DeltaFosB Overexpression Katika Nucleus Accumbens Inaboresha Mshahara wa Ngono Katika Hamsters Kike Syria (2009)

MAWILI: ΔFosB ni kemikali muhimu kwa madawa ya kulevya kutokea. Zote mbili za madawa ya kulevya na tabia hurekebisha na mkusanyiko wa Delta FosB. Zuia Delta FosB na ulevi umekoma. Hapa inaonyeshwa kuwa uzoefu wa kijinsia huongeza Delta FosB, na husababisha uhamasishaji wa kituo cha malipo. Sensitization husababisha kutolewa kwa dopamine kwa kiwango kikubwa ambayo hufanya shughuli au dawa kuwa ya kupendeza zaidi. Kwa asili ngono ni mchakato wa ulevi. Utafiti huu pia uliongezea maumbile ya Delta FosB, ambayo iliongezea sifa za kujali za ngono hapo juu na zaidi ya viwango vya kawaida. Je! Utumiaji wa ponografia ya mtandao husababisha kuongezeka kwa Delta FosB hapo juu na zaidi ya viwango vya kawaida? Je! Hii ingesababisha ulevi na ujasusi wa njia za neural? Inaonekana kuwa ya busara.

KUFUNZA KWENZA: ΔFosB Utaftaji Katika Nambari ya Nuklia Huongeza Thawabu ya Kijinsia Katika Hamsters ya Kike ya Syria

Ubongo wa jeni Behav. 2009 Juni; 8 (4): 442-449. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.

Vyeo vya VL, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 na RL Meisel1

abstract

Uanzishaji unaorudiwa wa mfumo wa dopamine ya mesolimbic husababisha mabadiliko ya tabia yanayoendelea yanayoambatana na mfano wa neural plasticity katika nucleus accumbens (NAc). Kama mkusanyiko wa sababu ya maandishi ΔFosB inaweza kuwa sehemu muhimu ya ujumuishaji huu, swali linaloshughulikiwa katika utafiti wetu ni ikiwa ΔFosB inadhibitiwa na uzoefu wa kijinsia kwa wanawake. Tumeonyesha kuwa hamsters za kike za Siria zilizopewa uzoefu wa kijinsia zinaonyesha mabadiliko kadhaa ya tabia ikiwa ni pamoja na kuongezeka kwa ufanisi wa kijinsia na hamsters za kiume, thawabu ya kijinsia, na mwitikio ulioimarishwa kwa kichocheo cha kisaikolojia (mfano, amphetamine).

Hivi majuzi tulionyesha kuwa uzoefu wa kijinsia uliongeza viwango vya ΔFosB katika NAc ya hamsters ya kike ya Syria. Lengo la utafiti huu lilikuwa kutafuta athari za kazi za uingizwaji huu kwa kuamua ikiwa utaftaji wa hali ya juu wa ΔFosB na vezo zinazohusiana na adeno-zinazohusiana na virusi (AAV) katika NAc zinaweza kuiga athari za tabia za uzoefu wa kijinsia.

Wanyama walio na upendeleo mkali wa upatanishi wa AAV wa ΔFosB katika NAc walionyesha ushahidi wa thawabu ya kijinsia katika upendeleo wa mahali pazuri dhana chini ya hali ambayo wanyama wanaopokea sindano ya protini ya AAV-kijani fluorescent (GFP) ndani ya NAc haikufanya hivyo. Uchunguzi wa tabia ya kingono ulionyesha zaidi kuwa wanaume wanandoa na wanawake wa AAV-ΔFosB walikuwa wameongeza ufanisi wa kunukuu kama ilivyo kipimo na idadi ya milipuko ambayo ni pamoja na kujumuisha ukilinganisha na wanaume walioandaliwa na wanawake wa AAV-GFP. Matokeo haya yanaunga mkono jukumu la ΔFosB katika kupatanisha tabia ya asili inayochochewa, kwa hali hii tabia ya kijinsia ya kike, na hutoa ufahamu mpya juu ya vitendo vya asili vya ΔFosB.

Nenda:

kuanzishwa

Uzoefu na madawa ya kulevya, tabia ya motisha, tabia ya mbio za magurudumu au matokeo ya kujifunza kwa nguvu katika uanzishaji wa mfumo wa dopamine ya mesolimbic na mabadiliko yanayoendelea katika mkusanyiko wa nukta (NAc) (Becker et al., 2001, Di Chiara et al., 1998, Harris et al., 2007, Kumar et al., 2005, Meisel & Mullins, 2006, Nestler, 2008, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kumaresan, 2006, Mbwa mwitu et al., 2004). Mabadiliko ya kimuundo, haswa malezi ya miiba ya dendritic, ni sehemu muhimu ya uzoefu huu wa plastiki (Allen et al., 2006, Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson na Kolb, 2004), ambayo inabaki muda mrefu baada ya uzoefu wa tabia au usimamizi wa dawa kukomesha (McClung na Nestler, 2008, Meisel & Mullins, 2006, Mbwa mwitu et al., 2004).

Jambo la uandishi ΔFosB lina mali ya kimasi ambayo inafanya mgombea mzuri kupatanisha marekebisho ya muundo na tabia kulingana na uzoefu wa tabia au dawa (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Colby et al., 2003, Doucet et al., 1996, Tumaini et al., 1994, Kelz et al., 1999, McClung na Nestler, 2003, McClung et al., 2004, McDaid et al., 2006, Nakabeppu & Nathans, 1991, Nestler, 2008, Nye et al., 1995, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Wallace et al., 2008, Werme et al., 2002, Zachariou et al., 2006). ΔFosB ni bidhaa mbadala ya splice ya jeni la mapema fosB (Mumberg et al., 1991, Nakabeppu & Nathans, 1991) na, tofauti na protini ya urefu wa FosB kamili, ΔFosB ina utulivu usio na kawaida husababisha mkusanyiko wa protini kufuatia kuchochea kurudiwa (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Tumaini et al., 1994, Kelz et al., 1999, Perrotti et al., 2008, Zachariou et al., 2006). Ingawa utaratibu ambao fosJeni B inabadilishwa vinginevyo bado haijulikani, kupunguka kwa protini pamoja na phosphorylation kunalinda protini kutokana na uharibifu wa haraka wa proteni unaosababisha kiwango kikubwa cha shughuli za ununuzi ukilinganisha na wanafamilia walioishi kwa muda mfupi wa FosB (Carle et al., 2007, Ulery & Nestler, 2007, Uovu et al., 2006). Ujumbe ni kwamba mkusanyiko wa protini ya ΔFosB hutoa muundo wa usemi wa jeni ambao unaweza kusababisha athari za uzoefu juu ya tabia ya muda mrefu ya tabia na uainishaji wa simu za mkononi (McClung na Nestler, 2008).

