MABONI: Inaelezea tofauti kati ya kufyonzwa kwa kujiingiza kwa deltafosb na induction ya deltafosb ambayo inasikia kiunganishi cha kiini
START_ITALICJ Psychiatry. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
chanzo
Idara ya Saikolojia, Shule ya Matibabu ya Harvard, Hospitali ya McLean, Mtaa wa 115 Mill, Belmont, MA 02478, USA.
abstract
Historia
Ishara iliyoinuliwa ya sababu ya kuandikisha ΔFosB inaambatana na udhihirisho wa mara kwa mara wa dawa za kulevya, haswa katika maeneo ya ubongo yanayohusiana na thawabu na motisha (kwa mfano, nukta za nukta]. Athari zinazoendelea za ΔFosB juu ya jeni zinazolenga zinaweza kuchukua jukumu muhimu katika maendeleo na usemi wa tabia za tabia ambazo zinaonyesha tabia ya kulevya. Utafiti huu unachunguza jinsi ΔFosB inavyoshawishi mwitikio wa mfumo wa ujira wa ubongo kwa dawa zenye kurudisha na zinazorudisha.
Mbinu
Tulitumia ubia wa kujisisimua wa ndani (ICSS) ili kutathmini athari za cocaine katika panya za transgenic na oxpxpression isiyoelezeka ya ΔFosB katika mikoa ya dhabiti (pamoja na NAc na dorsal striatum). Panya zilizowekwa na elektroni zenye kuchochea za hypothalamic zilipewa mafunzo kwa kutumia utaratibu wa 'kiwango cha frequency' kwa ICSS kuamua frequency ambayo kuchochea inakuwa thawabu (kizingiti).
Matokeo
Mchanganuo wa athari za kipimo cha athari ya cocaine ulidhihirisha kwamba panya-kuelezea ΔFosB zinaonyesha unyeti mkubwa kwa athari ya thawabu (kizingiti-kupungua) cha dawa, ikilinganishwa na udhibiti wa takataka. Kwa kufurahisha, panya-kuelezea BFosB pia haikuwa nyeti sana kwa athari za kudadisi (za kizingiti). U50488, kappa-opioid agonist inayojulikana ya kushawishi dysphoria na athari kama-mkazo katika panya.
Hitimisho
Hizi data zinaonyesha kuwa uhamishaji wa ΔFosB katika mikoa ya starehe ina athari mbili muhimu za tabia-kuongezeka kwa unyeti kwa ujira wa dawa na kupunguza unyeti kwa ubadilishaji-kutoa hali ngumu inayoonyesha dalili za kudhoofika kwa ulevi na vile vile uvumilivu wa mafadhaiko.
Keywords: sababu ya maandishi, mkusanyiko wa msukumo, thawabu ya uhamasishaji wa ubongo, madawa ya kulevya, ujasiri, mkazo, mfano, panya
UTANGULIZI
Mfiduo wa dawa za kulevya unachochea usemi wa fos mambo ya maandishi ya familia katika neurons ya mkusanyiko wa kiini (NAc; 1), muundo uliojumuishwa katika utaftaji wa madawa ya kulevya na tabia zingine zilizochochewa (2-5). Wakati protini nyingi za familia ya Fos zinaonyeshwa muda mfupi kufuatia udhihirishaji wa dawa na athari hii inafanikiwa na dosing sugu, ΔFosB, lahaja ya splice ya fosB jeni, ni sugu kwa uharibifu na hujilimbikiza na mfiduo wa mara kwa mara wa dawa (6, 7). Sasa kuna ushahidi mkubwa kwamba mwinuko unaoendelea katika kujieleza kwa ΔFosB ndani ya dynorphin / dutu P-chanya ya kati ya neva ya NAc ni neuroadaptation ambayo husababisha kuongezeka kwa usikivu kwa madawa ya unyanyasaji na hatari ya kukuza tabia ya tabia ya ulevi. (8, 9). Hakika, cocaine huanzisha upendeleo wa mahali pazuri kwa dozi ya chini katika panya za transgenic na uzoefu usioelezeka, maalum wa kiini wa ΔFosB katika neurons hizi kuliko udhibiti wa panya (10). Kwa kuongezea, panya wa ΔFosB-overexpressing hupata utawala wa ndani wa kokaini kwa kipimo cha chini na hujitahidi zaidi (yaani onyesha "njia za juu") za infusions za cocaine katika ratiba ya uimarishaji ya uendelezaji (11). Pamoja, data hizi zinaonyesha kuwa ΔFosB iliyoinuliwa katika NAc huongeza usikivu kwa athari za kupendeza za cocaine.
Aina kadhaa za mafadhaiko sugu, pamoja na mkazo wa kurudia wa mwili wa kufadhaika au mafadhaiko ya kijamii, pia huchochea ΔFosB katika NAc na mikoa mingine kadhaa ya ubongo (12-14). Induction kama hiyo inaonekana takriban sawa katika dynorphin / Dutu P- na enkephalin-inayoelezea mishipa ya kati ya spiny. Kwa sababu viwango vya juu vya ΔFosB katika NAc pia huongeza usikivu kwa tuzo asili (15-17), data hizi zinaweza kuonyesha majibu ya fidia ambayo inaweza kumaliza athari zingine za kukimbilia (dysphoric) za mfadhaiko sugu. Uwezo huu unasaidiwa na majaribio ambayo panya wa porini huwekwa chini ya mafadhaiko sugu ya kushindwa kwa jamii huonyesha uhusiano mbaya hasi kati ya viwango vya ΔFosB katika NAc na kiwango ambacho panya huonyesha majibu ya tabia ya kukatisha mafadhaiko. Hizi data zinakamilishwa na majaribio ambayo mstari sawa wa ΔFosB-oxpxpressing panya ambao huonyesha mwitikio ulioinuliwa wa cocaine pia unaonyesha kutokukabili mateso sugu ya kushindwa kwa jamii (14). Kama hivyo, usemi ulioimarishwa wa ΔFosB katika NAc unaonekana kuleta upinzani kwa msongo ('uvumilivu').
