Madawa ya kulevya kama Pathology ya Neuroplasticity iliyowekwa (2007)

1. ¹Idara za Neuroscience, Chuo Kikuu cha Matibabu cha Carolina Kusini, Charleston, SC, USA
2. ²Idara ya Saikolojia, Kituo cha Matibabu cha Philadelphia VA, Chuo Kikuu cha Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Mwandishi: Dr P Kalivas, Idara za Neurosciences, Chuo Kikuu cha Matibabu cha Carolina Kusini, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Simu: + 1 843 792 4400; Faksi: + 1 843 792 4423; Barua pepe: [barua pepe inalindwa]

abstract

NEUROPLASTICITY NA MIFUKO YA DADA

Kwa hakiki hii, neuroplasticity itatekelezwa kwa vikundi viwili: kwanza, mabadiliko ya muda mfupi ya utendaji wa neuronal ambayo yanaendelea kwa masaa hadi wiki ya kukomesha madawa, na pili, mabadiliko thabiti ya kudumu kutoka kwa wiki hadi mabadiliko ya kudumu. Neuroplasticity ya muda inalingana na mabadiliko muhimu ambayo yanakumbwa na tabia mpya, wakati neuroplasticity inalingana na habari thabiti ambayo hupatikana ili kuelekeza utekelezwaji wa tabia ya kujifunza. Kwa ulevi, hatua hizi kwa ujumla zinaelezewa kama tabia ya kukuza madawa ya kulevya (yaani, kujifunza kuwa addiction), na hali thabiti ya kukabiliwa na hatari ya kuanza tena baada ya kuacha kutumia dawa za kulevya. Ukuzaji wa ulevi hupatikana kwa kawaida kupitia utumiaji wa dawa za kijamii mara kwa mara, na inahusisha mabadiliko mengi ya muda mfupi katika kemia ya ubongo na fiziolojia kwa msingi wa nadharia ya dawa ya dawa yenyewe (Nestler, 2005). In Kielelezo 1a, hatua hii inajulikana kama matumizi ya kijamii. Hatua ya pili inatekelezwa na dharau za mara kwa mara za dawa za kulevya na ni msingi wa uvumilivu wa mabadiliko katika fiziolojia ya synaptic ya mizunguko ya ubongo kudhibiti utambuzi na mhemko kwa ushawishi muhimu wa mazingira. Hii imeonyeshwa katika Kielelezo 1a kama hatua mbili za kurudi tena. Awamu ya kwanza ya kurudi nyuma hufafanuliwa kama kurudi tena kudhibitiwa, pili kama kulazimisha kurudi tena. Kurudishwa nyuma kwa hali inahusu mchakato wa kufanya maamuzi ambamo mpotovu huamua kurudi tena. Kwa mfano, mtu huyo anaweza kufanya uchaguzi kati ya kumsaidia mtoto wao kwa kazi ya nyumbani au kunywa glasi ya divai. Katika hatua hii, madawa ya kulevya mara nyingi hufanya uchaguzi sahihi wa kijamii. Kwa kurudisha tena kwa nguvu, mtu huyo hafanyi chaguo la ufahamu. Mfano moja kwa moja kurudi nyuma.

Kwa wazi, kurudi tena kwa dharura ni awamu kali zaidi ambayo, kama tutakavyoona, ina malengo ya neuropathological ya kukuza uingiliaji wa dawa. Kama inavyoonyeshwa katika Kielelezo 1, tutapendekeza kuelekea mwisho wa hakiki hii kwamba kwa msingi wa neuropatholojia ya kurudi tena kwa nguvu kuwa fomu ya neuroplasticity, jukumu la msingi la psychopharmacology katika kutibu ulevi ni kukuza madawa ambayo husababisha kudorora tena kwa nguvu. Kwa maneno mengine, kati ya maduka ya dawa yenye thamani zaidi yatakuwa yale ambayo yanawezesha kufanya maamuzi kwa vitendo, ikimruhusu mtu huyo aliyechaguliwa kuchagua asichukue dawa hiyo. Kwa kulinganisha, mabadiliko kutoka kurudi tena kwa matumizi ya kijamii au kukomesha ni bora kutibiwa na mchanganyiko wa duka la dawa na hatua za kitabia ambazo zinasisitiza na kuunga mkono maamuzi sahihi (Shaba et al, 2005). Kwa mfano, kuingilia kati kwa tabia kunaweza kutoka kwa njia za kawaida kama vile mafunzo ya kuangamiza na tiba ya tabia ya utambuzi, kupata kazi ya kudumu au kuungana tena na wapendwa.

Hatua za ulezi na hatua za ujifunzaji wa malipo ya kawaida

Kielelezo 1b hujaribu kuelezea uelewa wetu wa sasa wa kumbukumbu za thawabu ya kibaolojia na michakato ya kujifunza kwenye hatua za ulevi (Kelley, 2004; LaLumiere na Kalivas, 2006). Kwa hivyo, kupatikana kwa kumbukumbu na kukuza majibu ya tabia ya kukabiliana na kuchochea muhimu inajulikana kama upatikanaji na inalingana na utumiaji wa dawa za kijamii. Mpango mwenza wa kurudi nyuma umewekwa ni kumbukumbu ya upungufu wa kumbukumbu, ambayo ni, kumbukumbu ambazo zinabadilishwa maneno na hutumiwa katika kufanya maamuzi ya ufahamu. Mwishowe, kurudi tena kwa nguvu kunaweza kuzingatiwa sawa na tabia au kumbukumbu za kiutaratibu. Kurudishwa kwa kumbukumbu za kiutaratibu sio kwa maneno, na inaongoza utekelezaji usio na fahamu wa tabia ya kuendana ya gari. Tabia hizi zinajifunza vizuri na zinaendelea kwa ufanisi bila kufanya maamuzi yanayoendelea (kwa mfano, kupanda baiskeli, au kufungua mlango wa jokofu wakati wa njaa).

Kumekuwa na maendeleo makubwa katika muongo mmoja uliopita katika ufahamu wetu wa msingi wa mzunguko wa ubongo na neurotransmitters kucheza majukumu muhimu katika jinsi kumbukumbu za motisha hupatikana, na tabia za kujifunza zimetekelezwa. Kwa kufurahisha, maarifa haya mengi yametokana na mchakato wa ugunduzi mdogo kati ya watafiti wanaosoma njia za ujifunzaji wa kawaida wa motisha na wale wanaosoma madawa ya kulevya kama njia ya kujifunza katika kawaida. Kielelezo 1b inaonyesha jinsi mzunguko wa ubongo muhimu na ramani inayolingana ya neurotransmitters kwenye hatua za ulevi. Kwa hivyo, kujifunza kujihusisha na dawa za kulevya kwa njia ya ujumuishaji wa dawa za kijamii kunahusisha seli za dopamine katika eneo la tezi ndogo ya hewa (VTA) ambayo hutoa dopamine ndani ya gamba la utangulizi (PFC), amygdala, na nuclei accumbens (NA) (Berridge na Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Mwenye hekima, 2004; Jones na Bonci, 2005). Mlolongo mmoja busara unaoungwa mkono na mifano ya wanyama ni kwamba wakati utaftaji-wa dawa za kulevya unakuwa umejifunza vizuri, utegemezi wa tabia juu ya makadirio ya glutamatergic kutoka PFC hadi NA yanaibuka (Pierce na Kalivas, 1997; Kardinali na Everitt, 2004; Mbwa mwitu et al, 2004). Kwa hivyo, kurudi tena kwa udhibiti kunategemea sana kurudishiwa kwa kumbukumbu zinazohusiana na dawa na kuunganishwa kwa kumbukumbu hizi za kupunguka kupitia makadirio ya glutamatergic kutoka PFC hadi NA. Wakati glutamate inaendelea kuchukua jukumu kubwa kwa kurudi tena kwa mtindo huu, mzunguko wa glutamatergic mzunguko kutoka kupungua zaidi, mzunguko wa mtangulizi wa hali ya juu hadi tabia ya mzunguko inayojumuisha jenereta za mfano za magari ya cortico-striato-thalamic, na kumbukumbu za kiutaratibu ambazo zinaongoza ushiriki wa fahamu. tabia iliyojifunza vizuri (Barnes et al, 2005; Everitt na Robbins, 2005).

Iliyosalia ya hakiki hii inajumuisha mgawanyiko mkubwa wa neuroplasticity chini ya hatua za ulevi, na ujumuishaji wa neuroplasticity hii katika matarajio ya maendeleo mpya ya madawa ya kulevya kwa mabadiliko ya madawa ya kulevya kutoka kwa kulazimishwa kurudi kwa kurudi tena.

DHAMBI YA KUFUNGUA MFIDUO WA MFIDUO WA MUDAU

Kama ilivyoainishwa ndani Kielelezo 1ulaji wa mara kwa mara wa dawa za kulevya (matumizi ya dawa za kijamii) inajumuisha kutolewa mara kwa mara kwa dopamine kutoka seli katika VTA ndani ya PFC, tata ya striatal (pamoja na NA), na amygdala. Mzunguko huu unaonyeshwa katika Kielelezo 2a. Pamoja na uhamasishaji unaofaa wa kibaolojia, dawa zote za kuongeza madawa huongeza kutolewa kwa dopamini ndani ya mzunguko huu, pamoja na njia tofauti za Masi (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Ushirika kati ya maambukizi ya dopamine iliyoongezeka na tabia ya kujifunza ili kupata thawabu imesababisha kuelewa kwamba kutolewa kwa dopamine ni tukio muhimu kuwezesha kujifunza. Kwa hivyo, tafiti nyingi zinaonyesha kuwa kuzuia maambukizi ya dopamine kunapunguza motisha na ujifunzaji, wakati kuchochea dopamine kawaida huendeleza kupatikana kwa tabia za kujifunza. Kutolewa kwa dopamine kumetangazwa ili kusisimua hafla na usiti, na kujenga hisia za ndani kwamba hii ni tukio muhimu ambalo linahitaji ukuzaji wa majibu ya tabia (Berridge na Robinson, 1998). Tofauti muhimu zipo kati ya dopamine iliyotolewa na dawa za kulevya vs motisha inayofaa ya mazingira, na tofauti hizi hufikiriwa kuwa muhimu kwa maendeleo ya utaftaji wa madawa ya kulevya uliodhibitiwa na wenye nguvu.