Tumetumia tabia ya kijinsia ya kike katika hamsters za Siria kama mfano wa ujumuishaji wa uzoefu katika ubongo (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). Faida ya kufanya kazi na tabia ya ngono ni uwezo wa kudhibiti kiwango cha uzoefu wa mnyama kwa kuwa na wanyama wa kijinsia kabisa, au kwa kufichua tofauti za wanyama kwa viwango tofauti vya uzoefu wa kijinsia. Hapo awali tumeonyesha kuwa uzoefu wa kurudia wa kijinsia husababisha hisia za mfumo wa dopamine wa mesolimbic, sawa na ile ya dawa za kulevya (Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni na Di Chiara, 1999, Tumaini et al., 1992, Kelz et al., 1999, Kohlert & Meisel, 1999, Pierce & Kalivas, 1995, Pierce & Kalivas, 1997a, Pierce & Kalivas, 1997b, Robinson na Kolb, 1999a). Kwa mfano, kama athari za dawa, uzoefu unaorudiwa wa kingono huongeza miiba ya dendritic katika neurons ya kati ya NAC (Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson et al., 2001, Robinson na Kolb, 1997, Robinson na Kolb, 1999a, Robinson na Kolb, 1999b, Robinson na Kolb, 2004). Zaidi ya hayo, tumegundua kuwa ΔFosB / FosB stain inainuliwa kwa nguvu katika NAc kufuatia uzoefu wa kurudia wa kijinsia (Meisel & Mullins, 2006).

Kwa kuwa uzoefu wa kijinsia unaweza kutoa usemi wa kudumu wa familia ya FosB, kusudi la utafiti huu lilikuwa kudanganya usemi wa ΔFosB kuiga athari za tabia za uzoefu wa kurudia wa ngono. Kufuatia uchovu wa upatanishi wa virusi wa ΔFosB katika NAc, hamsters za kike za Siria zilipimwa kwa upendeleo uliowekwa wa hali ya juu na pia kuongezeka kwa ufanisi wa kupingana na hamsters za kiume naveve, ncha mbili ambazo zimeonyeshwa hapo awali kuathiriwa na uzoefu wa kurudia wa kingono (Bradley et al., 2005b, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). We Ripoti hapa kwamba kwa kuendelea kuzidisha ΔFosB katika NAc ya hamsters ya kike inayopokea uzoefu mdogo wa kijinsia, tunaweza kutoa mabadiliko ya tabia sawa na wale wa kike walio na uzoefu zaidi wa kijinsia.

Nenda:

Vifaa na mbinu

Vituo vya majaribio

Wanaume wa kiume wa kiume na wa kike wa Siria waliokolewa katika takriban siku za 60 kutoka kwa Charles River Uzazi wa Maabara, Inc (Wilmington, MA). Wanawake waliwekwa peke yao katika mabwawa ya plastiki (50.8 cm urefu x 40.6 cm wide x 20.3 cm high), wakati wanyama wa kichocheo wa kiume walikuwa wamewekwa katika vikundi sawa kwa idadi ya tatu au nne. Chumba cha wanyama kilitunzwa kwa joto linalodhibitiwa la 22 ° C na 14: Ratiba ya giza ya 10 hr (taa mbali kati ya 1: 30 na 11: 30 pm). Chakula na maji vilikuwa vinapatikana kwa wanyama ad libitum.

Taratibu zote zilizotumiwa katika jaribio hili zilikuwa kwa mujibu wa Taasisi za Kitaifa za Afya Miongozo ya Huduma na Matumizi ya Wanyama wa Maabara na kupitishwa na Kamati ya Utunzaji wa Wanyama na Matumizi ya Hifadhi.

Upasuaji

Hamsters ya kike ilikuwa ovariectomized pande mbili chini ya anesthesia sodium pentobarbital (Nembutal; 8.5 mg kwa 100 gm uzito wa mwili, ip), walipewa anesthetic ya ziada na kisha kufanyiwa upasuaji wa hali ya hewa wa pande mbili kwa uwasilishaji wa veta za virusi. Wakati wa upasuaji wa vuguvugu, kichwa kilikuwa kimetengwa na ngozi na misuli ikatolewa. Shimo ndogo lilichimbwa kwenye fuvu na sindano ya 5 μL Hamilton ilishushwa kwa kiwango cha NAc kutoka pembe ya baadaye ya 2 ° ili kuhakikisha kibali cha eneo lenye mwili la kizazi. Sindano hiyo iliwekwa mahali pa 5 min kabla ya sindano na basi virusi vinavyohusiana na adeno (AAV) -GFP au AAV- ΔFosB (0.7 μL) vilifikishwa ndani ya NAc juu ya 7 min, na sindano kisha kuwekwa mahali kwa sindano. dakika ya 5 ya ziada. Utaratibu huu ulirudiwa kwa upande wa mgongo wa ubongo.

Watazamaji wa virusi

AAV inajidhihirisha na uwezo wake wa kubadili kwa usahihi neuroni na kudumisha kujieleza maalum kwa transgene kwa muda mrefu wa muda (Chamberlin et al., 1998). Veins za AAV zipo katika serotypes tofauti kulingana na tabia ya kanzu yao ya protini ya capsid. Jaribio hili lilitumia AAV2 (serotype 2) kutoka Stratagene iliyo na sehemu ya zaidi ya 108/ μl akionyesha protini ya kijani ya fluorescent (AAV-GFP) na veta ya AAV ambayo ilikuwa imeunda kwa ΔFosB na GFP (AAV-ΔFosB-GFP). Daktari wa virusi viliingizwa ndani ya NAc angalau wiki za 3 kabla ya upimaji wa tabia ili kuruhusu vereFosB overexpression kuendeleza. Visa hivi vya AAV vinatamka kujieleza kwa transgene katika panya na panya ambayo inakuwa kubwa kati ya siku 10 za sindano na inaendelea katika kiwango hiki kwa angalau miezi ya 6 (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Kwa maana, vechi zinaambukiza neuroni tu na haizalisha sumu kubwa kuliko infusions za gari pekee. Maelezo ya uzalishaji na matumizi ya veti hizi hutolewa katika machapisho ya mapema (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006).