Kuna ushahidi unaokusanya kwamba mifumo ya ubongo ya kappa-opioid receptor (KOR) inachukua jukumu muhimu katika nyanja za motisho. Utawala wa agonist ya KOR hutoa dysphoria kwa wanadamu (18, 19) na anuwai ya athari kama za unyogovu katika panya (20-24). Kwa maana, waganga wa KOR wanaweza kuiga hali kadhaa za mfadhaiko (25-28). Njia moja ambayo hii inaweza kutokea ni kupitia mwingiliano kati ya sababu ya kutolewa kwa peptidi ya corticotropin (CRF) na dynorphin, ligand ya endo asili kwa KORs (29): athari za kuathiriwa za mafadhaiko zinaonekana kwa sababu ya kuchochea upatanishi wa upatanishi wa CRF wa kutolewa kwa dynorphin na kusisimua kwa baadaye kwa KORs (30, 31). Kwa kuunga mkono utaratibu huu, wapinzani wa KOR huzuia athari za mfadhaiko (20, 25, 32-35). Kwa pamoja, matokeo haya yanaonyesha kuwa masomo ya wanaharakati wa KOR yanaweza kutoa ufahamu mzuri juu ya mifumo ya ubongo ya kukabiliana na mafadhaiko katika panya.
Masomo ya sasa yalibuniwa kutathmini kwa undani zaidi jinsi usemi wa juu wa ΔFosB unavyoathiri usikivu wa kuridhisha na wenye kurudisha nyuma kwa kutumia nadharia moja ya tabia ambayo ni nyeti sana kwa wote wawili: dhana ya kujisisimua ya ndani (ICSS). Katika jaribio hili, panya hujisimamia mwenyewe husababisha kufurahisha kwa umeme kupitia electrodes iliyoingizwa kwenye hypothalamus ya baadaye. Dawa ya unyanyasaji hupungua idadi ya kuchochea ambayo inakuza kujibu ("kizingiti"), wakati matibabu ambayo hutoa anhedonia au dysphoria kwa watu (kwa mfano, kujiondoa kwa madawa ya kulevya, mawakala wa antipsychotic, mawakala wa kupambana na manic, kappa-opioid receptor [KOR] agonists, stress) kuinua vizingiti vya ICSS, ikionyesha kwamba kiasi cha kuchochea ambacho majibu ya kudumishwa hapo awali hayatumiki tena kama matokeo ya matibabu (kwa ukaguzi, ona 36). Kama hivyo, ICSS ni nyeti kwa udanganyifu unaongeza malipo, hupunguza ujira, au huongeza uchukizo. Matumizi ya tafrija ya tabia moja kutathmini unyeti wa kupata thawabu na msukumo wa kugeuza ni faida katika panya za transgenic kwa sababu inawezesha seti ya viwango vya hali ya kipimo na vigezo, ikipunguza utofauti kati ya mahitaji ya historia ya majibu na historia ya matibabu ambayo inaweza kuleta ugumu wa utafsiri wa data. Tuligundua kuwa panya zilizo na maelezo ya juu ya ΔFosB katika dynorphin / dutu P-inayoelezea hali ya kati ya neva ya NAc na dri ya dorsal imeongeza usikivu kwa athari za kupendeza za cocaine inayoambatana na umakini wa kupungua kwa athari za msongo-kama (aversive) za athari ya KOR agonist. U50488, hutengeneza phenotype inayoonyesha alama za hatari za kuinuliwa kwa madawa ya kulevya lakini iliongezeka kwa uvumilivu kwa dhiki.
NYENZO NA NJIA
Wanyama
Jumla ya panya za 23 zisizoweza kueleweka, panya wa kiume wa bitransgenic akielezea ΔFosB (mstari wa 11A) zilitolewa kwa kutumia mfumo wa kujieleza wa geni la tetracycline (37). Panya za kiume zilizobeba NSE-tTA na TetOP-ΔFosB translos zililelewa kwenye maji yaliyo na doxycycline (DOX, 100 µg / ml; Sigma, St. Louis MO). Majaribio yameanza wiki nane baada ya kuondoa panya za 13 kutoka DOX ili kuruhusu kuongezeka kwa mgongo wa 7-mara kwa kujieleza kwa njia ya TetOp-Mediated mediFosB ndani ya dynorphin-chanya ya neurons ya striatum (ΔFosB-ON; ona 10, 37, 38). Panya kumi na moja walibaki kwenye DOX kwa muda wa majaribio na waliunda kikundi cha kudhibiti (Udhibiti). Panya walikuwa wapiga debe ambao walikuwa wamerudishwa nyuma kwa msingi wa C57BL / 6 kwa vizazi angalau vya 12, na waliwekwa moja kwa moja na ad libitum upatikanaji wa chakula na maji kwenye mzunguko wa 12 h mwanga (7: 00 AM hadi 7: 00 PM) mzunguko. Kwa kuongezea, panya za 9 zilizobeba transbe ya NSE-tTA tu zilitumika kama kikundi cha kudhibiti pili; waliinuliwa kwenye DOX, kisha kuondolewa kutoka DOX kwa ~ 8 wiki kabla ya majaribio zaidi (OFF-DOX). Taratibu zilifanyika kwa mujibu wa Taasisi ya Kitaifa ya Afya ya 1996 (NIH) Mwongozo wa Huduma na Matumizi ya Wanyama wa Maabara na kwa idhini ya Kamati ya Utunzaji wa Wanyama na Matumizi katika Hospitali ya McLean.
