Ushawishi wa ΔFosB katika Nucleus Accumbens juu ya Msaada wa Kimwili kuhusiana na tabia (2008)

MAONI: Delta FosB ni moja ya molekuli za msingi za ulevi. Inaongezeka, au hukusanya, wakati wa mchakato wa uraibu, inaimarisha tabia ya uraibu na kuzunguka tena kwa ubongo. Inatokea ikiwa ulevi ni kemikali au tabia. Utafiti huu unaonyesha kuwa hujilimbikiza wakati wa shughuli za ngono na ulaji wa sukari. Watafiti pia waligundua kuwa shughuli za ngono ziliongeza utumiaji wa sukari. Delta FosB inaweza kuhusika katika dawa moja ya kuongeza uraibu mwingine. Swali ni - je! "Juu ya matumizi" ya ponografia huathiri Delta FosB? Kwa kuwa ni dopamine ambayo inatafuta DeltaFosB, yote inategemea ubongo wako.

Utafiti kamili: Ushawishi wa ΔFosB katika Nucleus Accumbens juu ya Msaada wa asili kuhusiana na tabia

J Neurosci. 2008 Oktoba 8; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, LLXXLLLXLLLXX, DXXUM, LNXXLLLXLLLLXLLXLLXLLXLLLXLLXLLXLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLXX J. DiLeone3, Eric J. Nestler1,2,4, na Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,5 +

+ Vidokezo vya Mwandishi

Anwani ya sasa ya DL Wallace: Taasisi ya Helen Willis Neuroscience, Chuo Kikuu cha California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Anwani ya sasa ya TL Carle-Florence: Maabara ya Utafiti ya Mary Kay, Dallas, TX 75379.

Anwani ya sasa ya DL Graham: Maabara ya Merck, Boston, MA 02115.

Anwani ya sasa ya TA Green: Chuo Kikuu cha Jumuiya ya Madola ya Virginia, Richmond, VA 23284.

Anwani ya sasa ya EJ Nestler: Idara ya Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

abstract

Kipengele cha transcription deltaFosB (ΔFosB), kilichoingiza ndani ya kiini accumbens (NAc) kinachosababishwa na madawa ya kulevya kwa muda mrefu, imeonyeshwa ili kuingiliana majibu ya dawa hizi. Hata hivyo, chini hujulikana kuhusu jukumu la ΔFosB katika kusimamia majibu kwa malipo ya asili. Hapa, tunaonyesha kwamba tabia mbili za kawaida za malipo ya asili, kunyunyizia kunywa na tabia ya ngono, kuongeza viwango vya ΔFosB katika NAC. Tunatumia uhamishoji wa jeni ya virusi ili kuchunguza jinsi uingizaji wa ΔFosB kama vile unavyoathiri majibu ya tabia kwa malipo haya ya asili. Tunaonyesha kuwa uhaba mkubwa wa ΔFosB katika NAC huongeza ulaji wa sucrose na kukuza nyanja za tabia za ngono. Kwa kuongeza, tunaonyesha kuwa wanyama walio na uzoefu wa kijinsia uliopita, ambao umeonyesha kiwango cha ΔFosB, pia huonyesha ongezeko la matumizi ya sucrose. Kazi hii inaonyesha kwamba ΔFosB haiingii tu katika NAC na madawa ya kulevya, lakini pia kwa msukumo wa kawaida wa malipo. Zaidi ya hayo, matokeo yetu yanaonyesha kwamba kutokea kwa muda mrefu kwa uchochezi ambayo inasababisha ΔFosB katika NAC inaweza kuongeza matumizi ya malipo mengine ya asili.

Keywords: Tabia ya Kufundisha, Nifikia nyuklia, Fetma, Thawabu, Jinsia, Kutofaulu, sababu ya maandishi
Nenda:

kuanzishwa

ΔFosB, sababu ya maandishi ya familia ya Fos, ni bidhaa iliyopunguzwa ya fosB jeni (Nakabeppu na Nathans, 1991). Inaonyeshwa kwa kiwango cha chini ukilinganisha na proteni zingine za familia za Fos kwa kukabiliana na uchochezi mkubwa, lakini hujilimbikiza kwa kiwango cha juu cha ubongo baada ya kuchochea sugu kwa sababu ya utulivu wake wa kipekee (tazama. Nestler, 2008). Mkusanyiko huu hufanyika kwa njia maalum ya mkoa kujibu aina nyingi za kuchochea sugu, pamoja na usimamizi sugu wa dawa za unyanyasaji, mshtuko wa dawa, dawa za kupunguza nguvu, dawa za antipsychotic, vidonda vya neuronal, na aina kadhaa za mafadhaiko (kwa kukagua, angalia Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Matokeo ya kichocheo cha ΔFosB yanaeleweka vyema kwa dawa za unyanyasaji, ambazo huchochea protini kwa kiwango kikubwa zaidi kwenye mkusanyiko wa nukta (NAc), jibu lililoripotiwa karibu aina zote za dawa za kulevya (tazama. McDaid et al., 2006; Muller na Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc ni sehemu ya hisia za ndani na ni sehemu ndogo ya neural kwa vitendo vyenye thawabu vya dawa za kulevya. Kwa hivyo, ushahidi unaoongezeka unaonyesha kuwa uingilizi wa ΔFosB katika mkoa huu huongeza hisia za mnyama kwa athari za thawabu za dawa za kulevya na pia zinaweza kuongeza motisha ya kuyapata. Kwa hivyo, utaftaji zaidi wa ΔFosB katika NAc husababisha wanyama kukuza upendeleo kwa cocaine au morphine, au kujisimamia cocaine, kwa kipimo cha chini cha dawa, na huongeza shinikizo la cocaine kwa uwiano unaoendelea.Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Mbali na jukumu lake katika upatanishi wa tuzo ya dawa za kulevya, NAc imeingizwa katika kudhibiti majibu ya thawabu za asili, na kazi ya hivi karibuni imeonyesha uhusiano kati ya tuzo za asili na ΔFosB pia. Kuendesha gurudumu la hiari imeonyeshwa kuongeza viwango vya ΔFosB katika NAc, na utaftaji wa ΔFosB ndani ya mkoa huu wa ubongo husababisha kuongezeka kwa kasi ambayo huchukua kwa wiki kadhaa ikilinganishwa na kudhibiti wanyama ambao wanaendesha matumbo zaidi ya wiki mbili (Werme et al., 2002). Vivyo hivyo, lishe kubwa ya mafuta huchochea ΔFosB katika NAc (Teegarden na Bale, 2007), wakati ΔFosB ikitafsiriwa zaidi katika mkoa huu inaongeza kujibu kwa nguvu kwa malipo ya chakula (Olausson et al., 2006). Kwa kuongeza, fosB jeni ni muhimu kwa tabia ya mama (Brown et al., 1996). Walakini, habari kidogo inapatikana juu ya uhusiano kati ya ΔFosB na tabia ya ngono, moja ya thawabu kubwa ya asili. Kwa kuongezea, wazi wazi bado ni ushiriki wa ΔFosB katika mifano ya kulazimisha, hata "addictive," ya tabia ya ujira wa asili. Kwa mfano, ripoti kadhaa zimeonyesha hali kama ya madawa ya kulevya katika dhana ya ulaji sucrose (Avena et al., 2008).

Ili kupanua ufahamu wetu wa hatua ya ΔFosB katika tabia ya thawabu asili, tulachunguza uingizwaji wa ΔFosB katika NAc katika mifano ya unywaji na tabia ya ngono. Vile vile tuliamua jinsi oxpxpression ya ΔFosB katika NAc inabadilisha majibu ya tabia kwa tuzo hizi za asili, na ikiwa udhihirisho wa thawabu moja ya asili unaweza kuongeza tabia zingine za malipo ya asili.

Nenda:

Vifaa na mbinu

Taratibu zote za wanyama ziliidhinishwa na Kamati ya Utunzaji wa Wanyama na Matumizi ya Kituo cha Matibabu cha Kusini Kusini.

Tabia ya ngono

Panya wa kiume wenye uzoefu wa kijinsia wa Sprague-Dawley (Charles River, Houston, TX) walitolewa kwa kuwaruhusu wenzi wao na wanawake wanaopokea hadi kumalizika, takriban mara 1-2 kwa wiki kwa wiki za 8-10 kwa jumla ya vipindi vya 14. Tabia ya kijinsia ilipimwa kama ilivyoelezewa (Barrot et al., 2005). Wanaume wa kudhibiti walitolewa kwa kufichua uwanja huo huo na kitanda, kwa muda huo huo, kama wanaume wenye uzoefu. Wanawake hawakuwahi kuletwa kwenye uwanja na wanaume hawa wa kudhibiti. Katika jaribio tofauti, kikundi cha majaribio cha ziada kilitolewa: wanaume waliletwa kwa mwanamke aliyetibiwa na homoni ambaye alikuwa bado hajaingia. Wanaume hawa walijaribu milipuko na usumbufu, hata hivyo kwa kuwa wanawake walikuwa wasiokubali, tabia ya ngono haikufanikiwa katika kundi hili. Saa kumi na nane baada ya kikao cha mwisho, wanyama walilipishwa au kukaguliwa na akili zilichukuliwa kwa usindikaji wa tishu. Kwa kundi lingine la wanyama, takriban siku za 5 baada ya 14th kikao, upendeleo wa sucrose ulijaribiwa kama ilivyoelezwa hapo chini. Tazama Mbinu za kuongeza kwa maelezo zaidi.

