Ufafanuzi tofauti wa protini za FosB na Matoleo ya Matumizi Yanayowezekana katika Chagua Mikoa ya Ubongo ya Wataalam na Wagonjwa Wa Unyogovu (2016)

  • Paula A. Gajewski,
  • Gustavo Turecki,
  • Alfred J. Robison

Ilichapishwa: Agosti 5, 2016

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355

abstract

Mfiduo wa mara kwa mara wa dhiki au dawa za dhuluma umehusishwa na mabadiliko ya jeni kwa mwili wote, na mabadiliko katika usemi wa jeni katika maeneo ya ubongo wenye kufikiria hufikiriwa kusababisha magonjwa mengi ya akili, pamoja na shida kubwa ya unyogovu na madawa ya kulevya. Aina za mfano za shida hizi zimetoa ushahidi wa njia za kujieleza kwa jeni hii iliyobadilishwa, pamoja na sababu za maandishi, lakini ushahidi unaounga mkono jukumu la sababu hizi kwa wagonjwa wa binadamu umechelewa kujitokeza. Jambo la uandishi ΔFosB limewekwa kwenye kizuizi cha utangulizi (PFC) na hippocampus (HPC) ya kukabiliana na dhiki au cocaine, na usemi wake katika mikoa hii unadhaniwa kudhibiti udhibiti wao wa "juu chini" wa mzunguko wa malipo, pamoja na mkondo accumbens (NAc). Hapa, tunatumia biochemistry kuchunguza usemi wa FosB Familia ya sababu za kuandikisha na malengo yao ya jenasi katika PFC na sampuli za posta ya HPC kutoka kwa wagonjwa waliofadhaika na walevi wa cocaine. Tunadhihirisha kwamba osFosB na isoforms nyingine za FosB zimepigwa chini katika HPC lakini sio PFC kwenye akili za watu waliofadhaika na walio wadhibika. Kwa kuongezea, tunaonyesha kuwa malengo ya uandishi wa ΔFosB yanayowezekana, pamoja na GluA2, pia yamepigwa chini katika HPC lakini sio PFC ya madawa ya kulevya ya cocaine. Kwa hivyo, tunatoa ushahidi wa kwanza wa FosB Matamshi ya jeni katika HPC ya binadamu na PFC katika shida hizi za akili, na kwa matokeo ya matokeo ya hivi karibuni yanayoonyesha jukumu muhimu la HPC ΔFosB katika mifano ya kujifunza na kumbukumbu, data hizi zinaonyesha kwamba reducedFosB katika HPC inaweza kufichua upungufu wa utambuzi unaofuatana na dhuluma kali ya kokeini. au unyogovu.  

Citation: Gajewski PA, Turecki G, Robison AJ (2016) Utaftaji wa Tofauti wa Protini za FosB na Tolea linalowezekana la Target katika Mikoa ya Wabongo iliyochaguliwa na Wagonjwa wa Unyogovu. PLoS ONE 11 (8): e0160355. Doi: 10.1371 / journal.pone.0160355

Mhariri: Ryan K. Bachtell, Chuo Kikuu cha Colorado Boulder, JAMHURI YA UNITED

Imepokea: Februari 29, 2016; Imekubaliwa: Julai 18, 2016; Published: Agosti 5, 2016

Copyright: © 2016 Gajewski et al. Hii ni nakala ya ufikiaji wazi iliyosambazwa chini ya masharti ya License ya Attribution Attribution, ambayo inaruhusu matumizi yasiyozuiliwa, usambazaji, na uzazi kwa kila aina, ikitoa mwandishi na chanzo cha awali ni sifa.

Upatikanaji wa Data: Takwimu zote muhimu ziko ndani ya karatasi.

Fedha: Mwandishi PAG alipokea msaada wa mishahara kutoka ruzuku kwa mwandishi AJR kutoka Whitehall Foundation. Wafadhili hawakuwa na jukumu katika muundo wa masomo, ukusanyaji wa data na uchambuzi, uamuzi wa kuchapisha, au utayarishaji wa maandishi.

Maslahi ya kushindana: Waandishi wametangaza kwamba hakuna maslahi ya mashindano yanayopo.

kuanzishwa

Utaratibu wa kiwango cha Masi na mzunguko wa magonjwa ya akili kama vile unyogovu na ulevi haueleweki kabisa, na ufahamu huu ni muhimu kwa maendeleo ya busara ya matibabu mapya na bora. Mabadiliko katika usemi wa jeni kwenye mkusanyiko wa kiini (NAc) na maeneo ya ubongo ambayo yanafanya udhibiti wa juu wa kazi ya NAc, kama njia ya utangulizi (PFC) na hippocampus (HPC), yameingizwa katika pathogene ya udadisi na unyogovu na tafiti nyingi. katika viumbe vyote vya mfano na katika ubongo wa mwanadamu baada ya kufa [1-5]. Matibabu mengi ya sasa ya unyogovu hufanya kazi kupitia uimarishaji sugu wa ishara za serotonergic na / au dopaminergic, na karibu dawa zote za unyanyasaji huathiri ishara ya dopamine katika NAc. Kwa kuongezea, ulevi na unyogovu ni comorbid sana, karibu na theluthi moja ya wagonjwa wenye shida kubwa ya unyogovu pia wana shida za utumiaji wa dutu hii na dhabiti ya kutoa hatari kubwa ya kujiua na kuharibika kwa kijamii na kibinafsi [6, 7]. Ikizingatiwa, data hizi zinaonyesha kwamba maladaptation sugu katika mzunguko wa dopamine ya mesolimbic na miundo iliyounganika inaweza kusababisha udadisi na unyogovu, na kwamba mabadiliko katika usemi wa jeni yanaweza kuchukua jukumu muhimu katika duka hizi mbaya.

Kama unyogovu na madawa ya kulevya yanapoendelea kwa wakati na inaweza kuhusishwa na mfiduo sugu wa dhiki na / au dawa za kulevya [8, 9], na kwa sababu antidepressants za kawaida ambazo zinalenga kuashiria kwa serotonergic na dopaminergic zinahitaji wiki za matibabu kuwa nzuri [10], inaonekana uwezekano kwamba pathogenesis ya magonjwa haya na njia za matibabu yao zinaweza kuhusishwa muda mrefu mabadiliko katika usemi wa jeni. Mabadiliko kama haya yanaweza kutokea kutokana na marekebisho ya epigenetic ya muundo wa jeni, na kwa kweli ushahidi unakua kwa jukumu muhimu la methali ya DNA na marekebisho ya histone katika ulevi na unyogovu [11-14]. Walakini, hii haitoi jukumu la uwezekano wa sababu za uandishi katika michakato hii, haswa sababu za uandishi thabiti zinazosababishwa na uanzishaji sugu wa neva. Sababu moja ya maandishi ni ΔFosB [1, 15, 16], lahaja ya splice inayozalishwa kutoka FosB jini. Tofauti na proteni ya FosB ya urefu kamili, ΔFosB ni thabiti kwa kulinganisha na bidhaa zingine za mapema za jeni (nusu ya maisha ya hadi siku 8 kwenye ubongo [17]), haswa kwa sababu ya kupunguzwa kwa vikoa viwili vya uharibifu katika terminus c [18], na pia utulivu wa fosforasi huko Ser27 [19, 20]. ΔFosB imeandaliwa katika ubongo mzima wa panya, pamoja na NAc na muundo unaohusiana, na mafadhaiko [21-23], antidepressants [22], na dawa za dhuluma24]. Kwa kuongezea, mifano ya panya hushawishi ΔFosB kujieleza katika NAc katika ulevi wote wawili [20, 25] na unyogovu [26, 27], na tafiti za hivi karibuni zinaonyesha jukumu la ΔFosB katika magonjwa haya katika PFC [21] na HPC [28]. Katika NAc, usemi wa ΔFosB huongeza uhamasishaji wa kisaikolojia na malipo kutoka kwa wanasaikolojia kwenye panya.20, 25]. NAc ΔFosB pia hufanya kama sababu ya kutazama zaidi kwa mfano wa panya wa sugu ya kijamii ya unyogovu, na usemi wake unahitajika kwa kazi ya kukandamiza [26]. Kwa kulinganisha, usemi wa ΔFosB katika PFC unakuza uwezekano wa mafadhaiko ya kijamii kushinda katika panya [21], kupendekeza kwamba ΔFosB inachukua jukumu tofauti sana katika mzunguko wa thawabu na maeneo ya ubongo ambayo yanathibitisha hilo. Mwishowe, ΔFosB imeandaliwa katika HPC ya panya kwa kujifunza na kazi yake inahitajika kwa malezi ya kawaida ya kumbukumbu ya anga [28], kutoa njia inayowezekana ya nakisi ya utambuzi mara nyingi huandamana na udhihirisho sugu wa dawa na / au unyogovu [29-31].

