. Sio tu kwamba mzunguko unadhibiti vitendo vya hiari vya gari, maamuzi, na utendaji kazi wa mtendaji na kugeuza anatoa za kimsingi, lakini shughuli zilizo ndani ya mitandao ya kimsingi ya motisha zinaweza kutoa rangi ya kihemko kwa michakato ya kufahamu na kuipendelea kwa njia ambazo haziwezi kupatikana kwa akili fahamu. Wazo hili, lililowekwa katika nadharia fulani za ulevi ambao husisitiza tabia na utaratibu wa kiotomatiki (kwa mfano, Everitt et al. 2001 na Tiffany na Conklin 2000), inaweza kuwa ufunguo wa kuelewa anatoa za motisha za wanadamu, pamoja na zile zinazohusiana na ulevi.

Dopamine- na Glutamate-Ilianzisha Plastiki: Kutoka kwa Kiini hadi Tabia

Sasa kuna ushahidi mwingi kwamba ujumuishaji wa ishara za dopamine na glutamate-kwenye kiwango cha seli na Masi ni tukio la msingi ambalo lina msingi wa upendeleo wa muda mrefu na ujifunzaji unaohusiana na thawabu katika mitandao ya corticostriatal. Kwa kweli, mfano mkuu wa sasa unaonyesha kwamba seli ambazo ishara za dopaminergic na glutamatergic zinaathiri (kwa mfano, neuroni za ukubwa wa kati ndani ya striatum, au seli za piramidi ndani ya kortini) hufanya kama kugundua tukio katika michakato ya ujumuishaji wa kujifunza Berke na Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Reynolds na Wickens 2002 na Sutton na Beninger 1999. Kwa hivyo, glutamate hufunga habari maalum za kihemko, motor, na habari ya sauti katika mfumo wa cortico-cortical, corticostriatal, na mfumo wa thalamocortical, wakati neuropu za dopamine hufikiriwa kujibu kwa mtazamo wa ulimwengu kwa matukio ya kutabiri, ya thawabu, au ya kujitokeza katika mazingira. Horvitz 2000 na Schultz 2002. Ishara iliyoratibiwa ya mifumo hii yote ina jukumu muhimu katika kuchagiza usanidi wa synaptic na kubadilisha shughuli za enuralles.

Ushuhuda wa simu za rununu

Katika mifumo ya mfano iliyosomewa, kimsingi ya dorsal na ventral na cortex ya mapema, kuna ushahidi wa kubadilishaji kwamba kuingiza dopamine, husababisha kusisimua kwa receptors za D-1, hubadilisha sana msisimko wa neuronal, upungufu wa uwezo wa membrane, na upendeleo wa ishara zinazoingia za uchochezi. Pyramidal na kati spiny neuroni zinaonyesha mabadiliko ya kawaida, isiyo ya hali ya chini; kawaida hushikilia kimya kabisa na uwezo hasi wa kupumzika wa membrane inayoendeshwa na K⁺ mikondo ("chini ya hali"), mara kwa mara hubadilisha hali kwenda kwenye hali ya "hali" iliyo chini ya huzuni ambapo wanaweza kutoa uwezekano wa hatua (Wilson na Kawaguchi, 1996). Majimbo haya, muhimu kwa kurusha kwa seli na upelekaji wa ishara madhubuti kwa mikoa ya pato la gari, hutegemea pembejeo kutoka kortini ya ubongo na thalamus O'Donnell na Grace 1995 na Wilson 1995. Mabadiliko haya labda ni muhimu kwa utulivu wa mfumo na uporaji wa mtiririko wa habari; pembejeo kubwa ya kusisimua kutoka cortex itakuwa sumu bila nguvu ya ndani ya kutengeneza mikondo ya potasiamu; bado ishara ya ishara maalum, za kujitokeza za uchochezi huruhusu uteuzi wa pembejeo fulani ambayo kwa sasa ni muhimu zaidi. Kwa kuingiliana tofauti na mafuriko ya kusisimua ya AMPA- na NMDA-upatanishi, dopamine hubadilisha mchakato huu wa uteuzi, na athari zake za postynaptic kwa kiasi kikubwa hutegemea uwezo wa membrane wa sasa. Kwa mfano, uanzishaji wa receptor ya D-1 unaonekana kuwa na athari kuu mbili za postynaptic na pia huonekana kuwa muhimu kwa utaftaji wa simu za rununu na mwishowe kwa uimarishaji wa kusanyiko la corticostriatal iliyochaguliwa na kukuza tabia mpya ya kukabiliana. Je! Hii inatokeaje?

Kwanza, uanzishaji wa receptor ya D-1 una mwingiliano muhimu na wote wawili K⁺ vituo na aina ya L ya Ca²⁺ vituo. Uanzishaji wa D-1 huongeza K⁺ mikondo karibu na uwezo wa kupumzika, kukuza hali ya kukandamiza (Pacheco-Cano et al., 1996). Walakini, karibu na majimbo yaliyoangamizwa zaidi, kuchochea kwa D-1 kuna athari kinyume; ni ongezeko kusisimua kwa kukuza aina ya L-Ca²⁺ mikondo (Hernandez-Lopez et al., 1997). Tafiti kadhaa katika striatum na cortex zinaonyesha kuwa uanzishaji wa dopamine D-1 receptor huongeza msisimko uliosababishwa na NMDA Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey na Lacey 1997 na Wang na O'Donnell 2001. Katika utafiti katika jalada la mapema (PFC), Seamans na wenzake walionyesha kuwa agonists za D-1 kwa hiari huongeza vipengele vya kudumu vya (NMDA-mediated) vya posynosic ya kusisimua; wanapendekeza kuwa utaratibu huu wa neuromodulatory unaweza kuwa muhimu katika kudumisha mifumo ya shughuli ambayo ni muhimu kwa kumbukumbu ya kufanya kazi (Seamans et al., 2001). Kuna ushahidi wa ziada kwamba ishara za DA zina jukumu kubwa katika kuwezesha na kutunza majimbo. Kwa mfano, mabadiliko hadi majimbo katika mishipa ya mapema huzuiwa na matumizi ya mpinzani wa D-1 (Lewis na O'Donnell, 2000); matokeo kama hayo yalizingatiwa katika neuroni za striatal (Magharibi na Neema, 2002).