Immunohistochemistry
Utaftaji wa transgene ulithibitishwa na immunuohistochemistry kwa FosB (Mtini. 1). Panya za Bitransgenic zilitolewa dhabihu na kusambazwa kwa urahisi na 0.1 M phosphate-buffered saline na 4% paraformaldehyde. Wabongo waliondolewa, kuchapishwa, na kutolewa tena kama ilivyoelezewa hapo awali (14, 38). Vipande vilikatwa kwenye ndege ya kikoni kwenye sehemu za 30 mm, na sehemu zilizowekwa kwa kutumia antibroid ya FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Madoa ya Diaminobenzidine ilitumiwa kuibua seli za FosB nzuri. Picha zilipatikana kwa kutumia darubini ya picha ya Zeiss Imager 1 na ikatekwa kwa digitali kwa kutumia programu ya Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Maikrofoni ya mwakilishi kutoka kwa panya wa bitransgenic kuonyesha oxpxpression ya ΔFosB. Kuandika kwa nyuklia kwa FosB iko chini katika udhibiti wa panya zinazodumishwa kwenye doxycycline (jopo la kushoto) kuliko wale ambao hawajapewa doxycycline (kulia). ac = burudani ya nje; NAc ...
ICSS
Panya (25-28 g) zilishughulikiwa na sindano ya ndani (IP) ya mchanganyiko wa ketamine-xylazine (80-10 mg / kg; Sigma) na iliyoingizwa na elektroni za kuchochea monopolar zilizoelekezwa kwa kifungu cha nguvu cha uso wa mwili (MFB; mm kutoka bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 chini ya dura, kulingana na ateri ya Paxinos na Franklin, 2nd ed., 2001). Baada ya kipindi cha wiki moja cha kupona, panya walipewa mafunzo ya kujibu kwa kuchochea ubongo wakati wa kila vikao vya saa moja (39). Msukumo wa sasa ulirekebishwa kwa bei ya chini kabisa ambayo ingesaidia kujibu dhabiti (majibu ya 60 ± 6 majibu / min) kwa siku za 3 mfululizo. Thamani hii ilizingatiwa "ndogo zaidi," na njia hii imekuwa ikitumiwa hapo awali kubaini tofauti zilizochochea mabadiliko ya unyeti wa basal kwa athari za kufurahisha za kuchochea (40). Baada ya kipimo kidogo kwa kila panya, ilifanyika mara kwa mara. Panya waliruhusiwa kujibu moja ya masafa ya kuchochea ya 15 yaliyowasilishwa kwa utaratibu wa kushuka (logi ya 0.0510 hatua za kitengo) wakati wa majaribio ya kumi na tano ya 50 sec. Majaribio yalitanguliwa na mkuu wa pili wa 5 ambapo msukumo usio na ubishani ulipewa, ikifuatiwa na wakati wa nje wa 5 ambao kujibu haukuimarishwa. Kila seti ya majaribio ya 15 (au "pass ') iliwasilishwa, na kujibu wakati wa kila jaribio la X XUMX sec lililorekodiwa. Zaidi ya kozi ya mafunzo ya wiki ya 50-3, anuwai ya masafa yaliyotumika yalibadilishwa ili panya zikajibu kupitia masafa ya juu zaidi ya 4-6 juu ya kupita kwa 7 (dakika ya 6 ya mafunzo). Masafa ya chini kabisa ambayo yalisaidia kujibu (kizingiti cha ICSS, au 'theta-zero') ilikusanywa kwa kutumia safu ndogo ya mraba ya uchambuzi mzuri zaidi (36, 41). Wakati wanyama walizingatiwa kuwa na vizingiti vikali vya ICSS (± 10% zaidi ya siku 5 mfululizo), athari za matibabu ya dawa kwenye kizingiti cha ICSS kilipimwa.
Upimaji wa dawa za kulevya
Cocaine HCl na (±) -trans-U50488 methanesulfanoate (Sigma) ilifutwa katika chumvi ya 0.9% na kuingiza IP kwa kiasi cha 10 ml / kg. Panya alijibu kupitia 3 hupita mara moja kabla ya matibabu ya dawa na vizingiti kutoka kwa pili na ya tatu kupita wastani kupata vigezo vya msingi (kizingiti na kiwango kikubwa cha majibu). Kila panya alipata sindano ya dawa au gari na akapimwa kwa dakika ya 15 mara tu kufuatia sindano. Panya za Bitransgenic walipewa kipimo cha cocaine (0.625-10 mg / kg) au U50488 (0.03-5.5 mg / kg) kwa mpangilio. Panya wa OFF-DOX alipokea cocaine tu. Kila tiba ya dawa ilifuata mtihani na gari siku iliyotangulia ili kuhakikisha kuwa panya limepona kutoka kwa matibabu ya hapo awali na kupunguza athari za dawa zilizo na masharti. Kipindi cha wiki mbili kilitolewa kati ya cocaine na U50488 majaribio. Kama ilivyo hapo juu, wanyama ambao walishindwa kuonyesha majibu ya msingi ya msingi walitengwa. Tofauti za kikundi zilichambuliwa kwa kutumia t-test (kipimo cha chini cha sasa), ANOVA (athari za matibabu ya dawa kwenye kizingiti na kiwango cha juu); athari kubwa zilichambuliwa zaidi kwa kutumia muda mfupi baada ya vipimo (mtihani wa Dunnett). Katika kila kisa, ulinganisho ulitengenezwa kwa msingi wa nadharia ya null ambayo inamaanisha kuwa katika hali inayotibiwa na dawa haitabadilika kutoka kwa maana katika hali ya kutibiwa na gari. Kwa sababu cocaine inajulikana kupunguza vizingiti vya malipo katika ICSS (42), kulinganisha na gari kulifanywa kwa msingi wa nadharia ya kwamba kokeini itapunguza vizingiti vya malipo. Kwa upande wake, kwa sababu agonists za kappa zimeonyeshwa kuongeza vizingiti vya malipo katika ICSS (23), kulinganisha kulifanywa kwa gari kulingana na dhana hiyo U50488 vivyo hivyo huongeza vizingiti vya malipo. Uwekaji wa electrode ulithibitishwa na historia (Mtini. 2).
