Kazi ya kazi ya N-Terminal Domain ya ΔFosB katika Jibu la Stress na madawa ya kulevya ya unyanyasaji (2014)

Neuroscience. 2014 Oktoba 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, Kuanzisha Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

abstract

Kazi ya awali imesababisha sababu ya usajili, ΔFosB, inayofanya kazi katika kiini cha kukusanyiko, kwa kuingilia madhara ya faida ya madawa ya kulevya kama vile cocaine pamoja na kupatanisha ustahimilivu wa matatizo ya kijamii. Hata hivyo, mifano ya uhamisho wa gene na ya virusi hutumiwa kuanzisha hizi ΔFosB phenotypes zinaelezea, pamoja na ΔFosB, bidhaa nyingine ya tafsiri ya ΔFosB mRNA, iitwayo Δ2ΔFosB, ambayo haina N-terminal 78 aa iliyopo katika ΔFosB. Ili kujifunza mchango unaowezekana wa Δ2ΔFosB kwa madawa haya na madhara ya phenotypes, tumeandaa vector ya virusi ambayo hufafanua aina ya mutant ya ΔFosB mRNA ambayo haiwezi kufanyiwa tafsiri nyingine ikiwa ni pamoja na vector ambayo hudharau zaidi Δ2ΔFosB peke yake. Matokeo yetu yanaonyesha kwamba fomu ya mutant ya ΔFosB, wakati ulioathirika sana katika kiini hukusanya, huzalisha uimarishaji wa malipo na ustahimilivu unaoonekana na mifano yetu ya awali, bila madhara yanayoonekana kwa Δ2ΔFosB. Kuzidisha zaidi ya urefu kamili wa FosB, bidhaa nyingine kubwa ya gene ya FosB, pia haina athari. Matokeo haya yanathibitisha jukumu la kipekee la ΔFosB ndani ya kiini kukusanya majibu ya madawa ya kulevya na dhiki.

UTANGULIZI

ΔFosB inakiliwa na FosB gene na hisa homology na mambo mengine ya Fos familia transcription, ambayo ni pamoja na c-Fos, FosB, Fra1, na Fra2. Proteins zote za familia za Fos zinahusishwa haraka na kwa muda mfupi katika maeneo maalum ya ubongo baada ya udhibiti mkubwa wa madawa ya kulevya mengi [tazama ]. Majibu haya yanaonekana sana katika kiini kiini accumbens (NAc) na striorum ya dorsal, ambayo ni wapatanishi muhimu wa vitendo vyema na vivutio vya madawa ya kulevya. Haya yote ya protini za familia za Fos, hata hivyo, hazija imara na kurudi kwa viwango vya basal ndani ya masaa ya utawala wa madawa ya kulevya. Kwa upande mwingine, ΔFosB, kutokana na utulivu wake wa kawaida katika vitro na katika vivo (; Carle et al., 2006; ), hujihusisha pekee ndani ya mikoa ya ubongo baada ya kufuta madawa ya kulevya mara kwa mara (; ; ). Uchunguzi zaidi wa hivi karibuni umesisitiza kwamba kutokuwa na muda mrefu kwa aina fulani za shida pia inasababisha kusanyiko la ΔFosB katika NAC, na kwamba induction vile hutokea kwa upendeleo katika wanyama ambazo haziwezi kuathiri madhara ya shida (yaani, wanyama wenye nguvu); , ).

Tumeonyesha kuwa uhaba mkubwa wa ΔFosB katika NAC, ama kwa panya za bitransgenic za inducible au kwa uhamisho wa virusi vya ndani ya virusi, huongeza uelewa wa wanyama kwa madhara ya kuzalisha na ya kukodisha ya cocaine na madawa mengine ya unyanyasaji (; ; ; ; Robison et al., 2013). Induction vile pia huongeza matumizi na msukumo wa tuzo za asili (; ; ; ; ; Pitchers et al., 2009; ), huongeza thawabu ya kusisimua ubongo katika dhana za kibinafsi za kuchochea ubinafsi (), na hufanya wanyama waweze kukabiliana na aina nyingi za shida ya muda mrefu (, ). Vivyo hivyo, panya ambazo hazijisikiria urefu kamili wa FosB, lakini zinaonyesha ongezeko la kujieleza ΔFosB, kuonyesha unyevu wa kupunguza stress (). Pamoja, matokeo haya yanasaidia mtazamo kwamba ΔFosB, anayefanya NAC, huongeza hali ya wanyama ya malipo, hisia, na motisha.