Ujumuishaji wa mfumo wa mifumo na njia za elektroni, katika kazi zote za kipande na katika mifano ya vivo, imeonyesha mengi juu ya utaftaji wa mtandao katika njia za kupeana motisha na ujifunzaji wa thawabu. Kuna ushahidi mkubwa kutoka kwa muongo mmoja uliopita kwamba kuchochea kwa pembejeo za seli kwa seli za mshtuko kunaweza kushawishi LTP au LTD, kulingana na vigezo vya kuchochea, mkoa wa striatal, na hali tofauti za kubadilika. Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 na Reynolds na Wickens 2002. Kwa mfano, LTP katika vipande vya striatal inategemea bahati mbaya ya kidunia ya pembejeo ya kufurahisha na uanzishaji wa dopamine D-1 Kerr na Wickens 2001 na Wickens et al. 1996. Kuchochea kwa ushirika wa hippocampal au amygdala kwa ushawishi wa hali ya hewa wa ndani huchukua udhabiti wa muda mrefu (Mulder et al., 1997), na kuna ushahidi wa mwingiliano muhimu au gati kati ya pembejeo hizi (Mulder et al., 1998). Floresco na wenzake walionyesha kuwa D-1 na receptors za NMDA zinashiriki katika mchakato huu Floresco et al. 2001a na Floresco et al. 2001b. Kazi ya Jay na wenzake inasisitiza jukumu la D-1 na dalili za kutegemeana za NMDA na kuhusishwa na matukio ya ndani ya mfumo wa plastiki; kwa mfano, uwezo wa muda mrefu katika njia za utabiri wa hippocampal-pre-preal hutegemea ugawanyaji wa DA D-1 na receptors za NMDA na kasinon za ndani zinazojumuisha PKA Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 na Jay et al. 1998. Kwa kweli, hippocampus inaweza kuwa mkoa muhimu kwa kuamua ujumuishaji wa synaptic ndani ya striatum ya ventral, kwani inaonekana ni muhimu kwa kudumisha majimbo (na kwa hivyo kupiga moto) katika neva za kizazi. Goto na O'Donnell waliripoti kuwa shughuli za maingiliano huzingatiwa kati ya hippocampus ya ventral na striatum ya ventral (Goto na O'Donnell, 2001) na uchanganuzi huo wa shirika la kidunia la ubadilikaji wa synaptic kati ya utangulizi na viungo vingine vya mikono (kwa mfano, pembejeo, hippocampus, patalamus ya patri) hutoa ushahidi wa uteuzi wa pembejeo na kugundulika kwa bahati mbaya. (Goto na O'Donnell, 2002). Ikizingatiwa, safu hii ya kuvutia ya data ya neurophysiological hutoa msaada madhubuti kwa wazo la kwamba ujumuishaji wa ishara za DA- na ishara za upatanishi, katika nodi nyingi katika mitandao ya densi ya corticothalamic, inashiriki katika kuchagiza muundo wa neural wa uanzishaji ambao unaweza kuonyesha kujifunza mpya.

Njia za Masi na genomic

Ikiwa uratibu wa nje wa muda mfupi wa muda mfupi wa DA na ishara ya glutamate inaruhusu kufadhili tena kwa mitandao ya neural, ishara hii lazima ionekane katika shughuli ya maabara ya upitishaji wa ishara za ndani, kama cyclic AMP na kinases za protini, katika udhibiti wa aina fulani na muundo mpya wa protini kwa kushuka. Shughuli kama hiyo inajulikana kuwa msingi wa kujifunza na kumbukumbu, na katika miaka ya hivi karibuni, muhtasari mwingi bora umetolewa (kwa mfano, Abeli ​​na Lattal 2001, Kandel 2001 na Morris et al. 2003). Hapa, ningependa kuzingatia mifano ya mabadiliko ya kati ya DA- na glutamate katika maandishi na tafsiri ambayo inaweza kuwa na umuhimu maalum kwa marekebisho katika mitandao ya corticostriatal. Mizizi ya dendritic ya seli za piramidi katika cortex na neuroni za spiny katika hali ya ndani na ya dorsal hufikiriwa kuwa wavuti kuu ya ubadilishaji wa synaptic (rejelea Kielelezo 3). Kama ilivyoonyeshwa hapo awali, axon za dopaminergic na glutamatergic zinajitokeza kwenye miiba ile ile ya dendritic, kwa ukaribu wa karibu. Sesack na Pickel 1990, Smith na Bolam 1990 na Totterdell na Smith 1989. Njia kuu za kisayansi za intracellular zenye majibu ya msingi ya kuchochea ambayo husababisha uwepo wa plastiki wa muda mrefu umefanywa vizuri. Shughuli katika upitishaji wa glutamate inajumuisha uanzishaji wa receptors za AMPA na receptors za NMDA zinazotegemea voltage, ambayo husababisha kuongezeka kwa kalsiamu kupitia njia za NMDA. Dopamine inasimamia kujieleza kwa cAMP kupitia mwingiliano na D-1 na D-2 (G protini iliyojumuishwa) receptors. Wajumbe hawa wa pili tofauti huamsha njia nyingi za kinase, pamoja na PKA, PKC, CaMK, na ERK / MAP / RSK kinases, ambayo huingiliana, kudhibiti mtiririko wa kalsiamu, na kugeuza vitu muhimu vya uandishi kama CREB. Phosphorylation ya CREB inasababisha CREB kuunganika kwa vitu vingi vya mwitikio katika jeni nyingi, na hivyo kusababisha kuingizwa kwa usemi wa jeni na muundo wa protini nyingi za synaptic, ambazo kadhaa zinajadiliwa hapa chini. CREB ni mgombea wa kupendeza wa kizuizi cha bahati nasibu anayehusika katika ujifunzaji wa ushirika, kwa kuwa unasimamiwa na kalsiamu na PKA yote, ambayo hupunguza ishara za glutamate na dopamine, mtawaliwa (Silva et al., 1998). Protini ya ndani ya DARPP-32 na moja ya malengo yake makubwa, protini phosphatase-1 (PP-1), pia ni mdhibiti muhimu wa hali ya fosforasi ya athari nyingi za ndani. (Greengard et al., 1998). Tukio la mapema katika upatanifu wa synaptic ni uingilizi wa safu ya jeni za mapema na sababu za maandishi, ambazo husambazwa kwa njia iliyoenea lakini hususan katika utajiri wa muundo wa corticostriatal, kama vile c-fos, c-Juni, NGFI-B, homer1A, ania 3, arc, na zif268 (NGFI-A, krox-24). Uingizaji wa jeni hizi nyingi umeonyeshwa kuwa NMDA na / au DA D-1 inategemea. Kwa mfano, phosphorylation ya CREB na induction ya jeni la majibu mapema imezuiwa na wapinzani wa NMDA na / au D-1 Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Orodhae et al. 1997, Steiner na Kitai 2000, Steward na Worley 2001b na Wang et al. 1994. Kwa hivyo, maelezo mengi ya njia dopaminergic na glutamate iliyosimamiwa ya biochemical yamewekwa wazi (kama muhtasari katika Kielelezo 3), ingawa jinsi mifumo hii inatafsiri kuwa badiliko thabiti la mabadiliko na mabadiliko katika tabia bado haijulikani.

Matokeo mazuri ya hivi karibuni hutoa mwelekeo mpya wa utafiti katika kufunga mapengo haya magumu. Baadhi ya haya yanazingatia mwingiliano wa riwaya kati ya glutamate na receptors za D-1. Kwa mfano, pamoja na ishara za kubadilisha ndani ya neuron, kunaonekana kuwa na mwingiliano wa moja kwa moja wa mwili kati ya D-1 na receptors za NMDA. Uchunguzi wa hivi karibuni katika tishu za hippocampal unaonyesha mwingiliano tofauti wa protini-protini ambayo inadhibiti utendaji wa vifaa vya receptors za NMDA, na mikoa maalum katika mkia wa carboxyl ya receptor ya D-1 inayoingiliana na NR1-1a na NR2A receptor ya NMDA Lee et al. 2002 na Pei et al. 2004. Mwingiliano huu unaruhusu kuingizwa kwa membrane ya membrane ya plasma ya receptors D-1, kutoa msingi wa uwezekano wa kuongezeka kwa plastiki na kutolewa kwa DA. Kwa mujibu wa wazo hili, inaripotiwa kwamba, kwa kutumia neurons za striatal, uanzishaji wa receptor ya NMDA husababisha ugawanyaji wa D-1 (lakini sio D-2) receptors kutoka kwa mambo ya ndani ya seli hadi membrane ya plasma ya miiba ya dendritic, pia kusababisha kuongezeka kwa utendaji wa shughuli za mzunguko wa adenylate (Scott et al., 2002). Kwa kushangaza, mazungumzo yanaweza kuwa kweli, angalau kwa receptors za AMPA; kusisimua kwa receptors za D1 katika nuksi iliyotiwa chunusi huongeza uso wa AMPA (gluR1) kujieleza (Chao et al., 2002), mchakato unaotegemea PKA (Mangiavacchi na Wolf, 2004).

