Zoezi la muda mrefu ni Trigger yenye uwezo wa kutosha kwa DFFB katika Hippocampus pamoja na Axis ya dorso-ventral (2013)

PLoS Moja. 2013 Nov 25; 8 (11): e81245. Doi: 10.1371 / journal.pone.0081245.

Nishijima T, Kawakami M, Kita mimi.

chanzo

Maabara ya Sayansi ya Tabia ya Uzamili, Shule ya Wahitimu wa Sayansi ya Afya ya Binadamu, Chuo Kikuu cha jiji la Tokyo, Tokyo, Japan.

abstract

Mazoezi ya mwili inaboresha huduma nyingi za hippocampal. Sambamba na wazo kwamba shughuli za neuronal ni muhimu kukuza kazi za neuronal, fasihi ya zamani imeonyesha mfululizo kuwa papo hapo papo hapo ya mazoezi huchochea uanzishaji wa neuronal katika hippocampus. Kusisimua kurudiwa kunarudiwa kusababisha mkusanyiko wa sababu ya osFosB, ambayo inaleta upatanishi wa muda mrefu wa neural.

Katika utafiti huu, tulijaribu nadharia ambayo gurudumu la muda mrefu la hiari linaloendesha kujieleza kwa BFosB kwenye hippocampus, na tukachunguza athari zozote za mkoa maalum ndani ya uwanja wa hippocampal kando ya mhimili wa dorso-ventral. Panya wa kiume wa C57BL / 6 waliwekwa au bila gurudumu la kukimbia kwa wiki za 4. Gurudumu la muda mrefu linaloongezeka kwa kiasi kikubwa kuongezeka kwa kinga ya FosB / ΔFosB katika mikoa yote ya hippocampal iliyopimwa (ie, katika uwanja mdogo wa DG, CA1, na CA3 ya dorsal na ventral hippocampus). Matokeo yalithibitisha kwamba gurudumu inayoendesha kujieleza maalum kwa mkoa wa FosB / ΔFosB kwenye gamba, ikionyesha kwamba kuongezeka kwa sare katika FosB / ΔFosB ndani ya hippocampus sio matokeo maalum ya kukimbia. Takwimu za Magharibi zilionyesha kuwa kinga ya hippocampal FosB / ΔFosB ilikuwa hasa kwa sababu ya ΔFosB iliyoongezeka. Matokeo haya yanaonyesha kuwa mazoezi ya muda mrefu ya mwili ni kichocheo chenye nguvu cha uingiliaji wa ΔFosB wakati wote wa hippocampus, ambayo inaweza kuelezea kwa nini mazoezi yanaweza kuboresha kazi za kutegemewa kwa dorsal na hralocampus. Kwa kupendeza, tuligundua kuwa kujieleza kwa FosB / ΔFosB katika DG iliunganishwa vyema na idadi ya neurcortin-immunoreactive (ie, immature).

Ingawa mifumo ambayo ΔFosB inasimamia neurogeneis iliyo na mazoezi bado haijulikani, data hizi zinamaanisha kwamba neurogenesis inayosababisha mazoezi inategemea shughuli. Ikizingatiwa pamoja, matokeo yetu ya sasa yanaonyesha kwamba ΔFosB ni lengo mpya la Masi linaloshiriki katika kudhibiti uboreshaji wa mwili wa hippocampal.

kuanzishwa

Zoezi linaonyesha faida tofauti juu ya masi, muundo na utendaji wa hippocampus katika panya [1,2], ambazo kadhaa ziliungwa mkono na masomo ya wanadamu [3,4]. Walakini, mifumo ambayo inasababisha mabadiliko yaliyosababishwa na mazoezi katika ujumuishaji wa hippocampal haueleweki kabisa. Fasihi ya zamani imeonyesha mfululizo kuwa mazoezi yanaamsha uanzishaji wa neva wa hippocampal katika panya. Masomo ya Immunohistochemical kutumia c-Fos, alama ya uanzishaji wa muda mfupi wa neuronal, yameonyesha kwamba kukimbia kwa kulazimishwa na kwa hiari kuliongezea kujielezea kwa c-Fos katika gyrus ya meno ya meno (DG), CA1, na CA3 ya suberns ya pent hippocampus [5-7]. Kwa kuongezea, utafiti wa zamani kwa kutumia flowerry ya laser-Doppler flowmetry (LDF) umeonyesha kuwa kasi ndogo ya kupanda damu iliongezeka (rCBF), alama mbadala ya uanzishaji wa neuronal, katika uwanja mdogo wa CA1 katika panya [8]. Uchunguzi wa Immunohistochemical unawezesha uchambuzi wa kina maalum wa mkoa baada ya mazoezi kumalizika, wakati LDF inawezesha ufuatiliaji wa wakati halisi wa rCBF katika eneo lililotengwa wakati wa mazoezi. Licha ya faida na mapungufu ya kila somo, masomo haya vivyo hivyo yalionyesha athari za mazoezi ya papo hapo ya mazoezi kwenye shughuli za neva za hippocampal. Matokeo haya yanaonyesha utaratibu ambao mazoezi ya kawaida ya muda mrefu huhimiza uboreshaji wa hippocampal kwa kuchochea uanzishaji wa neuronal mara kwa mara [9].