Kama ΔFosB ni sababu ya maandishi, ni kawaida kudhani kuwa inaleta athari zake za kibaolojia kwa njia ya mabadiliko ya usemi wa aina ya walengwa, na aina nyingi za wale waliohusika huathiriwa katika unyogovu na ulevi. ΔFosB inasimamia usemi wa subunits nyingi za α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) - na receptors za N-methyl-D-aspartate (NMDA).25, 26, 32], na vipokezi hivi vimeathiriwa moja kwa moja katika ulevi [33, 34], huzuni [35, 36], na kazi ya kukandamiza [36, 37]. ΔFosB pia inasimamia usemi wa molekuli za kuashiria, kama kalsiamu / protini inayotegemea protini kinase II α (CaMKIIcy), ambayo imehusishwa na shida nyingi za akili [38], na tumeonyesha kwamba kanuni hii ya kujieleza kwa CaMKII katika panya huongoza uhamasishaji wa kisaikolojia kwa cocaine [20] na kazi ya kukandamiza [27]. Kwa kuongezea, ΔFosB inasimamia usemi wa kinase X -UMX inayotegemea cyclin (cdk5) [39], ambayo huchochewa katika kusisimua na mfiduo wa psychostimulant na mafadhaiko [40-42] na inasimamia majibu ya kisaikolojia na ya motisha kwa cocaine [43]. Kwa hivyo, kuna ushahidi dhabiti katika mifano ya panya kwamba uingiliaji wa ΔFosB katika maeneo mengi ya ubongo na mafadhaiko, antidepressants, na dawa za unyanyasaji zinaweza kudhibiti tabia zinazohusiana na unyogovu na ulevi kwa kurekebisha usemi wa aina maalum za jeni katika mkoa wa akili wenye busara.

Ingawa mifano ya mapema ya ulevi na unyogovu imekuwa ikazaa sana, ni muhimu kuunga mkono matokeo ya mifano ya wanyama na ushahidi kutoka kwa masomo ya wanadamu ikiwa tunatarajia kutafsiri njia za Masi katika njia za matibabu za riwaya. Hapo awali tumeonyesha kuwa "ΔFosB imeorodheshwa tena katika NAc ya madawa ya kulevya ya wanadamu wa kokeini [20] na kupunguzwa katika NAc ya wanadamu waliofadhaika [26]. Walakini, kanuni ya FosB kujieleza kwa bidhaa ya jeni katika HPC na PFC, wasanifu muhimu wa uanzishaji wa neuroni, haijasomwa hapo awali katika ubongo wa mwanadamu, wala ina udhibiti wa usemi wa jeni wa ΔFosB unaowezekana. Kwa hivyo tulichunguza usemi wa FosB bidhaa za jeni, pamoja na usemi wa jeni inayolenga ΔFosB, katika PFC na HPC ya wagonjwa wanaosumbuliwa na shida kubwa ya unyogovu au madawa ya kulevya ya cocaine.

Vifaa na mbinu

Sampuli za Binadamu

Vipande vya ubongo wa mwanadamu baada ya kufa vilipatikana kutoka kwa Benki ya Ubongo ya Douglas Bell-Canada (Taasisi ya Chuo Kikuu cha Afya cha Douglas, Montreal, Quebec, Canada). Maelezo ya matumizi ya dawa za kulevya kuhusu walevi wa binadamu wa kokeini, wagonjwa wa unyogovu, na udhibiti unaofanana wanaweza kupatikana ndani Meza 1. Uhifadhi wa tishu uliendelea kimsingi kama ilivyoelezwa [44]. Kwa ufupi, mara tu ikiwa imeondolewa, ubongo huwekwa kwenye barafu ya mvua kwenye sanduku la Styrofoam na kukimbizwa kwa vituo vya Benki ya Douglas Bell-Canada Brain. Hemispheres hutengwa mara moja na kukatwa kwa sagittal katikati ya ubongo, shina la ubongo, na cerebellum. Mishipa ya damu, tezi ya pineal, tezi ya choroid, nusu ya kunyogovu, na nusu ya shina la ubongo kwa kawaida hutenganishwa kutoka sehemu ya kushoto ambayo hukatwa kwa matumbawe ndani ya vipande vya 1 cm-nene kabla ya kufungia. Chemubellum ya nusu ya mwisho hukatwa kwa vipande vya 1cm-nene kabla ya kufungia. Vipuni vinahifadhiwa waliohifadhiwa kwenye 2-methylbutane at -40 ° C kwa ~ 60 sec. Tishu zote zilizohifadhiwa huhifadhiwa kando katika mifuko ya plastiki kwa -80 ° C kwa uhifadhi wa muda mrefu. Maeneo maalum ya ubongo yametengwa kutoka kwa vipande vya koroni waliohifadhiwa kwenye sahani ya chuma isiyokuwa na barafu kavu pande zote kudhibiti joto la mazingira. Sampuli za PFC zinatoka Brodmann eneo la 8 / 9, na sampuli za HPC zinachukuliwa kutoka kwa kituo cha habari cha malezi ya hippocampal (Mtini 1).

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (1.61MB)

picha ya awali (1.59MB)

Kielelezo 1. Mchoro wa mkoa wa mgawanyiko kwa sampuli za ubongo wa binadamu.