Uelewa zaidi juu ya mabadiliko ya tafsiri yaliyosababishwa na mwingiliano wa NMDA-D-1 inaweza kutolewa na kazi juu ya usanisi wa protini katika maeneo ya dendritic synaptic na shirika la protini za wiani wa postynaptic. Kazi kubwa ya kusisimua imefanywa kwa mRNA zilizolengwa kama vile arc (protini ya cytoskeletal iliyosimamiwa na shughuli) na CaMKII (Steward na Schuman, 2001). Safu ni jeni la jibu la mapema ambalo mRNA yake inakusudiwa kwa hiari kwa wavuti zilizobatizwa hivi karibuni, ambapo hutafsiriwa na kuingizwa kwenye safu ya wiani wa postynaptic (Steward na Worley, 2001a). Uamilishaji huu wa kuchagua na kulenga ni vizuizi kwa kuingiliana kwa wapinzani wa mpokeaji wa NMDA (Steward na Worley, 2001b). Arc kwa hivyo inaonekana kuwa moja ya protini nyingi (kwa mfano, PSD-95, Shank, Homer, kwa kutaja chache tu) ambazo zinaunganishwa na receptor ya NMDA na inachangia kazi zote mbili na ujanibishaji wa laini mpya zilizobadilishwa kupitia udhibiti wa mgongo wa dendritic. malezi (Sheng na Lee, 2000).

Tabia ya Adaptive, Kujifunza, na Thawabu: Kutoka kwa kujitolea hadi Kufanya maamuzi

Swali lifuatalo linalenga jinsi shughuli za seli na molekuli zinazosababisha mwingiliano wa glutamate-dopamine zinaweza kusababisha marekebisho katika vitendo vya tabia ambavyo vinaonyesha kujifunza. Ingawa kuna fasihi kubwa kwa msingi wa seli za aina tofauti za kujifunza na kumbukumbu, kwa madhumuni ya majadiliano haya, nitazingatia mafunzo ya ufundi wa nguvu iliyoelekezwa kwa malengo. Kujifunza kwa chombo, ambamo kiumbe hujifunza majibu mpya ya gari ili kupata matokeo mazuri (ununuzi wa chakula wakati wenye njaa, kujiepusha na hatari au maumivu), ni moja wapo ya aina ya tabia ya kurekebisha tabia Dickinson na Balleine 1994 na Rescorla 1991. Kweli, hata Aplysia inaweza kufunzwa kujihusisha na majibu ya ujifunzaji wa kielimu; inashangaza, dopamine inahusika katika malezi ya majibu haya (Brembs et al., 2002). Kujifunza majibu kunaingiliana na ukuzaji wa maarifa (au uwakilishi wa utambuzi) wa dharura kati ya hatua na matokeo au lengo ("thawabu"). Kazi kubwa ya nguvu inaunga mkono wazo kwamba wanyama hufanya kukuza maarifa ya dharura na ni nyeti kwa mabadiliko katika dharura, majimbo ya motisha, thamani ya sasa na ya zamani ya uimarishaji, na kadhalika. Colwill na Rescorla 1990 na Dickinson na Balleine 1994. Mazao ya Pavlovian, kusisimua, au muktadha ambao umehusishwa na tuzo pia una athari kubwa kwa kujifunza kwa nguvu. Kardinali et al. 2002 na Rescorla 1991. Rescorla inapendekeza kwamba vitu kuu vitatu vilivyopo wakati wa kujifunza kwa nguvu, majibu au hatua, matokeo au thawabu, na kichocheo, au muktadha ambao unahusishwa na tuzo, wote hushiriki vyama vya binary na kila mmoja. Vyama vya binary vinaweza kufafanuliwa kuwa uwasilishaji mgumu zaidi wa uongozi ambapo kichocheo kinahusishwa na uhusiano wa matokeo ya majibu (ona. Kielelezo 6).

Kujifunza vile kunahitaji mfumo ambao kwa hiari huongeza tabia ambazo hapo awali hutolewa na michakato ya stochastic; Thamani ya adapta ya vitendo lazima ihakikishwe na mabadiliko ya mabadiliko katika mizunguko inayohusiana na tabia hizi (mifumo ya "neural" mifumo " [Friston et al., 1994]). Nadharia ya mtandao wa Neural na modeli za mpangilio zimeshughulikia shida hii ya kujifunza kwa nguvu. Mifumo ya kuimarisha bandia (RL) inarekebisha tabia zao kwa lengo la kuongeza tukio la tukio la kuimarisha kwa wakati Barto 1995 na Sutton na Barto 1981. Mifano ya RL hutumia maoni yanayotegemea majibu yanayotathmini matokeo na kumwezesha mwanafunzi kurekebisha utendaji ili kuongeza "wema" wa tabia. Barto anabainisha kuwa mfumo kama huo utahitaji kutathmini kucheleweshwa na vile vile matokeo ya haraka na "kushughulikia mivutano tata ya hatua na matokeo yao kutokea kwa wakati." Hii inaitwa "shida ya muda ya kugawa mkopo." Katika kile kinachoitwa usanifu wa "muigizaji-mkosoaji" ndani ya mtandao wa neva, "mkosoaji" (ambaye ana ufikiaji wa muktadha na hali ya motisha) humpa "mwigizaji" maoni juu ya pato la tabia na hupa uzito kwa mwigizaji vitendo vya hapo awali. Kuhusiana sana na wazo hili ni mifano ya kihesabu inayoajiri tofauti ya kidunia ya ujanibishaji wa kusoma kwa nguvu. (Sutton na Barto, 1998). Katika mfano huu, ambao unapendekezwa kuwajibika kwa tabia ya neurons dopaminergic wakati wa kujifunza mnyama Schultz 2002 na Schultz et al. 1997, kujifunza kunategemea kiwango cha kutotabirika kwa visasisho vya msingi. Mitandao hufunga "kosa la utabiri" kwa wakati halisi, ambayo ni msingi wa tofauti kati ya tukio halisi la kraftigare na utabiri wake; hakuna kujifunza zaidi hutokea wakati tukio limetabiriwa kabisa na muda wa kosa ni sifuri. Mfano huo hutumiwa kwa kujifunza kwa wote wa Pavlovian na kwa nguvu au kwa tabia (Schultz na Dickinson, 2000). Katika kisa cha mwisho, vitendo vya tathmini vinapimwa kuhusiana na matukio ambayo hayatabiriwa (kwa mfano, vyombo vya habari vya wachapishaji wa nje na njia ya chakula isiyotarajiwa), na kosa la utabiri huhesabiwa ambalo hubadilisha utabiri na utendaji wa baadaye. Mtandao unaostahili kuimarisha ujifunzaji pia utahitaji kurekebisha marekebisho kwa njia za kudumu, kutumia njia ya kujifunza ya Kiebrania, ambayo shughuli za kabla na za postynaptic zinachanganya kushawishi mabadiliko ya muda mrefu katika kazi za rununu. Aina kadhaa za mpangilio zimeingiza pembejeo ya glutamatergic presynaptic kwa neuroni ya spinyat ya kati, kuongezeka kwa kupindukia kwa kalsiamu, na wakati sahihi wa ishara ya dopamine kama msingi wa upatanishi unaoweza kuingia ndani ya mtandao wa corticostriatal. Kotter 1994, Pennartz 1997 na Wickens na Kötter 1995.