Tumia matumizi

Katika jaribio la kwanza (Kielelezo 1a), panya zilipewa ufikiaji usio na kikomo wa chupa mbili za maji kwa siku za 2, ikifuatiwa na chupa moja kila moja ya maji na sucrose kwa siku za 2 kwa kila viwango vya kuongezeka kwa sucrose (0.125 hadi 50%). Kipindi cha siku cha 6 cha chupa mbili za maji kilifuatwa tu, basi siku mbili za chupa moja ya maji na chupa ya 0.125% sucrose. Katika jaribio la pili (Kielelezo 1b-c, Kielelezo 2), panya zilipewa ufikiaji usio na kikomo wa chupa moja kila moja ya maji na 10% sucrose kwa siku za 10. Wanyama wa kudhibiti walipokea chupa mbili za maji tu. Wanyama walikamilishwa au kuharibiwa haraka na akili zilikusanywa kwa usindikaji wa tishu.

Kielelezo 1  

Vifungu viwili vya uchaguzi wa chupa vinaonyesha matumizi ya kuongezeka kwa sucrose
Kielelezo 2  

Matumizi ya sugu na tabia ya kijinsia huongeza usemi wa ΔFosB katika NAc

Mtihani wa kuchagua chupa mbili

Dhana ya uchaguzi wa chupa mbili ilifanywa kama ilivyoelezwa hapo awali (Barrot et al., 2002). Kabla ya upasuaji, kudhibiti tofauti za kibinafsi, wanyama walipimwa kabla ya dakika ya kwanza ya 30 ya sehemu ya giza kwa utaratibu wa kuchagua chupa mbili kati ya maji na suti ya 1%. Wiki tatu baada ya uhamishaji wa jeni ulio na upatanishi wa virusi (tazama hapa chini) na kabla ya upimaji mwingine wa tabia, wanyama waliopewa maji tu walipimwa kwa utaratibu wa kuchagua chupa mbili za 30-min kati ya maji na suluhisho la suti ya 1%.

Wanyama walio na ujuzi na kudhibiti ngono hawakuwa na utaratibu wa uchunguzi wa kabla ya tabia ya ngono. Siku tano baada ya kikao cha 14th cha tabia ya kijinsia (au kudhibiti), wanyama walipewa mtihani wa kuchagua chupa mbili kati ya maji na suluhisho la suti ya 1% wakati wa dakika ya kwanza ya 30 ya mzunguko wao wa taa-giza. Vikundi tofauti vya wanyama wenye uzoefu wa kijinsia na kudhibiti vilitumiwa kwa kupima viwango vya ΔFosB baada ya tabia ya kijinsia na kwa kusoma athari za tabia ya ngono juu ya upendeleo wa sucrose.

Western Blotting

Vipunguzi vya NAc vilivyopatikana kwa njia ya diski vilichambuliwa na kufutwa kwa Magharibi kama ilivyoelezea hapo awali (Perrotti et al., 2004), kwa kutumia sungura polyclonal anti-FosB antibody (tazama Perrotti et al., 2004 kwa tabia ya antibody) na antibody ya monoclonal kwa glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Utambuzi wa Utambuzi, Concord, MA, USA), ambayo ilitumika kama proteni ya kudhibiti. Viwango vya proteni ya osFosB vilifanywa kawaida kwa GAPDH, na sampuli za majaribio na kudhibiti ukilinganisha. Tazama Mbinu za kuongeza kwa maelezo zaidi.

Immunohistochemistry

Wanyama walipewa mafuta na tishu za ubongo zilitibiwa kwa kutumia njia zilizochapishwa za immunohistochemistry (Perrotti et al., 2005). Tangu udhihirisho wa mwisho wa ushawishi wa kufadhili ulitokea 18-24 hrs kabla ya uchambuzi, tulizingatia chanjo zote za FosB, zilizogunduliwa na antibody ya pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), kuonyesha ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Angalia Mbinu za kuongeza kwa maelezo zaidi.

Uhamisho wa Gene-kati ya Virusi

Upasuaji ulifanywa kwenye panya wa kiume wa Sprague-Dawley. Daktari wa virusi vinavyohusishwa na virusi vya Aeno (AAV) viliingiwa sindano kimataifa, 1.5 µl kwa kila upande, ndani ya NAc kama ilivyoelezewa hapo awali (Barrot et al., 2005). Kuwekwa kwa usahihi kudhibitishwa baada ya majaribio kwenye sehemu za cresyl-violet za 40 µm. Watazamaji ni pamoja na kudhibiti kuelezea protini ya taa ya kijani tu (GFP) (AAV-GFP) au AAV inayoelezea aina ya wildFosB ya porini na GFP (AAV--FosB) (Zachariou et al., 2006). Kulingana na mwendo wa muda wa kujieleza kwa njia ya ndani ya NAc, wanyama walipimwa kwa wiki 3-4 wiki baada ya sindano ya veji ya AAV, wakati kujieleza kwa transgene ni kubwa (Zachariou et al., 2006). Angalia Mbinu za kuongeza kwa maelezo zaidi.