Jambo la uandishi ΔFosB, kipunguzi kidogo cha sposisi kamili ya FosB, huchochewa na aina mbali mbali za kurudiwa mara kwa mara katika maeneo maalum ya ubongo, ambapo pole pole hujilimbikiza kwa sababu ya utulivu wake wa kipekee (nusu ya maisha ya wiki) [10-12]. Umati unaokua wa ushahidi unaonesha kwamba viwango vya kuongezeka kwa ΔFosB vinatumia upendeleo wa kudumu wa asili wa kitamaduni na tabia unaohusishwa na uchochezi fulani [11,13]. Kwa mfano, usimamizi sugu wa dawa za unyanyasaji kama vile cocaine na morphine kawaida huongeza expressionFosB kujieleza kwenye mkusanyiko wa nukta, unaowakilisha mojawapo ya mifumo ya Masi inayozingatia usikivu zaidi kwa dawa hizi. [11,14,15]. Shaswa kwa zawadi zingine za malipo, pamoja na lishe yenye mafuta mengi na uzoefu wa kijinsia [16,17], lgurudumu la hiari la kujitolea linaloongezeka pia limeongeza kinga ya FosB / ΔFosB kwenye mkusanyiko wa panya za panya, ikionyesha kwamba kukimbia kwa hiari ni thawabu ya asili kwa panya [18,19]. Walakini, kwa uwezo wetu wote wa maarifa, hakuna fasihi yoyote iliyochunguza ikiwa utaftaji mara kwa mara wa mazoezi ya mwili huchochea kujieleza kwa ΔFosB kwenye hippocampus. Kwa sababu mazoezi husababisha uanzishaji wa neuronal kwenye hippocampus, tuligundua kwamba gurudumu la muda mrefu la hiari inayoendesha pia lingetoa usemi wa ΔFosB kwenye hippocampus. Wakati mifumo halisi ambayo ΔFosB inasimamia uboreshaji wa hippocampal bado haijulikani, tafiti zimeonyesha kuwa panya kukosa fosB jeni onyesha hippocampal neurogeneis na tabia inayoongezeka ya unyogovu [20,21]. Miminied, mazoezi yanajulikana kuongeza neurogeneis na kuwa na mali ya kukandamiza [22-25]. Mimif maoni yetu ni sawa, ΔFosB itakuwa lengo mpya la upatanishi wa upatanishi wa mazoezi-iliyochochewa ya hippocampal.

Hippocampus ina hadhi ya macho na ya kazi pamoja na mhimili wake wa muda mrefu (dorso-ventral) [26]. Hippocampus ya dorsal inachukua jukumu muhimu katika kujifunza anga na kumbukumbu [27,28], wakati hippocampus ya ventral inahusika katika upendeleo katika kudhibiti tabia ya kihemko [29,30]. Kwa kuongezea, tafiti zimeonyesha kuwa kichocheo cha kisaikolojia huchochea muundo tofauti wa kujielezea kwa c-Fos katika sehemu za ndani na za ndani za hippocampus [31-33]. Kwa sababu mazoezi inaboresha dorsal [34-37] na kazi za utegemezi wa hippocampus [24,25,38], ni muhimu kuchunguza ikiwa mbio za hiari za muda mrefu husababisha kujielezea maalum kwa ΔFosB kwenye hippocampus.

Maneno ya msingi ya utafiti huu ni kwamba gurudumu la muda mrefu la hiari inayoendesha ingechochea usemi wa ΔFosB kwenye hippocampus ya panya. Hypothesis hii ilichunguzwa na immunohistochemistry ya FosB / ocFosB katika uwanja mdogo wa dorsal na ventral hippocampal, DG, CA1, na CA3, kwa msisitizo wa ziada juu ya uainishaji maalum wa mkoa. Matokeo yalithibitishwa na kuzima kwa magharibi, ambayo ilitumiwa kutambua isoform ya fosB bidhaa za jeni zilizowekwa kwenye hippocampus. Tulichunguza pia kizuizi cha uingizwaji maalum wa FosB mkoa wa osFosB ili kudhibiti uwezekano wa kufanya mazoezi ya muda mrefu bila kuongezeka kwa shughuli za FosB / osFosB kwenye ubongo. Mwishowe, uhusiano wa uhusiano kati ya FosB / ΔFosB kujieleza na neurogeneis ulichunguzwa kama hatua ya kwanza ya kutafuta athari za utendaji wa uingilizi wa mazoezi ya ΔFosB katika kudhibiti uwepo wa hippocampal.