Virografia mwakilishi inaonyesha uwekaji wa umeme wa kuchochea wa ICSS (mshale). LHA = eneo la hypothalamic ya baadaye; fx = fornix. Baa ya wizi = 250 µm.
MATOKEO
OFosB oxpxpression na hatua za chini za sasa
Panya wote walipata tabia ya ICSS haraka na walijibu kwa viwango vya juu vya kuchochea MFB. Hakukuwa na tofauti za kikundi katika kizingiti cha chini kati ya panya kupita kiasi ΔFosB katika striatum na NAc (ΔFosB-ON) na zile zilizodumishwa kwenye DOX (Udhibiti; t(22)= 0.26, sio muhimu [ns]) (Mtini. 3) Hii inaonyesha kuwa udanganyifu wa maumbile yenyewe hauna athari ya usikivu kwa athari ya thawabu ya kuchochea hypothalamic ya baadaye chini ya hali ya msingi.
Utaftaji usiofaa wa ΔFosB hauna athari kwa kiwango cha chini kinachohitajika ili kusaidia ICSS. Maonyesho ya Scatterplot inamaanisha kiwango cha chini cha sasa (baa) zinazohitajika kusaidia tabia ya nguvu ya ICSS (60 ± majibu ya 6 / min) katika panya za mtu binafsi (miduara iliyojazwa) ...
ΔFosB overexpression na athari za cocaine
Cocaine ilipungua maana vizingiti vya ICSS katika vikundi vyote vya panya, na kusababisha mabadiliko ya kushoto katika kazi za kiwango cha mzunguko wa ICSS (Mtini. 4A, B). Panya za ΔFosB-ON zilikuwa nyeti zaidi kwa athari za baraka za cocaine: njia ya kurudia ya 2-ANOVA juu ya vizingiti vikali vya ICSS ilifunua athari kuu za kipimo cha cocaine (F(5,65)= 11.20, P<0.01), na matibabu ya DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), lakini hakuna mwingiliano × mwingiliano wa DOX (F(5,65)= 0.87, ns). Tofauti zilizopangwa mapema (vipimo vya Dunnett) na matibabu ya gari la saline ndani ya kila kikundi ilifunua kwamba panya wa ΔFosB-ON (n= 8) ilionyesha upungufu mkubwa katika kizingiti cha ICSS kwenye kipimo cha ≥1.25 mg / kg, wakati kipimo cha 10 mg / kg kilitakiwa kutoa athari kubwa katika panya za Udhibiti (ON-DOX) (Kielelezo 4C). Njia ya kurudiwa ya njia ya 2 ANOVA juu ya viwango vya mwitikio mkubwa ilifunua athari kuu ya kipimo cha cocaine (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Tofauti zilizopangwa hapo awali na matibabu ya gari la chumvi ndani ya kila kikundi zilifunua kuwa kokeni ilizalisha athari zinazoongeza kiwango kwa kipimo -5 mg / kg katika panya ΔFosB-ON, bila athari kwa kipimo chochote katika Panya za KudhibitiKielelezo 4D). Hakukuwa na athari kuu ya matibabu ya DOX (F(1,13)= 1.56, ns), na hakukuwa na mwingiliano wa dozi × DOX (F(5,65)= 0.43, ns). Matibabu ya DOX peke yao haikuwa na athari ya kujibu kipimo cha cocaine iliyojaribiwa (10 mg / kg) kwani vikundi vya Udhibiti na OFF-DOX havikuonyesha tofauti katika vizingiti vya thawabu (Kielelezo 4C, inset; t(14)= 0.27, ns), au viwango vya juu vya kujibu (Kielelezo 4D, inset; t(14)= 0.34, ns).
Ukosefu wa usawa wa ΔFosB haifai huongeza usikivu kwa athari za kupendeza za cocaine. (A, B) Kazi za mzunguko wa kila panya kwa mwakilishi wa kila mtu katika kila kikundi zinaonyesha mabadiliko ya kushoto katika vikundi vyote ambavyo ni kubwa katika ΔFosB-ON ...
ΔFosB overexpression na U50488 madhara
Mgonjwa wa KOR U50488 kuongezeka kwa vizingiti vya ICSS kwenye Panya za Kudhibiti, na kusababisha mabadiliko ya mara kwa mara katika kazi ya kiwango cha mzunguko wa kikundi hiki, wakati panya wa ΔFosB-ON hawakujali dawa hiyo (Mtini. 5A, B). Njia ya kurudia ya 2-ANOVA kwa vizingiti vya maana vya ICSS ilionyesha athari kuu za kipimo cha dawa (F(6,60)= 3.45, P<0.01), matibabu ya DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01), na kipimo kikubwa × mwingiliano wa DOX (F(6,60)= 2.95, P Chapisha chapisho upimaji (mtihani wa Dunnett) ulionyesha kuwa, ukilinganisha na gari la saline, U50488 (5.5 mg / kg) ilitoa mwinuko muhimu wa vizingiti vya ICSS katika panya za Udhibiti (n= 4) lakini haikuwa na athari katika panya za ΔFosB-ONKielelezo 5C). Kwa kuongezea, kulikuwa na tofauti kubwa kati ya vikundi kwenye kipimo hiki. Njia ya kurudiwa kwa njia ya 2 kwa njia ya kiwango cha juu cha majibu haikuonyesha athari kuu za kipimo (F(6,60)= 1.95, ns) au matibabu ya DOX (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), wala hakukuwa na mwingiliano wa dozi × DOX (F(6,60)= 1.31, ns) (Kielelezo 5D). Hizi data zinaonyesha kuwa U50488 haikuathiri sana kujibu chini ya hali zilizojaribiwa.