Uzoefu wa kijinsia

Nyundo zote za kike zenye ovari ziligunduliwa kwa uzoefu wa kijinsia mara moja kwa wiki kwa kutoa sindano mbili za kila siku za estradiol benzoate (10 μg katika 0.1 ml ya mafuta ya cottonseed) takriban 48 hr na 24 hr kabla ya jaribio la tabia ya ngono ikifuatiwa na sindano ya ujanja ya progesterone (500 μg katika 0.1 ml ya mafuta ya chupa) 4-6 hr kabla ya jaribio la tabia ya ngono. Wanawake ambao walipata uzoefu wa kijinsia waliwasilishwa kwa Hamster ya kiume mwenye uzoefu wa kijinsia kwa kikao cha 10 min 4-6 hr baada ya sindano ya progesterone. Kila mwanaume na mwanamke alikuwa akiunganishwa mara moja tu wakati wa vipimo vya uzoefu wa kijinsia.

Upendeleo wa Mahali Ulilowekwa

Mpangilio wa upendeleo wa upendeleo mahali uliyotumiwa ulitumiwa katika jaribio hili (Tzschentke, 1998). Vifaa vya upendeleo wetu mahali.Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996) linajumuisha eneo moja nyeupe na moja kijivu (60 × 45 × 38 cm) iliyounganishwa na eneo la wazi la kati (37 × 22 × 38). Vyumba vikuu vilitofautishwa zaidi na mateke ya kulala (Maabara ya Harlan, IN) kwenye chumba kijivu na kitanda cha mahindi (Harlan Laboratories, IN) kwenye chumba nyeupe. Vipodozi vya kike vya ovari vilivyoonekana vilipandishwa homoni kabla ya mtihani wa kabla, vipindi vya hali ya ngono, na mtihani wa baada ya. Wakati wa uangalifu mnyama aliwekwa kwenye chumba cha kati kilicho wazi na alikuwa huru kuzunguka sehemu tofauti za dakika ya 10 ili kuanzisha upendeleo wa awali kwa kila chumba. Kama wanyama wote walionyesha upendeleo wa kwanza kwa chumba nyeupe, hali iliwekwa katika chumba cha kijivu. Priming ya homoni ilirudiwa wakati wa 2 (Vikundi 2-5) au wiki za 5 (Kikundi cha 1) cha hali. Wakati wa hali, wanawake walipewa uzoefu wa kijinsia na mwanaume katika eneo la kijivu kwa dakika ya 10, na vigezo vya kike vya kupingana vya kike (latiti ya Lordosis na muda wa jumla wa Lordosis). Saa moja kufuatia jaribio la uzoefu wa kijinsia, kike aliwekwa peke yake kwenye chumba nyeupe kwa dakika ya 10. Kikundi cha udhibiti wa wanawake ambao hawakupata uzoefu wa kijinsia walichochewa kwa homoni lakini waliwekwa peke yao katika kila chumba kwa dakika 10. Kufuatia wiki ya 2 au 5 ya hali ya juu, wanyama walipewa mtihani wa baada ya ambao walikuwa huru kuzurura vyumba kwa dakika ya 10. Bila kujali kundi, majaribio yote ya baada ya hayo yalifanywa wiki saba baada ya upasuaji wa densi, na kwa hiyo wanyama wote walitolewa dhabihu na kiwango sawa cha kujieleza kwa virusi. Kulikuwa na vikundi vya wanyama vya 5 katika jaribio hili: Kikundi cha udhibiti wa wanyama kilipokea AAV-GFP ya pande zote na kupewa jozi ya tabia ya ngono ya juma na mwanaume (Kundi la 5, n = 1). Vikundi viwili vibaya vya kudhibiti havikupewa hali yoyote ya kijinsia kwa wiki ya 8, na zilipokea ama AAV-ΔFosB (Kikundi cha 2, n = 2) au AAV-GFP (Kikundi cha 5, n = 3). Mwishowe, kulikuwa na wanyama ambao walipokea wiki za 4 za jozi ya tabia ya kufanya ngono na dume na sindano ya nchi moja ya AAV-ΔFosB (Kikundi 2, n = 4) au AAV-GFP (Kikundi cha 7, n = 5).

Jaribio la Kiume la Naïve

Utafiti wa hapo awali umeonyesha kuwa hamsters za kike zenye uzoefu wa kimapenzi zinaweza kuboresha ufanisi wa kupingana wa mwingiliano na wenzi wao wa kike wa naïve wa kiume (Bradley et al., 2005b). Mtihani huu ulipewa takriban wiki moja kufuatia uchunguzi wa upendeleo wa baada ya vikundi viwili vya wanyama ambao walipokea wiki za 2 za hali ya kijinsia (Vikundi 4 na 5). Wanawake walipandishwa homoni kwa uzoefu wa kijinsia kama ilivyoelezewa. Wakati wa jaribio la dakika ya 10, hamster ya kiume ya ngono iligunduliwa kwa ngome ya nyumbani ya kike na kikao cha majaribio kililipigwa kwa uchambuzi wa baadaye. Idadi ya milipuko na uingiliaji (pamoja na kumalizika) kwa kiume na pia idadi ya milipuko yote ambayo ni pamoja na kuingia ndani (kiwango cha kugonga) imedhamiriwa kutoka kwa video.