Vifaa na mbinu

1: Wanyama na taarifa ya maadili

Panya wa kiume ishirini wa C57BL / 6 (wiki za 8) walinunuliwa kutoka kwa wafugaji wa kibiashara (SLC, Shizuoka, Japan). Panya kumi zilitumika kwa Jaribio la 1, na zingine kumi kwa Jaribio la 2. Panya ziliwekwa chini ya hali ya kudhibiti joto (22-24 ° C) na nyepesi (12 / 12-h mwanga / giza mzunguko, taa kwenye 0500), na zilipewa chakula na maji ad libitum. Taratibu zote za majaribio ziliidhinishwa na Kamati ya Maadili ya Wanyama ya Jaribio la Chuo Kikuu cha Metropolitan cha Tokyo.

Katika kila jaribio, wakati wa kuwasili, panya walipewa nasibu kwa kikundi cha kudhibiti (Udhibiti, n = 5) au kikundi cha kukimbia (Runner, n = 5). Wakati wa wiki ya kwanza, panya wote waliwekwa katika vifungi vya kawaida vya plastiki katika vikundi (panya za 5 / ngome) kwa ujumuishaji wa awali. Halafu, panya za Runner zilihamishiwa kwenye ngome iliyo na gurudumu la kukimbia (ENV-046, Med Associate Inc., Georgia, VT, USA). Kwa sababu kujitenga kwa jamii kunajulikana kukandamiza neurogeneis inayosababisha mazoezi kwenye hippocampus [39], Panya za Runner ziliwekwa kama kikundi (panya / paka ya 5) kwa wiki za ziada za 4. Idadi ya mzunguko wa magurudumu ilirekodiwa kila asubuhi na uzito wa mwili (g) ulipimwa kila wiki.

2: Majaribio 1. Mtihani wa Immunohistochemical wa FosB / ΔFosB kujieleza na hippocampal neurogeneis

2.1: Uboreshaji na usindikaji wa tishu

Asubuhi (0900-1100) baada ya siku ya mwisho ya kipindi, panya walishikwa kabisa na sodiamu ya pentobarbital na kupakwa mafuta kwa chumvi baridi. Ubongo uliondolewa haraka na kusanikishwa katika 4% paraformaldehyde katika 0.1 M phosphate Buffered saline (PBS, pH 7.4) mara moja. Ubongo wakati huo ulikuwa umeratibiwa katika suti ya 30% katika PBS na waliohifadhiwa hadi usindikaji zaidi. Sehemu za ubongo wa Coronal (40 μm) ya hemisphere zilipatikana kwa kutumia microtome ya kufungia na kukusanywa katika PBS na 0.01% sodium azide.

2.2: Immunohistochemistry

Mfululizo wa moja-kwa-sita wa sehemu ulichaguliwa kwa nasibu kwa utunzaji wa FosB / BFosB. Mfululizo wa karibu ulitumiwa kwa kuandikia Doublecortin (DCX), alama ya neurons isiyo na kipimo iliyothibitishwa kwa kutathmini neurogeneis [40,41]. Baada ya kumaliza shughuli za peroxidase ya endoidini na 1% H2O2 katika PBS, sehemu za kuelea huru zilibadilishwa na suluhisho la kuzuia iliyo na 10% serum ya kawaida ya farasi katika PBS ya 2 h. Kufuatia rinses katika PBS, sehemu zilifanywa na sungura polyclonal pan-FosB antibody (1: 1000, sc-48, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA) dilated katika PBS na 0.5% Triton X-100 na 0.5% BSA (PBST -BSA) ya 24 h saa 4 ° C. Mfululizo mwingine wa sehemu zilifanywa na antijeni ya polyconal anti-DCX antibody (1: 500, sc-8066, Santa Cruz) huko PBST-BSA kwa 48 h kwa 4 ° C. Sehemu hizo ziliongezewa zaidi na anti-bioginylated antibody sekondari (anti-sungura IgG, 1: 1000, AP182B; anti-mbuzi IgG, 1: 1000, AP180B, antibodies zote kutoka EMD Millipore, Billerica, MA, USA) katika PBST-BSA kwa 2 h kwa joto la kawaida. Sehemu hizo zilitibiwa wakati huo huo na tata ya avidin-biotin-peroxidase (Vectastain ABC peroxidase kit, Vector Laboratories Inc, Burlingame, CA, USA) kwa maagizo ya mtengenezaji wa 90 kwa dakika. Antijeni hatimaye zilionekana na 0.02% 3,3-diaminobenzidine (DAB) katika 0.1 M Tris-HCl (pH 7.6) iliyo na 0.01% H2O2. Kwa kughushi kwa FosB / ΔFosB, athari ilizidishwa na nickel amonia sulfate. Kwa Madoa ya DCX, kiini cha seli kilichukuliwa na Nissl Madoa. Sehemu ziliwekwa kwenye slaidi zilizo na glasi na vifuniko viliwekwa.