Mitandao ya corticostriat imeundwa vizuri kushughulikia mahitaji ya mafunzo ya motor iliyorekebishwa hapo juu, zote mbili kwa suala la usanifu wao wa kimetaboliki. Hakika, kuna ushahidi mwingi wa majaribio kwamba mifumo inayojumuisha cortex ya mapema, striatum, amygdala, na dorsal na striatum ya mashariki inashiriki katika kujifunza kwa nguvu. Tumeonyesha kuwa ishara za glutamate na dopamine-mediated katika mkoa huu ni muhimu kwa marekebisho muhimu kwa kujifunza mpya kwa magari. Katika mfano tunaotumia, wanyama wenye njaa lazima wajifunze kazi rahisi ya waandishi wa habari ili kupata laini za laini Andrzejewski et al. 2004 na Pratt na Kelley 2004. Tunapendezwa sana na kipindi cha mapema cha kujifunza, wakati mnyama anashiriki katika uchunguzi wa kina katika chumba cha wafanya kazi (katika toleo letu la ajira kwa kazi hii, tayari ameshapata uzoefu fulani katika chumba hiki na pellets za hiari, zisizotarajiwa inayowasilishwa). Katika kipindi hiki, panya huamilishwa kwa motisha na kwa motomoto (vuta, visima, ambulini, pumzi za pua, kwa kweli, "kughushi") kwa sababu ya hali yake ya kunyimwa na athari ya kuamsha kwa malipo ya kawaida. Mchapishaji wa waandishi wa habari bila mpangilio husababisha uwasilishaji wa tuzo; Kufuatia kadhaa ya jozi hizi bila mpangilio, panya huanza kurudia vyombo vya habari vya lever. Ingawa kwa panya ya mtu binafsi uwakilishi wa dharura hua haraka haraka (wakati hii inaweza kuchukua siku kadhaa za mafunzo), kasi na ufanisi wa tabia hupatikana polepole; kwa siku nyingi, mnyama huboresha utendaji wake na mashine kwa kiwango cha juu sana (ona Kielelezo 7).

Tumegundua kuwa uingizwaji wa upendeleo wa kuchagua wa NMDA AP-5 katika tovuti zingine za corticolimbic (pamoja na kiini hujumlisha msingi, amygdala ya basol, na gamba ya mapema ya matibabu) wakati huu wa kipindi cha masomo cha mapema kinasumbua au kumaliza uwezo wa panya kujifunza dharura za matokeo ya majibu. Kelley 2004b na Kelley et al. 2003. Kwa kushangaza, infusions kama hiyo katika panya sawa, mara tu wamejifunza kazi (ambayo wote hufanya wakati wa mafunzo bila matibabu ya dawa), hawana athari kwa tabia (katika tovuti nyingi). Tabia ya anga na kujifunza kupindukia pia hujumuisha uanzishaji wa glutamate receptor ndani ya mkusanyiko wa kiini De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 na Smith-Roe et al. 1999. Upataji wa tabia ya kazi pia hutegemea uanzishaji wa receptor ya DA D-1, na data zaidi inaonyesha kuwa kugundulika kwa bahati mbaya kwa uanzishaji wa D-1 na uanzishaji wa NMDA, katika msingi wa kusongesha, cortex ya mapema, na labda mikoa mingine, ni muhimu kwa kujifunza Baldwin et al. 2002b na Smith-Roe na Kelley 2000. Dawa inayoingilia kazi ya AMPA na muscarinic receptor pia inavuruga kujifunza, ikionyesha kwamba ishara ngumu nyingi huingiliana kudhibiti uppdatering (PJ Hernandez et al., Iliyowasilishwa; Pratt na Kelley, 2004a). Kuhusiana na uainishaji wa ndani, data za hivi karibuni pia zinaonyesha jukumu la PKA na usanisi wa protini ya devo katika mkusanyiko wa nukta Baldwin et al. 2002a na Hernandez et al. 2002. Ni ya kufurahisha kujua kuwa blockade ya awali ya protini kwenye kortini ya motor haina athari kwenye kusoma kwa dharura, lakini inazuia uboreshaji wa ustadi wa motor ya zana juu ya vikao (Luft et al., 2004). Wakati hatua iliyoratibiwa ya dopamine na mifumo ya glutamate inaweza kuchukua jukumu tofauti katika maeneo haya ya uso wa kitabia (kwa mfano, amygdala ina uwezekano wa kusindika aina tofauti za habari kuliko msingi wa hippocampus au accumbens), ufahamu wa kuvutia umependekezwa katika uchunguzi wa hivi karibuni. Kwa mfano, hadithi za muktadha wa Pavlovian ambazo huja kuhusishwa na thawabu zina nguvu kubwa katika kuamsha na kudhibiti tabia inayoendelea Corbit et al. 2001, Dayan na Balleine 2002 na Dickinson na Balleine 1994. Ubunifu wa receptor ya NMDA kwenye kiini cha mkusanyiko huzuia upatikanaji wa tabia ya mbinu ya Pavlovian (Di Ciano et al., 2001), ikionyesha kwamba uanzishaji wa receptor ya NMDA katika mkoa huu ni muhimu kwa kumbukumbu muhimu kupata udhibiti wa majibu ya njia. Inafurahisha, katika utafiti huo, mpinzani wa DA pia alisumbua sana kujifunza njia, na mpinzani wa AMPA aliathiri utendaji wa jibu la kujifunza. Vidonda na upunguzaji wa dopamine ndani ya accumbens pia kukomesha tabia ya mbinu ya kujifunza Parkinson et al. 1999 na Parkinson et al. 2002. Kazi hii inaonyesha kwamba vyama vya kichocheo cha mapema (kichocheo) cha mvuto (mvuto) huathiri uzalishaji wa majibu ya kiuongozi ambayo inaweza kusababisha matokeo chanya ya baadaye na kwamba ushawishi huu unahitaji shughuli za DA na glutamate katika njia ya amygdalo-kukusanya. (Kardinali et al., 2002).