Mchoro unawakilisha sehemu za nje (A) na za nyuma (B) za koroni ya binadamu inayotumika kutenganisha sampuli za PFC, na (C) sampuli za HPC. Sanduku nyekundu huangazia maeneo ya disgment. SFG: gyrus bora ya mbele; MFG: gyrus ya mbele ya mbele; IG: gyrus ya insular; FuG: gusti fusiform.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g001

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (529KB)

picha ya awali (1.02MB)

Jedwali 1. Utegemezi wa matumizi ya dawa za kulevya, toxicology, na utumiaji wa dawa ya kukomesha maumivu katika walevi wa watu wa kokeini, wagonjwa wa unyogovu, na vikundi vya udhibiti.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t001

Sampuli za Panya

Utafiti ulifuata miongozo iliyoelezewa katika Mwongozo wa Huduma na Matumizi ya Wanyama wa Maabara, toleo la nane (Taasisi ya Rasilimali za wanyama wa maabara, 2011). Kabla ya majaribio yoyote, taratibu zote za majaribio ziliidhinishwa na Kamati ya Utunzaji wa Wanyama na Matumizi ya Chuo Kikuu cha Jimbo la Michigan. Ikiwa mnyama yeyote anaonyesha ukosefu wa ufundishaji, kuambukizwa, kupoteza uzito mzito, au kutokuwa na nguvu, mnyama huyo huondolewa. Hakuna wanyama wanaohitaji ukarimu kama huo kabla ya mwisho wa majaribio katika utafiti wa sasa. Baada ya kufika katika kituo hicho, panya wa zamani wa wiki wa 7 wa C57BL / 6 (Maabara ya Jackson, Bandari ya Bar, ME, USA) walikuwa kwenye kundi lililowekwa kwenye 4 kwa ngome katika chumba cha koloni kilichowekwa kwenye joto la kawaida (23 ° C) angalau Siku za 3 kabla ya majaribio kwenye mzunguko wa 12 h mwanga / giza na ad libidum chakula na maji. Panya walipewa siku sugu (siku za 7) au papo hapo (sindano moja) cocaine (15 mg / kg) au saline ya kuzaa (0.9% saline) kupitia sindano ya ndani (ip), na kutolewa kwa kutokwa kwa kizazi saa moja baada ya sindano ya mwisho. Zabuni ilivunwa mara moja (Mtini 2) au kwa wakati tofauti wa saa baada ya kutoa kafara (Mtini 3).

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (649KB)

picha ya awali (878KB)

Kielelezo 2. Kulinganisha protini za FosB za binadamu na panya.

(A) Spot ya Magharibi ya protini hippocampal iliyo na antibos ya FosB inaonyesha bendi nyingi za ziada katika mfano wa binadamu wa kokeini HPC ikilinganishwa na sugu inayoshughulikiwa na kokeini (15 mg / kg kwa siku ya 7) HPC ya panya. Bendi za riwaya zinaonekana kwenye 20 kDa, 23 kDa (mshale mweupe), na 30 kDa (mshale mweusi). (B) Kuhusiana na sehemu za kumbukumbu za kujielezea kwa protini kwa kila bendi katika sampuli za kibinadamu na kipindi cha baada ya muda (wakati kati ya kifo na kufungia kwa ubongo) kwa kila sampuli ya mwanadamu. Mistari iliyo na alama huonyesha muda wa ujasiri wa 95%; hakuna mteremko wa rejareja wa mstari uliotofautiana sana kutoka 0.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g002

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (214KB)

picha ya awali (317KB)

Kielelezo 3. Uonyeshaji wa protini za FosB katika HPC ya panya baada ya vipindi vifupi vya baada ya mhemko.

Pamba za panya zilizopewa sindano kali ya cocaine (15 mg / kg ip) ziliachwa on-site kwa 0, 1, au 8 hrs baada ya kutoa kafara kabla ya kuvuna HPC. Blot Western inaonyesha kujengwa kwa bendi ya 23 kDa katika wanyama wa 8 hr, lakini haionyeshi bendi zingine zinazopatikana katika sampuli za binadamu za HPC.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g003

Western Blotting

Akili za panya zilitolewa haraka kwenye barafu kisha zikakatwa katika sehemu za 1 mm, na hippocampus ya dorsal iliondolewa na punch ya 12 ya chachi na mara moja waliohifadhiwa kwenye barafu kavu. Sampuli zote mbili za kibinadamu na panya ziliongezwa na upeanaji laini katika RIPA buffer (10 mM Tris christ, 150 mM sodium chloride, 1 mM EDTA, 0.1% sodium dodecyl sulfate, 1% Triton X-100, 1% sodium deoX Protease na phosphatase inhibitors [Sigma Aldrich]. Ukolezi ulipimwa kutumia DC Protein Assay (BioRad) na sampuli za gel zilirekebishwa kwa protini jumla. Protini zilitengwa kwenye 7.4-4% polyacrylamaide gradient gradient (System Criterion, BioRad), na blotting Western ilifanywa kwa kutumia chemiluminescence (SuperSignal West Dura, Thermo Sayansi). Jumla ya protini iliwashwa kwa kutumia Swift Membrane Stain (G Bioscience) na protini zilikamilishwa kwa kutumia programu ya ImageJ (NIH). Vizuizi vyake vya msingi vilitumiwa kugundua isoforms ya FosB (15G5; 4: 1; Saini ya kiini, 500), GluA2251 / 2 (3: 1; Millipore, 1,000-07), CaMKIIcy (598NNNLLNNXLNNXNNXLNNXNNXLNXNN XLNXNN XLUM (1: 1,000; Santa cruz, sc-05), GAPDH (532: 5; Ishara ya Uainishaji wa seli, 1).

Takwimu

Uchambuzi wote wa takwimu ulifanywa kwa kutumia kifurushi cha programu cha Prism 6 (GraphPad). Mchanganuo wa kumbukumbu ya kumbukumbu ulitumiwa kuamua ikiwa kujieleza kwa FosB bidhaa za jeni ziliunganishwa na muda wa baada ya mhemko. Mteremko wa kila mstari wa ukarabati wa laini ulijaribiwa kwa tofauti kubwa kutoka sifuri. Vipimo vya wanafunzi vilitumiwa kwa kulinganisha kwa busara-baina ya watu walio na udhibiti na watu waliolazwa na kokaini (iliyoonyeshwa kwenye Matokeo ambayo thamani ya t inapewa). ANOVA za njia moja zilitumika kwa kulinganisha nyingi kati ya vidhibiti, watu waliofadhaika walio na madawa ya kutetea kwenye bodi, au watu waliofadhaika wasio na dawa za kukandamiza (zilizoonyeshwa kwenye Matokeo ambayo Thamani ya F inapewa). ANOVA za njia moja zilifuatiwa na Tukey muda mfupi baada ya mtihani. P <0.05 ilizingatiwa kuwa muhimu.

Matokeo

Utafiti wetu wa hivi karibuni unaonyesha kuwa bidhaa kuu tatu za FosB jeni kwenye ubongo, FosB kamili (~ 50 kDa), ΔFosB (~ 35-37 kDa), na Δ2ΔFosB (~ 25 kDa), imejumuishwa tofauti katika maeneo yanayohusiana na ujira wa ubongo kwa kukabiliana na dhiki na matibabu ya kukemea [22], na antijeni zingine zinazohusiana na Fos zinazozalishwa na FosB jeni pia imeonekana katika ubongo wa panya [45-47]. Kwa hivyo, kwanza tulijaribu kuamua ikiwa ubongo wa mwanadamu unaonyesha muundo wa FosB bidhaa za jeni sawa na ile inayopatikana katika ubongo wa panya. Tulilinganisha mfano wa kawaida wa HPC kutoka kwa madawa ya binadamu wa kahawa (Meza 2) kwa HPC kutoka kwa panya aliyopewa cocaine sugu (15 mg / kg, ip kwa siku 7). Zote tatu kuu FosB bidhaa za jeni zilipatikana katika panya na tishu za ubongo wa binadamu, lakini bendi za ziada zilizingatiwa katika sampuli ya mwanadamu ikilinganishwa na panya (Kielelezo 2A). Kwa umaarufu zaidi, bendi katika ~ 30 kDa, ~ 23 kDa, na ~ 20 kDa zilionekana katika sampuli za kibinadamu lakini hazikuonekana katika sampuli za panya. Tuliandika kwamba bendi hizi zinaweza kuwakilisha bidhaa za proteni kutokana na uharibifu wa FosB au ΔFosB kwa sababu ya muda uliowekwa wa postmortem (PMI) kwenye sampuli zetu za kibinadamu (Meza 2). Walakini, hakuna uhusiano wowote uliopatikana kati ya ukubwa wa bendi hizi za riwaya na PMI (Kielelezo 2B), au kati ya PMI na bidhaa kuu za jeni, FosB, ΔFosB, na Δ2ΔFosB (Kielelezo 2B), yaani, hakuna wa mistari ya regression iliyokuwa na mteremko tofauti na sifuri. Kwa hivyo, bendi hizi za riwaya zinaweza kuwa sio bidhaa za uharibifu wa proteni kutokana na muda mrefu kati ya kifo na kufungia kwa tishu.