2.3: Thamani ya kinga ya FosB / ΔFosB kwa kutumia vizingiti vya picha

Anti-panos FosB iliyotumiwa katika utafiti huu ililelewa dhidi ya mkoa wa ndani ulioshirikiwa na FosB na mkoa wa terminal wa N.FosB, ili isiweze kubagua kati ya isoforms mbili. Kwa hivyo, miundo iliyokamatwa ilielezewa kama fosB / ΔFosB immunoreactive (FosB / ΔFosB-ir). Kwa ufafanuzi wa kipofu usio wazi, slaidi ziliwekwa alama kabla ya uchambuzi. Ubongo wa panya ateri [42] ilitumika kubaini eneo la mikoa ifuatayo ya riba (ROIs): safu ya seli ya granule (GCL) ya DG (sehemu ya 3), safu ya seli ya piramidi ya CA1 (sehemu za 3) na CA3 (sehemu za 2-3) kwenye dorsal hippocampus (imefungwa kwa -2.2 mm kutoka kwa bregma); DG (sehemu za 2), CA1 (sehemu za 2), na CA3 (sehemu za 2) kwenye hippocampus ya ventral (iliyofungwa kwa -3.4 mm kutoka kwa bregma) (Kielelezo 4, kushoto). Sehemu za caudal zina sehemu zote za ndani na za ndani za hippocampus, lakini sehemu ya ndani ililenga. Katika DG, suprapyramidal (DGsp) na infrapyramidal (DGip) zilichambuliwa tofauti. Sehemu ya magari (sehemu za 2-3, zimefungwa kwa -0.6 mm kutoka kwa bregma), sehemu za pipa za somatosensory (sehemu za 2-3, zilizofungwa kwa -0.6 mm kutoka kwa bregma), gombo la kutazama (sehemu za 3, zilizofungwa hadi -2.9 mm kutoka bregma), cortex ya ukaguzi (sehemu za 3, iliyofungwa kwa -2.9 mm kutoka kwa bregma), na bulb ya olonic (sehemu za 3, zilizofungwa kwa + 4.3 mm kutoka kwa bregma) zilichambuliwa piaKielelezo 6, kushoto).

Kielelezo 4  

Urekebishaji muhimu ulipatikana kati ya eneo la FosB / ΔFosB-ir (% ROI) iliyopatikana kwa kizingiti cha picha na uzio wa FosB / ΔFosB-ir nuclei (nuclei / mm2) kupatikana kwa kuhesabu mwongozo.
Kielelezo 6  

Utaratibu wa eneo la FosB / ΔFosB-ir kwenye hippocampal ROI.

Picha za dijiti (2070 x 1548 saizi) za kila ROI zilichukuliwa kwa kutumia darubini ya macho (BX-51, Olimpiki, Tokyo, Japan) iliyo na kamera ya CCD (DP-73, Olimpiki) na programu ya kufikiria (cellSens, Olimpiki) .The. ukuzaji wa lensi ya lengo ilikuwa 10 × kwa hippocampal ROIs na 4 × kwa cortical ROIs. Ili kutambua kinga ya wastani na ya nguvu ya FosB / ΔFosB (Kielelezo 1D-G), kwa kutumia sehemu kadhaa mapema, mipangilio yote ya upatikanaji wa picha (ukubwa wa mwanga, ukubwa wa eneo la kusimamishwa shamba, wakati wa mfiduo, na usawa mweupe) na viwango vya kizingiti kwa kila moja ya vifaa vya RGB viliboreshwa kwa hippocampal na cortical ROI. Uchambuzi uliofuata wakati huo ulifanywa chini ya hali ya kuboreshwa (1). ROI zilichaguliwa na polygon isiyo na umbo la kawaida (Kielelezo 1A, B) (2). Picha hiyo ilizuiliwa, ambayo ilibadilisha nenosiri la FosB / ΔFosB-ir kuwa rangi nyekundu (Kielelezo 1C-G) (3). % ROI basi ilihesabiwa kiatomati kama ifuatavyo:% ROI = (eneo lililobadilishwa (kwa nyekundu) / jumla ya eneo la ROI) × 100.