Uchambuzi wa takwimu

Umuhimu ulipimwa kwa kutumia ANOVA za sababu mbili zinazorudiwa na vile vile majaribio ya Wanafunzi t, ambayo yalisahihishwa pale ilipobainika kwa kulinganisha nyingi. Takwimu zinaonyeshwa kama njia ± SEM. Umuhimu wa takwimu ulifafanuliwa kama * p <0.05.

Nenda:

Matokeo

Mfiduo sugu wa vichocheo vya sucrose kuongezeka kwa ulaji wa sucrose na tabia kama ya hisia

Tulitunga dhana mbili ya uchaguzi wa chupa ambayo mkusanyiko wa sucrose ulikuwa takriban mara mbili kila siku mbili baada ya siku za 2 za chupa mbili za maji. Mkusanyiko wa sucrose ulianza saa 0.125% na uliongezeka hadi 50%. Wanyama hawakuonyesha upendeleo wa sucrose hadi 0.25% sucrose, na kisha wakanywa sucrose zaidi kuliko maji kwa viwango vyote vya juu. Kuanzia mkusanyiko wa 0.25%, wanyama walanywa kuongezeka kwa idadi ya sucrose hadi kiwango cha juu cha sucrose kilifikiwa kwa 5 na 10%. Kwa 20% na zaidi, walianza kupungua kiwango chao cha kutosheleza ili kudumisha viwango thabiti vya matumizi kamili ya sucrose (Kielelezo 1a na kipengee). Baada ya dhana hii, wanyama walitumia siku za 6 na chupa mbili za maji tu, na kisha wakawasilishwa na chaguo la chupa ya maji ya suti ya 0.125% au maji kwa siku mbili. Wanyama walanywa sucrose zaidi kuliko maji katika mkusanyiko huu, na walionyesha upendeleo muhimu wa sucrose ikilinganishwa na ukosefu wa upendeleo unaotazamwa juu ya mfiduo wa kwanza wa mkusanyiko huu wa siku ya 1.

Kwa sababu ulaji wa kiwango cha juu ulifikiwa kwenye mkusanyiko wa 10%, wanyama wa naïve walipewa chaguo kati ya chupa moja ya maji na chupa moja ya 10% sucrose kwa siku za 10 na ikilinganishwa na kikundi cha kudhibiti kilipewa chupa mbili za maji tu. Wachinja wanyama waliojengwa kwa viwango vya juu vya ulaji wa sucrose kwa siku 10 (Kielelezo 1b). Pia walipata uzito zaidi baada ya kuendelea kufunuliwa kwa sucrose ikilinganishwa na kudhibiti wanyama, na tofauti ya kuongezeka kwa uzito kwa wakati (Kielelezo 1c).

Kunywa kwa sufu huongeza viwango vya ΔFosB katika NAc

Tulichambua wanyama hawa kwenye paradigm ya 10% ya viwango vya ΔFosB katika NAc kwa kutumia blotting Western (Kielelezo 2a) na immunohistochemistry (Kielelezo 2b). Njia zote mbili zilifunua ujanibishaji wa proteni ya ΔFosB katika mkoa huu wa ubongo katika uzoefu wa karibu ukilinganisha na wanyama wa kudhibiti. Kwa kuwa mlolongo mzima wa proteni ya ΔFosB upo ndani ya ile ya urefu kamili wa FosB, antibodies zinazotumiwa kugundua proteni kama ya FosB hutambua proteni zote mbili (Perrotti et al., 2004, 2005). Walakini, kufutwa kwa Magharibi kunadhihirisha kuwa ΔFosB pekee ndio iliyochochewa kwa kiasi kikubwa na unywaji wa kunywa pombe. Hii inaonyesha kuwa tofauti ya ishara inayotunzwa na immunohistochemistry inawakilisha ΔFosB. Kuongezeka kwa Kielelezo 2b ilipatikana kwa msingi wa NAc na ganda, lakini sio dri ya dorsal (haijaonyeshwa).