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (279KB)

picha ya awali (504KB)

Jedwali 2. Demografia ya watu wanayowadhulumu watu wa kokeini, wagonjwa wa unyogovu, na vikundi vya kudhibiti.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t002

Kuchunguza zaidi suala hili, tulipa panya sindano moja ya cocaine (15 mg / kg, ip) au saline na tukatoa yao kwa kutokwa kwa kizazi saa moja baadaye. Basi akili ziliachwa on-site kwa sifuri, moja, au masaa manane kabla sampuli kuchukuliwa. Tulibaini bidhaa kadhaa za uharibifu (Mtini 3), mtu mashuhuri zaidi akiwa ~ 23 kDa, lakini muundo uliyosababishwa haukulingana na zile zilizoonekana katika sampuli za binadamu za HPC. Ikizingatiwa, data hizi zinaonyesha kuwa kuna antijeni nyingine zinazohusiana na Fos katika ubongo wa mwanadamu ambazo zinaweza kuwakilisha riwaya FosB bidhaa za jeni na haziwezi kuwa matokeo ya proteni ya FosB au ΔFosB.

Tulitafuta baadaye kujua ikiwa utegemezi wa cocaine, unyogovu ambao haujatibiwa, au unyogovu pamoja na kufichua dawa ya kukandamiza shinikizo zinahusiana na mabadiliko katika FosB bidhaa za jeni katika HPC ya binadamu au PFC. Wagonjwa na masomo ya kuchaguliwa walichaguliwa kiasi kwamba hakukuwa na tofauti kubwa katika umri wa wastani, jinsia, pH ya ubongo, au PMI (Meza 1). Katika sampuli kutoka kwa wagonjwa wanaotegemea cocaine, blot ya Magharibi ilionyesha hakuna tofauti katika usemi wa isoform ya FosB yoyote katika PFC ikilinganishwa na udhibiti (Kielelezo 4A na 4B). Walakini, tuliona kupungua kwa alama kwa HPC ya watu wanaotegemea cocaine katika urefu kamili wa FosB (t(35) = 2.67, p = 0.012), ΔFosB (t(31) = 2.81, p = 0.009), na pia katika bendi zote tatu za riwaya, 30 kDa (t(34) = 2.71, p = 0.011), 23 kDa (t(15) = 2.7, p = 0.016), na 20 kDa (t(13) = 2.43, p = 0.031), na mwelekeo kuelekea kupungua kwa Δ2ΔFosB (t(29) = 2.03, p = 0.052). Vivyo hivyo, katika sampuli kutoka kwa wagonjwa wanaougua unyogovu, hakukuwa na tofauti yoyote katika usemi wa aina yoyote ya FosB katika PFC, wakati HPC ilionyesha inapungua kwa urefu kamili wa FosB (F (2,35) = 1.98, p = 0.048) na ΔFosB ( F (2,30) = 1.38, p = 0.027), na pia katika bendi ya 23 kDa (F (2,21) = 2.05, p = 0.022) na bendi ya 20 kDa (F (2,18) = 0.97, p = 0.028) (Kielelezo 4C na 4D). Takwimu hizi zinaonyesha kwamba FosB kujieleza kwa jeni katika HPC hupunguzwa katika hali nyingi za akili wakati usemi wa PFC haujaathiriwa.

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (1.19MB)

picha ya awali (1.98MB)

Kielelezo 4. Uonyeshaji wa protini za FosB katika HPC na PFC ya madawa ya kulevya ya wanadamu na madawa ya kulevya.

(A) Uzuiaji wa Magharibi wa protini za FosB kutoka HPC na PFC ya walevi wa cocaine (Coc) na udhibiti (Con). (B) Kiwango kinaonyesha kupungua kwa tegemezi la kokeni katika protini nyingi za FosB katika HPC lakini sio PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Uzuiaji wa Magharibi wa protini za FosB kutoka HPC na PFC ya wagonjwa wa unyogovu wa kibinadamu (Dep) au kwa dawa za kukandamiza (Dep + AD) na udhibiti (Con). (D) Upimaji unaonyesha kupungua kwa tegemezi kwa baadhi ya protini za FosB katika HPC lakini sio PFC (*: p <0.05). Baa za hitilafu zinaonyesha maana +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g004

Uthibitisho wa moja kwa moja wa malengo ya jeni ya osFosB ya uandishi wa sheria katika HPC ni hafifu, na tu protini inayotegemea protini kinase 5 (cdk5) lengo lililothibitishwa baada ya kusisimua kwa umeme kwenye panya [39]. Walakini, jeni zingine nyingi zinajulikana shabaha za udhibiti wa osFosB katika maeneo mengine ya ubongo, haswa katika NAc. Hii ni pamoja na idadi ya jeni muhimu kwa kazi ya seli ya hippocampal na utunzaji wa jua wa synaptic, kama vile GluA2 [48] na CaMKII [20]. Kwa hivyo, tulitumia blot Magharibi kupima viwango vya malengo ya jeni ya ΔFosB katika HPC na PFC ya wagonjwa wanaotegemea cocaine na waliofadhaika. Hatukupata tofauti yoyote kubwa katika viwango vya protini ya aina ya lengo la mgombea katika PFC ya watu wanaotegemea kokaini, wakati HPC ilionyesha kupungua kwa kiwango cha GluA2 (t (34) = 2.31, p = 0.027) na mwelekeo madhubuti wa kupungua kwa Viwango vya CaMKII (t (35) = 1.99, p = 0.053) kujieleza, wakati cdk5 imebaki bila kubadilika (Kielelezo 5A na 5B). Katika PFC na HPC ya wagonjwa waliofadhaika hakukuwa na mabadiliko katika kuelezea aina ya lengo la ΔFosB (Kielelezo 5C na 5D). Takwimu hizi zinaonyesha kuwa ΔFosB inaweza kuwa inasimamia usemi wa aina ya shabaha inayolenga katika HPC ya binadamu, na kanuni hii inaweza kuwa mkoa wa ubongo na ugonjwa maalum.

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (546KB)

picha ya awali (1.01MB)

Kielelezo 5. Uonyeshaji wa uwezekano wa protini za jeni za ΔFosB katika HPC na PFC ya madawa ya kulevya ya wanadamu na madawa ya unyogovu.