Hata hivyo, caveat kubwa ya masomo haya ni kwamba bidhaa nyingine ya FosB gene, iitwayo Δ2ΔFosB, pia imeelezwa katika haya yote ya panya ya mutant maumbile na mifumo ya vector virusi, na kuacha kufungua uwezekano wa Δ2ΔFosB kwa tabia ya phenotypes aliona. Δ2ΔFosB hutafsiriwa kutoka kwa kijiko cha mwanzo mbadala iko ndani ya ΔFosB mRNA nakala (). Tafsiri hii mbadala inaongoza kwenye uundwaji wa Δ2ΔFosB, ambayo haina 78 N-terminal aa ya ΔFosB. Katika utafiti huu, sisi kuchunguza jukumu la Δ2ΔFosB katika matumizi mabaya ya madawa ya kulevya na mkazo mifano kwa kuongeza overexpressing, au ΔFosB au FosB, pamoja na AAV (adeno-associated virusi) vectors; sisi kutumika fomu mutant ya ΔFosB mRNA ambayo haiwezi kuingia kwa njia hii ya kutafsiri mbadala. Matokeo yetu yanathibitisha kwamba matendo ya ufanisi na matendo yaliyothibitishwa yaliyoonekana katika masomo ya awali ni kweli yaliyotatanishwa kupitia ΔFosB na sio na protenproducts nyingine mbili za FosB gene, urefu kamili wa FosB au Δ2ΔFosB.

MBINU

Wanyama

Kabla ya majaribio, 9- kwa vijana wa kiume wa C11BL / 57J wenye umri wa wiki 6 (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) walikuwa kundi ambalo lilikuwa limewekwa katika kijiji cha tano kwa chumba cha koloni kilichowekwa joto la kawaida (23 ° C) juu ya 12 hr mwanga / mzunguko wa giza (taa kwenye 7 AM) na upatikanaji wa ad libitum kwa chakula na maji. Baadhi ya majaribio hutumiwa panya za bitransgenic ambazo overexpression ya ΔFosB ni chini ya udhibiti wa mfumo wa udhibiti wa jeni la tetracycline, kama ilivyoelezwa (). Panya zilizotumiwa kwenye doxycycline (ili kudumisha kujieleza kwa jeni) au uondoe doxycycline ambayo inaruhusu kueleza ΔFosB. Protokali zote zilikubaliwa na Kamati ya Huduma za Mifugo na Matumizi (IACUC) katika Mlima Sinai.

VV vectors

Tulitumia serotype AAV2 kwa ajili ya kufunga vecteurs AAV inayoonyesha FosB kamili ya muda mrefu, ΔFosB, au Δ2ΔFosB chini ya mtetezi wa haraka wa cytomegalovirus (CMV) wa protini ya fluorescent ya Venus iliyosajiliwa baada ya IRES2 (ndani ya ribosome re-entry site 2). Ujenzi wa AAV-ΔFosB ulionyesha fomu ya mutant ya ΔFosB mRNA, ambako codon inayowakilisha Met79 ilitumiwa kwa Leu ili kuondokana na tovuti mbadala ya kuanza tafsiri inayozalisha Δ2ΔFosB.