Tabia ya kijinsia huongeza viwango vya ΔFosB katika NAc

Tulichunguza baadaye athari za tabia sugu ya kijinsia juu ya ulezi wa ofFosB katika NAc. Panya wa kiume wenye uzoefu waliruhusiwa ufikiaji usio na kikomo na mwanamke anayepokea hadi kumalizika kwa vikao vya 14 kwa kipindi cha wiki cha 8-10. Kwa maana, wanyama wa kudhibiti hawakuwa vidhibiti vya ngome ya nyumbani, lakini badala yake vilitolewa na utunzaji sawa wa siku za upimaji na kufichua uwanja wa wazi na kitanda ambamo uandishi ulitokea kwa kiwango sawa cha wakati lakini bila mfiduo kwa mwanamke anayekubali, kudhibiti olfaction na athari za utunzaji. Kutumia ukataji wa Magharibi, tuligundua kuwa uzoefu wa kijinsia umeongeza viwango vya ΔFosB ikilinganishwa na kikundi cha kudhibiti (Kielelezo 2a), bila viwango vinavyogundika vya urefu kamili wa FosB. Sanjari na data hizi, immunohistochemistry ilifunua ongezeko la ΔFosB la kuhifadhia kwa msingi na ganda la NAc (Kielelezo 2c), lakini sio dorsal striatum (haijaonyeshwa).

Ili kuhakikisha kuwa ongezeko la ΔFosB lililoonekana katika wanyama walio na uzoefu wa kijinsia halikuwa kwa sababu ya mwingiliano wa kijamii au kichocheo kingine kisichohusiana na ukarimu, tulitoa wanaume ambao hawakuwa mating ambao walikuwa wazi kwa wanawake waliotibiwa na homoni, lakini hawaruhusiwi kuiga. Wanaume hawa hawakuonyesha tofauti katika viwango vya ΔFosB ikilinganishwa na seti tofauti za wanyama wa kudhibiti olfaction-uwanjaKielelezo 2a), na kupendekeza kuwa ΔFosB ya uingizwaji hufanyika katika kukabiliana na tabia ya ngono na sio tabia za kijamii au zisizo za kupandana.

Utaftaji wa ΔFosB katika NAc huongeza ulaji wa sucrose

Kutumia mfumo wa ujuaji wa upatanishi wa virusi, ambao huwezesha kujieleza thabiti kwa ΔFosB zaidi ya wiki kadhaa (Zachariou et al., 2006) (Kielelezo 3a), tulichunguza ushawishi wa viwango vya juu vya ΔFosB, tukilenga hasa NAC, juu ya tabia ya unywaji wa kunywa (Kielelezo 3b). Kwanza tulihakikisha kwamba hakukuwa na tofauti katika tabia ya msingi ya sucrose kabla ya upasuaji na jaribio la ulaji wa sucrose (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / kikundi, p> 0.80 ). Wiki tatu baada ya upasuaji, wakati usemi wa osBFosB ulikuwa imara kwa siku ~ 10, wanyama walipewa mtihani wa sucrose baada ya upasuaji. Kikundi cha AAV-osBFosB kilikunywa zaidi sucrose kuliko kikundi cha kudhibiti AAV-GFP (Kielelezo 3b). Hakukuwa na tofauti katika kiwango cha ulaji wa maji kati ya vikundi viwili (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / group, p> 0.15), ikidokeza kuwa athari ya ΔFosB ni maalum kwa sucrose.

Kielelezo 3  

Utaftaji wa ΔFosB katika NAc inasimamia nyanja za tabia ya ujira wa asili

Utaftaji wa ΔFosB katika NAc hushawishi tabia ya kijinsia

Ifuatayo, tulichunguza ikiwa ΔFosB overexpression katika NAc inasimamia tabia ya kijinsia ya wanyama na na wanyama wenye uzoefu. Ingawa hatukupata tofauti yoyote katika vigezo vya tabia ya ngono kati ya AAV-ΔFosB na -GFP (Angalia Jedwali la Kuongeza S1), Utaftaji wa ΔFosB katika wanyama wa naïve ulipunguza sana idadi ya ujazo unaohitajika kufikia kumalizika kwa uzoefu wa kwanza wa tabia ya ngono. (Kielelezo 3c). Kulikuwa pia na mwenendo wa kupungua kwa kipindi cha baada ya kumalizika kwa kikundi cha ΔFosB kufuatia uzoefu wa kwanza wa ngono (Kielelezo 3c). Kinyume chake, hakuna tofauti zilizochukuliwa katika masafa ya milipuko, uingiliaji, au kumeza kwa wanyama wa naïve au wenye uzoefu (Angalia Jedwali la Kuongeza S1). Vivyo hivyo, hakuna tofauti yoyote iliyozingatiwa kwa uwiano wa uingiliaji (idadi ya maingilio / [idadi ya maingilio + ya nambari]], ingawa hii inaweza kuwa ni kwa sababu ya kutafautiana kwa idadi ya milki katika kila kikundi.