Ufanisi usioweza kufikiwa wa ΔFosB unazuia athari za anhedonia za U50488. (A, B) Viwango vya mzunguko wa kazi kwa panya za mwakilishi wa kibinafsi katika kila kikundi zinaonyesha kulia ...
FUNGA
Tunadhihirisha kwamba panya zilizo na uchovu usio endelevu wa ΔFosB katika NAc na mikoa mingine ya hali ya juu ni nyeti zaidi kwa athari za kupendeza za cocaine na sio nyeti sana kwa athari za athari za daktari wa KOR. U50488 ikilinganishwa na panya za kawaida.
Hizi data ni sawa na fasihi zilizopo juu ya jukumu la ΔFosB katika malipo ya dawa na mkazo, na kuipanua kwa njia kadhaa muhimu. Kazi ya hapo awali na athari za ΔFosB overexpression juu ya tuzo ya dawa kutumika mahali pa hali au dharura za utawala wa dawa (10, 11). Takwimu kutoka kwa majaribio ya ICSS inakamilisha kazi hii kwa kutoa kiashiria cha 'muda halisi' wa ushawishi wa madawa ya kulevya kwa unyeti wa mzunguko wa malipo ya ubongo. Uchunguzi katika panya wa aina ya mwitu umeonyesha kuwa kudanganywa kwa dawa kunaweza kuongezeka (kwa mfano, cocaine) au kupungua (kwa mfano, U50488) athari nzuri ya kuchochea MFB (24); ICSS kwa hivyo hutoa njia ya kudhibiti hali ya hedonic wakati mnyama yuko chini ya ushawishi wa matibabu ya dawa. Kwa sababu madawa ya kulevya ambayo yanajulikana kuwa yenye thawabu au maradufu kwa wanadamu yanazalisha kinyume (kizingiti cha chini na cha juu, kwa mtiririko huo) matokeo katika ICSS panya, dhana inaweza kujitenga kwa majimbo haya kuliko unavyoweza kujitawala, ambapo viwango vya chini vya utawala vinaweza zinaonyesha satiety au kuibuka kwa athari za athari (36). Kwa kuongezea, ICSS huepuka mivutano inayoweza kutokea ambayo matibabu ya dawa inaweza kutoa juu ya ukuzaji na usemi wa majibu ya kujifunza katika dhana za hali ya classical ambazo mara nyingi hutumiwa kusoma thawabu ya dawa (mfano, hali ya mahali).
Takwimu yetu ya kizingiti cha ICSS inaonyesha wazi kuwa uingizwaji wa ΔFosB huongeza athari za kupendeza za cocaine, kwani dawa hiyo hutoa upunguzaji mkubwa katika vizingiti vya ICSS kwa kipimo cha chini kuliko katika udhibiti wa takataka ambao overexpression haikuwa ikiwa. Ukweli kwamba panya wa ΔFosB-ON pia ilionyesha kuongezeka kwa viwango vya juu vya kujibu kwa kipimo cha juu cha cocaine kunaleta uwezekano kwamba athari za ΔFosB overexpression kwenye vizingiti vya ICSS ni muundo wa shughuli za hali ya juu au uwezo wa kukabiliana.43). Hii haiwezekani kwa sababu kadhaa. Kwanza, njia yetu ya uchambuzi wa kupima theta-0 hutumia safu ndogo ya mraba ya bora kukadiria frequency ambayo kuchochea kunakuwa na thawabu. Kwa sababu algorithm ya regression hupunguza maadili uliokithiri, ni nyeti kidogo kwa mabadiliko yaliyosababishwa na matibabu katika uwezo wa kukabiliana; kwa kulinganisha, mabadiliko katika uwezo wa kukabiliana peke yake yanaweza kusababisha mabadiliko ya vizingiti wakati wa kutumia M-50, hatua ambayo ni ya kushangaza kwa ED-50 katika maduka ya dawa (tazama. 36, 41, 44, 45). Pili, ongezeko la viwango vya kiwango cha juu cha viwango vya msingi vinaonekana tu katika kipimo cha juu cha cocaine, mara mbili zaidi kuliko ile ambayo vizingiti vya ICSS vya wanyama wa ΔFosB-ON ni chini sana kuliko udhibiti. Mwishowe, ikiwa athari za ΔFosB kwenye kizingiti cha ICSS zilitokana na athari zisizo maalum za kuamsha mabadiliko, panya zinaweza pia kutarajiwa kuonyesha usikivu zaidi juu ya athari za kuchochea kwa MFB yenyewe, imeonyeshwa kama kiwango cha chini cha kiwango cha sasa cha viwango vya msaada ya majibu ya 60 ± 6 / min, au kwa kuongezeka kwa viwango vya kiwango cha juu cha majibu kufuatia matibabu na gari. Hatukupata ushahidi wa athari hizi. Pamoja, matokeo haya yanaonyesha kwamba ΔFosB overexpression husababisha unyeti wainuko kwa athari zote mbili (kwa kipimo cha chini na juu) na kichocheo (kwa kipimo cha juu tu) athari za cocaine. Njia kama hiyo ya athari imeripotiwa hapo awali katika panya na mabadiliko ambayo hutoa ishara kama za mania (40).
Inafurahisha, ΔFosB oxpression ya kukomesha ilimaliza kizingiti, na athari za kusikitisha za U50488. Mimimatibabu kama matibabu ya agonist ya KOR inaweza kuiga athari kadhaa za mfadhaiko (25-28), utaftaji huu ni ishara ya kudorora; kwa kweli, oFosB overexpression imehusishwa na uvumilivu kwa athari za huzuni kama za mkazo wa kushindwa kwa kijamii kwa upendeleo wa sucrose na mwingiliano wa kijamii (14, 46).