(A) Uzuiaji wa Magharibi wa protini zinazolengwa za jeni za osBFosB kutoka HPC na PFC ya wanyanyasaji wa cocaine (Coc) na udhibiti (Con). (B) Upimaji unaonyesha kupungua kwa tegemezi la kokeni katika GluA2 zote na CaMKII katika HPC lakini sio PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Uzuiaji wa Magharibi wa protini zinazolengwa za jeni za osBFosB kutoka HPC na PFC ya wagonjwa wa unyogovu wa kibinadamu (Dep) au kwa dawa za kukandamiza (Dep + AD) na udhibiti (Con). (D) Upimaji hauonyeshi mabadiliko yanayotegemea unyogovu. Baa za hitilafu zinaonyesha maana +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g005

Majadiliano

Hapa, tunawasilisha mkusanyiko wa kwanza wa FosB bidhaa za jeni na uchambuzi wa proteni ya ΔFosB-lengo katika hippocampus na kortini ya mapema ya walevi wa cocaine na wagonjwa waliofadhaika. Maeneo haya ya ubongo yanajulikana kuchukua jukumu muhimu katika pathophysiology ya magonjwa haya, na matumizi ya sampuli za kibinadamu baada ya kifo huturuhusu: 1) kuamua kama mabadiliko ya Masi yanayopatikana katika mifano ya panya iliyosomeshwa vizuri kwa wanadamu yana magonjwa ; 2) tambua njia za riwaya za kusoma katika mifano ya panya kwa uingiliaji wa matibabu. Uchambuzi wetu ulilenga kwenye usemi wa FosB bidhaa za jeni, kwani maoni yao katika maeneo haya yamependekezwa kuchukua jukumu la unyogovu na inasababishwa na udhihirisho wa cocaine katika mifano ya panya [21, 22, 24]. Wakati wa kwanza kukagua viwango vya proteni ya FosB katika sampuli zetu za kibinadamu, ilikuwa wazi kwamba antibody yetu ya FosB iligundua bendi nyingi kuliko vile ilivyoripotiwa hapo awali kwenye sampuli za ubongo za panya na kikundi chetu na wengine wengi [1, 22]. Kwa sababu akili za binadamu ni masaa waliohifadhiwa baada ya kifo wakati sampuli za panya huondolewa na waliohifadhiwa ndani ya dakika mbili za kafara, tuliacha akili za panya on-site baada ya kutoa kafara kwa hadi masaa nane ili kubaini ikiwa bendi zinazofanana zitatoka. Walakini, kwa sababu hatukufuata muundo huo wa protini za FosB zilizopatikana katika sampuli za wanadamu, na kwa sababu hatukupata uhusiano wowote kati ya urefu wa PMI na viwango vya bendi mbali mbali kwenye sampuli za wanadamu, tulihitimisha kuwa bendi nyingi katika sampuli za ubongo wa binadamu haziwezi kuwa matokeo ya uharibifu wa proteni wa isoforms kubwa za FosB. Ingawa hatuwezi kudhibiti tofauti katika mashine ya proteni kati ya spishi, tunapendekeza kwamba baadhi ya bendi za kibinadamu zinaweza kutokana na utaftaji wa huduma ya FosB mRNA, na masomo ya baadaye kutoka kwa kikundi chetu yatashughulikia swali hili.

Matokeo ya awali kutoka kwa tafiti za panya yamepata kuongezeka kwa isoforms ya FosB katika HPC na PFC baada ya cocaine sugu [24]. Walakini, kutokana na kikundi chetu cha watu wanaotegemea cocaine tulipata kupungua kwa isoforms zote za FosB huko HPC, hakuna mabadiliko katika PFC ikilinganishwa na watu wanaodhibiti. Tunaamini hii inaweza kuwa ni kwa sababu ya tofauti za asili kati ya masomo ya panya na kesi za ulevi wa kibinadamu. Uchunguzi wa ulevi wa cocaine unadumu kwa sehemu ndogo tu ya maisha ya panya, na hakuna masomo ya ufundishaji wa ΔFosB hadi leo yamepita zaidi ya siku za 14 za udhibitishaji unaoendelea wa cocaine [1, 20]. Watumiaji wa kokeini ya kibinadamu wanaweza kuwa walevi kwa muda mrefu zaidi, ambao huweza kusababisha athari za nyumbani FosB jini ya kukandamizwa katika HPC. Kwa kuongeza, tafiti nyingi zimeonyesha kuwa ulevi wa muda mrefu kwa psychostimulants unaambatana na kazi ya utambuzi iliyopunguka [9, 49]. Kazi yetu ya hivi karibuni inaonyesha kuwa HPC ΔFosB ina jukumu muhimu katika kujifunza [28], na hivyo kupungua kwa HPC FosB kujieleza kwa jeni katika madawa ya kulevya ya cocaine iliyoonyeshwa hapa kunaweza kuwakilisha utaratibu wa kupungua kwa utambuzi katika ulevi wa psychostimulant. Na kupungua kujieleza ya FosB Jeni katika HPC, pia tuliona kupungua kwa viwango vya protini ya aina ya mgombea wa ΔFosB GluA2 na CaMKII, na molekuli zote hizi ni muhimu pia kwa kazi ya HPC na kujifunza [50] na wamehusishwa hapo awali na madawa ya kulevya [38, 51].

Katika HPC ya wagonjwa waliofadhaika, tuliona kupungua kwa protini nyingi za FosB, kulingana na ikiwa wagonjwa walikuwa wanachukua dawa za kukandamiza ugonjwa. Hii inaweza kuonyesha kuwa antidepressants ina athari tofauti juu ya splicing au utulivu wa FosB bidhaa za jeni, ingawa masomo yetu ya zamani kwenye panya hayakuonyesha tofauti yoyote kama hiyo [22]. Walakini, hakukuwa na tofauti yoyote katika usemi wa aina ya shabaha inayolenga katika HPC au PFC ya wagonjwa hawa. Ingawa unyogovu mkubwa mara nyingi unaambatana na shida za utambuzi [52], inawezekana kwamba HPC ΔFosB sio sababu pekee inayobadilishwa ili kujibu unyogovu. Wakati walanguzi wa cocaine walionyesha mabadiliko katika HPC ΔFosB na katika usemi wa jeni, unyogovu unaweza kuwa unasababisha njia tofauti za fidia zinazopunguza kupunguzwa kwa usemi wa GluA2 au CaMKII. Kwa hivyo, tafiti zijazo zitaangazia ikiwa mabadiliko katika usemi wa jeni wa HPC katika unyogovu na ulevi hutoka kwa njia kama hizo.

Ni muhimu kutambua kwamba idadi ya wanadamu inayotumiwa katika utafiti huu wanakosa homogeneity ya panya au mifano ya mapema. Kwa mfano, wagonjwa watano kati ya waliofadhaika waliteswa na ulevi, na wawili walikuwa na opiate kwenye bodi wakati wa kifo. Vivyo hivyo, sita kati ya watu wanaotegemea kansa walikuwa wametumia dawa za kutuliza maumivu katika miezi mitatu kabla ya kifo. Ingawa hii haishangazi, kwani unyogovu na madawa ya kulevya zina kiwango cha juu cha hali ya kufurahi [6, 7], inachanganya kutafsiri kwa matokeo. Hatuzingatii tofauti kubwa katika hatua zetu zozote zile za biokhemia kati ya masomo yanayotegemea cocaine ambaye alikuwa na dawa za kutuliza maumivu kwenye bodi na zile ambazo hazikufanya hivyo, wala hatuzingatii tofauti kati ya wagonjwa waliyo na unyogovu ambao walikuwa na utegemezi wa dutu na wale ambao hawakuonyesha (data iliyoonyeshwa ). Walakini, hii haitoi mwingiliano au athari za hali ya unyogovu na ulevi kwa hatua zetu. Badala yake, tunapoona kupungua sawa kwa kujieleza kwa HPC FosB na unyogovu na ulevi, inawezekana kwamba kupunguzwa kwa HPC FosB usemi wa jeni ni utaratibu wa kawaida kati ya hali hizi mbili na unaweza kuchangia utulivu. Uchunguzi wa dhana hii itahitaji vikundi vikubwa zaidi vya masomo ya wanadamu na masomo ya ziada ya preclinical.