Uchambuzi wetu mwenyewe wa muundo wa tabia katika chumba cha waendeshaji pia hutoa maoni katika mifumo ya tabia ya usumbufu katika kujifunza unaosababishwa na wapinzani wa glutamate au dopamine (PJ Hernandez et al., Iliyowasilishwa; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , abstract, Kiasi 29). Kwa kuongeza kupima kubwa wakati wa ujifunzaji wa nguvu, pia tunarekodi matundu ya pua ndani ya tray ya chakula-jibu lisilo na masharti muhimu kupata chakula lakini pia kuongezeka kwa hali ya juu au ya "ujira wa kawaida". Tulichambua majibu haya katika vikao vichache vya kazi na tukatumia programu ya kompyuta ambayo wakati huo husimamia utaratibu na uhusiano wa muda wa matukio (pua-poke, kusukuma kwa lever, utoaji wa tuzo). Tangu (katika majaribio ya hivi karibuni, kwa mfano, Pratt na Kelley, 2004) tunapanga kazi hiyo ili wanyama wote kupata "bure", kwa utoboaji ambao hutolewa kwa nasibu wakati wa siku hizi za kwanza za 2 na kwa kuwa wanyama wengi bado hawajajifunza kushinikiza, vikao hivi vinatoa fursa ya kupima shirika la muda la tabia inayozunguka utoaji wa tuzo , kabla au wakati wa ujifunzaji wa vifaa vya mapema. Kama inaweza kuzingatiwa katika Kielelezo 8, wanyama walio chini ya ushawishi wa AP-5 walionyesha viwango vya chini vya vifuta vya pua, hata wakati wiani wa nguvu unalinganishwa kati ya vikundi vya dawa na vikundi vya kudhibiti. Zaidi ya hayo, ikiwa usawa kati ya uwasilishaji wa nguvu na poke-pua ni kipimo, pamoja na uwezekano wa poke-pua kutokea kwa kuwa kraftigare ilifikishwa tu, tunapata tofauti za alama katika tabia ya wanyama na blockbens receptor ya receptor ya NMDA. Panya hizi zilikuwa na latitudo mara mbili ya kurudisha kiraka na dari kuwa uwezekano wa pua inaweza kutokea kufuatia uwasilishaji wa nguvu. Walakini, tafiti zetu zingine hazionyeshi athari kwa shughuli za gari kwa jumla katika muktadha usio wa kawaida, au ulaji wa chakula au huduma yoyote ya tabia ya kula. Kelley et al. 1997 na Smith-Roe et al. 1999, na panya waliotibiwa na dawa za kulevya hutumia pellet mara tu wanapopata. Kwa hivyo, uharibifu wa jumla wa motisha au motor hauwezi kusababisha akaunti hii. Mpinzani wa DA D-1 pia alipunguza matuta ya pua, lakini kwa kiwango kidogo, na hakuwa na ushawishi juu ya latitudo au uwezekano (data iliyoonyeshwa). Wasifu huu unaonyesha kwamba ishara za glutamate zinazohusika kwenye receptors za NMDA kwenye hujuma zinaweza kuwa muhimu kwa kuongeza pato na kasi ya majibu ya kuzindua. chini ya hali fulani za motisha na mazingira. Wakati pato la majibu haya liko juu juu ya dirisha la wakati uliowekwa, uwezekano wa kwamba vyombo vya habari vya lever visivyo na kawaida vinavyosababisha malipo vitatokea ni kubwa zaidi. Chini ya ushawishi wa AP-5, panya huonekana kufanya majaribio machache katika kubonyeza lever au kubana pua, licha ya uwasilishaji wa vidonge vya chakula vinavyoamsha ari. Ingawa njia sahihi bado hazijafahamika, kwa namna fulani AP-5 inazuia kutokea kwa michakato ya ushirika kati ya utoaji wa tuzo na vitendo vya mnyama. Labda nyuroni za spinatal za kuzaa lazima zihamie katika jimbo linalopatanishwa na NMDA kwa utengenezaji wa kiwango muhimu cha majibu ya chakula na, kwa hivyo, jozi za majibu ya malipo. DA (ambayo hutolewa kimapenzi na kila thawabu isiyotarajiwa) pia bila shaka inahusika katika kipindi hiki cha upatikanaji wa mapema; kwa kuongezea data yetu, Wickens na wenzake wamegundua kuwa kupatikana kwa majibu ya lever-media kwa kusisimua ubongo wa umeme kunalingana kwa karibu na uwezekano wa kusisimua wa DA wa nguvu za sinepsi za cortiocostriatal, na wanapendekeza kwamba utaratibu kama huo ni muhimu kwa ujumuishaji wa tuzo na uwezekano wa majibu ya kutegemea muktadha na upendeleo wa vitendo vya tabia Reynolds et al. 2001 na Wickens et al. 2003.

Sisi na wengine hivi karibuni tumeanza kuchunguza ni aina gani za jeni za mwitikio au protini za ujazo wa postynaptic zinaweza kuhusika katika hatua za mwanzo za ujifunzaji wa tuzo. Kwa mfano, Kelly na Deadwyler wameonyesha hiyo arc imeandaliwa kwa nguvu katika mitandao ya corticolimbic wakati wa kupatikana kwa kazi ya kazi kama yetu Kelly na Deadwyler 2002 na Kelly na Deadwyler 2003, na sisi pia tunapata hiyo arc, homer1A, na zif26 (NGFI-A) wameorodheshwa katika maeneo ya kitabibu na ya kizuizi katika awamu ya kwanza ya ujifunzaji wenye nguvu (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., abstract, Volume 30) (mifano ya data iliyoonyeshwa kwa Kielelezo 8). Uthibitisho unaounga mkono wa aina zinazohusiana za kujifunza hutolewa na kazi ya Everitt na wenzake, ambao wanaonyesha kufadhiliwa kwa zif268 katika mitandao ya corticolimbic-striatal katika muktadha husika wa motisha Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 na Thomas et al. 2003. Kulingana na wazo la kupingana ambalo mshangao, riwaya, au matukio yasiyotabiriwa huweka hatua ya kujifunza mpya, arc na homer1A hupatikana kubatizwa sana katika mitandao ya hippocampus na cortical kufuatia uchunguzi wa mazingira ya riwaya (Vazdarjanova et al., 2002), ambayo inaweza kuelezea ni kwanini tunapata jeni hizi kwa kuandikishwa hata kwa wanyama ambao hawajajifunza kuchapa-chapa lakini wanakabiliwa na uwasilishaji wa chakula cha kawaida na wanahusika katika majibu yenye nguvu ya uchunguzi. Kwa kuwa kujihusisha na shughuli za aina nyingi za jeni hizi kumeonyeshwa kuwa kunategemea uanzishaji wa NMDA Sato et al. 2001, Steward na Worley 2001b na Wang et al. 1994, matokeo haya yanaonyesha kuwa, kama aina nyingine za kujifunza, malezi ya kumbukumbu ya kihistoria yanahitaji utegemezi wa shughuli za jeni mara moja katika sehemu nyingi za ubongo, ambazo zinaweza kuchangia marekebisho ya synaptic na mtandao.

Dopamine- na Glutamate-Ilianzisha Plastiki: Madawa ya kulevya na madawa ya kulevya

Akaunti hapo juu inaonyesha kwamba mwingiliano wa glutamate-dopamine ndani ya mitandao ya corticolimbic-striatal na matokeo ya ndani na ya kimisili ya mwingiliano huu unachukua jukumu muhimu katika ujifunzaji wa ushujaa. Ushuhuda mwingi umezidi katika muongo mmoja uliopita kuunga mkono dhana hii. Upanuzi wa dhana hii kuhusu ulevi ni kwamba dawa zilizo na uwezo wa kuongeza nguvu hutolea athari zao kupitia njia hizi hizo na njia ambazo ni muhimu katika kujifunza kwa hali ya kawaida na kwamba mali hii ni msingi wa uwezo wao wa kuanzisha tabia za kitabia. Maeneo haya mawili ya uchunguzi, neurobiolojia ya kujifunza na kumbukumbu na neurobiolojia ya ulevi, wamefaidika sana kutokana na maendeleo ndani ya kila uwanja kufahamisha mengine. Katika miaka ya hivi karibuni, kumekuwa na hakiki kadhaa juu ya ulevi na mwelekeo huu (k.k. Berke na Hyman 2000, Kardinali na Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman na Malenka 2001 na Nyeupe 1996). Kwa madhumuni ya uhakiki wa sasa, ninatamani kuzingatia mifano ya uvumbuzi wa hivi karibuni na kuziunganisha haya na maoni mengine yaliyopendekezwa mapema kwenye karatasi.