Stress inakuza usemi wa dynorphin (47, 48), na wapinzani wa KOR hutoa athari za kukandamiza-kama na athari za kukabiliana na mafadhaiko (20, 32, 47, 49). Kwa kuongezea, sehemu ya wasikilizaji ya uanzishaji wa axoth ya hypothalamic-pituitary-adrenal ambayo inaambatana na mafadhaiko inaelekezwa na dynorphin, kwani hali ya kuachana na dalili zinazohusiana na dhiki ya kuogelea au sababu ya kutolewa kwa corticotrophin imefungwa na wapinzani wa KOR au geni ya dynorphin gene. (30). Panya zilizotumiwa katika majaribio haya zinaonyesha kuchagua ΔFosB overexpression katika dynorphin neurons ya striatum. Hii kwa upande inapunguza usemi wa dynorphin katika neva hizi (38), athari ambayo inaweza kutarajiwa kupunguza kazi ya msingi ya mifumo ya ubongo KOR. Kwa kuongeza, kwa sababu uanzishaji wa KOR unapata kutolewa kwa dopamine (DA; 22, 50), kipitishaji kinachojulikana kuchukua jukumu muhimu katika kusaidia ICSS (51-53), athari hii inaweza pia kuelezea kwa sehemu kwa nini panya wa ΔFosB huonyesha kuongezeka kwa unyeti kwa thawabu ya cocaine. Ukweli kwamba panya hizi zimepata sauti ya dynorphin pamoja na kutojali athari za kuvutia za watu wa nje wa KOR kunaleta uwezekano kwamba mabadiliko hayo hutoa mfumo mpana zaidi wa neuroadaptatons ambazo zinaweza kumaliza mifumo ya 'malipo-ya ujira' kwenye ubongo (54).
Bila kujali ikiwa inasababishwa na udhihirisho sugu wa dawa za unyanyasaji au kwa mafadhaiko, induction ya ΔFosB na dynorphin inaweza kutazamwa kama neuroadaptations inayopingana. ΔFosB inaonekana kuwa na ushawishi mzuri wa unyeti kwa ujira wa kitabia na asili (10, 11, 15). Mfumo wa dynorphin-KOR, hata hivyo, unaonekana kuchochea majimbo kama ya protini ambayo yanahusisha mambo ya anhedonia, dysphoria, na chuki kwa wanadamu na wanyama wa maabara. (19, 21, 35, 55).
Chini ya hali isiyo ya kisaikolojia, marekebisho haya yanaweza kuathiriana, na kusababisha majibu ya nyumbani-ambayo husababisha athari za nje kwenye sauti ya hedonic. Katika mwanga wa ushahidi kwamba kufurahisha kwa mishipa ya kati ya NAc inatofautiana sana na hali ya mhemko (14, 56, 57), ΔFosB inaweza kutoa athari za kinga dhidi ya mikazo inayoongeza dysphoria kwa kupunguza msisimko wa seli hizi kupitia usemi ulioimarishwa wa GluR2 (10), ambayo inapendelea malezi ya vitu vya GluR2 vyenye calcium, isiyoweza kuingiliwa na AMPA (ilibadilishwa 58).
Kwa kulinganisha, dynorphin au agonist ya KOR wanaweza kupata viwango vya juu vya DA ambavyo vinaongozana na utumiaji wa dawa za kulevya. (59). Ulevi na unyogovu kwa wanadamu mara nyingi hufadhaika na husababishwa na dhiki ya maisha (60-62). Kinyume chake, aina ya panya ya ΔFosB inayoeneza kupita kiasi ni moja ya utaftaji wa madawa ya kulevya lakini huzingatia athari za unyogovu. Mifumo ya msingi wa kujitenga hii haijulikani wazi, lakini inaweza kuwa ni kwa sababu ya muundo uliozuiliwa wa xpFosB overexpression iliyoonyeshwa na panya hawa. Kuinuliwa striatal ΔFosB na kupungua kwa baadaye katika dynorphin ni mbili tu ya neuroadaptations nyingi zinazoambatana na mfiduo wa dawa na mafadhaiko (63, 64). Kama hivyo, hakuna uwezekano wa kuzaa kikamilifu seti ya mabadiliko ambayo husababisha dalili za kustarehe na unyogovu.. Ni muhimu pia kusisitiza kuwa masomo haya yanashughulikia athari za ΔFosB tu, na kwamba katika hali ya kawaida yatokanayo na dawa za unyanyasaji na mafadhaiko husababisha kuongezeka kwa polepole kwa maelezo ya proteni zingine za familia za Fos ambazo hazijasomwa hapa, pamoja na FosB ya urefu kamili (9).
Kwa muhtasari, tulitumia ICSS katika transgenic panya oxpxpressing ΔFosB kuonyesha kuwa udanganyifu wa maumbile huongeza athari za thawabu za cocaine. Tuligundua pia kuwa hii inapeana kupinga kwa athari za nguvu za uanzishaji wa KOR U50588. Kwa sababu mfumo wa dynorphin-KOR ni mpatanishi muhimu wa matokeo yanayohusiana na mafadhaiko, data hizi zinaambatana na dhana kwamba ΔFosB inakuza usikivu wa malipo wakati huo huo inapunguza uwajibikaji kwa wafadhaishaji. Kama hivyo, kuongeza expressionFosB kujieleza inaweza chini ya hali zingine kukuza uvumilivu.
SHUKRANI
Utafiti huu uliungwa mkono na Taasisi ya Kitaifa ya Dawa Mbaya na Taasisi ya Kitaifa ya Afya ya Akili (DA026250 kwa JWM, MH51399 na DA008227 kwa EJN, na MH063266 hadi WAC).
Maelezo ya chini
Kanusho la Mchapishaji: Huu ndio faili ya PDF ya maandishi yasiyotarajiwa ambayo yamekubaliwa kwa kuchapishwa. Kama huduma kwa wateja wetu tunawasilisha toleo hili la awali la maandishi. Kitabu hiki kitashirikiwa kuchapishwa, kuchapisha, na kuchunguza uthibitisho uliofuata kabla ya kuchapishwa kwa fomu yake ya mwisho inayofaa. Tafadhali kumbuka kuwa wakati wa makosa ya mchakato wa uzalishaji yanaweza kugunduliwa ambayo yanaweza kuathiri maudhui, na kukataa kisheria kwa kila kisheria inayohusu.