Kwa kumalizia, tunaona kuwa nyingi FosB bidhaa za jeni zimepigwa chini katika HPC, lakini sio PFC, ya wanadamu wanaougua madawa ya kulevya na unyogovu. Ingawa hatuwezi kutengeneza uhusiano wa kiikolojia kati ya jambo hili na magonjwa ya ugonjwa huo, inawezekana kwamba inapungua kwa HPC ΔFosB na / au isoforms nyingine ya FosB inaweza kwa sehemu ya kufichua upungufu wa utambuzi unaohusishwa na unyogovu na ulevi, au kuchangia utulivu wa akili hizi. shida.

Shukrani

Waandishi wangependa kumshukuru Kenneth Moon kwa msaada bora wa kiufundi.

Msaada wa Mwandishi

  1. Imetengenezwa na ilitengeneza majaribio: PIA ya AJR.
  2. Ilifanya majaribio: PICHA ya AJR GT.
  3. Ilibadilishwa data: PICHA AJR.
  4. Waliochangiwa / vifaa / zana za uchangiaji: GT.
  5. Aliandika karatasi: PICHA AJR.

Marejeo

  1. 1. Robison AJ, Nestler EJ. Utaratibu wa maandishi na epigenetic ya ulevi. Nat Rev Neurosci. 2011; 12 (11): 623-37. Epub 2011 / 10 / 13. doi: 10.1038 / nrn3111 nrn3111 [pii]. alasiri: 21989194; PubMed Central PMCID: PMC3272277.
  2. 2. Fass DM, Schroeder FA, Perlis RH, Haggarty SJ. Utaratibu wa epigenetic katika shida ya mhemko: kulenga neuroplasticity. Neuroscience. 2014; 264: 112-30. Doi: 10.1016 / j.neuroscience.2013.01.041 pmid: 23376737; PubMed Central PMCID: PMC3830721.
  3. Tazama Ibara
  4. PubMed / NCBI
  5. Google
  6. Tazama Ibara
  7. PubMed / NCBI
  8. Google
  9. Tazama Ibara
  10. PubMed / NCBI
  11. Google
  12. Tazama Ibara
  13. PubMed / NCBI
  14. Google
  15. Tazama Ibara
  16. PubMed / NCBI
  17. Google
  18. 3. Menard C, Hode GE, Russo SJ. Pathogenesis ya unyogovu: Maarifa kutoka kwa masomo ya kibinadamu na ya panya. Neuroscience. 2015. Doi: 10.1016 / j.neuroscience.2015.05.053 pmid: 26037806.
  19. Tazama Ibara
  20. PubMed / NCBI
  21. Google
  22. Tazama Ibara
  23. PubMed / NCBI
  24. Google
  25. Tazama Ibara
  26. PubMed / NCBI
  27. Google
  28. Tazama Ibara
  29. PubMed / NCBI
  30. Google
  31. Tazama Ibara
  32. PubMed / NCBI
  33. Google
  34. Tazama Ibara
  35. PubMed / NCBI
  36. Google
  37. Tazama Ibara
  38. PubMed / NCBI
  39. Google
  40. Tazama Ibara
  41. PubMed / NCBI
  42. Google
  43. Tazama Ibara
  44. PubMed / NCBI
  45. Google
  46. Tazama Ibara
  47. PubMed / NCBI
  48. Google
  49. Tazama Ibara
  50. PubMed / NCBI
  51. Google
  52. Tazama Ibara
  53. PubMed / NCBI
  54. Google
  55. Tazama Ibara
  56. PubMed / NCBI
  57. Google
  58. Tazama Ibara
  59. PubMed / NCBI
  60. Google
  61. Tazama Ibara
  62. PubMed / NCBI
  63. Google
  64. Tazama Ibara
  65. PubMed / NCBI
  66. Google
  67. Tazama Ibara
  68. PubMed / NCBI
  69. Google
  70. Tazama Ibara
  71. PubMed / NCBI
  72. Google
  73. Tazama Ibara
  74. PubMed / NCBI
  75. Google
  76. Tazama Ibara
  77. PubMed / NCBI
  78. Google
  79. Tazama Ibara
  80. PubMed / NCBI
  81. Google
  82. Tazama Ibara
  83. PubMed / NCBI
  84. Google
  85. Tazama Ibara
  86. PubMed / NCBI
  87. Google
  88. Tazama Ibara
  89. PubMed / NCBI
  90. Google
  91. Tazama Ibara
  92. PubMed / NCBI
  93. Google
  94. Tazama Ibara
  95. PubMed / NCBI
  96. Google
  97. Tazama Ibara
  98. PubMed / NCBI
  99. Google
  100. Tazama Ibara
  101. PubMed / NCBI
  102. Google
  103. Tazama Ibara
  104. PubMed / NCBI
  105. Google
  106. Tazama Ibara
  107. PubMed / NCBI
  108. Google
  109. Tazama Ibara
  110. PubMed / NCBI
  111. Google
  112. Tazama Ibara
  113. PubMed / NCBI
  114. Google
  115. Tazama Ibara
  116. PubMed / NCBI
  117. Google
  118. Tazama Ibara
  119. PubMed / NCBI
  120. Google
  121. Tazama Ibara
  122. PubMed / NCBI
  123. Google
  124. Tazama Ibara
  125. PubMed / NCBI
  126. Google
  127. Tazama Ibara
  128. PubMed / NCBI
  129. Google
  130. Tazama Ibara
  131. PubMed / NCBI
  132. Google
  133. Tazama Ibara
  134. PubMed / NCBI
  135. Google
  136. Tazama Ibara
  137. PubMed / NCBI
  138. Google
  139. Tazama Ibara
  140. PubMed / NCBI
  141. Google
  142. Tazama Ibara
  143. PubMed / NCBI
  144. Google
  145. Tazama Ibara
  146. PubMed / NCBI
  147. Google
  148. Tazama Ibara
  149. PubMed / NCBI
  150. Google
  151. Tazama Ibara
  152. PubMed / NCBI
  153. Google
  154. 4. Keralapurath MM, Briggs SB, Wagner JJ. Utawala wa Cocaine huchochea mabadiliko katika upitishaji wa synaptic na utumbo wa plastiki katika hippocampus ya ventral. Baiolojia ya madawa ya kulevya. 2015. Doi: 10.1111 / adb.12345 pmid: 26692207.
  155. 5. Loureiro M, Kramar C, Renard J, Rosen LG, Laviolette SR. Uhamishaji wa cannabinoid katika Hippocampus Inawezesha Neurons za Nuksi na Moduli ya Thawabu na Salience ya Kihisia-Inayohusiana. Saikolojia ya kibaolojia. 2015. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2015.10.016 pmid: 26681496.
  156. 6. Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E. Unyogovu mkubwa na shida za matumizi ya dutu hii. Maoni ya sasa katika matibabu ya akili. 2008; 21 (1): 14-8. Doi: 10.1097 / YCO.0b013e3282f32408 pmid: 18281835.
  157. 7. Comorbidity: Kinga na Magonjwa mengine ya Akili. Katika: Huduma USDoHaH, hariri .: Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulehemu; 2010.
  158. 8. Tafet GE, Nemeroff CB. Viunga kati ya Dhiki na Unyogovu: Psychoneuroendocrinological, Maumbile, na Ushirikiano wa Mazingira. Jarida la neuropsychiatry na neurosciences ya kliniki. 2015: appineuropsych15030053. Doi: 10.1176 / appi.neuropsych.15030053 pmid: 26548654.
  159. 9. Cadet JL, Bisagno V. Neuropsychological Matokeo ya Matumizi ya Dawa sugu: Umuhimu kwa Njia za Tiba. Frontiers katika magonjwa ya akili. 2015; 6: 189. Doi: 10.3389 / fpsyt.2015.00189 pmid: 26834649; PubMed Central PMCID: PMC4713863.
  160. 10. Blier P. maduka ya dawa ya mikakati ya mapema ya kuanza kukomesha wasiwasi. Euro Neuropsychopharmacol. 2003; 13 (2): 57-66. jioni: 12650947. Doi: 10.1016 / s0924-977x (02) 00173-6