Njia za rununu na Masi

Kuna ushahidi wenye kushawishi kuwa dawa za unyanyasaji zina athari kubwa kwa ishara za glutamate na dopamine. Zaidi ya umakini huu imekuwa juu ya mkusanyiko wa kiini, kitongoji cha mapema, na eneo la kuvuta kwa hewa, maeneo kuu yaliyoingizwa katika mabadiliko ya neural yanayohusiana na ulevi, ingawa maeneo mengine yanachunguzwa pia, kama vile amygdala na hippocampus Everitt et al. 1999 na Vorel et al. 2001. Kuna idadi kubwa ya tafiti zinazoonyesha kuwa mfiduo sugu au unaorudiwa wa dawa za dhuluma hubadilisha sana protini za synaptic zinazohusiana na sinepsi za dopaminergic na glutamatergic; mifano michache tu itapewa hapa. Imebainika kuwa dawa za unyanyasaji zina athari kubwa kwa ishara inayopendekezwa na protini ya G na kwa njia hii inaweza kubadilisha majibu ya neuron kwa vichocheo vingi vya seli (Hyman, 1996). Utafiti wa hivi karibuni wa Bowers et al. inaonyesha kuwa mwanaanzishaji wa ishara ya protini ya G, AGS3, anasimamiwa tena kwenye kizuizi cha mwanzo na mkusanyiko wa nyuklia baada ya kukomesha matibabu sugu ya cocaine (Bowers et al., 2004). Kwa kushangaza, mabadiliko haya yalidumu hadi miezi ya 2 kwenye kizuizi cha mapema baada ya kukomesha kwa tiba ya cocaine. Waligundua pia kuwa antisense ya AGS3 iliyoingizwa ndani ya PFC ilizuia urejeshwaji wa utumiaji wa kokeini wa tabia ya kutafuta cocaine. Mabadiliko katika familia ya ziada ya wasanifu wa protini ya G, RGS, pia imeonyeshwa kwa cocaine Askofu et al. 2002 na Rahman et al. 2003. Utafiti huu unaonyesha kuwa dawa za dhuluma hubadilisha molekuli katika hatua za mapema sana za kuashiria dalili za ndani au "walinda lango" wa kasino za biochemical zinazoshuka. Athari zingine za kudumu za matibabu sugu ya madawa ya kulevya ni pamoja na mabadiliko katika deltaFosB na lengo lake la chini la Mto CdK5 Bibb et al. 2001 na Nestler et al. 1999. Imeonyeshwa zaidi kuwa protini za Homer1, zilizotajwa mapema kuwa muhimu kwa ujumuishaji wa ujazo wa postynaptic, pia zinabadilishwa na cocaine (Ghasemzadeh et al., 2003). Wazo la kufurahisha ni kwamba protini za Homer zimependekezwa "kuharakisha" ukubwa wa ishara ya kalsiamu kwa vitu vya protini zilizojumuishwa na kudhibiti mzunguko wa Ca²⁺ oscillations kupitia proteni za RGS (Shin et al., 2003). Uchunguzi mwingine wa kifahari ulionyesha kuwa endelevu hupungua katika PSD-95, protini muhimu ya ujanibishaji, ilipatikana katika panya kutibiwa sugu na cocaine-hata marehemu miezi 2 kufuatia kukomesha kwa matibabu (Yao et al., 2004). Katika panya hizi, upenyo wa synaptic (LTP) katika njia za usoni za awali za glutamatergic huimarishwa, ikionyesha kwamba kushuka kwa nguvu kwa PSD-95 kunaweza kuchangia marekebisho ya muda mrefu yaliyoonekana katika ulevi. Ni ajabu kuwa hata mfiduo moja kwa madawa ya kulevya unaweza kuwa na athari ya kudumu; udhihirisho mmoja wa kokeini, amphetamine, nikotini, morphine, au ethanol (pamoja na mfiduo mmoja wa mafadhaiko) husababisha uwezekano wa muda mrefu wa mikondo ya AMPA katika seli za dopamine. Saal et al. 2003 na Ungless et al. 2001, wakati unyogovu wa muda mrefu ulizingatiwa katika maonyesho ya GABAergic katika VTA, kufuatia mfiduo mmoja wa ethanol (Melis et al., 2002). Accumbens na hippocampal synaptic plastiki zilibadilishwa na mfiduo mmoja wa THC (Mato et al., 2004). Ikichukuliwa pamoja, kikundi hiki cha masomo (kinachowakilisha uteuzi mdogo) kinashauri kwamba protini nyingi zinazoashiria ndani ya wiani wa postynaptic katika mikoa ambayo ni muhimu kwa uhamasishaji na kujifunza hubadilishwa kimsingi, kwa njia ya muda mrefu, na mfiduo sugu (au hata mbaya) kwa dawa za kulevya. Proteni nyingi zimeanzishwa kuwa muhimu katika aina zote mbili za kumbukumbu na mifumo ya kumbukumbu, kama ilivyotajwa hapo awali.