Uzoefu wa kijinsia huongeza ulaji wa sucrose

Kwa kuwa tulipata ongezeko la viwango vya ΔFosB katika NAc baada ya unywaji kunywa na uzoefu wa kijinsia, na ΔFosB iliongezea majibu ya tabia kwa tuzo zote mbili, ilikuwa ya kupendeza kuchunguza ikiwa utaftaji wa moja ya tuzo umeathiri sana majibu ya tabia kwa mwingine.. Kabla ya uzoefu wa kijinsia, wanyama wa naïve walipewa nasibu kudhibiti au hali ya ngono. Wanyama basi waliwekwa wazi kwa uzoefu wa kijinsia au hali ya udhibiti, kama ilivyoelezewa hapo awali, zaidi ya wiki za 8-10. Siku tano baada ya kikao cha ngono cha mwisho, wanyama walipewa dawati mbili la chaguo la chupa mbili la 30-min kati ya chupa moja ya maji na moja ya sucrose. Tuligundua kuwa wanyama walio na ujinsia walinywa sana kuliko kudhibitis (Kielelezo 3b). Hakuna tofauti kati ya wanyama walio na uzoefu wa kijinsia na udhibiti walizingatiwa ulaji wa maji (Udhibiti: 1.21 ± 0.142 ml; Uzoefu wa kijinsia: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), ikionyesha kuwa athari hiyo ni maalum kwa kujiondoa.

Nenda:

Majadiliano

Utafiti huu unaweka pengo la zamani katika fasihi katika kuelezea jukumu la ΔFosB katika tabia ya thawabu ya asili inayohusiana na jinsia na kujitolea. Kwanza tulianza kuamua ikiwa ΔFosB inakusanyika katika NAc, mkoa muhimu wa ujira wa ubongo, baada ya kudhihirishwa sugu kwa tuzo za asili. Sifa muhimu ya kazi hii ilikuwa kuwapa wanyama chaguo katika tabia zao, kwa mfano wa dhana za kujitawala kwa madawa ya kulevya. Hii ilikuwa kuhakikisha kuwa athari yoyote kwenye viwango vya ΔFosB inahusiana na utumiaji wa ujira wa hiari. Mfano wa sucrose (Kielelezo 1) inaonyesha shughuli za tabia kama ya ulevi ukilinganisha na aina zingine za ulaji wa kawaida: uchaguzi kati ya thawabu na udhibiti, kizio cha majibu ya kipimo cha U-umbo, majibu ya kuhisi baada ya kujiondoa, na ulaji mwingi. Tmfano wake pia husababisha kuongezeka kwa uzito, haionekani katika aina zingine kama mfano wa sukari ya kila wakati (Avena et al., 2008).

Takwimu yetu inaanzisha, kwa mara ya kwanza, kwamba aina mbili kuu za tuzo za asili, kujitokeza na ngono, zote zinaongeza viwango vya ΔFosB katika NAc. Ongezeko hili lilizingatiwa na blotting Western na immunohistochemistry; Kutumia njia zote mbili kuhakikisha kuwa bidhaa iliyoangaziwa ya proteni ni ΔFosB na sio FosB kamili, bidhaa nyingine ya fosB jini. Uingilishaji wa kuchagua wa ΔFosB na sucrose na ngono ni sawa na uingizwaji wa ΔFosB katika NAc baada ya usimamizi sugu wa karibu kila aina ya dawa za dhuluma. kuanzishwa). Kwa kumbuka, hata hivyo, ni uchunguzi kwamba kiwango cha uingiliaji wa ΔFosB katika NAc kinachoangaliwa hapa kujibu tuzo za asili ni kidogo ikilinganishwa na ile inayotarajiwa kwa tuzo za dawa za kulevya: unywaji wa kunywa pombe na tabia ya ngono iliongeza kuongezeka kwa viwango vya 40-60% katika viwango vya ΔFosB katika tofauti na uingizwaji mara kadhaa unaoonekana na dawa nyingi za unyanyasaji (Perrotti et al., 2008).

Kusudi la pili la utafiti huu lilikuwa kuchunguza matokeo ya utendaji wa ΔFosB katika NAc juu ya tabia ya asili inayohusiana na ujira. Sehemu kubwa ya kazi yetu ya kwanza juu ya ushawishi wa ΔFosB juu ya thawabu ya dawa imetumia panya za bitransgenic zisizofaa, ambapo usemi wa ΔFosB unaelekezwa kwa NEC na dorsal striatum. Panya hizi za ΔFosB zinaonyesha majibu ya tabia iliyoboreshwa kwa cocaine na opiates, pamoja na kuongezeka kwa gurudumu na kukabiliana na msaada kwa chakula (tazama. kuanzishwa). Katika utafiti huu, tulitumia mfumo wa hivi karibuni wa maendeleo ya virusi-upatanishi wa virusi ili kudhibiti overexpress ΔFosB katika maeneo yaliyokusudiwa ya ubongo wa panya wa kiume (Zachariou et al., 2006). Tulipata hapa kwamba ΔFosB overexpression iliongezeka ulaji wa sucrose wakati wa kulinganisha na wanyama wa kudhibiti, bila tofauti yoyote ya ulaji wa maji kati ya vikundi viwili.