Immunohistochemistry

Kuzuia ilifanywa kwa wanyama wote ili kuhakikisha eneo la sindano ya virusi na kiwango cha anatomiki cha kujieleza kwa proteni. Wanawake walipewa overdose ya S sleepaway (0.2 ml ip, maabara ya Fort Dodge, Fort Dodge, IA) na iliyotengenezwa vizuri na 25 mM phosphate buffered saline (PBS) kwa 2 min (takriban 50% paraformaldehyde in 4 mM P kwa dakika ya 25 (takriban 20 ml). Ubongo uliondolewa na kusanikishwa kwa 500 hr katika 2% paraformaldehyde kisha kuwekwa katika suluhisho la suti ya 4% katika PBS mara moja kwa 10 ° C. Wanyama ambao walipokea AAV-GFP ya pande mbili tu walikuwa na sehemu za kikoroni (4 μm) iliyokatwa kutoka kwa tishu waliohifadhiwa ndani ya 40 mM PBS pamoja na 25% bovine serum albin (BSA) (safisha buffer) kisha ikaingizwa moja kwa moja kwenye slaidi na kufunikwa wakati bado ni na 0.1% n-propyl galate katika glycerin. Wanyama ambao walipokea pande mbili AAV-ΔFosB walikuwa na sehemu za kikoroni (5 μm) iliyokatwa kutoka kwa tishu waliohifadhiwa, na kisha wakachwa mara 40 kwa dakika ya 3 katika buffer. Wanyama wa AAV-ΔFosB walichambuliwa tu kwa usemi wa ΔFosB na kwa hivyo waliingizwa katika ΔFosB / FosB antibody ya msingi (10: 1, sc-10000 Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) katika safisha buffer pamoja na 48% Triton-X 0.3 saa joto la chumba kwa 100 hr na kisha kuhamishiwa kwa 24 ° C kwa 4 hr. Mkusanyiko huu wa antibody ya msingi ulichaguliwa kwani inazalisha tu oFosB / FosB Madoa. Kufuatia incubation katika antibody ya msingi sehemu hizo zilibomolewa mara 24 kwa dakika ya 3 kwenye buffer, na kisha kuingizwa kwa antibacterial-sekondari antibody kwa 10 min kwa joto la kawaida (45: 1, Vector, Burlingame, CA). Sehemu hizo zilikuwa zikanawa mara ya 200 kwa dakika ya 3 kwenye buffer kabla ya kuingizwa kwenye conptugidin ya Fluor 10 conjugate (594: 1, Masi ya Kutafuta, Eugene, AU). Kufuatia usumbufu huu, sehemu zilanawa mara 500 kwa dakika ya 3 kwenye buffer ya kuosha kisha iliyowekwa kwenye slaidi na kufunikwa wakati bado ni mvua na 10% n-propyl galate katika glycerin.

Uchambuzi wa Microscopic

Slides zilichambuliwa na darubini nyepesi ya Leica DM4000B na uwezo wa umeme pamoja na kamera ya dijiti ya Leica DFC500. Picha za dijiti za tovuti za sindano za kulia na kushoto za kila sehemu zilichambuliwa mfululizo na darubini ya fluorescence ili kupata uwekaji wa sindano katika NAc. Sehemu kutoka kwa kila mnyama zilichambuliwa ili kupata nafasi ya kuenea kwa maneno ya virusi na pia eneo la anatomiki la mduara mkubwa zaidi wa kujieleza. Kwa kuongezea, ndani ya sehemu hizi idadi ya seli zilizosongamiwa za FosB zilihesabiwa katika ImageJ kutoka kwa picha za dijiti zilizohifadhiwa. Kama lengo letu lilikuwa kupata hesabu za seli za kukadiriwa, njia za kiufundi hazikutumika.

Nenda:

Matokeo

Muda wa kozi ya upatanishi wa wastani wa virusi wa ΔFosB katika NAc ya hamsters ya kike ya Syria

Kikundi tofauti cha wanyama kilitumiwa hapo awali kupata kozi ya wakati wa ukali wa upatanishi wa osFosB katika hamster ya kike. Uchambuzi wa kujieleza kwa ΔFosB katika 3 (n = 5), 6 (n = 6), na 9 (n = 2) alama za wakati wa wiki zilifunua kuwa wiki za 3 baada ya upasuaji wa densi zilitengeneza kiwango cha ΔFosB overexpression ambayo ilitunzwa kupitia 6 na 9 wiki baada ya upasuaji wa vilio. Usemi wa virusi ulikuwa wa nyuklia, lakini pia ulipatikana kwenye cytoplasm na hata dendrites ya seli zinazozidi kupita kiasi. Kati ya wanyama kumi na tatu ambao walijumuisha majaribio ya kozi ya wakati, wanyama wanne walikuwa na sindano ya msingi ya virusi ya rostral NAC, ambayo moja ilisambaa kwenye kiini cha kitanda cha termia ya stria (BNST). Wanyama tisa waliobaki walikuwa na uwekaji wa sindano ya caudal, saba katika msingi wa caudal, na mbili katika ganda la NAC. Ni sindano moja tu ya sindano ya ganda la koloni iliyoingia kwenye BNST, wakati sindano sita kwenye msingi wa caudal zilivuka BNST. Kipenyo kikubwa cha wastani cha sauti ya virusi kwa kila nukta ilipatikana kuwa 0.9 mm, 1.2 mm, na 1.0 mm kwa wiki za 3, 6, na 9, mtawaliwa. Vipenyo hivi vya wastani vilifanywa kwa uchambuzi wa tofauti na hazikuonekana kuwa tofauti sana. Kwa hivyo, katika majaribio yafuatayo ya tabia, upimaji wa tabia ulianza karibu majuma ya 3 baada ya upasuaji wa dharura, na wanyama walitolewa sadaka karibu na wiki za 9 baada ya upasuaji wa stereota sumu ili kuhakikisha kuwa usemi wa virusi unadumishwa kwa kiwango thabiti.

Uchambuzi wa Immunohistological wa sindano za virusi za AAV-AFosB na AAV-GFP

Sehemu za ubongo kutoka kwa kila mnyama aliyetumiwa katika majaribio ya tabia zilichambuliwa kwa kina katika ndege ya kikoni kwa eneo la anatomical la sindano ya virusi. Jumla ya wanyama wa 12 walichambuliwa kwa usemi wao wa nchi mbili wa ΔFosB kwa hesabu ya seli, na uwekaji wa sindano, ambayo imedhamiriwa kwa kufuata nyimbo za sindano za mabaki. Ingawa uwekaji wa sindano ulichambuliwa kwenye sehemu ya coronia (Kielelezo 1), kujieleza kwa proteni iliyopanuliwa katika safu ya rostral-caudal kutoka kwa tovuti ya sindano, na pia inaenea katika sehemu ya dorsal-ventral kutoka kwenye tovuti ya sindano. Kati ya wanyama watano waliochambuliwa kutoka Kikundi cha 2, 70.5% ya seli overexperssion walikuwa ndani ya NAc (seli wastani = 16,864, kiini cha chini = seli za 7,551, kiwanja cha juu = seli za 20,002, safu ya kuhojiana = 12,451). Wanyama saba waliochambuliwa kutoka Kundi la 4 walionyesha ukali wa virusi wa 65.6% katika NAc (wastani = seli za 9,972, kiwanja cha chini = seli za 5,683, kiwanda cha juu = seli za 11,213, safu ya kuhojiana = 5530.). Hesabu hizi za seli huwakilisha overexpression ya virusi badala ya madoa ya asili kwa sababu ya kusudi la kusudi la antibody ya msingi.