Kielelezo 2b inaonyesha tofauti mbili kuu kati ya kutolewa kwa dopamine kufuatia uhamasishaji wa kibaolojia vs kufuatia mfiduo wa dawa ya kulevya. Kwanza, kutolewa kwa dopamine na dawa za kuongeza nguvu ni ya hali ya juu na ya muda kuliko inaweza kupatikana kwa njia za kiufundi. Kwa ufupi, duka la dawa ya dawa ya kulevya hutoa kutolewa kwa dopamine zaidi ya mipaka ya kisaikolojia kwa kushinda mifumo ya kawaida ya homeostatic ya kudhibiti kutolewa kwa dopamine. Kwa mfano, psychophidants-kama amphetamine huzuia kuondoa dopamine kutoka kwa dalili, na katika hali zingine kukuza kutolewa kwa dopamine ya presynaptic (Imewekwa et al, 1993), wakati dawa zingine kama nikotini au opioids hubadilisha udhibiti wa maoni ya seli za dopamine, na kusababisha kuongezeka kwa shughuli za seli ya dopamine. Kwa hivyo, nikotini inakuza maambukizi ya glutamate ya kufurahisha katika VTA, wakati opioids hupunguza kutolewa kwa GABA ya inhibitory kwenye neuropu ya dopamine (Nader na van der Kooy, 1997; Laviolette na van der Kooy, 2004; Pierce na Kumaresan, 2006). Tofauti kuu ya pili iliyoonyeshwa katika Kielelezo 2b kati ya kutolewa kwa dopamine iliyosababishwa na dawa za kulevya na ambayo hutolewa na uchochezi wa kibaolojia, ni kwamba uvumilivu unakua kwa kutolewa kwa dopamine na ushawishi wa kibaiolojia, wakati madawa ya kulevya huleta dopamine kila wakati dawa inachukuliwa. Katika watumiaji sugu, dosing iliyoongezeka inahitajika kwa sababu ya uvumilivu, lakini kwa kipimo cha kutosha, ongezeko la dopamine hujitokeza vizuri. Isipokuwa kwa hii ni pamoja na binges na psychostimulants kama amphetamine, ambayo inaweza kusababisha kupungua kwa muda mfupi kwa watumiaji wa dopamine na kichocheo cha muda mrefu ambao wameripoti kutokujali kabisa au kuvumiliana kwa athari za kueneza kwa dawa kupitia mifumo ambayo bado haijulikani (Martinez et al, 2007). Kwa hivyo, kwa tuzo za kibaolojia, mara tu mtu amejifunza tabia inayofaa zaidi kupata thawabu, kutolewa kwa dopamine kuwezesha kujifunza zaidi sio lazima na haifanyi (Deutch na Roth, 1990; Schultz, 2004). Walakini, ni muhimu kutambua kwamba dopamine inaendelea kuashiria kuwasili kwa thawabu na hali ya kuchochea (Schultz, 1998). Mfano majibu ya kuangalia. Kwa hivyo, ndani ya vigezo vya kisaikolojia, dopamine hutumikia kazi mbili, (1) kuwezesha ujifunzaji wa mwanzo wa kukabiliana na kukabiliana na uchochezi muhimu, na (2) kudhibiti habari inayorudisha nyuma ya habari inayohitajika kutekeleza majibu ya tabia ya kukabiliana wakati hali ya mazingira inatabiri kuwa chakula inakaribia. Kwa kulinganisha, kila utawala wa tuzo ya madawa ya kulevya inahusishwa na kutolewa kwa dopamine inayotarajiwa kukuza ujifunzaji mpya (yaani, vyama vipya kati ya dawa na mazingira) au kuimarisha kujifunza mapema, na vile vile kumtia mtu adabu. kutekeleza tabia ya utaftaji wa dawa za kulevya (yaani kurudi tena). Katika mifano ya wanyama, mifano inaweza pia kuongeza majibu ya vichocheo na hivyo kutoa mwitikio wa kuhisi kwa kipimo fulani cha kichocheo. Kwa njia hii, matumizi ya kurudia ya dawa za kulevya huongeza uhusiano kati ya madawa na matukio ya maisha, wakati ushawishi muhimu wa kibaolojia haufanyi. Hii inaweza kusababisha kwanini matumizi ya mara kwa mara ya dawa husababisha tabia za kutafuta madawa ya kulevya kuingia kwa kila sehemu ya maisha ya kila siku mtu huyo anakuwa tegemezi zaidi.

Kama ilivyoonyeshwa hapo juu, dawa tofauti za dhuluma huondoa dopamine kupitia njia tofauti za Masi. Mojawapo ya vitendo vya ethanol ni uanzishaji wa mfumo wa opioid wa endoini ili ikiwa receptors za opiate zimezuiliwa na mpinzani kama vile naltrexone, ongezeko la dopamine linalosababishwa na pombe halifanyiki na malipo yamefungiwa (Gonzales na Weiss, 1998). Kwa hivyo, dhihirisho la tabia ya ujasusi katika madawa ya kibinadamu yanaweza kutofautiana kulingana na dawa. Katika addicts za heroin, kwa mfano, matumizi ya mara kwa mara ya dawa za kulevya hutoa uvumilivu ulio na alama zilizo na hali zinazozalisha majibu yanayokinzana na dawa za kulevya au majibu kama ya kujiondoa (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Cows za madawa ya kulevya katika madawa ya kulevya ya cocaine hutoa tamaa ya cocaine na uanzishaji wa limbic (Childress et al, 1999) na kutolewa kwa dopamine iliyodhibitishwa (Volkow et al, 2006). Kwa jumla, kwa walevi wa kibinadamu, uvumilivu ni neuroadaptation mara nyingi huzingatiwa hata katika walevi wa cocaine (O'Brien et al, 2006). Hii inasababisha kuongezeka kwa kipimo cha dawa zinazojitegemea kufanikiwa athari za dawa zilizopatikana hapo awali.

Dopamine-Imesababisha Neuroplasticity Chini ya Maendeleo ya Kudhibiti na Kurudisha Tena

D1 na delta-FosB ishara mkasaji

Kutolewa kwa dopamine na dawa muhimu za kuchochea au za kuongeza nguvu huleta mabadiliko katika jinsi neuron inavyounganisha neurotransuction ya kufurahisha na ya kuzuia. Madhara ya uanzishaji wa dopamine receptor ni ngumu na tofauti zinapatikana kati ya uanzishaji wa D1-kama vs Vipokezi kama vile D2 kulingana na uwepo wa ujanibishaji wa kabla na wa postynaptic ndani ya mzunguko wa ndani wa kiini kilichopewa. Kuna maoni kadhaa bora yanayoelezea hali ya sasa ya maarifa kuhusu kuashiria dopamine kwani inafanikiwa na ulevi na kujifunza kwa motisha (Berke na Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Kwa madhumuni yetu, Kielelezo 3 inaonyesha baadhi ya matukio muhimu yaliyowekwa moja kwa moja na uanzishaji wa receptor ya D1 ambayo inadhaniwa kuwa ni maagizo muhimu ya kukuza mabadiliko endelevu ya fonolojia ya uti wa mgongo ambayo inasababisha uanzishwaji wa tabia thabiti za matukio muhimu, na vile vile tabia mbaya za utaftaji wa dawa za kulevya. Kwa kweli, kasino hii ya kuashiria inajumuisha mabadiliko katika uandishi wa jeni na ukarabati wa chromatin ambayo hufikiriwa kupitisha mabadiliko kutoka kwa matumizi ya kijamii hadi kurudi tena kwa sheria na kulazimishwa. Kwa hivyo, kuchochea kwa receptors za D1 kwenye striatum na cortex huongeza cAMP, protini kinase-protini kinase (PKA), na proteni ya kujumlisha cAMP (CREB) ambayo inakuza uandishi wa jeni nyingi zilizoingizwa katika ulevi, kama vile cfos, deltaFosB, Homer, na preprodynorphin (Kuumiza na Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung na Nestler, 2003; Benavides na Bibb, 2004). Kwa kweli, kuongezeka kwa CREB katika NA na, kwa kiwango kidogo, VTA imeunganishwa na uimarishaji wa nguvu inayotokana na dawa (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Ingawa sio dawa zote za kuongeza madawa ya kulevya zinaonekana kuongeza CREB kwenye visu (Pandey et al, 2004), overexpression ya CREB katika mkusanyiko huzuia athari nzuri za psychostimulants, muo opioid, na thawabu ya kibaolojia, ilhali utaftaji mwingi wa athari kubwa ya CREB inakuza thawabu ya dawa (Baroti et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung na Nestler, 2003). Kwa kufurahisha, tafiti zingine zinaonyesha kuwa CREB ni muhimu kwa athari za thawabu za dawa za kulevya na uimarishaji wa kibaolojia (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), ikitoa uwezekano kwamba kanuni ya papo hapo ya CREB inahitajika kwa tabia iliyohamasishwa, uvumbuzi unaorudiwa wa CREB unachochea uvumilivu kwa athari za utiaji nguvu za kuchochea. Jeni zingine zilizodhibitiwa na CREB, kama vile preprodynorphin, NAC-1, na Homer, bila shaka huchangia athari ya fidia inayoongeza CREB kupunguza thamani ya thawabu ya dawa. Kwa mfano, dynorphin iliyoongezeka inazuia shughuli za seli za dopamine na kutolewa kwa dopamine ya presynaptic (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), na overexpression ya virusi ya NAC-1 au Homer1c kwenye accumbens inazuia ukuzaji wa tabia za motor zilizohimizwa na cocaine iliyorudiwa (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Kwa kweli, mbili ya protini hizi, prerodynorphin na NAC-1 zinaonyesha uvumbuzi wa kudumu katika kutokujiondoa, kuonyesha kizuizi cha kudumu cha malipo ya dawa (Kuumiza na Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Kwa bahati mbaya, kama inavyojadiliwa kwa undani hapo chini, kushuka kwa thawabu ya dawa ya dawa pia kunaweza kupanuka kwa tuzo za kibaolojia.

Ya jeni zilizodhibitiwa na CREB, kuongezeka kwa mdhibiti wa maandishi, deltaFosB, imeonekana kuvutia sana (Nestler et al, 2001). Kuongezeka kwa wasanifu wengi wa maandishi na jeni za mapema za dawa za kulevya au kichocheo cha kibaolojia, kama vile cfos, Arc, Homer1a, na nyembamba, hupungua baada ya kufichua mara kwa mara. Kwa kulinganisha, deltaFosB hujilimbikiza katika uwanja wa dopamine-terminal kwenye kortini na striatum (Nestler et al, 2001; McClung na Nestler, 2003). Mkusanyiko huu hutokea kwa kujibu usimamizi usiojulikana wa dawa zote za unyanyasaji zilizopimwa hadi leo, na vile vile kujibu ushawishi wa mara kwa mara wa biolojia. Kwa hivyo, mkusanyiko wa deltaFosB ni muhimu sana kwa kujifunza na kukuza tabia za motisha kwa ujumla. Katika kesi ya madawa ya kulevya, kuvuruga kwa kitabia au maumbile ya kasino hii kunazuia ukuzaji wa aina fulani ya tabia ya kuhusishwa na tabia ya ulaghai, kama tabia ya gari zilizo na hisia (Nestler et al, 2001; McClung na Nestler, 2003). Akin kwa jeni iliyosimamiwa na CREB, aina kadhaa za jeni zilizosimamiwa moja kwa moja na deltaFosB zinaweza kuwa fidia na kutumika kupunguza kikomo cha uimarishaji wa madawa, na labda utaftaji wa dawa za kulevya (Nestler, 2005). Kwa hivyo, kuletwa kwa phdk5 phsophorylates dopamine iliyosimamiwa na phosphatase DARPP-32, na hivyo kuzuia fosforasi yake na uanzishaji na PKA (Benavides na Bibb, 2004). Walakini, kuletwa kwa jeni zingine na deltaFosB kunaweza kukuza thawabu ya dawa na uchunguzi mwingi unaonyesha kuwa utaftaji wa DeltaFosB huongeza thawabu ya dawa (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Mifano ya kanuni ya jeni ya deltaFosB ambayo inaweza kukuza thawabu ya dawa ikiwa ni pamoja na ujanibishaji wa GluR2 kwenye ganda la accumbens (Todtenkopf et al, 2006), na kukandamiza usemi wa dynorphin (Zachariou et al, 2006). Kwa kweli, uingizwaji wa deltaFosB na bidhaa za gene inasimamia zinaonekana kuwa za muda mfupi na zinafanya kawaida wakati wa kujiondoa. Kwa hivyo, ingawa ni muhimu kwa upatikanaji wa tabia ya kutafuta madawa ya kulevya, deltaFosB yenyewe sio mfano wa neuroplasticity iliyosimamiwa na madawa ya kulevya moja kwa moja kupatanisha utekelezaji wa kurudi nyuma kwa kudhibitiwa au kulazimishwa. Kwa kweli, ni hali ya muda mfupi ya usemi wa deltaFosB ambayo inafanya kuwa mgombea mzuri wa protini anayeingilia mabadiliko kutoka kwa matumizi ya kijamii hadi kurudi kwa matumizi ya dawa za kulevya (Nestler et al, 2001). Ipasavyo, ambapo deltaFosB imewekwa kujieleza kwa jeni yenyewe ni ya muda mfupi, ugonjwa wa neuroplastic unaosimamiwa na jeni hizi unaweza kuwa thabiti sana wakati wa kujiondoa. Kwa mfano, ongezeko la kudumu la wiani wa mgongo wa dendritic imeripotiwa katika kukusanya seli za spiny wakati wa kutengwa kwa muda mrefu kutoka kwa utawala wa psychostimulant sugu.Robinson na Kolb, 2004), na ongezeko hili limepatanishwa kwa sehemu na kuchochea kwa deltaFosB ya Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Kwa muhtasari, uanzishaji wa kasinon ya D1, CREB, na deltaFosB ni muhimu sana kwa kuendesha neuroplasticity msingi wa kujifunza kwa motisha wa kibaolojia na kukuza tabia za kutafuta dawa (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Walakini, jukumu la marekebisho yanayosababishwa na madawa ya kulevya katika kasino hii katika utekelezaji wa utaftaji wa dawa za kulevya au katika mazingira magumu ya kurudi tena ni ngumu. Kwa mfano, neuroplasticity ya muda mfupi na inayodumu kwa kuamilishwa kwa CREB mara nyingi huonyeshwa kutoa kazi ya fidia kupunguza dopamine au maambukizi ya glutamate kwenye accumbens, ilhali kuongezeka kwa deltaFosB husimamia kujieleza kwa jeni kwa njia ambayo ni fidia. (Kuongezeka kwa Cdk5 ) na kuunga mkono ujira wa dawa (GluR2; dynorphin iliyopungua). Marekebisho haya kwa jumla yanaweza kupunguza thamani ya ushawishi wa kibaiolojia wa kusisimua, na hii inaweza kuchangia moja kwa moja kwa udhaifu wa kudumu kwa kurudi tena kwa utaftaji wa dawa za kulevya. Kwa hivyo, kwa kufanya kazi kwa njia ya fidia ya kuchukua thawabu zote, athari za Masihi za kuathiriwa kwa mpito kwa ishara ya D1-CREB (mfano, dynorphin, NAC1, na Homer1c) zinakuza utaftaji wa dawa za kulevya kwa neema ya kupata tuzo za kibaolojia.