Marekebisho katika maeneo ya ubongo ambayo ni muhimu kwa kujifunza na kuhamasisha yanaweza kupendekeza kwamba sehemu ya msingi ya ulevi hubadilishwa au kujifunza mpya kwa kujibu ujiboreshaji wa mara kwa mara wa dutu katika hali fulani au muktadha (wa kihemko na ya mazingira). Hakika, akaunti kuu za kinadharia za ulevi huleta kwamba mifumo ya kujifunza na kumbukumbu "imepotoshwa kisaikolojia" na kwamba mabadiliko haya husababisha tabia ngumu ambayo ni ngumu kudhibiti (Everitt et al., 2001) au kwamba mifumo kama hii imesikitishwa sana, kusababisha usisitizo mwingi au umuhimu wa motisha kwa dutu mbali mbali zinazohusiana na dawa au majimbo ya kihemko. (Robinson na Berridge, 2001). Ingawa sababu au ufafanuzi wa ulevi bila shaka utathibitisha kuwa ngumu sana na ngumu, safu ya data ya hivi karibuni inayotumia daftari za utaftaji wa madawa ya kulevya au hali ya dawa inaunga mkono sana dhana hizi za jumla. Muhimu muhimu katika suala hili imekuwa matumizi ya mifano ya kurudisha utaftaji wa dawa za kulevya, ambayo kumbukumbu zinazohusiana na dawa, mafadhaiko, au dawa yenyewe hutumika "kurudisha" kujibu katika wanyama ambao kujibu kumezimwa kwa sababu ya kuondolewa. nguvu (Shaham et al., 2003). Dhana hii inapendekezwa kwa mfano kurudi tena kufuatia kipindi cha kukomesha dawa za kulevya. Kutolewa kwa glutamate (na dopamine) ndani ya mkusanyiko wa msukumo huongezeka wakati wa tabia ya kutafuta dawa, na wapinzani wa glutamate waliingizwa kwenye eneo hili la kuzuia ujenzi wa dawa ya kupikia ya cocaine (Nafaka na Kalivas, 2000). Angalau chanzo kimoja cha kuongezeka kwa glutamate ya seli za ziada wakati wa kutafuta madawa ya kulevya kunaweza kuwa gamba la mapema. (McFarland et al., 2003). Kwa kuongeza, cocaine inayojirudia husababisha viwango vya juu vya glutamate kwenye msingi wa kujilimbikizia na uhusiano na uhamasishaji wa tabia. (Pierce et al., 1996). Wolf na wenzake wamegundua kuwa msukumo wa kupigia deti pamoja na kokeini (lakini sio ya kuchochea) husababisha kuongezeka kwa viwango vya glutamate katika mkusanyiko wa kiini (Hotsenpiller et al., 2001). Jukumu la dopamine na haswa receptors za D-1 pia limependekezwa. Kwa mfano, uwasilishaji wa tabia zinazohusiana na dawa zinaweza kusababisha kurudishwa kwa kujibu (utaftaji wa dawa za kulevya) kwa wanyama ambao wamezimisha kujibu; kurudishwa tena kunategemea uanzishaji wa receptor ya D-1 Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 na Khroyan et al. 2003. Uingilizi wa wapinzani kwenye ganda la kujilimbikiza au amygdala pia hupunguza au kukomesha utaftaji wa cocaine Anderson et al. 2003 na et al. 2001, na utafiti wa hivi karibuni unaonyesha kwamba uanzishaji wa wakati huo huo wa receptors za DA ndani ya amygdala ya kimsingi na ya receptors za AMPA zilizo na msingi wa kukusanya inahitajika kwa matumizi ya cocaine chini ya udhibiti wa kichocheo kinachohusiana na madawa. (Di Ciano na Everitt, 2004). Baadhi ya data ya hivi karibuni ya kufurahisha kwa kutumia mbinu ya riwaya ya kasi ya ujuaji wa cyclic inayoweza sampuli ya kutolewa kwa DA kwa vipindi vya 100 inaonyesha ushahidi wa moja kwa moja wa kutolewa dopamine wakati wa utaftaji wa cocaine. Njia zinazohusiana na Cocaine pia zilisababisha kuongezeka kwa haraka kwa DA ya nje kwa wanyama ambapo kozi hizo zilikuwa zimepachikwa kwa uwasilishaji wa kokaini, lakini sio kwa wanyama ambao cheni hizo zilikuwa hazijalipwa. (Phillips et al., 2003). Kikundi hiki pia kimeonyesha wasifu sawa sana wa kutolewa kwa dopamine ya subsecond kuhusiana na tuzo ya asili (sucrose) inayotafuta; hadithi zinazohusiana na sucrose pia zilisababisha kutolewa haraka (Roitman et al., 2004). Masomo haya yanaonyesha kawaida zaidi kati ya mabadiliko ya plastiki yanayotokana na malipo ya asili na dawa. Mwishowe, fanya kazi na modeli za uhamasishaji unaonyesha kuwa utaftaji wa muda mrefu wa vichocheo huongeza utashi wa panya kufanya kazi kwa sindano ya dawa ya kulevya (Vezina et al., 2002), ikionyesha kwamba mabadiliko ya muda mrefu ya kimisi na ya seli hubadilisha motisha kwa dawa na (katika hali zingine) motisha ya thawabu asili (Fiorino na Phillips, 1999).

Wakati majadiliano hapo juu yanazingatia mifano mingi na vichocheo, ni muhimu kuzingatia kwamba dawa zingine za unyanyasaji, kama vile pombe, nikotini, na opioids, pia zina athari ya wazi ya seli kwa mifumo ya DA na glutamatergic. Kuna ushahidi kwamba mifumo yote ya glutamate na dopamine inashiriki katika athari za papo hapo na za muda mrefu za nikotini Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder na McGehee 2000 na Pontieri et al. 1996 na pombe Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 na Maldve et al. 2002.

Hali ya Muktadha, Kumbukumbu ya Dawa, na Thawabu

Katika muongo mmoja uliopita, umakini mwingi umejikita katika mifano ya hali ya dawa na uchanganuzi wa msingi wa neural wa michakato ya hali ya Pavlovia ambayo inasimamia hali ya dawa. Sehemu hii imekua ikizingatiwa uchunguzi wa kliniki wa mapema kuwa watu waliopatikana na dawa za kulevya walionekana kujibu kawaida kwa dhana zinazohusiana na dawa O'Brien et al. 1992 na Wikler 1973. Njia za mazingira ambazo zimehusishwa hapo awali na hali ya dawa zinaweza kuwa viashiria vyenye nguvu katika kurudi tena (Stewart et al., 1984). Kwa kweli, utafiti juu ya kupona zaidi madawa ya kulevya ya opioid na cocaine unaonyesha kuwa hali ya kihemko iliyobadilishwa na muktadha wa kisaikolojia inaweza kuelezewa na tabia zinazohusiana na dawa za kulevya. Kwa mfano, imegundulika kuwa vitu vinavyohusiana na dawa za kulevya (video za paradrini ya heroin, "kupika" mila, kununua na kuuza) zinaweza kusababisha majibu ya uhuru kama vile kuongezeka kwa kiwango cha moyo na shinikizo la damu na hisia za kutamani. Childress et al. 1986 na Sideroff na Jarvik 1980. Majibu ya hali ya uhuru pia yameandikwa katika utegemezi wa nikotini na pombe Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 na Droungas et al. 1995. Katika miaka ya hivi karibuni, masomo ya neuroimaging yamefunua mitindo muhimu ya uanzishaji wa ubongo wakati watu wa madawa ya kulevya wamewekwa wazi kwa tabia zinazohusiana na dawa; tafiti nyingi zinaonyesha jukumu muhimu kwa cortex ya utangulizi na mzunguko wa kuhusishwa kama vile amygdala (kwa hakiki, ona Goldstein na Volkow 2002, Jentsch na Taylor 1999 na London et al. 2000). Kwa mfano, uchunguzi wa kazi wa MRI unaripoti kwamba mfiduo wa cocaine katika wanyanyasaji wa cocaine ulisababisha kutamani na uanzishaji wa amygdala na mkoa wa utabiri wa upishi. (Bonson et al., 2002) na utafiti kama huo kwa kutumia mtiririko wa damu ya ubongo wa kuogea ilionyesha uanzishaji katika amygdala na cingates cortex Childress et al. 1999 na Kilts et al. 2001. Uchunguzi kama huo unaonyesha kuwa, kwa wanadamu, michakato ya ushirika na uhamasishaji uliochochea wa serikali maalum za motisha zinazoonyesha tamaa ya dawa au kutaka ni sehemu muhimu za mchakato wa kuongeza.

Kazi ya hivi karibuni kwa kutumia mifano ya wanyama pia imeibua swali la jinsi jozi za ushirika za dawa hujirudia na mazingira hubadilisha mizunguko ya ubongo ambayo ni muhimu kwa uhamasishaji na kujifunza. Robinson na wenzake wameonyesha athari zenye nguvu za riwaya ya mazingira na muktadha juu ya mwenendo wa tabia na Masi ya uhamasishaji wa dawa Anagnostaras na Robinson 1996, Badiani et al. 1997 na Badiani et al. 1998. Kikundi hiki kimeonyesha hivi karibuni kuwa amphetamine induces arc kujieleza katika densi ya striatum na ya utangulizi kwa kiwango kikubwa katika mazingira ya riwaya ukilinganisha na ngome ya nyumbani (Klebaur et al., 2002). Jeni hili, lililojadiliwa hapo awali kuhusiana na upeanaji wa jua na mabadiliko katika wiani wa postynaptic, linaweza kuhusika katika mabadiliko yaliyosababishwa na dawa katika malezi ya mgongo katika kizuizi cha mapema na striatum, ambayo inadumu zaidi ya miezi ya 3 baada ya kukomesha matibabu (Li et al., 2003).