  161. 11. Januar V, Ancelin ML, Ritchie K, Saffery R, ​​Ryan J. BDNF mtangazaji wa methylation na tofauti za maumbile katika unyogovu wa maisha. Utafsiri wa akili. 2015; 5: e619. Doi: 10.1038 / tp.2015.114 pmid: 26285129; PubMed Central PMCID: PMCPMC4564567.
  162. 12. Covington HE 3rd, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O, et al. Vitendo vya kukandamiza vya inhibitors za histone deacetylase. J Neurosci. 2009; 29 (37): 11451-60. Epub 2009 / 09 / 18. 29 / 37 / 11451 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1758-09.2009 pmid: 19759294; PubMed Central PMCID: PMC2775805.
  163. 13. Maze I, Covington HE 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, et al. Jukumu muhimu la histone methyltransferase G9a katika utunzaji wa cocaine-ikiwa. Sayansi. 2010; 327 (5962): 213-6. Epub 2010 / 01 / 09. 327 / 5962 / 213 [pii] doi: 10.1126 / science.1179438 pmid: 20056891; PubMed Central PMCID: PMC2820240.
  164. 14. Massart R, Barnea R, Dikshtein Y, Suderman M, Meir O, Hallett M, et al. Jukumu la methylation ya DNA katika kiini hujilimbikiza katika utashi wa kutamani cocaine. Jarida la neuroscience: jarida rasmi la Jamii la Neuroscience. 2015; 35 (21): 8042-58. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3053-14.2015 pmid: 26019323.
  165. 15. Ruffle JK. Neurobiolojia ya Masi ya kulevya: FosB (Delta) ni nini? Jarida la Amerika la unyanyasaji wa dawa za kulevya na pombe. 2014; 40 (6): 428-37. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933840 jioni: 25083822.
  166. 16. Nestler EJ. FosB: mdhibiti wa maandishi ya dhiki na majibu ya kukandamiza. Eur J Pharmacol. 2014. Doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 pmid: 25446562.
  167. 17. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Phosphorylation ya DeltaFosB inaelekeza utulivu wake katika vivo. Neuroscience. 2009; 158 (2): 369-72. Epub 2008 / 12 / 02. S0306-4522 (08) 01596-0 [pii] doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 pmid: 19041372; PubMed Central PMCID: PMC2734485.
  168. 18. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, et al. Utaratibu wa kutegemeana na tegemeo la Proteasome kwa uhamishaji wa FosB: kitambulisho cha vikoa vya uharibifu wa FosB na athari kwa utulivu wa DeltaFosB Eur J Neurosci. 2007; 25 (10): 3009-19. Epub 2007 / 06 / 15. EJN5575 [pii] doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x pmid: 17561814.
  169. 19. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Udhibiti wa utulivu wa DeltaFosB na phosphorylation. J Neurosci. 2006; 26 (19): 5131-42. Epub 2006 / 05 / 12. 26 / 19 / 5131 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 pmid: 16687504.
  170. 20. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, et al. Majibu ya Kujiendesha na ya Kimuundo kwa Cocaine sugu Inahitaji Kitanzi Kingi kinachojumuisha DeltaFosB na Kalsiamu / Calmodulin-Dependent Protein Kinase II katika Shell Accumbens. J Neurosci. 2013; 33 (10): 4295-307. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013 pmid: 23467346.
  171. 21. Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D, Robison AJ, Dietz DM, et al. Mzunguko wa mbele wa kortini kwa unyogovu- na tabia zinazohusiana na wasiwasi zilizopatanishwa na cholecystokinin: jukumu la DeltaFosB. J Neurosci. 2014; 34 (11): 3878-87. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 pmid: 24623766; PubMed Central PMCID: PMC3951691.
  172. 22. Vialou V, Thibault M, Kaska S, Cooper S, Gajewski P, Eagle A, et al. Utengenzaji tofauti wa isoforms ya FosB katika ubongo wote na fluoxetine na dhiki sugu. Neuropharmacology. 2015; 99: 28-37. Doi: 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 pmid: 26164345.
  173. 23. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Uingizaji wa deltaFosB katika miundo ya ubongo inayohusiana na thawabu baada ya dhiki sugu. J Neurosci. 2004; 24 (47): 10594-602. Epub 2004 / 11 / 27. 24 / 47 / 10594 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 pmid: 15564575.
  174. 24. Perrotti LI, WeRa Weaver, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Njia tofauti za DeltaFosB zinazoingia katika ubongo na dawa za kulevya. Shinikiza. 2008; 62 (5): 358-69. Epub 2008 / 02 / 23. Doi: 10.1002 / syn.20500 pmid: 18293355; PubMed Central PMCID: PMC2667282.
  175. 25. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Uonyeshaji wa deltaFosB ya uandishi katika maandishi inadhibiti usikivu wa cocaine. Asili. 1999; 401 (6750): 272-6. Epub 1999 / 09 / 28. Doi: 10.1038 / 45790 pmid: 10499584.
  176. 26. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE 3rd, Dietz DM, Ahnishi YN, et al. DeltaFosB katika mizunguko ya ujira wa ubongo inaingiliana na kukabiliana na mafadhaiko na majibu ya kukandamiza. Nat Neurosci. 2010; 13 (6): 745-52. Epub 2010 / 05 / 18. nn.2551 [pii] doi: 10.1038 / nn.2551 pmid: 20473292; PubMed Central PMCID: PMC2895556.
  177. 27. Robison AJ, Vialou V, Sun HS, Labonte B, S AG, Dias C, et al. Fluoxetine inabadilisha Kichocheo cha CaMKIIalpha katika nyongeza za nyuklia za kudhibiti DeltaFosB Kufunga na Athari za Kukandamiza. Neuropsychopharmacology. 2013. Doi: 10.1038 / npp.2013.319 pmid: 24240473.
  178. 28. Eagle AL, Gajewski PA, Yang M, Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. Uzoeaji wa Utegemezi wa Hippocampal DeltaFosB Udhibiti wa Kujifunza. J Neurosci. 2015; 35 (40): 13773-83. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 pmid: 26446228.
  179. 29. Papakostas GI, Culpepper L. Kuelewa na kusimamia Utambuzi katika Mgonjwa aliye na Mhemko. J Clin Saikolojia. 2015; 76 (4): 418-25. Doi: 10.4088 / JCP.13086ah1c pmid: 25919832.
  180. 30. Evans VC, Iverson GL, Yatham LN, Lam RW. Urafiki kati ya utendaji wa neva na utambuzi wa kisaikolojia katika machafuko makubwa ya unyogovu: uhakiki wa kimfumo. J Clin Saikolojia. 2014; 75 (12): 1359-70. Doi: 10.4088 / JCP.13r08939 pmid: 25551235.
  181. 31. Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Psychostimulants na utambuzi: mwendelezo wa uamsho wa tabia na utambuzi. Pharmacol Rev. 2014; 66 (1): 193-221. Doi: 10.1124 / pr.112.007054 pmid: 24344115; PubMed Central PMCID: PMC3880463.