Ubongo-Umetolewa Neurotrophic Factor Udhibiti wa Synaptic Plasticity katika kulevya

Mabadiliko mengine yanayotegemea dopamine katika muundo wa protini ambayo yanaonekana kuwa muhimu sana katika kuanzisha kisaikolojia na ugonjwa unaosababishwa na madawa ya kulevya ni kuongezeka kwa sababu ya neurotrophic inayotokana na ubongo (BDNF). BDNF iko katika darasa la jeni za psychostimulant zilizodhibitiwa mara moja, pamoja na Arc, c-fos, na zif / 268 (Dunais na McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Walakini, BDNF na Arc zinaonekana kipekee kwa sababu mRNA yao imeingizwa sana na kusafirishwa kwa dendrites na shughuli za rununu (Steward na Worley, 2001). Ya riba maalum, na dhahiri tofauti na jeni zilizodhibitiwa na deltaFosB, na aina zingine zinazotegemeana na shughuli zilizosajiliwa na wanasaikolojia, mabadiliko ya kudumu ya BDNF yanajilimbikiza na vipindi vinavyoongezeka vya kujiondoa (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Philip et al, 2006). Pia, kuchochea receptors za BDNF katika amygdala, NA, au VTA inakuza (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), wakati microinjection ya BDNF ndani ya PFC inazuia utaftaji wa dawa za kulevya (Berglind et al, 2007), ikionyesha kuwa sawa na uanzishaji wa deltaFosB, BDNF inachukua jukumu la jumla la kisaikolojia katika kusaidia ugonjwa wa neuroplasticity ambao huletwa na dawa za kulevya ili hatimaye kuanza tena kurudi tena na kulazimishwa.

BDNF inajulikana kukuza aina ya upatanifu wa kupendeza wa synaptic, kama vile uwezekano wa mapema- na wa muda mrefu wa awamu (LTP), na pia kukuza malezi ya mgongo wa dendritic (Bramham na Messaoudi, 2005). Mifumo inayosimamia kile ambacho kwa jumla ni kukuza katika usambazaji wa kusisimua ni tofauti, na ni pamoja na kuongezeka kwa kizuizi cha usambazaji wa synaptic, kuongezeka kwa kutolewa kwa glutamate, na kukuza kuashiria kwa postynaptic NMDA. Kwa kuzingatia mifumo hii ya rununu, haishangazi kuwa BDNF imeingizwa katika neuroplasticity msingi wa michakato ya kawaida ya kujifunza na kumbukumbu. Kuhusu ulevi wa madawa ya kulevya, BDNF inaingilia uwezekano wa uvumilivu wa maambukizi ya kusisimua kwa seli za dopamine kwenye VTA iliyoandaliwa na utawala wa mara kwa mara wa cocaine (Pu et al, 2006), na pamoja na kutolewa kwa orexin (Borgland et al, 2006), inaweza kuchangia safu ya kusisimua ya uchunguzi wa uwezekano wa LTP katika seli za VTA dopamine kufuatia usimamizi mmoja wa dawa ya kulevya (kwa kukagua matokeo haya na jinsi wanavyoweza kuchangia katika induction ya uvumilivu wa aina ya neuroplasticity ambayo inarejea tena. Jones na Bonci, 2005). Kwa kweli, kiwango cha BDNF katika VTA, na vile vile NA na amygdala, huongezeka polepole wakati wa kujiondoa (Grimm et al, 2003). Kuongezeka huku kwa maendeleo kumechangiwa kupunguza kuongezeka kwa utaftaji wa madawa ya kulevya ambayo hufanyika wakati wa kujiondoa kwa kokeini, ambayo inaweza, kwa sehemu, kwa kuongeza dopamine D3 receptor expression (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Ukweli kwamba BDNF imeinuliwa na utawala wa dawa za papo hapo na pia inasimama katika maeneo fulani ya ubongo baada ya kukomesha kwa alama alama protini hii kama mgombea wa neuroplasticity ambayo inaweza kuchangia kupatikana kwa utaftaji wa dawa za kulevya, na utekelezaji wa utaftaji wa dawa za kulevya baada ya kupanuliwa. vipindi vya kukomesha.

Transitory Neuroplasticity Imehusishwa na Tovuti ya Masihi ya Dawa ya Dawa

Aina zingine za mpito za neuroplasticity zilizosababishwa na dawa za kulevya pia zimeelezewa. Walakini, tofauti na njia ya kuashiria ya D1-CREB-deltaFosB, matukio haya ya ishara ni maalum zaidi kwa madawa ya mtu binafsi. Kwa mfano, mabadiliko katika usafirishaji wa dopamine yanahusishwa na psychostimulants kama amphetamine (Taya et al, 2002), Mabadiliko ya GABA-Receptor yamebainika baada ya pombe sugu (Charlton et al, 1997), na nikotini inasisitiza receptors za nikotini (Mansvelder na McGehee, 2000). Mabadiliko haya maalum ya madawa ya kulevya huchangia nuances muhimu ya ulevi kwa kila dawa, haswa, syndromes za kujiondoa zina sifa za kipekee kwa kila darasa la dawa. Pia, mabadiliko maalum ya madawa ya kulevya hushawishi mzunguko wa mzunguko kwa ujira wa kawaida na ujifunzaji wa dawa. Kwa ujumla, athari maalum za madawa ya kulevya ni zaidi ya upeo wa ukaguzi wa sasa ambao unazingatia kile kinachoonekana kuwa sifa za kawaida za utunzaji wa ubongo ulioshirikiwa na wengi au dawa zote za unyanyasaji na kwa kanuni ya jumla, pia zinashirikiwa na uhamasishaji wa kibaolojia.

Muhtasari wa Neuroplasticity Chanzo cha Upataji wa Matumizi ya Dawa na Mpito kutoka Matumizi ya Dawa za Kijamaa kwa Kurudishwa tena na Kulazimishwa.

Kielelezo 4 inaonyesha aina tofauti za muda za neuroplasticity zinazohusiana na utumiaji wa mara kwa mara wa dawa za kulevya na kujizuia baadaye. Ni muhimu kutambua kuwa majaribio yaliyofanywa na utawala wa psychostimulant unaorudiwa, na kwa kiwango kidogo cha opioids, hutoa habari nyingi zinazohusu mifumo iliyoonyeshwa Kielelezo 4a. Aina tatu za jumla zinapendekezwa. Jamii ya kwanza ni pamoja na upeanaji wa aina ya tegemezi ya shughuli na utawala mbaya, na ukuzaji wa uvumilivu kwa uingizwaji huu kufuatia utawala unaorudiwa. Protini katika jamii hii ni pamoja na c-fos, Arc, Homer1a, narp, na zif / 268. Kwa kweli, kufuatia kipindi cha kukomesha, kupungua kwa uvumilivu na protini hizi zinaweza kusababishwa tena na matibabu ya kisaikolojia ya kisaikolojia, mara nyingi katika viwango au mifumo ya kujieleza tofauti na ile inayosababishwa na udhihirisho wa dawa za kwanza. Protini hizi hufikiriwa kuwa muhimu kwa kuanzisha ugonjwa wa neuroplasticity kupata tabia mpya, na pia kurekebisha tabia zilizojifunza, pamoja na utaftaji wa dawa za kulevya.

Jamii ya pili inadhihirishwa na protini ambazo usemi wake huongezeka au hupungua kwa udhihirisho wa dawa mara kwa mara, na huvumilia kwa vipindi mbali mbali vya kukomesha. Sehemu ndogo mbili zinaonyeshwa katika Kielelezo 4b. Ya kwanza ni pamoja na mabadiliko ya protini ambayo huvumilia kwa masaa hadi siku kwa kujizuia na kawaida yanahusiana na mabadiliko yanayohusiana sana na tovuti ya hatua ya Masi ya dawa. Jamii nyingine inaonyeshwa na mkusanyiko wa deltaFosB, ambapo viwango vya juu vinaweza kudumu kwa siku au wiki. Jamii hii ya mwisho inadhaniwa kuchangia kupatikana kwa ujifunzaji wa motisha, lakini muhimu, kwa kujibu utumiaji wa dawa mara kwa mara, deltaFosB imedhibitishwa kupatanisha mabadiliko ya utumiaji wa dawa za kijamii kurudia matumizi (Nestler, 2005).

Jamii ya tatu ina protini ambazo huinuliwa au kupunguzwa baada ya kukomesha kwa muda mrefu. Jamii ndogo ndogo huzingatiwa Kielelezo 4c. Ya kwanza inaonyeshwa na BDNF ambayo hujilimbikiza katika maeneo fulani ya ubongo baada ya usimamizi wa kisaikolojia unaorudiwa na mkusanyiko huu unaendelea kwa muda wa kujiondoa (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Jarida la pili litazingatiwa kwa undani zaidi hapa chini, na lina protini ambazo hazibadiliki kabisa wakati wa utawala wa dawa, lakini zinainuliwa au kupunguzwa wakati wa kujiondoa. Imethibitishwa kuwa jamii hii ina matukio ya neuroplastic ambayo yanahusika kwa hali ya hatari ya kurudi tena. Wengi wa mabadiliko haya ya kudumu hayajaonyeshwa kutokea kwa kujibu kufunuliwa mara kwa mara kwa uhamasishaji wa kibaolojia na inaweza kuwa alama ya biashara kwa neuropatholojia ya ulevi.

KUFANYA NEUROPLASTICITY AMBAYO INAWEZA KUDHIBITISHA UTHIBITISHAJI KWA RAHISI

Kama ilivyoelezewa hapo juu, mara tabia iliyoundwa iliyoundwa kupata thawabu au epuka matokeo hasi yamefundishwa, jukumu la mabadiliko ya dokta kutoka kwa kukuza kujifunza mpya hadi ile ya kuwezesha utumiaji wa habari iliyojifunza kutekelezwa kwa ufanisi kukabiliana na tabia ya kukabiliana (Schultz, 2004). Kwa kulinganisha, usafirishaji wa glutamate kutoka cortex na rendortex (kwa mfano, amygdala na hippocampus) kwenye mzunguko wa motor ya striatal (pamoja na NA) huibuka kama muhimu kwa kutekeleza tabia ya kujifunza (Kalivas na Volkow, 2005). Kwa kuongezea, inadhaniwa kuwa kama tabia inavyotekelezwa mara kwa mara, jukumu la ujanibishaji wa corticofugal unazalisha kutoka PFC na amygdala ndani ya NA, inakuwa sio muhimu sana kwa utaftaji wa mradi wa glutamate kutoka maeneo ya kihemko ya upishi wa sensori hadi striatum ya dorsal (Everitt na Robbins, 2005). Kwa njia hii, tabia hutoka kutoka kuwa mchakato unaoweza kuongezeka unaojumuisha kazi za mtendaji wa mbele kuwa tabia ya kawaida kutumia kumbukumbu ya kumbukumbu ya kufanya kazi (Barnes et al, 2005). Kisaikolojia, mabadiliko haya kutoka kwa tabia ya kuharibika kwenda kwa tabia otomatiki yanaweza kubadilika kwa kuruhusu tabia iliyojifunza vizuri kuendelea vizuri bila kujihusisha, na ikiwa kichocheo muhimu au mabadiliko ya muktadha, kazi za wakurugenzi zinajaribu kuvuruga tabia kama sehemu ya kuendeleza tabia mpya ya kukabiliana na hali. sahihi kwa mabadiliko ya mazingira. Katika kesi ya utaftaji wa dawa za kulevya, mabadiliko haya kutoka kwa mzunguko wa mapema hadi tabia ya mzunguko wa magari huashiria upotezaji wa udhibiti na kurudi tena kwa lazima. Ni muhimu kwa ugonjwa wa ulevi, uwezo wa mzunguko wa mapema, unaoharibika wa kuingilia na kuvuruga tabia ya utaftaji wa madawa ya kulevya imejaa, na inafanya kuwa ngumu zaidi kwa uamuzi wa mtendaji kujiingiza katika utaftaji wa dawa za kulevya (Everitt na Robbins, 2005; Kalivas na Volkow, 2005). Kuelewa neurologysiology inayoimarisha mpito huu mbaya kutoka kwa kudhibitiwa na utaftaji wa utaftaji wa dawa za kulevya, na uharibifu katika kurudisha udhibiti wa utangulizi juu ya utaftaji wa madawa ya kulevya unahitaji kuelewa uvumilivu wa kudumu wa neuroplasticity unaotekelezwa na utumiaji wa dawa za mara kwa mara. Hasa, hii inajumuisha kutambua mabadiliko katika maambukizi ya glutamate na kuibuka kwa hypofadity ambayo inaruhusu utaftaji wa dawa za kulevya uendelee bila uingiliaji wa ufahamu (Jentsch na Taylor, 1999; Goldstein na Volkow, 2002).