Uhamisho wa jeni wa virusi

Panya ziliwekwa katika vyombo vidogo vya stereotaxic chini ya ketamine (100 mg / kg) na xylazine (10 mg / kg) anesthesia, na nyuso zao za kamba zilifunuliwa. Tatu sindano ya sindano ya sindano ilipunguzwa kwa njia moja kwa moja kwenye NAC ili kuifanya 0.5 μl ya vector AAV kwenye angle ya 10 (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; uvunjaji / mviringo - 4.4 mm). Infusions ilitokea kwa kiwango cha 0.1 μl / min. Wanyama wanaopata sindano za AAV waliruhusiwa kupona kwa angalau 24 hr baada ya upasuaji. Kwa uthibitisho wa kujieleza, panya zilikuwa zimepachiliwa na kutumiwa kinyume na 4% paraformaldehyde / PBS (phosphate-buffered saline). Ubongo ulikuwa umehifadhiwa na 30% sucrose, kisha huhifadhiwa na kuhifadhiwa kwenye -80 ° C mpaka utumie. Sehemu za Coronal (40 μm) zilikatwa kwenye cryostat na zimekataliwa kwa skanning na microscopy ya confocal.

Upimaji wa tabia

Panya zilijifunza na majaribio kadhaa ya kawaida ya tabia kulingana na itifaki zilizochapishwa kama ifuatavyo:

Suala (siku za 10) matatizo ya kijamii kushindwa ilifanyika kama ilivyoelezwa (; ). Kwa kifupi, panya moja ya majaribio na mshindi mmoja wa CD1 waliwekwa pamoja kwa minara ya 5 kwenye ngome ya nyumbani ya panya ya CD1. Walikuwa wakitenganishwa na mgawanyiko wa plastiki, ambayo ilipigwa kwa kuruhusu kuwasiliana na hisia kwa kukumbusha siku hiyo. Kila asubuhi kwa siku za 10, panya ya majaribio ilihamishwa kwenye ngome ya panya ya ghasia tofauti. Vidonge visivyoshindwa visivyoshindwa vilikuwa vichapisho sawa, lakini kwa panya nyingine za C57BL / 6J. Majaribio kwa Ushirikiano wa kijamii yalifanyika kama ilivyoelezwa hapo awali (; ). Kwa kifupi, panya ya mtihani iliwekwa ndani ya uwanja wa riwaya ambao ulihusisha ngome ndogo upande mmoja. Movement (kwa mfano, umbali uliosafiri, uliotumia muda karibu na ngome hii ndogo) ulifuatiliwa kwa awali kwa sekunde 150 wakati kijiji kidogo kilichopungukiwa, ikifuatiwa na sec ya ziada ya 150 na panya ya CD1 katika ngome hiyo. Habari ya Movement ilipatikana kwa kutumia EthoVision 5.0 programu (Noldus).

Tulitumia kiwango cha kawaida, kisicho na upendeleo Upendeleo wa mahali uliowekwa (CPP) utaratibu (; Robison et al., 2013). Kwa kifupi, wanyama walipangwa kwa ajili ya minara ya 20 katika boriti ya picha kufuatiliwa sanduku lililokuwa limeunganishwa na ufikiaji wa bure kwa vyumba vyenye tofauti vya mazingira. Panya kisha ziligawanywa katika vikundi vya kudhibiti na majaribio yenye alama sawa za pretest. Baada ya kudanganywa kwa majaribio, panya zilikuwa na vikao vinne vya mafunzo ya minara ya 30 (kubadilisha mbadala ya cocaine na usawa wa salini). Katika siku ya mtihani, panya zilikuwa na ufikiaji wa 20 mdogo kwenye vyumba vyote, na alama ya CPP ilihesabiwa kwa kuondoa muda uliotumiwa katika chumba cha cocaine kilichopangwa kwa muda usiowekwa kwenye chumba cha saline. Shughuli ya uendeshaji wa Cocaine ilipimwa kupitia mapumziko ya pichabeam kwenye sanduku la CPP kwa 30 min kufuatia kila sindano ya majaribio.

Kuongezeka pamoja na maze vipimo vilifanywa kwa kutumia Plexiglass nyeusi imefungwa kwa nyuso nyeupe za chini ili kutoa tofauti (). Panya ziliwekwa katikati ya maze zaidi na kuruhusiwa kwa uhuru kuchunguza maze kwa 5 min chini ya hali nyekundu-mwanga. Msimamo wa kila panya kwa muda katika silaha zilizo wazi na zilizofungwa ilifuatiliwa na vifaa vya videotracking (Ethovision) na kamera iliyowekwa kwenye dari.