TAFAKARI / DALILI ZA KUSHIRIKIANA
Kwa miaka ya 3 iliyopita, Dk Carlezon amepokea fidia kutoka kwa Biolojia ya HUYA na Myneurolab.com. Anashikilia patent kadhaa na matumizi ya patent ambayo hayahusiani na kazi iliyoelezewa katika ripoti hii. Hakuna milki ya kibinafsi ya kifedha ambayo inaweza kuzingatiwa kama kuunda mgongano wa riba. Dk Nestler ni mshauri wa PsychoGenics na maabara ya Utafiti wa Merck. Dk Muschamp, Dk. Robison, na Bi Nemeth hawaripoti mwingiliano wa kifedha wa baharini au migogoro inayoweza kutokea ya riba.
MAREJELEO
1. Matumaini B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Udhibiti wa kujieleza mapema ya jeni na AP-1 inayofungwa kwenye mkusanyiko wa panya na cocaine sugu. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764-5768. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Kutoka kwa uhamasishaji hadi kwa vitendo: Kiwango cha kazi kati ya mfumo wa limbic na mfumo wa gari. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Vielezi vya kibaolojia vya ujira na ubadilishaji: nuksi inakusanya dhana ya shughuli. Neuropharmacology. 2009; 56 Suppl 1: 122-132. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Kiini cha mkusanyiko ni mgumu wa kazi tofauti za neuronal: ujumuishaji wa data, tabia ya umeme na anatomiki. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Kuweka tabia hiyo: msingi wa neural wa tabia iliyoingizwa katika ulevi wa cocaine. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212-219. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
6. Matumaini BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Kuingizwa kwa tata ya AP-1 ya kudumu inayojumuisha protini kama Fos-kama iliyo katika ubongo na cocaine sugu na tiba zingine sugu. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Tumaini BT, et al. Udhibiti wa Delta FosB na protini za FosB-kama na mshtuko wa elektronivulsive na matibabu ya cocaine. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: mabadiliko ya Masi ya kukabiliana na hali ya muda mrefu katika ubongo. Utafiti wa Ubongo wa Masi. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Njia za uandishi wa ulevi: jukumu la ΔFosB. Usafirishaji wa falsafa ya Royal Society B: Sayansi ya Baiolojia. 2008; 363: 3245-3255. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Uonyeshaji wa deltaFosB ya uandishi katika maandishi inadhibiti usikivu wa cocaine. Asili. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal kiini maalum overexpression maalum ya DeltaFosB huongeza motisha kwa cocaine. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Uingizaji wa deltaFosB katika miundo inayohusiana na thawabu ya ubongo baada ya kufadhaika sugu. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Mabadiliko ya kudumu katika miundo ya mesocorticolimbic baada ya kurudiwa mara kwa mara kwa mshtuko wa kijamii katika panya: kozi ya wakati wa utambuzi wa mRNA wa mu-opioid na FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB katika duru za ujira wa ubongo zinaingiliana na kukabiliana na mafadhaiko na majibu ya kukandamiza. Neuroscience ya Asili. 2010; 13: 745-752. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Ushawishi wa FosB katika Nambari za Nuklia juu ya Maadili yanayohusiana na Zawadi ya Asili. Jarida la Neuroscience. 2008; 28: 10272-10277. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB overexpression katika kiini huongeza malipo ya kijinsia katika hamsters za kike za Syria. Ubongo wa jeni Behav. 2009; 8: 442-449. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB katika mkusanyiko wa kiini ni muhimu kwa kuimarisha athari za thawabu ya ngono. Ubongo wa jeni Behav. 2010; 9: 831-840. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis iliyopatanishwa na receptors za kappa opiate. Sayansi. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Mapitio ya mali ya spiradoline: agonist mwenye nguvu na anayechagua kappa-opioid reconor. Dawa ya Dawa ya CNS 2003; 9: 187-198. [PubMed]
20. Mague SD. Athari za Kukandamiza-Kama athari ya kappa -Opioid Receptor Wapinzani kwenye Jaribio la Kuogelea la Swim katika Panya. Jarida la Famasia na Tiba ya Majaribio. 2003; 305: 323-330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Athari za kappa-opioid receptor ligands juu ya kujisisimua kwa ndani kwa panya. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Athari za unyogovu kama kappa-opioid receptor agonist salvinorin A juu ya tabia na neurochemistry katika panya. J Theracol Exp Ther. 2006; 316: 440-447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-Opioid Agonist U69,593 Anazuia Kichocheo cha Kichocheo cha-Cocaine-Kilichochochea cha Uboreshaji wa Ubongo. Saikolojia ya Biolojia. 2008; 64: 982-988. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Usikivu uliobadilishwa kwa dawa za kuridhisha na zinazorudisha katika panya na usumbufu usio sawa wa kazi ya protini ya kujibu ya cAMP ndani ya mkusanyiko wa kiini. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioid receptor antagonism na usumbufu wa jeni la prodynorphin huzuia majibu ya tabia ya kushawishi. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Ardhi BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Uanzishaji wa mapema wa mapokezi ya kappa opioid na U50,488 mimics kurudia kulazimisha kuogelea kwa hali ya upendeleo mahali pa upishi wa cocaine. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 787-794. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Majibu ya tabia ya kutofautishwa ya kukabiliana na mafadhaiko yanapatanishwa na mfumo wa opaidi ya kappa endo native. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1241-1248. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
28. Makini AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Uanzishaji wa asili wa kappa opioid upatanishi upungufu wa msisitizo katika kujifunza na kumbukumbu. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin ni ligand maalum ya asili ya receptor ya kappa opioid. Sayansi. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