Kuvumilia Neuroplasticity katika Mzunguko wa Cortical Glutamate: Neuroimaging ya mwanadamu

Mengi ya neuroplasticity katika mizunguko ya cortical imeonekana moja kwa moja katika madawa ya kulevya kwa kutumia mbinu mbali mbali za upendeleo. Kwa hivyo, kuna kupunguzwa kwa jumla kwa hatua za mwanzo za kiini cha kimetaboliki ya seli na mtiririko wa damu kwa watu wanaolazwa na aina ya dawa tofauti, kuanzia cocaine hadi opioids hadi pombe (Goldstein na Volkow, 2002). Hii ni pamoja na mikoa kama vile cingate ya nje na cortex ya ndani ya tumbo. Kwa kuzingatia ushirika kati ya uanzishaji wa cingate ya nje na kujihusisha na tabia zinazohusika za biolojiaUshuru et al, 2002), na kati ya uanzishaji wa cortex ya cyral orbital na uwezo wa kubadili tabia ya kujifunza vizuri kwa tabia mpya inayoweza kubadilika (Kolb et al, 2004), hypofrontality hii imeonyeshwa kama kiashiria kikali cha uwezo uliopunguzwa wa kudhibiti utaftaji wa dawa za kulevya. Kupunguzwa kwa neuroni za uso wa cortical pia kumeripotiwa katika madawa ya kulevya ambayo hayana dawa za kulevya (Franklin et al, 2002), lakini haijulikani ikiwa dalili hizi za kiutendaji na za kutofautisha za hypofrontality zilikuwa sababu za mazingira magumu zilizopo kabla ya matumizi ya cocaine au athari za matumizi sugu ya kichocheo. Kwa kufurahisha, wakati unafunuliwa na dau la zamani lililohusishwa na matumizi ya dawa za kulevya ambalo hutengeneza hamu ya dawa, kuna utaftaji ulioainishwa katika PFC, pamoja na cingate ya nje na cortices ya orbital ya orbital (Goldstein na Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas na Volkow, 2005). Katika tafiti nyingi, shughuli iliyoongezeka katika PFC imeingiliana vyema na nguvu ya hamu ya dhuluma ya dawa hiyo. Kwa hivyo, tofauti katika shughuli za msingi kati ya msingi na viwango vinavyochochewa na dawa za dawa ni kubwa kuliko kile kinachotokea katika somo la kudhibiti kujibu tekelezi zinazohusiana na thawabu ya kibaolojia, kama vile uchochezi wa kuona wa kingono. Zaidi ya hayo, sanjari na ulevi unaonyeshwa kwa sehemu kwa kupunguzwa kwa thawabu ya kibaolojia, wakati walengezaji wa kokeini walipowasilishwa na kichocheo cha kijinsia, uanzishaji wa mapema ulikuwa na shida kubwa ikilinganishwa na udhibiti (Garavan et al, 2000). Jaribio la kupinga kutamani kwa kujibu dalili za cocaine pia imeripotiwa kuongeza shughuli za uporaji wa mbele (Childress et al, 2007), ikionyesha kwamba kazi ya sehemu ya mbele iliyoharibika inaweza kuhusishwa katika kutoweza kupinga kurudi tena.

Matokeo mengine ya kushangaza kutoka kwa masomo ya neuroimaging yanayoonyesha majibu kupunguzwa kwa thawabu ya kibaiolojia kwa walevi ni kupunguzwa kwa uanzishaji wa dopamine ili kujibu kipimo cha chini cha psychostimulants (Volkow et al, 2004, 2005). Kwa hivyo, kutolewa kwa dopamine ya methylphenidate-ikiwa ndani ya striatum ni kuharibika kwa madawa ya kulevya ya kahawa ili kudhibiti masomo. Pia, bila kujali dawa kubwa inayodhulumiwa, watu wanaotumia madawa ya kulevya wanaonyesha viwango vya kupunguzwa vya receptors za D2 kwenye striatum (Volkow et al, 2004). Kwa jinsi receptors zilizopunguzwa za D2 zinaonyesha blunering ya maambukizi ya dopamine, haishangazi kwamba walevi wanaripoti kupungua kwa hali ya juu au raha kwa kukabiliana na jamaa wa methylphenidate kudhibiti masomo. Kwa kulinganisha, wakati methylphenidate huchukua tamaa kali katika watangazaji, hakuna tamaa katika masomo ya kulinganisha. Walakini, masomo yasiyotumia madawa ya kulevya yanatofautiana kulingana na wiani wao wa dXDUMX ya receptor. Wale walio na wiani wa chini wa D2 wanaripoti chanya, athari za kupendeza kutoka kwa methylphenidate, wakati wale walio na wiani wa juu wa D2 hawapendi athari za kichocheo.Volkow et al, 2002). Upataji huu katika masomo ya kibinadamu umefanana na kupatikana sawa katika nyongeza za kibinadamu (Nader na Czoty, 2005).

Ikichukuliwa pamoja, masomo haya ya neuroimaging yanaashiria mabadiliko ya uvumilivu katika mzunguko wa mesocorticolimbic. Kwa hivyo, katika hali ya msingi, addict ni kiasi hyporesponsive kwa kusisimua ya motifolojia, kama inavyothibitishwa na neuroadaptations mbili, (1) shughuli zilizopunguzwa katika PFC, na (2) ilipunguza viwango vya mshtuko wa dopamine D2 receptors. Labda muhimu zaidi kwa ugonjwa wa ulevi, uwezo wa ushawishi unaofaa wa biolojia kuamsha PFC umeharibika. Vivyo hivyo, tasnia ya dawa inayosababisha kutolewa kwa dopamine kwenye striatum na hisia inayolingana ya upendeleo wa hali ya juu au ya kupendeza ni duni. Walakini, kuchochea-kuhusishwa na dawa za kulevya kwa nguvu kuamsha PFC kwa walezi kwa njia iliyoambatanishwa na hamu ya dawa. Ikizingatiwa pamoja, data hizi za neuroimaging hutoa template ya neurocircuitry kwa sifa kuu za ulevi; kujibu kupita kiasi, bila kudhibitiwa kwa madawa ya kulevya, na kujibu duni au isiyofaa kwa uchochezi muhimu wa kibaolojia.

Kuvumilia Neuroplasticity katika Mzunguko wa Glutamate ya Cortical: Vielelezo vya wanyama

Kuelewa msingi wa seli ya jinsi mabadiliko haya katika mzunguko wa corticolimbic yanavyotokea na kwa matumaini kutambua mifumo ya kurudisha nyuma au kuhesabu mabadiliko, ni muhimu kutumia mifano ya wanyama, ambayo inakubali uchambuzi zaidi wa fundi. Kwa maana, wanyama wanaojiendesha dawa ambazo ni za kulevya kwa wanadamu, na mabadiliko ya msingi wa mzunguko kutoka kwa kupatikana kwa dopamine-ya utaftaji-wa madawa ya kulevya hadi utekelezaji unaotegemea wa utaftaji wa madawa ya kulevya unaonekana katika masomo ya wanyama.

Mfano uliyotumika sana wa kurudi tena ni pamoja na mafunzo ya panya kujishughulisha na dawa, kuweka mnyama katika kukomeshwa kwa kulazimishwa kwa kutumia au bila mafunzo ya kutokomeza, kisha kuangazia wanyama tena kwa muktadha wa dawa, huonyesha hulenga hasa kwa utoaji wa dawa, mafadhaiko au dawa yenyewe (Epstein et al, 2006). Kujibu haya, mnyama aliyezoezwa na dawa za kulevya atajihusisha na utaftaji wa dawa za kulevya hata bila kupata dawa.

Uchunguzi wa mapema wa kurudi tena kwa wanyama ulihusisha utumiaji wa panya-tegemezi wa opiate kutibiwa na naloxone au naltrexone. Tuzo la Opiate lilizuiwa na baada ya kuongezeka kwa kujibu, kupungua kwa haraka kulitokea (Davis na Smith, 1974). Hivi majuzi, usimamizi wa pombe ulipatikana ili kuamsha mfumo wa opioid endoid hutoa kutolewa kwa dopamine katika NA na utaftaji wa pombe katika mnyama (Gonzales na Weiss, 1998). Panya waliofunzwa kujisimamia pombe na kupewa naltrexone itaonyesha kukomesha kuongezeka kwa dopamine katika NA na kukomesha ubinafsi wa pombe. Mfano huo wa kupotea kwa moja kwa moja unaonekana kwa walevi wa wanadamu ambao wanaripoti kupungua au thawabu ya thawabu ya pombe wakati wa kutibiwa na naltrexone (Volpicelli et al, 1995).

Hivi majuzi, uvumbuzi wa nukta mbali mbali za ubongo na agonists za GABA au misombo inayozuia uwezo wa hatua, kiini cha ubongo kinachohitajika kutekeleza utaftaji wa madawa ya kulevya kimewekwa kwenye ramani (McFarland na Kalivas, 2001; Angalia, 2002; McFarland et al, 2004). Matokeo ya tafiti hizi zilizofanywa kwa zaidi ya muongo mmoja uliopita yanafanana sana na masomo yaliyotajwa hapo awali ya wanadamu. Njia ya dorsolateral ni mkoa wa ubongo ambao umeonyeshwa kuwa wa lazima bila kujali hali ya kushawishi kutafuta madawa, au uwepo au kutokuwepo kwa mafunzo ya kutoweka. Hii inadhihirisha ushiriki wa mzunguko wa motor motor katika tabia iliyofunzwa vizuri kama vile utaftaji wa dawa za kulevya. Kwa kushangaza, isipokuwa wanyama wanapopitia mafunzo ya kupotea, utaftaji wa dawa za kulevya uliowekwa kwa kuweka wanyama kwenye muktadha wa dawa hauathiriwa na kuzuia muundo wowote wa ubongo ambao unahusishwa na kujifunza kwa motisha au tamaa ya uchochezi katika masomo ya nuruimaging ya madawa ya kulevya (kwa mfano, maeneo. ya PFC, amygdala, au NA) (fox et al, 2006). Walakini, ikiwa mnyama hupata mafunzo ya kutoweka, utaftaji wa dawa za kulevya unaosababishwa na mikazo, mafadhaiko, au dawa yenyewe huchukua mzunguko wenye utajiri zaidi, ulio na mzunguko unaotambuliwa katika fikira za wanadamu wa madawa ya kulevya. Kwa mfano, ikiwa majaribio ya ndani inazuia kiini chochote kwenye mzunguko wa mzunguko ulio na makadirio ya dopamine kutoka VTA hadi kwa PFC ya dorsal, makadirio ya glutamate kutoka PFC hadi NA au gaba / peptide makadirio kutoka kwa mapato hadi pralidum ya ventral. (VP), utaftaji wa madawa ya kulevya katika mnyama aliyezimishwa umezuiwa. Kwa hivyo, mafunzo ya kutoweka yanajumuisha mikoa ya ubongo inayohusika katika kushuka zaidi na usindikaji wa kihemko katika tabia ya kutafuta dawa (McFarland na Kalivas, 2001; Angalia, 2002; McFarland et al, 2004), ikimaanisha madai ya mabadiliko ya tabia ya mtendaji. Sambamba na mafunzo ya kuangamiza kuleta udhibiti wa tabia, kiasi cha utaftaji wa dawa za kulevya (kwa mfano, uandishi wa habari wa kupandikiza) unaosababishwa na muktadha wa dawa katika wanyama waliohifadhiwa ni juu kuliko utaftaji wa madawa ya kulevya unaowezeshwa katika wanyama waliozimishwa (fox et al, 2006). Pamoja, data ya mzunguko na tabia zinaonyesha kuwa mzunguko ulio na utajiri zaidi unaohusishwa na utaftaji wa madawa ya kulevya katika masomo yaliyomalizika hutumika kudhibiti utaftaji wa dawa za kulevya. Kuunga mkono uwezekano huu, mafunzo ya kutokomeza huwafanya GluR1 na GluR2 glutamate receptor kujipatia katika NA ya panya iliyofunzwa na cocaine (Sutton et al, 2003). Vivyo hivyo, mafunzo ya kutoweka kwa wanyama walio na woga yanajumuisha uanzishaji wa gamba la infralimbic ambalo miradi ya NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Kwa hivyo, kama vile uingiliaji wa kisaikolojia katika walevi wa kibinadamu hujaribu kurejesha udhibiti wa mtendaji juu ya tabia ya utaftaji wa madawa ya kulevya, mafunzo ya kutoweka kwa wanyama huchukua mzunguko ulioimarishwa zaidi wa mapema ambao hurekebisha utaftaji wa dawa za kulevya kujibu tabia, dhiki, au dawa yenyewe.