Tulichunguza pia jinsi ΔFosB inavyoathiri tabia ya kijinsia. Tulionyesha kuwa ΔFosB overexpression katika NAc inapungua idadi ya ujazo unaohitajika kwa kumwaga wanyama wa ngono naïve. Hii haikuhusiana na tofauti zingine za tabia ya kijinsia ya kijinsia, pamoja na mabadiliko katika mlima, kuingia ndani, au miito ya kumalizika. Kwa kuongezea, ΔFosB overexpression haikuathiri nyanja yoyote ya tabia ya ngono katika wanyama wenye uzoefu wa kijinsia. Uwezo wa kudanganywa katika NAc kushawishi tabia ya kijinsia haishangazi kutokana na ushahidi unaokua kwamba mkoa huu wa thawabu ya ubongo unadhibiti tabia za kijinsiar (Balfour et al., 2004; Hull na Dominguez, 2007). Kupungua kwa ΔFosB iliyochochewa na idadi ya uingiliaji kunaweza kuonyesha kuimarika kwa tabia ya ngono, kwa kuwa wanyama wasio na uzoefu walio na uzoefu wa oFosB katika NAc wana tabia kama wanyama wenye uzoefu. Kwa mfano, katika majaribio ya uzoefu wa mara kwa mara wa kijinsia, wanyama wanahitaji uingilizi mdogo kufikia umati (Lumley na Hull, 1999). Kwa kuongezea, mwenendo wa kupungua kwa kipindi cha baada ya kumalizika kwa mwili (PEI) na ΔFosB overexpression pia huonyesha tabia zinazotazamwa katika wanaume wanaohamasishwa zaidi kingono, wenye uzoefu (Kippin na van der Kooy, 2003). Tkabisa, matokeo haya yanaonyesha kwamba ΔFosB Unyanyasaji mkubwa katika wanyama wa naïve huweza kuwezesha tabia ya kijinsia kwa kufanya wanyama wa nave wanafanana na wanyama wenye uzoefu au wa motoni. Kwa upande mwingine, hatukuangalia athari kubwa ya xpFosB oxpxpression juu ya tabia uzoefu wa kijinsia. Tafiti ngumu zaidi za tabia ya tabia ya kijinsia (kwa mfano, upendeleo wa mahali pazuri) zinaweza kubagua bora athari za ΔFosB.

Mwishowe, tulichunguza jinsi utangulizi wa thawabu moja ya asili unaathiri majibu ya tabia kwa mwingine. Hasa, tuliamua athari ya uzoefu wa kijinsia wa awali juu ya ulaji wa sucrose. Ingawa wanyama wanaodhibiti na wa ngono wameonyesha upendeleo dhabiti kwa sucrose, wanyama wenye uzoefu wa kijinsia walinywa sucrose zaidi, bila mabadiliko katika matumizi ya maji. Huu ni upataji wa kuvutia, ndani kwamba inaonyesha kwamba udhihirisho wa kwanza wa thawabu moja inaweza kuongeza thamani inayofaa ya kichocheo kingine kizuri, kama inavyotarajiwa ikiwa kungekuwa na msingi wa pamoja wa kimisuli (kwa mfano, ΔFosB) ya unyeti wa malipo. Sawa na utafiti huu, hamsters za kike zilizofunuliwa hapo awali kwa tabia ya ngono zilionyeshwa usisitizo ulioimarishwa kwa athari za tabia ya cocaine (Bradley na Meisel, 2001). Matokeo haya yanaunga mkono wazo la upendeleo kati ya mzunguko wa ujira wa ubongo, kwa kuwa thamani inayotambuliwa ya tuzo za sasa imejengwa juu ya mfiduo wa malipo ya zamani.

Kwa muhtasari, kazi iliyowasilishwa hapa inatoa ushahidi kwamba, pamoja na dawa za dhuluma, thawabu za asili huchochea viwango vya ΔFosB katika NAc. Vivyo hivyo, utaftaji mwingi wa inFosB katika mkoa huu wa ubongo husimamia majibu ya tabia ya mnyama kwa tuzo za asili kama ilivyoonekana hapo awali kwa tuzo za dawa za kulevya. Matokeo haya yanaonyesha kuwa ΔFosB inachukua jukumu la jumla katika udhibiti wa mifumo ya ujira, na inaweza kusaidia kupatanisha usisitizo wa msalaba ulioonekana katika aina nyingi za thawabu za dawa na tuzo asili. Vile vile, matokeo yetu yanaongeza uwezekano wa ΔFosB kujiingiza katika NAc inaweza kupatanisha mambo muhimu tu ya ulevi wa madawa ya kulevya, lakini pia vipengele vya ulevi wa asili unaojumuisha matumizi ya nguvu ya tuzo za asili.