Mkuu, uhamisho shughuli za wapenzi wakati wa awamu ya usiku ilikuwa tathmini katika mabwawa ya nyumbani na kifaa cha gridi ya photocell (Med Associates Inc., St Albans, VT, USA) ambazo zilihesabu idadi ya mapumziko ya kupiga picha ya kupiga picha wakati wa kipindi cha 12 ().

Western blotting

Sampuli za NAc ziliwekwa chini ya Magharibi kama ilivyoelezwa (, ). Mchanganyiko wa NAC waliohifadhiwa walikuwa homogenized katika 100 μl ya buffer yenye vikwazo vya kuzuia phosphhatase I na II (Sigma, St. Louis, MO, USA) na inhibitors ya protease (Roche, Basel, Uswisi) kwa kutumia processor ya ultrasonic (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , MAREKANI). Viwango vya protini zilianzishwa kwa kutumia protini ya DC protini (Bio-Rad, Hercules, CA, USA), na 10-30 μg ya protini zilikuwa zimewekwa kwenye 12.5% au 4% -15% gradient Tris-HCl glasi ya plyacrylamide kwa sehemu ya electrophoresis (Bio -Rad). Baada ya kuhamisha protini kwa filters za nitrocellulose, filters zilipigwa na antibody ya kupambana na FosB ambayo inatambua yote FosB mazao ya jeni, kisha kwa antibody ya sekondari, na hatimaye walitumia mfumo wa Odyssey (Li-Cor) kulingana na protokta za mtengenezaji.

Takwimu

ANOVA na vipimo vya mwanafunzi t zilitumika, kusahihishwa kwa kulinganisha nyingi, na umuhimu uliowekwa kwenye p <0.05.

MATOKEO

Kama inavyoonekana Kielelezo 1A, FosB jenereta inajumuisha mRNAs kwa FosB ya urefu kamili na kwa ΔFosB. ΔFosB MRNA imezalishwa kutokana na tukio mbadala la kuenea ndani ya Exon 4 ya FosB nakala ya msingi; hii inabadilika katika kizazi cha codon ya kuacha mapema na kwa protini ya ΔFosB iliyopangwa, ambayo haina C-terminal 101 iliyopo katika FosB. FosB na ΔFosB mRNA kushiriki ATG sawa kuanza codon, iko kuelekea mwisho wa 3 ya Exon 1. Imejulikana tangu cloning ya awali ya FosB bidhaa ambazo mRNA mbili pia hushiriki maeneo ya kuanza ya kutafsiri katika Exon 2, iitwayo Δ1, Δ2, na ATGs Δ3. Kazi ya awali ilionyesha kwamba bidhaa ndogo ya protini imezalishwa kutoka ΔFosB mRNA, lakini sio FosB mRNA, kupitia ATG Δ2; protini hii inaitwa Δ2ΔFosB na haifai eneo la N-terminal la 78 la ΔFosB (). Kwa upande mwingine, ATGNUMX na ATXsUMX ATGs huonekana kuwa kimya, kwa kuwa hakuna ushahidi wa matumizi yao katika tafsiri ya FosB au ΔFosB maelezo.

Kielelezo 1 

Viwango vya ufafanuzi wa FosB bidhaa za jeni

Kielelezo 1B inaonyesha induction ya FosB bidhaa za mazao katika NAC baada ya utawala wa cocaine mara kwa mara, na wanyama kuchunguza 2 hr baada ya kosa la mwisho cocaine. Katika hatua hii wakati, wote ΔFosB na FosB protini huonyesha induction muhimu na cocaine, bila uingizaji thabiti wa Δ2ΔFosB. Kumbuka kuwa induction ya ΔFosB na FosB mbili ni tofauti na muundo ulioonekana saa 24 hr au zaidi baada ya kipimo cha madawa ya mwisho, wakati tu ΔFosB inatokana na utulivu wa pekee wa protini ya ΔFosB (; ; ). Hata hivyo, kinyume na ukosefu wa uingizaji wa Δ2ΔFosB kwa utawala wa cocaine mara kwa mara, mfumo wa panya wa bitransgenic ambao tumekuwa tukitumia overexpress ΔFosB na kwa hivyo kujifunza matokeo yake ya tabia (; ; ) inaongoza kwa kiwango kikubwa, ingawa ni cha chini, cha upungufu wa Δ2ΔFosB kwa kuongeza ΔFosB (Kielelezo 1C). Ngazi sawa ya uingizaji wa Δ2ΔFosB inavyoonekana na vectors vidonda vya virusi ambavyo husababisha sana wildperpe ΔFosB (kwa mfano, angalia Kielelezo 2). Uchunguzi huu unasema uwezekano kwamba baadhi ya matakwa yaliyotajwa ya ΔFosB yaliyoripotiwa hapo awali yanaweza kupatanishwa kwa sehemu kupitia Δ2ΔFosB.