Kazi yetu wenyewe imezingatia mabadiliko yanayohusiana na muktadha katika majibu ya mapema- na aina zinazohusiana na plastiki katika mizunguko ya corticolimbic. Sisi na wengine tumeonyesha kwamba mfiduo wa panya kwa mazingira yanayopangwa na dawa huchochea c-fos kujieleza katika maeneo haya ya ubongo. Mfano Ufundishaji huu ni muktadha wa maana kwa kuwa wanyama waliopewa matibabu kama ya morphine sawa na yaliyo wazi kwa muktadha usio na malipo haonyeshi kuongezeka kwa fos Schroeder et al. 2000 na Schroeder na Kelley 2002. Muktadha maalum c-fos uingiliaji katika mkoa wa kwanza umeonyeshwa kwa cocaine, amphetamine, nikotini, bia, na chakula bora Franklin na Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 na Kuongoza et al. 1998. Hivi karibuni, tumeanza kuchunguza jambo hili kwa undani zaidi na utawala wa nikotini katika panya, kuchunguza majibu ya jeni kama arc (CA Schiltz et al., Imewasilishwa; CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Abstract, Kiasi 29). Panya zote zilipewa nikotini na saline katika mazingira tofauti. Walakini katika siku ya jaribio, nusu ya wanyama walienda katika mazingira yao ya pa-nikotini na nusu katika mazingira yao ya paini. Njia zinazohusiana na Nikotini zilisisitizwa sana arc kujieleza sio tu kwenye kingo ya mapema lakini pia katika sehemu zilizoenea za sensorimotor ya cortical (ona Kielelezo 9). Kwa mujibu wa wazo kwamba PFC ni muhimu kwa ushawishi wa tabia zinazohusiana na madawa ya kulevya kwa tabia, uvumbuzi wa ndani wa PFC ya mariti unazuia kabisa uanzishaji wa tabia ya cocaine cue-ikiwa. (Franklin na Druhan, 2000b).

Wasifu huu wa uingizwaji wa jeni la jibu la mapema unaonyesha kwamba mitandao ya cortical ambayo kwa kawaida ni muhimu kwa sababu ya ujumuishaji na michanganyiko inabadilishwa na jozi za muktadha wa muktadha wa dawa za kulevya. Haijulikani wazi ni kitu gani cha gene kinawakilisha kwa wanyama, lakini uanzishaji wa neural katika dhana za majaribio ya wanadamu mara nyingi huhusishwa na tamaa au mawazo yanayohusiana na dawa. Labda uanzishaji huu wa jeni unawakilisha "mismatch," tukio lisilotarajiwa ambalo kumbukumbu ya thawabu (dawa, chakula) iko, lakini thawabu ya msingi haifuati. Kupona tena kunaweza kutokea miezi au hata miaka baada ya kukomesha kwa kutumia dawa za kulevya na muda mrefu wa kukomesha, ikionyesha kuwa msimamo thabiti sana, labda hata mabadiliko ya kudumu katika akili ambayo yanaweza kuchangia udhaifu huu. Kwa kuwa kidokezo cha utangulizi ni muhimu kwa kazi nyingi za utambuzi zinazojumuisha kudhibiti kizuizi, maamuzi, na kanuni za kihemko, wengi wamekadiria kuwa mabadiliko ya neva katika mkoa huu wa ubongo yanaweza kuwa katikati ya upotezaji wa udhibiti ambao unaambatana na majimbo ya hali ya juu ya ulevi. Jentsch na Taylor 1999, London et al. 2000 na Volkow na Fowler 2000. Kwa kurudi tena, watu hushindwa kufanya uchaguzi wa busara, licha ya suluhisho lao la zamani na ufahamu dhahiri wa matokeo mabaya ya baadaye. Wanakabiliwa na tabia ya nje ambayo hutumika kama "ukumbusho wa dawa za kulevya," watu kama hao wanaweza kupata majibu ya hali ya uhuru na tamaa kubwa. Ikiwa kazi ya utabiri wa kitabia imesimamishwa na ukiukwaji wa ishara za seli za rununu na seli, kiwango cha udhibiti wa hiari ambayo mada inayo juu ya hisia hizi inaweza kuwa duni. Kwa kweli, mfano muhimu wa utambuzi wa ulevi husababisha kwamba mawazo na tabia zinazohusiana na unywaji wa dawa za kulevya huwa zinabinafsishwa na tabia-kama kizazi na utendaji wao uko chini ya udhibiti wa hiari. (Tiffany na Conklin, 2000).

Mchanganyiko na hitimisho

Katika hakiki hii, mifumo ya kimsingi ambayo inashirikiwa na michakato ya ujifunzaji wa thawabu ya asili na dawa za unyanyasaji zimezingatiwa ndani ya mfumo wa mfumo wa mabadiliko na ujumuishaji wa neural. Duru za ubongo zilizo na neocochemically zimejitokeza kutumika kama safu ndogo katika kuelekeza tabia za kurekebisha na katika kuongeza usawa na kuishi. Maendeleo ya mifumo ya kihemko na ya kihemko katika mamalia ina mizizi yake ya kimasi katika tabia ya viumbe mamilioni na hata mabilioni ya miaka iliyopita. Mifumo hii inawezesha wanyama kutafuta kichocheo kinachoongeza upatikanaji wa rasilimali (chakula, fursa za kupandana, usalama, makazi) na kuzuia hatari au kutetea dhidi ya wanyama wanaokula wanyama. Sifa kuu ya mzunguko huu, angalau katika akili za mamalia, ni viungo vya kurudisha na malisho kati ya mifumo ya kimsingi ya motisha ndani ya hypothalamus na mfumo wa akili na muundo wa juu wa mpangilio wa corticostriatal na limbic. Mazungumzo haya ya msalaba kati ya mitandao ya cortical na subcortical huwezesha mawasiliano ya karibu kati ya maeneo mapya ya ubongo wa phylogenet, kurudisha utambuzi mgumu, kujifunza, na ujasusi, na mifumo ya kimsingi ambayo ipo ya kukuza tabia za kuishi. Uwekaji wa kumbukumbu za neurochemical na intracellular hutoa kiwango cha kushangaza cha uwazi, kubadilika, na uwazi ndani ya mitandao hii. Plasticity ndani ya mizunguko hii inaelekezwa, angalau kwa sehemu, na kugundua kwa bahati mbaya ya glutamate- na dopamine-mediated signaling na athari zake za ndani na za genomic. Wakati mifumo ya kihemko ya kihemko kwa ujumla hutumikia jukumu linalofanya kazi sana na thabiti katika tabia na ujifunzaji, zinaweza kuathirika kwa njia mbaya wakati wa ulevi. Utafiti wa baadaye bila shaka utatoa ufahamu zaidi juu ya kemikali, maumbile, na asili ya shirika ya mzunguko wa tuzo za ubongo na mabadiliko yake katika ulevi.

Hakimiliki © 2004 Press Press. Haki zote zimehifadhiwa.