Kielelezo 1    

Viwango vya kujieleza vya protini vinaingiliana na AAV-GFP au AAV-ΔFosB 12 wks baada ya sindano. Juu. Utaftaji wa GFP mara nyingi ulikuwa wa nyuklia lakini pia ulipatikana kuenea kwa cytoplasm na dendrites ya seli. Chini. ExpressionFosB kujieleza protini iliyoangaziwa ...

Kati ya maeneo ya sindano ya nchi moja ya 24, kumi na mbili walikuwa kwenye msingi wa NAC, sita ambao walikuwa na usemi wa virusi ambao ulienea sana kwenye BNST. Tovuti zilizobaki za sindano kumi na mbili zilikuwa katika cac ya NAc. Mojawapo ya sindano hizo kumi na mbili zilikuwa kwenye ganda la caudal na likaenea kwa ukali ndani ya BNST. Tovuti 11 za sindano zote zilikuwa kwenye msingi wa caudal wa NAc, nane ambazo zilisambaa kwa bidii ndani ya BNST. Sindano zote ziliwekwa karibu na unyogovu wa nje isipokuwa sindano moja kwenye ganda la mwambaa la NAc ambalo lilikuwa na medali kidogo kuliko ile ya kuambatana ya nje (Kielelezo 2). Wanyama wote walionyesha kupita kiasi sahihi ya GFP au ΔFosB na kwa hivyo walitumiwa katika uchambuzi wa tabia uliofuata. Hakuna wanyama waliyotengwa kwenye masomo kwa sababu ya uwekaji duni wa sindano ya anatomiki. Zaidi, kwa sababu sindano zote zililenga msingi wa kubana na sindano moja tu ni pamoja na ganda hakuna uchambuzi wa takwimu uliofanywa kwenye tovuti za sindano.

Kielelezo 2    

Ujanibishaji wa anatomical wa uwekaji wa sindano ya virusi ya wanyama wa majaribio. Duru zinawakilisha uwekaji wa AAV-GFP na viwanja vinawakilisha uwekaji wa AAV-ΔFosB. a. Uwekaji wa sindano za AAV-GFP kwa wanyama walio na 5 wks hali ya kingono (Kikundi 1). ...

Uwezo wa vector wa AAV ya ΔFosB katika NAc ya hamsters ya kike ya kike husababisha tuzo ya kijinsia iliyoimarishwa.

Ili kutathmini ikiwa overexpression ya ΔFosB katika NAc ilikuwa na athari kwenye thawabu ya kijinsia tulitumia hali ya upendeleo ya mahali. Katika jaribio hili, wanyama walipitia 0, 2, au wiki za 5 za hali ya ngono. Wakati wa hali ya ngono, usawa wa Lordosis na muda zilirekodiwa kwa kila hamster ya kike. Wote Lordosis latency (Kikundi cha 1: 553 sec ± 7 sec, Kikundi 4: 552 sec ± 7 sec, Kundi la 5: 561 sec ± 7 sec,) wala muda wa Lordosis (Kikundi cha 1: sec 485 sec: 15 sec ± 4 sec, Kikundi 522: 10 sec ± 5 sec) wakati wa hali ya ngono ilitofautiana sana kati ya vikundi wakati wa kupima bila kujali sindano ya virusi. Kwa hivyo wala overexpression ya GFP au ΔFosB haikuwa na athari yoyote kwa tabia ya kupokea wanawake.

Kila kikundi kutoka kwa utaratibu wa upendeleo wa mahali kilipo kilichambuliwa mmoja mmoja na kipimo cha kurudia cha t kati ya muda uliotumika katika eneo la kuweka vifaa (gombo la kijivu) wakati wa jaribio la kabla na jaribio la baada ya mtihani. Uchanganuzi wa takwimu haukupanuliwa kati ya vikundi. Utafiti wa zamani umeonyesha kuwa uzoefu wa hali ya tano ya hali ya ngono ya kutosha kugundua mabadiliko makubwa katika upendeleo wa mahali ((Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Hakika, kikundi kizuri cha kudhibiti kinachojumuisha wanyama wa kike wanaopindukia kwa GFP katika NAc ambao walipewa uzoefu wa hali ya tano wa kitamaduni walitumia wakati mwingi zaidi wakati wa jaribio la posta katika chumba cha kijivu lililowekwa na uzoefu wa kijinsia ikilinganishwa na utendaji wa hali ya kwanza, t (8 ) = −3.13, P<0.05. Kama inavyotarajiwa, wanyama ambao hawakupewa hali yoyote ya uzoefu wa kijinsia hawakubadilika sana wakati katika chumba chochote bila kujali sindano ya virusi. Wanawake wanaosisitiza sana GFP ambao walipewa uzoefu wa hali ya ngono wa 2 hawakuonyesha hali ya mahali, wakati wanawake ambao walipewa hali mbili za uzoefu wa kijinsia na kupindukia kwa ΔFosB walitumia muda mwingi katika chumba kilichounganishwa na uzoefu wa kijinsia wakati wa jaribio hili la post, t (7) = .2.48, P <0.05 (Kielelezo 3).

Kielelezo 3    

Upendeleo wa mahali ulipo kufuatia sindano ya virusi. Grafu hii inaonyesha idadi ya (± SEM) ya sekunde wakati wa jaribio la hali ya kabla (Pre) na jaribio la utaftaji (Post) ambalo kila kundi la hamsters limetumia katika eneo la kijivu. ...

Mchanganyiko wa vector wa AAV ya ΔFosB katika NAc ya hamsters ya kike ya Syria inaboresha ufanisi wao wa kunukuu na wanaume wa naïve

Wiki moja kufuatia hali ya upendeleo wa upendeleo wa baada ya wanawake, wanawake walio na wiki za 2 za majaribio ya hali ya kijinsia (Vikundi 4 na 5) walifanywa mtihani wa tabia ya kijinsia ya kiume. Katika jaribio hili, wanawake wa AAV-ΔFosB walio na vipimo vya uzoefu wa jinsia wa 2 waliboresha kwa kiasi kikubwa ufanisi wao wa daladala kuliko wanawake wa AAV-GFP na uzoefu wa ngono wa 2 (Kielelezo 4). Kiwango cha kugonga (idadi ya milima yote iliyojumuisha kuingiliana) ya wanaume wa kijinsia ambao walikuwa wameoanishwa na wanawake wa AAV-osBFosB ilikuwa kubwa zaidi kuliko kiwango cha wanaume wa naïve waliounganishwa na wanawake wa AAV-GFP, t (14) = 4.089 p <0.005.