Nenda:

Vifaa vya ziada

Vifaa vya ziada

Jedwali S1

Nenda:

Shukrani

Kazi hii iliungwa mkono na ruzuku kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Afya ya Akili na Taasisi ya Kitaifa juu ya Dawa ya Kulevya na kutoka kwa Jumuiya ya Kitaifa ya Utafiti katika Schizophrenia na Unyogovu.

Nenda:

Marejeo

  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Ushahidi wa madawa ya kulevya: suala la tabia na neurochemical ya uingizaji wa sukari mkali. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Tabia za ngono na cues zinazohusiana na ngono zinawezesha mfumo wa macholimbic katika panya za kiume. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Shughuli ya CREB kwenye kiini hujumuisha udhibiti wa gati ya majibu ya tabia kwa kuchochea kihemko. Proc Natl Acad Sci Marekani A. 2002;99: 11435-11440. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Udhibiti wa wasiwasi na uanzishaji wa tabia ya kijinsia na CREB kwenye mkusanyiko wa kiini. Proc Natl Acad Sci Marekani A. 2005;102: 8357-8362. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Uingizaji wa tabia za ngono za c-Fos katika kiini cha accumbens na shughuli za amoftamine-kuchochea shughuli zinahamasishwa na uzoefu wa kijinsia uliopita katika hamsters za Kiisri. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Kasoro katika kulea panya kukosa jeni la mapema la jeni. Kiini. 1996;86: 297-309. [PubMed]
  • Cenci MA. Sababu za kunakili zinahusika katika ugonjwa wa ugonjwa wa ugonjwa wa L-DOPA-Iliyosababishwa na dyskinesia katika mfano wa panya wa ugonjwa wa Parkinson. Amino Acids. 2002;23: 105-109. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Mwenyewe DW. Ufafanuzi maalum wa aina ya seli ya Striatal ya DeltaFosB huongeza motisha kwa cocaine. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Hull EM, Dominguez JM. Tabia ya kijinsia katika panya za kiume. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, DJ Surmeier, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ufafanuzi wa sababu ya transcription deltaFosB katika ubongo inadhibiti usiri wa kocaine. Hali. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kippin TE, van der Kooy D. Vidonda visivyo vya kupindukia vya tishu za kidini za kuambukiza za pedunculopontine huumiza katika panya wa kiume wasio na msingi na kuzuia athari za kufurahisha za kunakiliwa katika panya wa kiume wenye uzoefu. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
  • Lumley LA, Hull EM. Athari za mpinzani wa D1 na uzoefu wa kijinsia juu ya chanjo ya fossi-inayosababishwa na fosisi kwenye kiini cha kutabiri-medial. Resin ya ubongo. 1999;829: 55-68. [PubMed]
  • McDaid J, mbunge wa Graham, Napier TC. Methamphetamine-iliyochochea usikivu tofauti hubadilisha pCREB na DeltaFosB katika mzunguko wa nguvu wa ubongo wa mamalia. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. D1 receptors dopamine modulate deltaFosB induction katika rat rat strium baada ya katikati utawala morphine. J Pharmacol Exp ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. aina ya kawaida ya trincated ya FosB inayozuia shughuli za uandishi za Fos / Jun. Kiini. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Njia za uandishi wa ulevi: jukumu la ΔFosB. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 katika vyombo vya habari.
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB katika mkusanyiko wa kiini inasimamia tabia ya kraftigare ya chakula na motisha. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edward S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB hujilimbikiza katika idadi ya seli za GABAergic kwenye mkia wa nyuma wa eneo la kutuliza kwa mwili baada ya matibabu ya psychostimulant. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Uingizaji wa deltaFosB katika miundo ya ubongo inayohusiana na thawabu baada ya dhiki sugu. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, DJ Knapp, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Mwelekeo tofauti wa DeltaFosB induction katika ubongo na madawa ya kulevya. Sambamba. 2008;62: 358-369. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Athari za dhiki juu ya upendeleo na ulaji wa chakula hutegemea ufikiaji na unyeti wa dhiki. START_ITALICJ Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB inasimamia gurudumu kukimbia. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Mchungaji wa Cassidy, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Jukumu muhimu kwa DeltaFosB katika kiini cha accumbens katika hatua ya morphine. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]