Kufanana katika mzunguko wa mapema kati ya wanyama waliofunzwa na dawa za kulevya na wanadamu huonyeshwa zaidi na mwinuko mkubwa katika usafirishaji wa glutamate wakati wa kuzima-kwa utaftaji wa dawa za kulevya. Kwa hivyo, panya zilizofunzwa kujishughulisha na cococaine au heroin zinaonyesha ongezeko kubwa la kutolewa kwa glutamate ya synaptic katika NA kwa kukabiliana na utaftaji wa madawa ya kulevya au msukumo-unaosababisha utaftaji wa dawa za kulevya (McFarland et al, 2003, 2004). Kwa kuongezea, ongezeko hili limekomeshwa kwa kizuizi cha PFC ya dorsal, na haifanyiki kwa saline iliyofungwa au kahawa ya joka au vikundi vya udhibiti wa heroin. Kwa maneno mengine, bila kujali utawala unaorudiwa wa dawa za kulevya, ikiwa wanyama hawajihusishi na tabia ya kutafuta madawa ya kulevya hakuna kutolewa kwa glutamate ya synaptic. Ipasavyo, utawala wa papo hapo wa dawa ya kulevya haitoshi kuamsha njia ya utangulizi ya kusanyiko la mapema, badala yake njia hii inapewa na wanyama wanajifunza kazi ya kutafuta dawa. Kwa kweli, hakuna ongezeko la glutamate lilizingatiwa wakati wa utaftaji wa chakula katika wanyama waliofunzwa kujisimamia chakula, ikionyesha kuwa neuroplasticity hii haisababishwa na kujifunza kutafuta thawabu za kibaolojia (McFarland et al, 2003). Kuunga mkono umuhimu wa dysregulation katika kutolewa kwa glutamate katika kuendesha tabia ya kutafuta madawa ya kulevya, utawala wa ndani wa kukusanya wapinzani wa glutamate huzuia utaftaji wa dawa za kulevya, kama inactivation ya PFC (Cornish na Kalivas, 2000; Di Ciano na Everitt, 2001). Hivi karibuni, baadhi ya neuroplasticity ya kupatanisha dysregulation ya makadirio ya glutamate ya mapema imekuwa NA imesomwa. Kwa kuongezea, baadhi ya athari za kudumu za kutolewa mara kwa mara kwa glutamate wakati wa utaftaji wa dawa za kulevya zimechunguzwa.

Neuroplasticity Inachangia Uwasilishaji wa glutamate iliyojaa

Wakati kutolewa kwa glutamate uliodhabitiwa, utelezi unaofanana wa Masi pia unadumu. Ufunguo kati ya marekebisho haya ya Masi ni kuteremka kwa ubadilishaji wa cystine-glutamate (xc−) (Baker et al, 2003). xc− ni hatua ya kupunguza viwango ambapo seli hupata cystine kutengeneza glutathione ya antioxidant ya ndani, na hufanyika kwa kubadilishana upeanaji wa cystine moja badala ya kutolewa kwa molekyuli moja ya glutamate ya ndani ndani ya nafasi ya nje (McBean, 2002). Kawaida, glutamate hii ya kutolewa kwa nonsynaptic husababisha viwango katika nafasi ya nje ya kutosha ya kuchochea kizuizi cha uporaji wa nguvu ya glasiamu ya glasiamu (mGluR), na kwa hivyo kutolewa dhana ya glaptamate ya glaptamate (Moran et al, 2005). Walakini, kupunguzwa kwa xc− katika NA baada ya cocaine sugu kuondokana na kizuizi hiki tonic, na kuongeza uwezekano wa kutolewa kwa glaptamate. Kupunguza sauti hii ni pamoja na kupunguzwa kwa ishara kupitia mGluR za presynaptic, ambazo hufikiriwa kutoka kwa fosforasi ya receptor (Xi et al, 2002), na uingizwaji wa proteni inayoitwa activator ya G-protini ya kuashiria 3 (AGS3), ambayo hutumika kupunguza kikomo kuashiria kupitia Giα protini ya G (Blumer na Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Urafiki huu umeonyeshwa katika Kielelezo 5.

Kutolewa mara kwa mara kwa glutamate ya synaptic wakati wa vipindi vya mara kwa mara vya kutafuta madawa ya kulevya hufikiriwa kuchangia idadi ya mabadiliko endelevu ya postynaptic. Kimsingi kati ya hizi ni mabadiliko yaliyowekwa vizuri katika wiani wa mgongo wa dendritic unaoonekana katika NA na maeneo ya upishi wa kitabia baada ya usimamizi kurudia wa dawa za kulevya (Robinson na Kolb, 2004). Imeundwa vizuri kuwa kutumia glutamate kwa neurons kwenye tamaduni hubadilisha msongamano wa mgongo, ama kuongezeka au kupungua kulingana na kiasi cha kuchochea kwa receptor ya glutamate na labda subtypes ilichochea (Lippman na Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Kwa hivyo, labda haishangazi kuwa kulingana na dawa gani inasimamiwa sugu, kuna ongezeko (psychostimulants) au kupungua (opioids) katika wiani wa mgongo (Robinson na Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Njia za kimfumo za kiini za neuroplasticity kusimamia morphology ya mgongo ni eneo linaloibuka la shughuli kubwa za utafiti. Walakini, kanuni ya cytoskeleton ya actin inayoweza kuleta utulivu au kubadilisha morphology ya mgongo ni mgombea mkuu kwa mchakato ambao unaweza kusababisha mabadiliko ya uzi wa mgongo (Rao na Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied na Wema, 2004; Matusi, 2005). Ipasavyo, kuna ongezeko la kudumu la baiskeli za actin baada ya kujiondoa kutoka kwa utawala mbaya wa psychostimulant (Wote et al, 2006). Kuongezeka kwa baiskeli ya actin hufanyika, angalau kwa sehemu, kutoka kwa kupunguzwa kwa Lim kinase, ambayo inasimamia kwa ukali hali ya F-actin, pamoja na kukomaa kwa mgongo (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Kwa kuongezea mabadiliko katika morphology ya mgongo matokeo mengine ya kuongezeka kwa baiskeli kwa vitendo inaweza kuwa mabadiliko katika usafirishaji wa protini kwenye membrane ya postynaptic (Kasai et al, 2003). Ingawa sio lazima kuwa matokeo ya kuongezeka kwa baiskeli za actin, badiliko la uwezekano wa usaliti wa postynaptic ni kuongezeka kwa kudumu kwa kuingizwa kwa membrane ya receptors za AMPA glutamate (Mangiavacchi na Wolf, 2004; Sun et al, 2005; Boudreau na Wolf, 2005). Kwa kushangaza, hata hivyo, kuongezeka kwa receptors za AMPA kunahusishwa na kutokuwa na uwezo wa kusababisha unyogovu wa muda mrefu (ambao unahusishwa kwa ujumla na receptors za AMPA zilizopunguzwa) (Martin et al, 2006). Ingawa matokeo haya ya hivi karibuni yalipingwa katika utafiti unaonyesha kwamba baada ya kujiondoa kutoka kwa cococaine kuna ongezeko kubwa la AMPA sasa katika seli za spiny (Kourrich et al, 2007). Kwa ujumla, viunganisho vya elektroniki vya madawa ya kulevya katika seli za spiny kwa sasa ni eneo la fujo katika fasihi (Kalivas na Hu, 2006).

Inafurahisha, kuchochea receptors za BDNF kukuza kukuza baiskeli na kurekebisha wiani wa mgongo (Bramham na Messaoudi, 2005), ikionyesha kuwa mwinuko wa maendeleo uliotajwa hapo awali wa BDNF wakati wa kujiondoa unaweza kuchangia moja kwa moja katika uvumilivu wa kudumu katika maambukizi ya kufurahisha. Kwa kupingana na dhana hii, vichocheo vya kuchochea vya BDNF kwenye msongamano huendeleza utaftaji wa cocaine (Graham et al, 2007), athari pia ilionyeshwa na kuzuia kizunguzungu cha actin katika NA (Wote et al, 2006). Walakini, utafiti wa hivi karibuni ulidhihirisha kwamba kutolewa kwa BDNF ndani ya hazina baada ya utawala ndani ya PFC kumezuia utaftaji wa madawa ya kununulia madawa ya kulevya na kutolewa kwa glutamate inayohusiana na utaftaji wa cocaine (Berglind et al, 2007). Ilibainika kuwa BDNF iliyosimamiwa ndani ya PFC ilisafirishwa kwa njia ya anga na kutolewa ndani ya NA ili kutoa athari hii ya kitabia (Madhabahu et al, 1997). Kwa hivyo, kutolewa kwa asili ya BDNF kutoka kwa washirika wa mapema ndani ya NA kunaweza kutoa athari tofauti kuliko wingi wa maduka ya dawa.

Ingawa uvumilivu wa neuroplasticity katika NA na striatum inaweza kuonyesha usawa wa uso unaotambuliwa katika madawa ya kulevya, inadhaniwa kuwa uvumilivu wa neuroplasticity pia hufanyika moja kwa moja katika PFC. Kwa kweli, utawala wa psychostimulant unaorudiwa huongeza wiani wa mgongo wa dendritic kwenye seli za mapema za piramidi (Robinson na Kolb, 2004). Kinyume na seli za spiny kwenye accumbens ambapo kuongezeka kwa wiani wa mgongo kunahusishwa na furaha ya ndani ya utando (Zhang et al, 1998), seli za mapema za piramidi zinaonekana kuchochewa kwa urahisi ((Dong et al, 2005). Hii inalingana na ongezeko kubwa la glutamate iliyotolewa iliyosababishwa wakati wa kutafuta madawa, na inaweza, kwa sehemu, kuhusiana na neuroadaptations za rununu kama kupunguzwa kwa ishara kupitia vifaa vya Gi-vilivyounganishwa kwa sababu ya AGS3 iliyoinuliwa (Kalivas et al, 2005). Ipasavyo, wakati mabadiliko ya upatanishi wa upatanishi wa D2 katika utapeli wa seli ya mapema yanaonekana kutapeliwa baada ya kujiondoa kutoka kwa cocaine sugu, athari za kuamsha receptors za Gs-pamoja na D1 zinauguliwa (Nogueira et al, 2006). Hii inaweza kuchangia kuongezeka zaidi na upungufu wa bistability ya membrane iliyoripotiwa katika neuroni za utangulizi baada ya cocaine sugu (Trantham et al, 2002), kama msukumo wa receptor ya D1 inakuza kuingizwa kwa receptor ya AMPA kwenye membrane (Sun et al, 2005). Ukweli kwamba kuchochea kwa receptor ya D1 katika PFC inahitajika kwa kurudisha utaftaji wa madawa ya kulevya ni sawa na uwezekano huu (Vifaru et al, 2003; Jua na Rebec, 2005).