Kielelezo 2

Uteuzi wa kuchagua FosB bidhaa za jeni na vectors vya AAV katika seli za Neuro2A

Ili kutofautisha majukumu tofauti ya ΔFosB dhidi ya Δ2ΔFosB, tumezalisha vector AAV ambayo hudharau zaidi Δ2ΔFosB peke yake, pamoja na vector mpya ambayo hufafanua fomu ya mutant ya ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) ambayo haiwezi kuwa chini ya tafsiri mbadala ili kuzalisha Δ2ΔFosB. Vectors wote pia huonyesha Venus kama alama ya kujieleza. Tulilinganisha athari za vectors hizi mbili kwa wengine, ambazo zinaonyesha FosB pamoja na Venus au Venus peke yake kama udhibiti. Uwezo wa vectors hizi mpya za AAV kwa kuchagua kwa kiasi kikubwa transgenes yao encoded inaonyeshwa katika Kielelezo 2.

Kisha, ili kupima athari za kila mmoja FosB bidhaa za jeni, kutenda katika NAC. juu ya tabia ngumu, tuliingiza kila AAV hizi katika eneo hili la ubongo bilaterally ya makundi tofauti ya panya na, wiki za 3 baadaye wakati uelewa wa transgene ni wa juu (Kielelezo 3A), ilifanya betri ya vipimo. Sisi kwanza tathmini ya uwezo wa FosB mazao ya jeni kushawishi fikra ya uaminifu iliyotabiriwa awali kwa ΔFosB katika dhana ya kushindwa kijamii (, ), Kama inavyoonekana Kielelezo 3A, kudhibiti panya zinazoonyesha Venus peke yake zimeonyesha kupunguzwa kwa utaratibu wa utendaji wa kijamii, alama ya tabia ya ustadi (; ). Uzidishaji mkubwa wa mΔFosB umezuia kabisa phenotype hii, kinyume na Δ2ΔFosB na FosB ambayo haikuwa na athari.

Kielelezo 3 

Athari ya FosB bidhaa za jeni katika NAC juu ya majibu ya tabia ya cocaine au matatizo ya kijamii

Kupima mchango wa jamaa wa kila mmoja FosB bidhaa za jeni kwa madhara ya cocaine, tumejishughulisha sana na Δ2ΔFosB yenyewe, mFFBB, au FosB kwa ubia kwa NAC na kujifunza wanyama katika hali ya kupendekezwa ya mahali. Kama inavyoonekana Kielelezo 3B, upungufu wa nchi mbili wa mFFBB katika NAC huongeza madhara ya hali ya kizingiti cha cocaine, ambayo haikuzalisha nafasi muhimu katika wanyama wa kudhibiti Venus. Kwa upande mwingine, uzito mkubwa wa Δ2ΔFosB au FosB haukuwa na athari kwenye hali ya cocaine. Tangu tulikuwa na kipimo cha kikapu cha cocaine, ambacho haukutoa nafasi kubwa katika wanyama kudhibiti, hatuwezi kuacha uwezekano kwamba FosB au Δ2ΔFosB inaweza kupunguza madhara ya cocaine.