30. Ardhi BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Msiba EJ, Chavkin C. Sehemu ya mkazo imeingizwa na uanzishaji wa mfumo wa dynorphin kappa-opioid. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Ardhi BB, et al. Uteuzi wa p38α MAPK ya kuchagua katika neuroni za serotonergic hutoa uvumilivu wa dhiki katika mifano ya unyogovu na ulevi. Neuron. (Kwa waandishi wa habari) [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr alibadilika mwitikio wa cocaine na kuongezeka kwa nguvu katika jaribio la kuogelea la kuhusishwa linalohusiana na kujiinua kwa majibu ya proteni ya cAMP ya kipengele cha kumfunga kwa kiini. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Athari tofauti za riwaya ya kappa opioid receptor antagonist, JDTic, juu ya kurudishwa tena kwa utaftaji wa cocaine unaosababishwa na mafadhaiko wa muda mrefu wa mchezo wa cocaine na athari zake za kukinga kama vile kwenye panya. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Athari za Anxiolytic-Kama athari za wapinzani wa vera-Opioid Receptor katika Modeli za Wasio na elimu na Walijifunza katika Panya. Jarida la Famasia na Tiba ya Majaribio. 2007; 323: 838-845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, mkazo, na unyogovu. Ubongo Res. 2010; 1314: 56-73. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Kujisisimua ndani ya intracranial (ICSS) katika viboko kusoma neurobiolojia ya motisha. Itifaki za Asili. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Wanyama wa Transgenic na wasiofanikiwa, na walengwa wa jeni kwenye ubongo. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, mbunge wa Cassidy, Kelz MB, et al. Jukumu muhimu kwa ΔFosB kwenye kiini hujilimbikiza katika hatua ya morphine. Neuroscience ya Asili. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, pieper J, Carlezon W. Cocaine na SKF-82958 zawadi bora ya kuchochea ya ubongo katika panya za Uswisi-Webster. Saikolojia. 2002; 163: 238-248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Tabia kama ya Mania inayosababishwa na usumbufu wa CLOCK. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6406-6411. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
41. Njia ya Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Kisaikolojia njia ya kutengeneza ramani za kitabia kwa kutumia elektroli inayoweza kusonga. Brain Res Bull. 1982; 8: 693-701. [PubMed]
42. RA mwenye busara. Dawa za kuongeza nguvu na thawabu ya kuchochea ubongo. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [PubMed]
43. Liebman JM. Kutofautisha kati ya thawabu na utendaji: hakiki ya njia ya kujisukuma. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45-72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Njia kuu ya kubadilika kwa kujisisimua. Fizikia Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
45. Rompre PP, RA mwenye busara. Mwingiliano wa opioid-neuroleptic katika uboreshaji wa ubongo. Ubongo Res. 1989; 477: 144-151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Sababu ya mwitikio wa Serum inakuza uhodari wa mfadhaiko sugu wa kijamii kupitia ujanibishaji wa DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Dhiki huongeza dunnacacin ya kinga katika mikojo ya viungo vya ubongo na dynorphin antagonism hutoa athari kama-antidepressant-kama. J Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramine inapunguza usemi wa dynorphin iliyosisitizwa na fosforasi ya CREB kwenye tishu za NAc. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704-712. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Uzuiaji wa majibu ya protini ya cAMP ya msingi au dynorphin katika mkusanyiko wa kiini hutoa athari ya antidepressant-kama. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Kupingana na mifumo endio asili ya opioid ya kurekebisha muundo wa njia ya mesolimbic dopaminergic. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046-2050. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Mabadiliko ya nguvu katika toni ya dopamine wakati wa kujisisimua kwa eneo lenye sehemu ya katikati katika panya. Utafiti wa Ubongo wa Tabia. 2009; 198: 91-97. [PubMed]
52. Wewe ZB, Chen YQ, RA mwenye busara. Dopamine na kutolewa kwa glutamate kwenye mkusanyiko wa kiini na eneo la sehemu ya ndani ya panya kufuatia kujisisimua kwa baadaye. Neuroscience. 2001; 107: 629-639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Tuzo za kutabirika na zisizotabirika huleta mabadiliko kama hayo kwenye toni ya dopamine. Neuroscience ya Tabia. 2007; 121: 887-895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Dawa ya Kulehemu na Mfumo wa Kuongeza nguvu wa ubongo. Annu Rev Saikolojia. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoline, agonist ya kuchagua kappa opioid: kulinganisha na butorphanol na hydromorphone kwa wanadamu. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 151-162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB hurekebisha kufurahisha kwa mishipa ya mkusanyiko. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonic na kiini cha mkusanyiko hujibu majibu ya neural kwa ujira wa asili umewekwa na hali ya kutuliza. Jifunze Mem. 2010; 17: 539-546. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Utaratibu wa udhibiti wa receptors za AMPA katika ujanibishaji wa synaptic. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin na pathophysiology ya madawa ya kulevya. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Shida za matumizi ya dawa za kulevya kwa wagonjwa walio na shida ya mkazo ya baada ya matibabu: hakiki ya maandiko. Mimi J Psychi ibada. 2001; 158: 1184-1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Shida ya akili kama sababu za hatari kwa matumizi ya dutu, unyanyasaji na utegemezi: matokeo kutoka kwa Ufuatiliaji wa miaka ya 10 wa uchunguzi wa kitaifa wa Comorbidity. Ulevi. 2010; 105: 1117-1128. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
62. Liu RT, Aloi LB. Kizazi cha mafadhaiko katika unyogovu: Mapitio ya kimfumo ya vichapo vya nguvu na mapendekezo ya masomo yajayo. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582-593. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Njia za Neural za kulevya: jukumu la kujifunza kuhusiana na malipo na kumbukumbu. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Mkazo- na allostasis-ikiwa ubongo uboreshaji. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [PubMed]
;