Muhtasari wa Neuroplasticity Chini ya Utekelezaji wa Kurudiwa kwa Kudhibiti na Kulazimishwa

Kama inavyoonekana Kielelezo 4c, aina ya neuroplasticity ambayo huvumilia wakati wa kukomesha hutoa substrates za neuroplastic ambazo zinasababisha hatari ya kuendelea tena kwa madawa ya kulevya. Masomo anuwai inasaidia kuongezeka kwa kutolewa kwa glutamate ya kwanza ndani ya NA kama mpatanishi muhimu wa utaftaji wa dawa za kulevya. Vile vile, marekebisho yaliyowekwa alama katika ishara za glynamia ya postynaptic, pamoja na mabadiliko ya morphological katika neuroni za tumbo zinaweza kuchangia mabadiliko. Uwekaji wa uso wa seli ya msingi wa hisia zote zinazoonekana wakati wa msingi na mwitikio mgumu wa PFC na matokeo ya NA wakati wa utaftaji wa dawa za kulevya au hamu ya dawa umeanza kufafanuliwa na, kama ilivyoainishwa hapa chini, huunda tovuti mpya za hatua za kukuza maduka ya dawa kwa matibabu. ulevi.

DALILI ZA FEDHA NA USHAURI WA KILIKI

Tunapoongeza uelewa wetu juu ya njia za mzunguko na njia za mkononi ambazo utaftaji mara kwa mara wa dawa huongeza hatari ya kurudi tena, malengo mpya ya dawa huonekana. Jinsi mabadiliko haya ya udhabiti kati ya yaliyodhibitiwa na yanayosimamia kurudi nyuma yanajumuisha rationales kwa maendeleo ya dawa mpya, na pia uelewa wa njia ambazo dawa zinaweza kuboresha matokeo ya matibabu ya kisaikolojia.

Kubadilisha kulazimisha kurudi tena kwa Udhibiti

Kutumia dawa za maduka ya dawa kuwezesha uwezaji wa madawa ya kulevya kuhusisha kupungua zaidi, michakato ya kufanya maamuzi katika kurudi tena ni muhimu ili kupungua tena kwa kulazimisha. Kama ilivyoainishwa hapo juu, mpito wa kurudi tena kuwa tabia ya msingi wa kumbukumbu ya kufanya kazi bila kumbukumbu hujumuisha upotezaji wa kanuni za mapema. Pamoja na dawa kadhaa za dhuluma hii inaonyeshwa na nakisi ya utambuzi katika kazi zinazohusiana na umakini, msukumo na uwezo wa kubadilisha tabia kulingana na habari mpya. Kulingana na matokeo haya, kuharakisha dawa au kuhesabu neuroplasticity inayotengenezwa katika PFC kudhibiti mzunguko wa tabia ya dharura inaweza kuonekana kama njia muhimu. Kama ilivyoainishwa hapo juu, mabadiliko ya Masi huhusisha kupungua kwa ujira wa kibaolojia kwa njia ya kupunguzwa ya dopamine, na kutangatanga kwa kusanyiko la kusambaza glutamate kupitisha utaftaji wa dawa za kulevya. Kwa hivyo, madawa ya kulevya ambayo hubadilisha maambukizi ya dopamine, maambukizi ya glutamate au maambukizi ya GABA ni wagombeaji wenye uwezo. Kwa kuongezea, makadirio ya GABA kutoka NA yamepigwa alama tofauti na neuropeptides (McGinty, 2007), na peptidi hizi, na vile vile wengine katika corticolimibic pia ni wagombea wa maendeleo ya dawa.

Dopaminergics

Utoaji wa dopamine unapitia mabadiliko tofauti kulingana na subtype ndogo. Kwa hivyo, kuna kupunguzwa kwa ishara ya receptor ya D2 (Volkow et al, 2004), ongezeko linaloweza kuongezeka la kuashiria kwa D1 (Kalivas et al, 2005), na kuongezeka kwa alama katika receptors za D3 kama matokeo ya uvumilivu kuongezeka kwa BDNF (Neisewander et al, 2004). Hii inafanya kuwa ngumu kutabiri jinsi ya lengo la kupitisha dopamine. Walakini, kuna data bora ya mapema inayounga mkono utumiaji wa wapinzani wa D3 kuzuia matumizi ya dawa za kulevya (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Kwa msingi wa neuroplasticity ilivyoainishwa hapo juu, kuzuia kutolewa kwa glutamate ya synaptic inayohusishwa na utaftaji wa dawa inaweza kuonekana kuwa njia bora ya kupunguza motisha ya kurudi tena. Walakini, haiwezekani kutumia wapinzani kamili wa receptors za glutamate za ionotropiki kwa sababu ya athari zisizokubalika. Ipasavyo, anuwai ya mifumo ya kifamasia inajitokeza kwa moduli badala ya kuzuia maambukizi ya glutamate. Baadhi ya misombo hii tayari imeingia kwenye majaribio ya kliniki na kuonyesha ufanisi wa hali ya juu. Kwa mfano, acamprosate na topiramate wana vitendo dhaifu kama wapinzani wa receptor AMPA (Myrick na Anton, 2004; Cubels, 2006). Topiramate ameripotiwa kupunguza kurudi tena kwa watumizi wa sigara za cocaine (Kampman et al, 2004). Pia, modafinil na N-acetylcysteine ​​kaimu kuongeza glutamate ya nje na kwa hivyo kuchochea kizuizi kilichochochewa cha mGluR cha kutolewa kwa glaptamate ya synaptic imeonyesha ufanisi katika kurudi tena kwa cocaine au tamaa ya kuchochea.Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Maabara tatu huru zimeripoti (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) kwamba modafinil inapunguza kiwango cha juu cha cocaine kwa kuongezeka glutamate ya nje na kuamsha inhibitory mGluR kama ilivyoelezwa hapo juu. Kwa kuongezea, katika mifano ya mapema, mGluR2 / 3 agonists wameonyeshwa kuzuia utaftaji wa dawa za kulevya (Baptista et al, 2004; Peters na Kalivas, 2006).

GABAergics

Aina za mfano za cocaine na heroin zinaonyesha kwamba kupungua kwa kutolewa kwa GABA ndani ya VP na washirika wa NA kunahusishwa na utaftaji wa dawa za kulevya (Caille na Parsons, 2004; Tang et al, 2005). Kuunga mkono umuhimu wa mabadiliko haya, dawa zinazohimiza maambukizi ya GABA zimeonyesha ahadi katika masomo ya kitabia na kliniki, vigabatrin (kizuizi cha uhamishaji wa GABA), gabapentin (utaratibu wazi), na baclofen (GABAb agonist). Msomaji hurejelewa kwa muhtasari wa hivi karibuni wa utumiaji wa GABAergics katika kutibu ulevi wa dawa za kulevya (O'Brien, 2005; Vocci na Ling, 2005).

Peptidergics

Neuropeptidi nyingi hutolewa kwa gaba katika makadirio kutoka NA, pamoja na neurotensin, dutu P, dynorphin, na CART (McGinty, 2007). Ingawa ufahamu wetu wa jinsi peptidi hizi zinachangia au sio kudhibiti biashara inayotafuta madawa ya kulevya na makusanyo ya pallidum ni duni, imeonyeshwa kuwa kuzuia vipokezi vya enkephalin kwenye VP kunazuia utaftaji wa kokeini kwenye mifano ya wanyama (Tang et al, 2005), athari labda inayochangia matumizi ya naltrexone katika ulevi wa ethanol (Vocci na Ling, 2005).

Hitimisho

Ingawa kumekuwa na maendeleo muhimu katika uelewa wetu wa neuroplasticity msingi wa maendeleo ya ulevi na udhabiti wa kudumu kwa kurudi tena, tuko katika hatua nzuri sana ya kuweza kutumia maarifa haya mpya kutibu madawa ya kulevya. Ingawa tuna wagombeaji wengine wa kitabibu wa kudhibiti neurotransization kati ya neurons kwenye mzunguko unaonyeshwa kuwa muhimu, ni ngumu kudanganya neuroplasticity inayozalishwa kwa ishara ya ndani ambayo ni muhimu sana kwa ulevi. Kutumia habari hii mpya kunngojea ukuzaji wa misombo iliyochaguliwa kwa protini zinazolengwa katika njia za kuashiria, na muhimu zaidi, inamaanisha kutoa misombo. Walakini, aina za neuroplasticity zilizotambuliwa hadi leo zinaelekeza njia ya matibabu ya siku zijazo ambayo yatapatikana wakati teknolojia ya utoaji inavyoibuka.

Vidokezo

FUNGA

Dr O'Brien amewahi kuwa mshauri katika miaka mitatu iliyopita kwa Maabara ya Alkermes, Cephalon, Forest na McNeil. Dk Kalivas hana chochote cha kufichua.