Kielelezo 4    

Ufanisi wa kweli wa washirika wa kiume wa naïve. Grafu hii inaonyesha kiwango cha hit (± SEM) kiwango cha idadi (idadi ya milipuko yote ambayo ni pamoja na kuingia ndani) ya hamsters za kiume zilizo na jozi ambazo zilipachikwa ama na wanawake wa AAV-GFP ...
Nenda:

Majadiliano

Majaribio ya awali ambayo yalitumia veji za AAV kwa utaftaji wa ΔFosB ulifanywa katika mifumo ama panya au mfano wa panya (Wallace et al., 2008, Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Tulihalalisha mifumo ya kujielezea ya virusi katika ubongo wa hamster na Madoa ya immunohistochemical. Mchanganuo huu umeonyesha usemi madhubuti wa ΔFosB ambayo ilionekana mara tu baada ya wiki ya 3 baada ya sindano ya ndani na ilibaki ikiinuliwa kwa wiki za 9 katika uchambuzi wa kozi yetu ya muda na hadi wiki za 12 kwenye majaribio ya kitabia.

Katika mfano wetu wa uzoefu wa kijinsia, maingiliano ya mara kwa mara ya kupingana na mwanamume husababisha hisia za kutolewa kwa dopamine katika NAc (Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997) ambayo inaimarisha athari katika dharura ya upendeleo wa mahali palipo na halim (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Usikivu huu wa dopamine, pamoja na uwezo wa hamsters ya kike kudhibiti uingiliaji mafanikio na mwanamume anayepanda kwa sababu ya kukutana mara kwa mara kwa kingono, inaonyesha majibu ya ushirika (Bradley et al., 2005b). Tumeonyesha kuwa tabia hii ya kijinsia iliyoimarishwa inaweza kuboreshwa na utaftaji mwingi wa ΔFosB katika NAc katika muktadha wa uzoefu wa chini wa ngono, analogous kwa ukuzaji wa majibu ya kiutendaji ya cocaine, morphine, au matumizi ya chakula kufuatia overexpression kama hiyo ya ΔFosB (Colby et al., 2003, Olausson et al., 2006, Zachariou et al., 2006). Uboreshaji huu katika mwingiliano wa kimapenzi na mwanamume anayefuata uzoefu wa kijinsia ulionyeshwa na kupatikana kwa upendeleo wa mahali pazuri. Mimit ni busara kufikiria ΔFosB kama kitendaji kama mpangilio wa maandishi ambayo inalinganisha marekebisho yote ya muda mrefu katika tabia na msingi wa msingi wa neuronal kulingana na uanzishaji wa malengo ya chini ya ΔFosB.

Kwa kuzingatia kwamba mwinuko wa ΔFosB hutoa athari hizi, mifumo ya msingi inapaswa kuzingatiwa. Kuna athari chache sana za Masi zinazotokana na mkusanyiko wa ΔFosB. MUchunguzi wa icroarray wa panya overexpressing ΔFosB ilionyesha kuongezeka kwa mgongo / threonine cyclin tegemezi kinase-5 (Cdk5), sababu ya nyuklia Kappa B (NF-κB), GluR2 subunit ya receptor ya glutamate, na dynorphin (Ang et al., 2001, Bibb, 2003). Haijulikani ni wazi jinsi matukio haya ya Masi yaweza kuathiri utumbo wa uti wa mgongo na dendritic, ingawa Cdk5 imejua jukumu la kuongeza wiani wa mgongo wa dendritic (Bibb, 2003, Cheung et al., 2006, Kumar et al., 2005, Norrholm et al., 2003), na subluits za GluR2 au NF-κB zimeathiriwa katika synaptic (Ang et al., 2001, Nestler, 2001, Peakman et al., 2003). Katika masomo yajayo tuna mpango wa kuzingatia malengo haya na mengine ya chini ya uandishi wa ΔFosB kuamua jinsi shughuli zao zinavyopungua na mkusanyiko wa ΔFosB kufuatia tabia ya kurudia ya kijinsia.

Kuna fasihi kubwa inayoorodhesha majukumu tofauti ambayo ganda na msingi wa NAc hucheza katika tabia ya motisha (Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni na Di Chiara, 1999, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kalivas, 1995). Utafiti wa zamani katika maabara yetu umegundua mara kwa mara athari za kiini za uzoefu wa kijinsia kwenye msingi wa mabegi (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993), kutengeneza msingi wa kulenga msingi wa NAc katika utafiti huu. Mchanganuo wetu wa kiwango cha anatomiki cha ΔFosB overexpression ilionyesha kuwa ingawa sindano zililengwa kwa msingi wa caudal wa NAc, usemi wa osFosB mara nyingi huenea kwa busara ndani ya rostral BNST Ingawa NAC ya caudal na rostral BNST bila shaka ni tofauti za kiinolojia, sio lazima kiutendaji kwani mkoa zote mbili zinarekebisha vitu vingi vya fundi kwa michakato ya uhamasishaji (kwa mfano, Koob et al., 2004). Katika masomo yetu ya uchunguzi wa mikrofoni ya hamsters ya kike (Kohlert et al., 1997), tulibaini kutofaulu kutofautisha uwekaji wa uchunguzi wa rostral BNST kutoka kwa wale walio kwenye caudal NAc kwa viwango vya dopamine ya basal, majibu ya dopamine kwa mwingiliano wa kimapenzi na waume, au mifumo ya dopaminergic ya udhamini wa ushirika. Badala ya kuona kuenea kwa maambukizo ndani ya BNST kama shida ya kiufundi, matokeo haya yanaunga mkono wazo la mwendelezo wa kazi kati ya NAc na BNST.