Hatimaye, ili tathmini tabia za msingi, tulijaribu shughuli za uendeshaji katika ngome ya nyumba za wanyama pamoja na tabia ya wasiwasi katika maze iliyoinuliwa. FosB, mΔFosB, wala Ufafanuzi wa Δ2ΔFosB katika NAC ulikuwa na athari kwenye shughuli za uendeshaji, ingawa FosB na Δ2ΔFosB-lakini si mΔFosB-zilizalisha kupunguzwa kidogo lakini muhimu katika tabia ya wasiwasi katika hali ya juu iliyoongezeka (Kielelezo 3D, E). Takwimu hizi zinaonyesha kwamba FosB Uelezeo wa kiini haujali kubadilisha tabia chini ya hali ya kawaida.

FUNGA

Matokeo ya uchunguzi wa sasa yanathibitisha kuwa phenotype iliyoripotiwa hapo awali kwa ΔFosB imepatanishwa kwa njia ya ΔFosB na sio na Δ2ΔFosB, bidhaa nyingine inayofsiriwa ya ΔFosB mRNA ambayo haina N-terminus ya FosB. Wakati zana zetu zilizozotumiwa kabla ya kufuta ΔFosB pia husababisha kizazi cha viwango vya chini vya Δ2ΔFosB, tunaonyesha hapa kwamba uhaba mkubwa katika NAC wa fomu ya mutated ya ΔFosB mRNA, ambayo haiwezi kuzalisha Δ2ΔFosB kwa sababu ya mabadiliko ya codon ya mwanzo mbadala inayohusika, huongeza tena ongezeko la malipo ya cocaine na kwa ustahimilivu wa shida ya kushindwa kwa jamii iliyoripotiwa awali kwa ΔFosB (; ). Aidha, uzito mkubwa wa Δ2ΔFosB yenyewe hauna athari kwa cocaine ama majibu ya mkazo. Pia tunaonyesha, kwa mara ya kwanza, kwamba uhaba mkubwa wa FosB kamili ya muda mrefu katika NAC pia hauathiri majibu ya tabia kwa cocaine au mkazo.

Wakati matokeo haya hayatawala uwezekano kuwa Δ2ΔFosB, kama bidhaa ndogo ya protini ya FosB gene, inaweza kusababisha athari za kazi katika maeneo mengine ya ubongo au katika tishu za pembeni, matokeo yetu yanathibitisha mchango wa kipekee wa ΔFosB, anayefanya kazi katika mzunguko wa malipo ya NAC, katika kukuza tuzo ya cocaine na ustahimilivu wa shida.

Mambo muhimu

  • ΔFosB mRNA huongezeka kwa ΔFosB na kwa mdogo hata kutafsiriwa Δ2ΔFosB.
  • Kuzidishwa kwa DFF peke yake kunathibitisha utaratibu wake wa malipo na ustahimilifu.
  • Kwa upande mwingine, Δ2ΔFosB haina athari juu ya malipo ya cocaine au shida ya shida.
  • FosB ya urefu kamili, iliyo encoded na FosB mRNA, pia haiathiri malipo au ustahimilivu.

Shukrani

Kazi hii iliungwa mkono na misaada kutoka Taasisi ya Taifa ya Afya ya Kisaikolojia na Taasisi ya Taifa ya Dhuluma ya Madawa ya kulevya, na kwa Ishibashi msingi na Shirika la Kijapani la Kukuza Sayansi (namba za JSPS KAKENHI: 24591735).

Maelezo ya chini

Kanusho la Mchapishaji: Huu ndio faili ya PDF ya maandishi yasiyotarajiwa ambayo yamekubaliwa kwa kuchapishwa. Kama huduma kwa wateja wetu tunawasilisha toleo hili la awali la maandishi. Kitabu hiki kitashirikiwa kuchapishwa, kuchapisha, na kuchunguza uthibitisho uliofuata kabla ya kuchapishwa kwa fomu yake ya mwisho inayofaa. Tafadhali kumbuka kuwa wakati wa makosa ya mchakato wa uzalishaji yanaweza kugunduliwa ambayo yanaweza kuathiri maudhui, na kukataa kisheria kwa kila kisheria inayohusu.