Marejeo

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Usafirishaji wa antogrogramu ya sababu inayotokana na ubongo ya neurotrophic na jukumu lake kwenye ubongo. Asili 389: 856-860. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Utambuzi na Mwongozo wa Takwimu wa Shida za Akili. Toleo la Tatu, Iliyorekebishwa (DSM III-R). Katika: Chama cha Wanasaikolojia wa Amerika: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Ziwa RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neuroadaptations katika cystine-glutamate kubadilishana chini ya cocaine kurudi tena. Nat Neurosci 6: 743-749. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Athari za upendeleo wa glutamate ya metabotropic 2 / 3 receptor agonist LY379268 juu ya kurudishwa kwa masharti vs kuimarisha msingi: kulinganisha kati ya cocaine na nguvu ya kawaida ya kuimarisha. J Neurosci 24: 4723-4727. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
5. [PubMed] Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Shughuli ya neuroni za kuzaa huonyesha usimbuaji wenye nguvu na urekebishaji wa kumbukumbu za kiutaratibu. Asili 437: 1158-1161. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). Shughuli ya CREB katika kiini hukusanya udhibiti wa ganda juu ya majibu ya tabia kwa vichocheo vya kihemko. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435-11440. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Jukumu la Cdk5 katika matumizi mabaya ya dawa za kulevya na plastiki. Ann NY Acad Sci 1025: 335-344. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, angalia R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). Kuingizwa kwa BDNF ndani ya njia ya matibabu ya maumivu ya mwili wa tishu za mapema. Euro J Neurosci 26: 757-766. Dhihirisho kwamba kutolewa kwa BDNF kunaweza kuboresha utaftaji wa dawa za kulevya. | Ibara ya | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Madawa ya kulevya, dopamine, na mifumo ya kumbukumbu ya Masi. Neuroni 25: 515-532. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Je! Ni jukumu gani la dopamine katika thawabu: athari ya hedonic, ujira wa ujira, au ujasiri wa motisha? Ufu Resin 28: 309-369. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Microanatomy ya miiba ya dendritic: kanuni zinazoibuka za ugonjwa wa kisaikolojia katika ugonjwa wa akili na ugonjwa wa neva. Biol Psychiatry 55: 1121-1127. | Ibara ya | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Protini za nyongeza za mifumo ya kuashiria protini ya G: waanzishaji wa ishara ya protini ya G na protini zingine zisizo za mpokeaji zinazoathiri hali ya uanzishaji wa protini za G. Njia za wapokeaji 9: 195-204. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Mashamba HL, Bonci A (2006). Orexin A katika VTA ni muhimu kwa uingizaji wa plastiki ya synaptic na uhamasishaji wa tabia kwa cocaine. Neuroni 49: 589-601. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Uhamasishaji wa tabia kwa cocaine unahusishwa na kuongezeka kwa onyesho la uso wa receptor ya AMPA katika kiini cha mkusanyiko. J Neurosci 25: 9144-9151. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Ziwa RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Mshawishi wa G-protini inayoashiria 3: mlinda lango wa uhamasishaji wa kokeni na utaftaji wa madawa ya kulevya. Neuroni 42: 269-281. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Kazi ya BDNF katika plastiki ya watu wazima inayofanana: nadharia ya ujumuishaji wa synaptic. Prog Neurobiol 76: 99-125. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Usimamizi wa kibinafsi wa heroin unapunguza GHU ya kumaliza ndani ya pallidum ya ventral: a katika vivo uchunguzi wa microdialysis katika panya. Eur J Neurosci 20: 593-596. | Ibara ya | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Jukumu la gamba la upendeleo katika dhiki- na urejeshwaji wa cocaine unaosababishwa na kokeni inayotafuta panya. Psychopharmacology (Berl) 168: 66-74. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
19. Kardinali RN, Everitt BJ (2004). Utaratibu wa Neural na kisaikolojia unaosababisha ujifunzaji wa hamu: viungo vya uraibu wa dawa za kulevya. Mtaalam Opin Neurobiol 14: 156-162. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Udhibiti wa malipo ya kokeni na CREB. Sayansi 282: 2272-2274. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Kuondoa kumbukumbu za pathogenic: neurobiolojia ya tiba ya kisaikolojia. Mol Neurobiol 32: 123-132. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, mRNA ya ubongo wa panya, imeongezeka katika kiini cha kusanyiko wiki tatu baada ya kujitawala sugu kwa cocaine. J Neurosci 17: 6864-6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Utawala wa ethanol wa muda mrefu unasimamia usemi wa GABA_A receptor ₁ na ₅ subunits katika eneo la sehemu ya sehemu ya ndani na hippocampus. J Neurochem 68: 121-127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Uanzishaji wa receptor ya opaidi ya opaidi huzuia mabadiliko katika utengamano wa macho wa dopamine ambayo hufanyika wakati wa kujiepusha na cocaine. Sayansi ya akili 101: 619-627. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Mtoto wa watoto AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Uanzishaji wa limbic wakati wa hamu ya cocaine inayosababishwa na cue. Am J Psychiatry 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Mtoto wa watoto AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Sehemu ndogo za ubongo kwa kutamani cocaine iliyosababisha coveine (GO!) Na ni sinhibition (STOP) kama inavyofunuliwa na kujifunza kwa wanafunzi wa darasa la kwanza. Chuo cha Matatizo ya Mkutano wa Mwaka wa Utegemezi wa Dawa, Jiji la Quebec (abstract).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Kupunguza kupunguzwa kwa kiini katika kiini cha kusanyiko la majibu ya AMP ya protini inayofunga proteni inayoimarisha uimarishaji wa cocaine. Sayansi ya neva 137: 373-383. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Kuelezea kupita kiasi kwa seli ya Striatal ya DeltaFosB huongeza motisha kwa cocaine. J Neurosayansi 23: 2488-2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Uhamisho wa Glutamate katika kiini hujilimbikiza kati ya kurudi tena katika ulevi wa cocaine. J Neurosci 20 (RC89): 81-85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramate kwa utegemezi wa kokeni. Curr Psychiatry Rep 8: 130-131. | Ibara ya | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Maendeleo ya hivi karibuni katika tiba ya dawa ya utegemezi wa kokeni. Curr Psychiatry Rep 6: 323-331. | Ibara ya | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Jaribio la kudhibitiwa kwa nafasi mbili la modafinil kwa utegemezi wa kokeni. Neuropsychopharmacology 30: 205-211. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Matumizi ya Naloxone kuondoa tabia ya kutafuta opiate: hitaji la kutoweka kwa uimarishaji wa hali. Biol Psychiatry 9: 181-189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Cocaine huongeza unywaji wa dopamine na onyesho la uso wa seli ya wasafirishaji wa dopamine. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Vifafanuzi vya uanzishaji unaosababishwa na mafadhaiko ya mfumo wa upendeleo wa gamba. Prog Ubongo Res 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Athari zinazoweza kujitenga za uhasama wa vipokezi vya NMDA na AMPA / KA kwenye kiini cha kusanyiko la msingi na ganda juu ya tabia ya kutafuta cocaine. Neuropsychopharmacology 25: 341-360. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Plastiki inayosababishwa na Cocaine ya mali ya utando wa ndani katika upendeleo wa cortex ya piramidi: mabadiliko katika mikondo ya potasiamu. J Neurosci 25: 936-940. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Utawala mkali na sugu wa cocaine hubadilisha tofauti za opioid ya kuzaa na sababu za nuklia za mRNA. Sambamba 18: 35-45. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Ufahamu juu ya jukumu la dopamine katika kujifunza na kumbukumbu. Rev Neurosci (kwa waandishi wa habari).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Kuelekea mfano wa kurudi tena kwa dawa: tathmini ya uhalali wa utaratibu wa kurudishwa. Psychopharmacology (Berl) 189: 1-16. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Mifumo ya Neural ya kuimarisha madawa ya kulevya: kutoka kwa vitendo hadi tabia hadi kulazimishwa. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Mchanganyiko wa kwanza wazi wa mabadiliko kutoka kwa utangulizi wa mapema hadi glutamate ya cortico-striat kama mabadiliko ya kulevya kutoka kwa yaliyodhibitiwa hadi kwa kurudi tena kwa nguvu.. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Mabadiliko katika BDNF na trkB mRNAs zifuatazo matibabu ya papo hapo au ya kuhamasisha cocaine na kujiondoa. Res ya Ubongo 1071: 218-225. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Kupungua kwa mkusanyiko wa kijivu katika sehemu za ndani, orbitofrontal, cingulate na temporat ya wagonjwa wa cocaine. Biol Psychiatry 51: 134-142. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Tazama RE (2006). Vipande tofauti vya neural hupatanishi cocaine inayotafuta kukataza vs mafunzo ya kutoweka: jukumu muhimu kwa dorsolateral caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588. Udhihirisho muhimu wa mafunzo ya kutokomeza hutoa mzunguko ulioimarishwa zaidi katika kurudi tena kwa utaftaji wa dawa za kulevya. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Tamaa ya cocaine inayosababishwa na cue: upendeleo wa neuroanatomical kwa watumiaji wa dawa za kulevya na vichocheo vya dawa. Am J Psychiatry 157: 1789-1798. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Uraibu wa dawa za kulevya na msingi wake wa neurobiolojia: ushahidi wa neuroimaging wa ushiriki wa gamba la mbele. Am J Psychiatry 159: 1642-1652. | Ibara ya | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Ukandamizaji wa tabia iliyoimarishwa na ethanoli na naltrexone na upunguzaji wa ongezeko la ethanoli katika viwango vya dialysate dopamine kwenye kiini cha mkusanyiko. J Neurosayansi 18: 10663-10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Shughuli za nguvu za BDNF katika kiini cha kusanyiko na matumizi ya kokeni huongeza kujitawala na kurudi tena. Nat Neuroscience 10: 1029-1037. | Ibara ya | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Kuongezeka kwa tegemezi kwa wakati katika viwango vya protini vinavyotokana na neurotrophic ndani ya mfumo wa dopamine ya macho baada ya kujiondoa kutoka kwa cocaine: athari za kupandikiza hamu ya kokeni. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF inadhibiti usemi wa receptor ya Dopamine D3 na husababisha uhamasishaji wa tabia. Asili 411: 86–89. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Utawala wa Cocaine uliovuta sigara umepunguzwa na Modafinil. Neuropsychopharmacology (uchapishaji wa mkondoni mapema, 13 Juni 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Uboreshaji wa shughuli za locomotor na thawabu ya hali ya cocaine na sababu inayotokana na ubongo ya neurotrophic. J Neurosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Kuumiza YL, Herkenham M (1993). Mabadiliko ya Masi katika neostriatum ya walevi wa cocaine. Sambamba 13: 357-369. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Njia za Neural za ulevi: jukumu la ujifunzaji na kumbukumbu inayohusiana na malipo. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamine: substrate inayowezekana ya plastiki ya synaptic na mifumo ya kumbukumbu. Prog Neurobiol 69: 375-390. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Uundaji wa muundo wa Methamphetamine kwenye striatum ya dorsal. Eur J Neurosci 25: 847-853. | Ibara ya | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Msukumo unaosababishwa na kuharibika kwa ugonjwa wa mbele kwa utumiaji wa dawa za kulevya: athari kwa udhibiti wa tabia na vichocheo vinavyohusiana na tuzo. Psychopharmacol 146: 373-390. | Ibara ya | ISI |
58. Jin SH, Mchanganyiko JA, Thomas SA (2005). Protini inayomfunga ya mzunguko wa AMP inahitajika kwa tabia ya kawaida ya kulea mama. Sayansi ya neva 133: 647-655. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptic plastiki na madawa ya kulevya. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Mapitio haya yanaonyesha muhtasari jukumu la VTA katika mpito kati ya neuroplasticity ya muda mfupi na ya muda mrefu. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Kizuizi cha kusisimua katika ulevi wa kisaikolojia. Mwelekeo Neurosci 29: 610-616. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Msukumo usioweza kudhibitiwa katika uraibu: ugonjwa wa ugonjwa katika upendeleo-unaokusanya maambukizi ya glutamate. Neuroni 45: 647-650. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Msingi wa neva wa ulevi: ugonjwa wa motisha na uchaguzi. Am J Psychiatry 162: 1403-1413. | Ibara ya | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Jaribio la majaribio la topiramate kwa matibabu ya utegemezi wa cocaine. Pombe ya Dawa ya kulevya Inategemea 75: 233-240. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Muundo-utulivu-kazi ya uhusiano wa miiba ya dendritic. Mwelekeo Neurosci 26: 360-368. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Kumbukumbu na ulevi: mzunguko wa pamoja wa neural na mifumo ya Masi. Neuron 44: 161-179. Taarifa ya wazi kabisa ya mwingiliano kati ya ujifunzaji wa kawaida wa motisha na ukuzaji wa ulevi. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Ufafanuzi wa sababu ya unakili deltaFosB katika ubongo hudhibiti unyeti wa cocaine. Asili 401: 272-276. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastiki na kazi za gamba la mbele la orbital. Utambuzi wa Ubongo 55: 104-115. | Ibara ya | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Uzoefu wa Cocaine unadhibiti umbo la usinipidi wa pande mbili katika kiini cha mkusanyiko. J Neurosci 27: 7921-7928. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Thawabu na dawa za dhuluma. Katika: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiolojia ya Kumbukumbu na Kujifunza, 2nd edn. Vyombo vya habari vya masomo: New York. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Tamaa ya Cocaine imepunguzwa na N-acetylcysteine. Am J Psychiatry 164: 1115-1117. | Ibara ya | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiolojia ya ulevi wa nikotini: kuziba pengo kutoka kwa molekuli hadi tabia. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Mfiduo mmoja wa kokeni huongeza kujieleza kwa BDNF na D3: athari kwa hali ya dawa. Neuroreport 16: 175-178. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendritic mgongo morphogenesis na plastiki. J Neurobiol 64: 47-57. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Vitendo vya Actin katika ukuaji wa sinepsi inayosababishwa na LTP. Neuroni 38: 361-362. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Uingizaji mmoja wa sababu ya neurotrophic inayotokana na ubongo kwenye eneo la sehemu ya ndani huleta uwezekano wa kudumu wa cocaine inayotafuta baada ya kujiondoa. J Neurosci 24: 1604-1611. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Tumaini BT, Shaham Y (2004a). Uhamasishaji wa kutamani cocaine baada ya kujiondoa: hakiki ya data ya preclinical. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214-226. Muhtasari mzuri wa umuhimu wa ugonjwa wa neuroplasticity ambao unaendelea wakati wa kukomesha na athari za tabia za kufurika kwa plastiki.. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Tumaini BT (2003). Neuroadaptations ya Masi katika eneo la mkusanyiko na sehemu ya tezi ya sehemu ya ndani wakati wa siku 90 za kwanza za kujilazimisha kujiepusha na kujitawala kwa cocaine katika panya. J Neurochem 85: 1604-1613. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 ni protini ya ubongo ya POZ / BTB ambayo inaweza kuzuia uhamasishaji unaosababishwa na cocaine kwenye panya. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Uingiliano wa Modafinil na cocaine. Am J Dawa ya Kulevya Pombe 32: 577-587. | Ibara ya | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Uhamasishaji wa D1 dopamine receptor huongeza kiwango cha uingizaji wa AMPA kwenye uso wa kiini cha kitamaduni kinachokusanya neurons kupitia njia inayotegemea protini kinase A. J Neurochem 88: 1261-1271. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Uwezo wa muda mrefu wa pembejeo za kusisimua kwa maeneo ya tuzo ya ubongo na nikotini. Neuroni 27: 349-357. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Usimamizi wa Cocaine huondoa LTD katika kiini cha mkusanyiko wa kiini. Nat Neurosci 9: 868-869. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Utoaji wa dopamine uliosababishwa na Amfetamini umeangaziwa sana katika utegemezi wa kokeni na utabiri wa chaguo la kusimamia cocaine. Am J Psychiatry 164: 622-629. | Ibara ya | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Ukuaji wa miiba ya dendritic: hadithi inayoendelea. Mtaalam Opin Neurobiol 15: 67-72. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Kuchukua cystine ya ubongo: hadithi ya wasafirishaji wawili. Mwelekeo wa Pharmacol Sci 23: 299-302. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Udhibiti wa usemi wa jeni na thawabu ya kokeni na CREB na DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbic na mzunguko wa gari unaosababisha kurudishwa kwa tabia ya kutafuta cocaine. J Neurosci 24: 1551-1560. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Mzunguko unaopatanisha urejeshwaji wa tabia ya kutafuta dawa za kulevya. J Neurosci 21: 8655-8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Kutolewa kwa glutamate ya mbele kwa msingi wa kiini kukusanyika hupatanisha urejeshwaji wa tabia ya utaftaji wa madawa ya kulevya. J Neurosci 23: 3531-3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Ujanibishaji wa pamoja wa GABA na vitu vingine vya neuroactive kwenye ganglia ya basal. Prog Ubongo Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Morpholojia isiyo ya kawaida ya mgongo na LTP iliyoimarishwa katika panya za kugonga LIMK-1. Neuroni 35: 121-133. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Kubadilishana kwa cystine / glutamate inasimamia kizuizi cha metabotropic glutamate receptor presynaptic ya usambazaji wa kusisimua na hatari ya kutafuta kokeni. J Neurosci 25: 6389-6393. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Mabadiliko ya kiwango cha mtandao katika kujieleza kwa protini zisizosababishwa za fos-jun kwenye striatum wakati wa matibabu sugu ya cocaine na uondoaji. Neuroni 17: 147-156. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Maendeleo ya hivi karibuni katika dawa ya dawa ya ulevi. Curr Psychiatry Rep 6: 332-338. | Ibara ya | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Hali ya unyonyaji hubadilisha sehemu ndogo za neurobiological zinazopatanisha tuzo ya opiate katika eneo la sehemu ya ndani. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Kufikiria kwa PET kwa receptors za dopamine D2 katika mifano ya tumbili ya unyanyasaji wa cocaine: utabiri wa maumbile vs mabadiliko ya mazingira. Am J Psychiatry 162: 1473-1482. | Ibara ya | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Kuongezeka kwa kumfunga receptor ya D3 ya D29 katika panya kupokea changamoto ya kokeni kwa nyakati tofauti baada ya kujitawala kwa cocaine: athari za tabia ya kutafuta cocaine. Neuropsychopharmacology 1479: 1487-XNUMX. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Msingi wa Masi ya plastiki ya muda mrefu inayotokana na ulevi. Asili Ufu 2: 119-128. | Ibara ya | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Je! Kuna njia ya kawaida ya Masihi ya ulevi? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Muhtasari bora wa umio wa kimasi zinazozalishwa na dawa za kulevya, kwa lengo la kubaini utaftaji unaofanana kati ya madawa. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: kubadili kwa Masi kwa uraibu. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Utengenezaji wa dopaminergic wa msisimko wa neva katika striatum na mkusanyiko wa kiini. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Neuroadaptations za muda mrefu zinazozalishwa na kujiondoa kutoka kwa matibabu ya cocaine mara kwa mara: jukumu la vipokezi vya dopaminergic katika kurekebisha kusisimua kwa gamba. J Neurosci 26: 12308-12313. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kuenea kwa sababu ya Cocaine ya miiba ya dendritic katika kiini cha mkusanyiko inategemea shughuli ya kinase-5 inayotegemea cyclin. Sayansi ya neva 116: 19-22. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Uchunguzi wa majaribio ya mambo ya hali ya kulevya kwa madawa ya kulevya. Pharmacol Ufu 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Maendeleo ya utafiti katika uelewa na matibabu ya ulevi. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36-S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Dawa za kuzuia uchochezi wa kuzuia kurudia: darasa mpya linalowezekana la dawa za kiakili. Am J Psychiatry 162: 1423-1431. | Ibara ya | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Uondoaji wa narcotic wenye hatia katika jumans. Sayansi 195: 1000-1002. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Nini katika neno? Uraibu vs utegemezi katika DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764-765. | Ibara ya | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Kufutwa kwa sehemu ya jeni ya protini inayomfunga kijenzi inakuza tabia za kunywa pombe. J Neurosci 24: 5022-5030. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Kikundi cha pili cha metabotropic glutamate receptor agonist, LY379268, kinazuia tabia zote mbili za utaftaji wa cocaine na chakula katika panya. Psychopharmacology (Berl) 186: 143-149. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Mfano wa mzunguko wa usemi wa uhamasishaji wa tabia kwa psychostimulants-kama-amphetamine. Ufu Resin wa ubongo 25: 192-216. | Ibara ya | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Mfumo wa dopamine ya mesolimbic: njia ya mwisho ya kawaida ya athari ya kuimarisha dawa za dhuluma? Neurosci Biobehav Ufu 30: 215-238. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Uhamasishaji wa synaptic inayotegemea BDNF katika ubongo wa ubongo wa katikati ya ubongo baada ya uondoaji wa cocaine. Nat Neurosci 9: 605-607. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Kuashiria kati ya cytoskeleton ya actin na wiani wa postsynaptic wa miiba ya dendritic. Hippocampus 10: 527-541. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamate inashawishi uundaji wa haraka wa vimelea vya kichwa cha mgongo katika tamaduni za kipande cha hippocampal. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Msingi wa neva wa ushirikiano wa kijamii. Neuroni 35: 395-405. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morphine hubadilisha muundo wa neuroni kwenye kiini cha mkusanyiko na neocortex ya panya. Sambamba 33: 160-162. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Ubunifu wa muundo unaohusishwa na mfiduo wa dawa za kulevya. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 33-46. Muhtasari bora wa mabadiliko katika wiani wa mgongo unaohusishwa na matumizi sugu ya dawa za kulevya. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Ishara ya malipo ya utabiri wa neurons ya dopamine. Am J Physiol 80: 1-27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Usindikaji wa Neural wa maneno ya malipo ya msingi ya nadharia ya ujifunzaji wa wanyama, nadharia ya mchezo, uchumi mdogo na ikolojia ya tabia. Mtaalam Opin Neurobiol 14: 139-147. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Tazama RE (2002). Sehemu ndogo za Neural za kurudi tena kwa hali ya tabia inayotafuta dawa. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amphetamine: athari kwa mifumo ya catecholamine na tabia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Utekelezaji wa gamba la upendeleo la upeanaji hewa hupunguza uwasilishaji wa hofu iliyowekwa na huharibu kukumbuka kwa kutoweka baadaye. Eur J Neurosci 24: 1751-1758. | Ibara ya | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Uingiliano kati ya vifaa vya riwaya ya LIM kinase-kombeo phosphatase tata inasimamia cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Utaratibu wa rununu wa kulenga mRNA mpya zilizopangwa kwa wavuti za synaptic kwenye dendrites. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
126. Jua W, Rebec GV (2005). Jukumu la gamba la upendeleo D1-kama na D2-kama vipokezi katika tabia ya kutafuta cocaine katika panya. Psychopharmacology (Berl) 177: 315-323. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
127. Jua X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Uhamasishaji wa receptor ya Dopamine hutengeneza uingizaji wa AMPA receptor synaptic katika neurons za upendeleo. J Neurosci 25: 7342-7351. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Upitishaji-uliosababisha kuongezeka kwa receptors za AMPA hupunguza tabia ya kutafuta cococaine. Asili 421: 70-75. Utafiti wa kina unaonyesha kuwa kuangamia ni mchakato wa kujifunza wenye nguvu huleta mabadiliko katika utangulizi wa kukusanya maambukizi ya glutamatergic. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Homer isoforms husimamia tofauti na ugonjwa wa neva unaosababishwa na cocaine. Neuropsychopharmacology 31: 768-777. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Urejesho unaosababishwa na Cocaine unahitaji uchochezi wa asili wa vipokezi vya mu-opioid kwenye pallidum ya ndani. J Neurosci 25: 4512-4520. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Cocaine huongeza cycling ya actin: athari katika mfano wa kurudisha tena kwa kutafuta dawa. J Neurosci 26: 1579-1587. Karatasi inayoelezea jukumu la kuongezeka kwa baiskeli za Actin katika kudhibiti maambukizi ya uchochezi katika ulevi. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Zawadi ya ubongo iliyosimamiwa na subunits za AMPA receptor katika ganda la kiini accumbens. J Neurosci 26: 11665-11669. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Utawala unaorudiwa wa kokeni hubadilisha mali ya elektroniolojia ya neuroni za upendeleo za upendeleo. Sayansi ya akili 113: 749. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Maendeleo ya dawa: mafanikio na changamoto. Pharmacol Ther 108: 94-108. Muhtasari bora wa hali ya sasa ya tiba nyingi zinazowezekana za ulevi. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamine katika matumizi mabaya ya dawa za kulevya na madawa ya kulevya: matokeo kutoka kwa masomo ya kufikiria na athari za matibabu. Mol Psychiatry 9: 557-569. Nakala hii inaelezea kupungua kwa kushangaza kwa maambukizi ya dopamine kwenye striatum ambayo inaambatana na madawa ya kulevya kwa aina ya dawa za dhuluma.. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Mapokezi ya DA D2 ya ubongo hutabiri athari za kuongeza nguvu za vichocheo kwa wanadamu: utafiti wa kurudia. Sambamba 46: 79-82. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Uanzishaji wa gamba la upendeleo wa orbital na medial na methylphenidate katika masomo ya watumiaji wa cocaine lakini sio katika udhibiti: umuhimu wa ulevi. J Neurosci 25: 3932-3939. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Hifadhi ya watoto AR et al (2006). Vidokezo vya Cocaine na dopamine katika dorsal striatum: utaratibu wa kutamani dawa za kulevya. J Neurosayansi 26: 6583-6588. | Ibara ya | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Athari ya naltrexone kwenye pombe 'juu' kwa walevi. Am J Psychiatry 152: 613-615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Mchanganyiko JA (2005). Upokeaji wa mu-opioid na uanzishaji wa CREB unahitajika kwa tuzo ya nikotini. Neuroni 46: 933-943. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Majibu ya mbele kwa vidokezo vya dawa: uchambuzi wa neva. Nat Neurosci 7: 211-214. | Ibara ya | PubMed | ISI |
142. RA mwenye busara (2004). Dopamine, kujifunza na motisha. Nat Neuro Ufu 5: 483-494. | Ibara ya | ChemPort |
143. Mbwa mwitu ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Vichocheo vya kisaikolojia na plastiki ya neuronal. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61-79. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Riwaya ya dopamine D3 mpinzani wa mpinzani NGB 2904 huzuia athari za thawabu za cocaine na urejeshwaji wa cocaine unaoleta tabia ya kutafuta dawa za kulevya katika panya. Neuropsychopharmacology 31: 1393-1405. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Moduli ya kikundi cha II metabotropic glutamate receptor inayoashiria na cocaine sugu. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | Ibara ya | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Shabiki P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Activator ya kuashiria protini ya G 3 inasimamia uanzishaji wa opiate ya protini kinase Ishara na kurudi tena kwa tabia ya kutafuta heroin. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746-8751. | Ibara ya | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, mbunge wa Cassidy, Kelz MB et al (2006). Jukumu muhimu kwa DeltaFosB katika kiini kinachokusanyika katika hatua ya morphine. Nat Neuroscience 9: 205-211. | Ibara ya | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plastiki ya seli nzima katika uondoaji wa kokeni: kupunguzwa kwa mikondo ya sodiamu kwenye kiini hukusanya neurons. J Neurosci 18: 488-498. | PubMed | ISI | ChemPort |