  182. 32. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Jukumu muhimu la jenasi ya fosB katika vitendo vya Masi, simu za rununu, na tabia ya kushonwa sugu kwa elektroni. J Neurosci. 1998; 18 (17): 6952-62. Epub 1998 / 08 / 26. jioni: 9712664.
  183. 33. Pierce RC, Wolf ME. Neuroadaptations ya Psychostimulant-ikiwa katika nukta hujilimbikiza maambukizi ya receptor ya AMPA. Mitazamo ya Barabara ya Baridi ya Baridi katika dawa. 2013; 3 (2): a012021. Doi: 10.1101 / cshperspect.a012021 pmid: 23232118; PubMed Central PMCID: PMC3552338.
  184. 34. Luscher C. Cocaine-evoke plasticity ya usambazaji wa kusisimua katika eneo lenye sehemu ya ndani. Mitazamo ya Barabara ya Baridi ya Baridi katika dawa. 2013; 3 (5): a012013. Doi: 10.1101 / cshperspect.a012013 pmid: 23637310; PubMed Central PMCID: PMC3633178.
  185. 35. Greybeal C, Kiselycznyk C, Holmes A. Mapungufu yaliyosababishwa na mafadhaiko katika utambuzi na hisia: jukumu la glutamate. Curr Juu Behav Neurosci. 2012; 12: 189-207. Doi: 10.1007 / 7854_2011_193 pmid: 22261703; PubMed Central PMCID: PMC3877736.
  186. 36. Duman RS. Pathophysiology ya unyogovu na matibabu ya ubunifu: kurekebisha miunganisho ya synaptic ya glutamatergic. Dialogues Kliniki Neurosci. 2014; 16 (1): 11-27. alasiri: 24733968; PubMed Central PMCID: PMC3984887.
  187. 37. Zarate C, Duman RS, Liu G, Sartori S, Quiroz J, Murck H. dhana mpya za unyogovu sugu wa matibabu. Ann NY Acad Sci. 2013; 1292: 21-31. Doi: 10.1111 / nyas.12223 pmid: 23876043; PubMed Central PMCID: PMC3936783.
  188. 38. Robison AJ. Jukumu linaloibuka la CaMKII katika ugonjwa wa neuropsychiatric. Mwenendo Neurosci. 2014; 37 (11): 653-62. Doi: 10.1016 / j.tins.2014.07.001 pmid: 25087161.
  189. 39. Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES, Zeng L, et al. Uingiliaji wa cyclin-tegemezi la kinase 5 kwenye hippocampus na mshtuko sugu wa elektroni: jukumu la [Delta] FosB. J Neurosci. 2000; 20 (24): 8965-71. Epub 2000 / 01 / 11. 20 / 24 / 8965 [pii]. jioni: 11124971.
  190. 40. Mlewski EC, Krapacher FA, Ferreras S, Paglini G. Utaratibu ulioimarishwa wa activator wa Cdk5 p25 baada ya utawala wa d-amphetamine kali na sugu. Ann NY Acad Sci. 2008; 1139: 89-102. Doi: 10.1196 / annals.1432.039 pmid: 18991853.
  191. 41. Bignante EA, Rodriguez Manzanares PA, Mlewski EC, Bertotto ME, Bussolino DF, Paglini G, et al. Kuhusika kwa septal Cdk5 katika kuibuka kwa wasiwasi mwingi unaosababishwa na mafadhaiko. Neuropsychopharmacology ya Ulaya: jarida la Chuo cha Ulaya cha Neuropsychopharmacology. 2008; 18 (8): 578-88. Doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.02.007 pmid: 18406108.
  192. 42. Seiwell AP, Reveron ME, Duvauchelle CL. Ongezeko la kujieleza kwa Cdk5 katika panya baada ya ufikiaji mfupi wa cocaine inayojisimamia mwenyewe, lakini sio baada ya vikao vya muda mrefu. Neurosci Lett. 2007; 417 (1): 100-5. Doi: 10.1016 / j.neulet.2007.02.043 pmid: 17339080; PubMed Central PMCID: PMC1876973.
  193. 43. Taylor JR, Lynch WJ, Sanchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA. Uzuiaji wa Cdk5 kwenye mkusanyiko wa kiini huongeza athari za kuchochea locomotor na motisha ya motisha. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (10): 4147-52. Epub 2007 / 03 / 16. 0610288104 [pii] doi: 10.1073 / pnas.0610288104 pmid: 17360491; PubMed Central PMCID: PMC1820723.
  194. 44. Quirion R, Robitaille Y, Martial J, Chabot JG, Lemoine P, Pilapil C, et al. Akili ya receptor ya ubongo wa binadamu kwa kutumia sehemu zote za ulimwengu: njia ya jumla ambayo hupunguza sanaa ya tishu. Shinikiza. 1987; 1 (5): 446-54. Epub 1987 / 01 / 01. Doi: 10.1002 / syn.890010508 pmid: 2850625.
  195. 45. Matumaini BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Kuingizwa kwa tata ya AP-1 ya kudumu inayojumuisha protini kama Fos-kama iliyo katika ubongo na cocaine sugu na tiba zingine sugu. Neuron. 1994; 13 (5): 1235-44. Epub 1994 / 11 / 01. 0896-6273 (94) 90061-2 [pii]. jioni: 7946359. doi: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2
  196. 46. Nye HE, Tumaini BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Masomo ya kifamasia ya udhibiti wa ujanibishaji sugu wa antijeni unaohusiana na FOS na cocaine katika striatum na mkusanyiko wa kiini. J Theracol Exp Ther. 1995; 275 (3): 1671-80. Epub 1995 / 12 / 01. jioni: 8531143.
  197. 47. Chen J, Kelz MB, Tumaini BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antijeni zinazohusiana na Fos zinazohusiana na aina: anuwai anuwai ya deltaFosB iliyowekwa ndani ya ubongo na matibabu sugu. J Neurosci. 1997; 17 (13): 4933-41. Epub 1997 / 07 / 01. jioni: 9185531.
  198. 48. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Uonyeshaji wa sababu ya maandishi [Delta] FosB kwenye ubongo inadhibiti usikivu wa cocaine. Asili. 1999; 401 (6750): 272-6. http://www.nature.com/nature/journal/v401/n6750/suppinfo/401272a0_S1.html. jioni: 10499584
  199. 49. Buchta WC, Riegel AC. Cocaine sugu inasumbua mifumo ya kujifunza ya mesocortical. Ubongo Res. 2015; 1628 (Pt A): 88-103. Doi: 10.1016 / j.brainres.2015.02.003 pmid: 25704202; PubMed Central PMCID: PMC4739740.
  200. 50. Shonesy BC, Jalan-Sakrikar N, Cavener VS, Colbran RJ. CaMKII: substrate ya Masi ya unastiki wa uso na kumbukumbu. Maendeleo katika biolojia ya Masi na sayansi ya kutafsiri. 2014; 122: 61-87. Doi: 10.1016 / B978-0-12-420170-5.00003-9 pmid: 24484698.
  201. 51. Loweth JA, Tseng KY, Wolf ME. Marekebisho katika upitishaji wa receptor ya AMPA kwenye kiini huchangia kuingiza tamaa ya cocaine. Neuropharmacology. 2014; 76 Pt B: 287-300. Doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.061 pmid: 23727437; PubMed Central PMCID: PMC3836860.
  202. 52. Culpepper L. Athari ya unasibu mbaya ya unyogovu juu ya utambuzi na kazi ya kila siku. J Clin Saikolojia. 2015; 76 (7): e901. Doi: 10.4088 / JCP.13086tx4c pmid: 26231021.