Ingawa tumeonyesha kuwa overexpression ya ΔFosB katika hamsters ya kike ni kutosha Kutoa upendeleo wa mahali pa kujibu ngono na kuongeza mwingiliano wa kiharusi na wanaume, bado haijulikani ikiwa kujieleza kwa ΔFosB pia muhimu kwa athari hizi za kitamaduni za uzoefu wa kijinsia. Masomo ya hivi karibuni yametumia virusi vya AAV-ΔJunD, ambayo hupunguza maandishi ya ΔFosB kwa kushindana kwa nguvu na ΔFosB kabla ya kumfunga mkoa wa AP-1 kwenye jeni (Winstanley et al., 2007). Kwa kutumia AAV-ΔJunD kubatilisha ombi la upatanishi wa osFosB, tunatumahi kuamua ikiwa ΔFosB inahitajika kwa utaftaji wa tabia ambao tumekiona kufuatia uzoefu wa tabia ya ngono, ambayo itakamilisha matokeo ya utafiti uliowasilishwa hapa. Ikiwa mkusanyiko wa ΔFosB na uanzishaji wake wa baadaye wa malengo ya kushuka unasababisha tabia na ustadi wa seli, basi kushuka kwa ΔFosB inapaswa kumaliza athari hizi.

Nenda:

Shukrani

Tungependa kuwashukuru Amanda Mullins, Melissa McCurley, na Chelsea Baker kwa msaada wao na tabia ya kupima, hali, na usindikaji wa tishu. Kazi hii iliungwa mkono na misaada ya NIH DA13680 (RLM) na MH51399 (EJN).

Nenda:

Marejeo

  • Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centonze D, Costa C, Rossi S, Bender G, Chen G, Feng J, Snyder GL, Bernardi G, Nestler EJ, Yan Z, Calabresi P, majukumu ya Greengard P. Distinct kwa spinophilin na neurabin katika dopamine-mediated plasticity. Neuroscience. 2006;140: 897-911. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Kuingizwa kwa sababu ya nyuklia-kappaB katika mkusanyiko wa nukta na usimamizi sugu wa cocaine. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. Jukumu la dopamine kwenye mkusanyiko wa kiini na striatum wakati wa tabia ya ngono katika panya wa kike. J Neurosci. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Uingilizi wa deltaFosB katika kijivu cha kuvutia na dhiki inakuza majibu ya kukabiliana na kazi. Neuron. 2007;55: 289-300. [PubMed]
  • Bibb JA. Jukumu la Cdk5 katika kuashiria kwa neuronal, plastiki, na dawa za kulevya. Neurosignals. 2003;12: 191-199. [PubMed]
  • Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Mabadiliko katika usemi wa jeni ndani ya mkusanyiko wa kiini na striatum kufuatia uzoefu wa kijinsia. Kiini cha Bein Behav. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Vidonda vya 6-Hydroxydopamine katika hamsters ya kike (Mesocricetus auratus) kumaliza athari zilizoonekana za uzoefu wa kijinsia juu ya mwingiliano wa densi na wanaume. Behav Neurosci. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Uingizaji wa tabia za ngono za c-Fos katika kiini cha accumbens na shughuli za amoftamine-kuchochea shughuli zinahamasishwa na uzoefu wa kijinsia uliopita katika hamsters za Kiisri. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Uzoefu wa kijinsia hubadilisha uzalishaji wa cyclic receptor-Mediated cyclic AMP katika mkusanyiko wa nyuklia wa hamsters ya kike ya Syria. Sambamba. 2004;53: 20-27. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Stellar JR. c-Fos na usemi wa deltaFosB hubadilishwa tofauti katika sehemu tofauti za ganda la nukta la nukta katika panya zilizo na hisia za cocaine. Neuroscience. 2006;137: 773-780. [PubMed]
  • Cadoni C, Di Chiara G. Mabadiliko ya kurudisha katika mwitikio wa dopamine kwenye kiini hujilimbikiza ganda na msingi na katika dorsal caudate-putamen katika panya zilizohamishwa kwa morphine. Neuroscience. 1999;90: 447-455. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Utaratibu wa kutegemeana na tegemeo la Proteasome kwa uhamishaji wa FosB: kitambulisho cha vikoa vya uharibifu wa FosB na athari kwa utulivu wa DeltaFosB Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chamberlin NL, Du B, de Lacalle S, Saper CB. Vinjari vya virusi vinavyohusiana na adeno: tumia kwa usemi wa transgene na njia ya anterograde inayofuatilia katika CNS. Resin ya ubongo. 1998;793: 169-175. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigens kuhusiana na Fos-kuhusiana: variants imara ya DeltaFosB ikiwa katika ubongo na matibabu ya muda mrefu. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Tumaini BT, Nestler EJ. Udhibiti wa Delta FosB na protini za FosB-kama na mshtuko wa elektronivulsive na matibabu ya cocaine. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. Majukumu ya Synaptic ya Cdk5: maana katika kazi za juu za utambuzi na magonjwa ya neurodegenerative. Neuron. 2006;50: 13-18. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Mwenyewe DW. Ufafanuzi maalum wa aina ya seli ya Striatal ya DeltaFosB huongeza motisha kwa cocaine. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. Homologies na tofauti katika hatua ya dawa za unyanyasaji na kraftigare wa kawaida (chakula) juu ya maambukizi ya dopamine: mfumo wa kutafsiri wa utaratibu wa utegemezi wa dawa. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
  • Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Tumaini BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. Mabadiliko ya mara kwa mara katika dotaminergic neurotransuction hutoa kuongezeka kwa protini (kama) ya deltaFosB katika stentatum na pori ya zamani. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
  • Harris GC, Hummel M, Wimmer M, Mague SD, Aston-Jones G. mwinuko wa FosB kwenye mkusanyiko wa kiini wakati wa kulazimishwa kukataza kahawa ya kahawa na mabadiliko ya mseto katika kazi ya ujira. Neuroscience. 2007;147: 583-591. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Matumaini B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Udhibiti wa kujieleza mapema ya jeni na AP-1 inayofungwa kwenye mkusanyiko wa panya na cocaine sugu. Proc Natl Acad Sci Marekani A. 1992;89: 5764-5768. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Matumaini BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Kuingizwa kwa tata ya AP-1 ya kudumu inayojumuisha protini kama Fos-kama iliyo katika ubongo na cocaine sugu na tiba zingine sugu. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, DJ Surmeier, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ufafanuzi wa sababu ya transcription deltaFosB katika ubongo inadhibiti usiri wa kocaine. Hali. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kohlert JG, Meisel RL. Uzoefu wa kijinsia huhamasisha kiini kinachohusiana na matiti hukusanya majibu ya dopamine ya hamsters za kike za Syria. Behav Ubongo Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
  • Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Kuchochea kwa mwili kutoka kwa kiume huongeza kutolewa kwa dopamini ya seli ya nje kutoka kwa neuroni zilizoainishwa na fluoro-dhahabu ndani ya tumbo la hamsters ya kike. Horm Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. Mifumo ya Neurobiological katika mpito kutoka kwa matumizi ya dawa hadi utegemezi wa dawa. Nadharia na Ukaguzi wa Biobehavioral. 2004;27: 739-749. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Kurudisha kwa Chromatin ni njia muhimu inayosababisha uboreshaji wa cocaine katika striatum. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Cocaine-aliyechochea uundaji wa mgongo wa dendritic katika D1 na D2 dopamine receptor-zenye neva za kati za spiny katika nodi za nucleus. Proc Natl Acad Sci Marekani A. 2006;103: 3399-3404. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Li Y, Kolb B, Robinson TE. Eneo la mabadiliko ya amphetamini yaliyoendelea katika wiani wa misuli ya dendritic kwenye neuroni ya kati ya spiny katika kiini cha accumbens na caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Udhibiti wa kujieleza kwa jeni na malipo ya cocaine na CREB na DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticity mediated kwa kubadilisha jenereta ya jeni. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: kubadilisha molekuli kwa kukabiliana na muda mrefu katika ubongo. Ubongo Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • McDaid J, mbunge wa Graham, Napier TC. Methamphetamine-iliyochochea usikivu tofauti hubadilisha pCREB na DeltaFosB katika mzunguko wa nguvu wa ubongo wa mamalia. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Utafiti wa kipaza sauti ya dopamine ya tumbo wakati wa tabia ya ngono katika hamsters ya kike ya Syria. Behav Ubongo Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA. Upendeleo wa mahali uliowekwa kwenye nyundo za kike wanawake baada ya kukutana na fujo au ngono. Physiol Behav. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Wapinzani wa dokamini wa recopor wanapokea hali ya upendeleo kufuatia tabia ya kijinsia katika hamsters za kike za Siria. Eur J Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
  • Meisel RL, Mullins AJ. Uzoefu wa kijinsia katika panya za kike: utaratibu wa seli na matokeo ya kazi. Resin ya ubongo. 2006;1126: 56-65. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Mermelstein PG, Becker JB. Kuongeza dopamine ya nje ya seli kwenye mkusanyiko wa kiini na mshtuko wa panya wa kike wakati wa tabia ya kunufaika. Behav Neurosci. 1995;109: 354-365. [PubMed]
  • Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. Njia splicing mbadala ya maandishi ya fosB husababisha tofauti za mRNA zilizoonyeshwa kwa protini za kutatanisha. Genes Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. aina ya kawaida ya trincated ya FosB inayozuia shughuli za uandishi za Fos / Jun. Kiini. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Msingi wa msingi wa plastiki ya muda mrefu ya kulevya. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mbinu za uandishi wa ulevi: jukumu la deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kuongezeka kwa Cocaine-induced ya milipuko ya dendritic katika kiini accumbens inategemea shughuli ya cyclin-dependent kinase-5. Neuroscience. 2003;116: 19-22. [PubMed]
  • NYE HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Uchunguzi wa Pharmacological wa udhibiti wa induction ya muda mrefu ya anti-alogi ya FOS na cocaine katika striatum na kiini accumbens. J Pharmacol Exp ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Oda RD, Halliday GM. Mfumo wa Ventral tegmental (A10): neurobiology. 1. Anatomy na kuunganishwa. Resin ya ubongo. 1987;434(2): 117-165. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB katika mkusanyiko wa kiini inasimamia tabia ya kraftigare ya chakula na motisha. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, kujieleza kanda maalum ya kongo ya mutant hasi ya c-Jun katika panya ya transgenic hupunguza unyevu wa koka. Resin ya ubongo. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, DJ Knapp, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Mwelekeo tofauti wa DeltaFosB induction katika ubongo na madawa ya kulevya. Sambamba. 2008;62: 358-369. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Swala ya kijinsia huongeza maambukizi ya dopamine kwenye mkusanyiko wa kiini na striatum ya panya za kike. Resin ya ubongo. 1995;693: 21-30. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Amphetamine inazalisha kuongezeka kwa uhamishaji na dopamine ya nje kwa upendeleo katika ganda la kipenyo la panya iliyosimamiwa mara kwa mara ya cocaine. J Pharmacol Exp ther. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Mfano wa mzunguko wa usemi wa uhamasishaji wa tabia kwa psychostimulants kama amphetamine. Ubongo Res Ubongo Res Rev. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Cocaine iliyorudiwa hubadilika utaratibu ambao amphetamine hutoa dopamine. J Neurosci. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
  • Pierce RC, Kumaresan V. Mfumo wa dopamine ya mesolimbic: njia ya mwisho ya kawaida ya athari ya utiaji nguvu ya dawa za unyanyasaji? Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 215-238. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaine kujitegemea utawala hubadilisha morpholojia ya dendrites na misuli ya dendritic katika kiini accumbens na neocortex. Sambamba. 2001;39: 257-266. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Marekebisho ya miundo yanayoendelea katika kiini accumbens na neurons za prefrontal za kort zinazozalishwa na uzoefu uliopita na amphetamine. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Mabadiliko katika morphology ya dendrites na miiba ya dendritic katika kiini accumbens na cortox prefrontal zifuatazo matibabu mara kwa mara na amphetamine au cocaine. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morphine hubadilisha muundo wa neurons katika kiini accumbens na neocortex ya panya. Sambamba. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Kisiasa ya plastiki inayohusishwa na yatokanayo na madawa ya kulevya. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Upimaji wa malipo na hali ya kupendekezwa ya mahali pa kupendekezwa: upitio kamili wa athari za madawa ya kulevya, maendeleo ya hivi karibuni na masuala mapya. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • Ulery PG, Nestler EJ. Udhibiti wa shughuli za uandishi wa DeltaFosB na fosforasi ya Ser27. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Udhibiti wa utulivu wa DeltaFosB na phosphorylation. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Ushawishi wa DeltaFosB kwenye kiini hujilimbikiza kwenye tabia ya asili inayohusiana na thawabu. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Bren S. Delta FosB inasimamia gurudumu kukimbia. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB induction katika cortex ya orbitofrontal inaelekeza uvumilivu kwa dysfunction ya cocaine-ikiwa. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Kichocheo cha kisaikolojia na plastiki ya neuronal. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 61-79. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Mchungaji wa Cassidy, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Jukumu muhimu kwa DeltaFosB katika kiini cha accumbens katika hatua ya morphine. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]