Marejeo

  1. Ukiwa LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meliel RL. Ufafanuzi wa Jumapili wa Delta katika kiini cha kukusanya huzuia malipo ya ngono katika hamsters za Kike Syria. Kiini cha Bein Behav. 2013; 12: 666-672. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Jukumu muhimu la BDNF katika njia ya dopamine ya macholimbic katika matatizo ya kijamii kushindwa. Sayansi. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Ukosefu wa kikoa cha C-terminal ya kicheko cha kuharibu huchangia kwa utulivu wa kipekee wa FosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigens kuhusiana na Fos-kuhusiana: variants imara ya DeltaFosB ikiwa katika ubongo na matibabu ya muda mrefu. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Mwenyewe DW. ΔFosB huongeza motisha kwa cocaine. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB tofauti huimarisha kiini accumbens kazi ya moja kwa moja na ya moja kwa moja. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 1923-1927. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  7. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meliel RL. Ufafanuzi wa FosB katika kiini cha accumbens huongeza malipo ya ngono kwa hamsters za kike za Syria. Kiini cha Bein Behav. 2009; 8: 442-449. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB panya ya mutant: Uharibifu wa uingizaji wa cocaine wa muda mrefu wa protini zinazohusiana na Fos na uelewa ulioongezeka kwa kisaikolojia ya cocaine na athari zawadi. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397-10402. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  9. Tumaini BT, NYE HE, MB Kelz, Mweke DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Uingizaji wa tata ya AP-1 ya muda mrefu iliyojumuisha protini zilizobadilika kama Fos katika ubongo na matibabu ya muda mrefu ya kocaine na matibabu mengine ya muda mrefu. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, DJ Surmeier, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ufafanuzi wa sababu ya transcription ΔFosB katika ubongo inadhibiti usiri wa cocaine. Hali. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. Vikwazo vya BDNF vya masharti vinaonyesha tofauti za kijinsia katika tabia zinazohusiana na unyogovu. Biol Psychiatry. 2007; 61: 187-197. [PubMed]
  12. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, EJ Nestler, Carlezon WA., Jr ΔFosB huongeza madhara ya cocaine wakati kupunguza madhara ya kupambana na uchungu wa agpaist wa kappa-opioid U50488. Biol Psychiatry. 2012; 71: 44-50. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Njia za transcriptional za kulevya: jukumu la DeltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Ni muhimu kwa ajili ya kuimarisha uvumilivu wa matatizo na kupinga uhamasishaji wa fosB na FosB. Biol Psychiatry. 2011; 70: 487-495. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induction ya ΔFosB katika maeneo ya ubongo inayohusiana na malipo baada ya shida ya muda mrefu. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, DJ Knapp, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Mwelekeo tofauti wa ΔFosB induction katika ubongo na madawa ya kulevya. Sambamba. 2008; 62: 358-369. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  17. Wapigaji KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB katika kiini cha kukusanya ni muhimu kwa kuimarisha athari za malipo ya ngono. Kiini cha Bein Behav. 2010; 9: 831-840. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  18. Wapigaji KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Uzoefu wa kijinsia huongeza malipo ya amphetamine na kiini kukusanya spinogenesis kupitia shughuli za D1 receptor na uingizaji wa deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434-3442. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Tabia ya tabia ya Mania iliyotokana na kuchanganyikiwa kwa CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 6406-6411. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. Kupungua kwa upendeleo wa chakula huzalisha hisia za kuongezeka na hatari ya kurudi kwa chakula. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Udhibiti wa ΔFosB utulivu na phosphorylation. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Phosphorylation ya ΔFosB inashughulikia utulivu wake katika vivo. Neuroscience. 2009; 158: 369-372. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, CA Tamminga, Nestler EJ. ΔFosB katika circuits za malipo ya ubongo hupatanisha ustahimilivu wa dhiki na majibu ya kupinga magumu. Hali ya Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  24. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, CA Tamminga, Nestler EJ. Sababu ya jitihada ya Seramu inalenga ustahimilivu wa dhiki ya kijamii kwa njia ya kuingizwa kwa ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Ushawishi wa ΔFosB katika kiini cha kukusanya juu ya tabia ya asili ya malipo. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB inasimamia kazi ya gurudumu. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Mchungaji wa Cassidy, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: jukumu muhimu kwa ΔFosB katika kiini cha kukusanyiko katika hatua ya morphine. Hali ya Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]