Kielelezo 1  

Picha za mwakilishi zinazoonyesha hatua zinazohusika katika uchambuzi wa kizingiti cha picha ya chanjo ya FosB / ΔFosB.

Ili kudhibitisha uchambuzi wa kizingiti cha picha hii, mikoa ya 20 ilichaguliwa kwa nasibu kutoka kwa maeneo tofauti ya ubongo na saizi tofauti za mkoa. Kwa kuongeza alama ya kizingiti cha picha, idadi ya FosB / ΔFosB-ir nukta ndani ya mikoa iliyochaguliwa ilihesabiwa kwa mikono na wiani wa FosB / ΔFosB-ir nuclei ilipatikana kwa kugawa nambari ya FosB / ΔFosB-ir na kipimo eneo (mm2).

2.4: Quanifying ya DCX-ir immature neurons kwenye gyrus ya meno

Neuron machanga ya DCX-ir kwenye DG ya Runner panya ilikuwa nyingi na inaingiliana, na ikifanya iwe vigumu kuhesabu usahihi idadi ya idadi ya DCX-ir kwa kutumia darubini ya macho. Walakini, katika utafiti uliopita, uchambuzi wa Sholl kwa tathmini ya morpholojia ilionyesha kwamba kila neuroni ya DCX-ir ina, kwa wastani, dendrite moja wakati kipimo ndani ya 40 μm ya soma [43]. Kwa hivyo, uchambuzi wa awali uliofuata uliandaliwa ili kuwezesha upendeleo maalum wa mkoa wa mishipa ya DCX-ir.

  • (1) Picha ya GCL iligunduliwa kwa onyesho la kompyuta kwa kutumia programu ya kufikiria na lensi ya malengo ya 40 × (2). Kwenye picha ya moja kwa moja, sehemu ya mstari (150 ± 0.1 μm) ilitolewa katikati ya GCL (Kielelezo 2) (3). Kubadilisha kina cha kuzingatia, idadi ya mara sehemu za mstari zilivuka dendrites za DCX-ir zilihesabiwa (4). ROI (dorsal DGsp, dDGsp; dorsal DGip, dDGip; ventral DGsp, vDGsp; ventral DGip, vDGip) iliambatana na mikoa ambayo kinga ya FosB / ΔFosB ilichambuliwa (5). Katika kila ROI, sehemu za mstari wa 2-3 zilivutwa kwa kila sehemu na idadi ya misalaba ilibadilishwa juu ya sehemu za 2-3 kwa panya. Kwa sababu unene wa GCL ni takriban 60-80 μm, idadi ya misalaba inapaswa kuonyesha idadi ya neuron DCX-ir ndani ya mkoa uliozuiliwa kuchambuliwa.
    Kielelezo 2  

    Picha ya mwakilishi ya DCX-ir immature neurons na segment line (150 ± 0.1 μm) iliyofunikwa kwa kuhesabu idadi ya misalaba na dendrites DCX-ir.

3. Jaribio la 2. Utambulisho wa isoform ya FosB / ΔFosB inayosababishwa na gurudumu kukimbia

3.1: Uboreshaji na usindikaji wa tishu

Kikosi kingine cha panya kilitibiwa kama hapo juu kwenye Jaribio la 1. Baada ya majuma ya 4 ya uingiliaji kukimbia, panya zililipishwa kwa urahisi na chumvi baridi chini ya anesthesia ya kina. Hippocampus ilitolewa haraka na kukaushwa na naitrojeni kioevu, na kuhifadhiwa kwa -80 ° C. Hippocampi ya kila panya ilisafirishwa katika RIPA buffer (150 mM NaCl, 25 mM Tris-HCl pH 7.6, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, #8990, Thermo Sciase, USA). vizuizi (Mlalo kamili, Roche, Manheim, Ujerumani). Taa zilifungwa katikati ya 15 min saa 5000 rpm saa 4 ° C na supernatants zilikusanywa. Makini ya proteni ilipimwa na kitengo cha Assha ya Protini ya BCA (#23227, Thermo Sayansi, IL, USA).

3.2: Kukomesha Magharibi

Kiasi sawa cha proteni (30 μg / lane) kilichomwa kwa waya kwenye 10% polyacrylamide gel, kisha kuhamishiwa membrane ya PVDF (Immun-Blot, 0.2 μm, Bio-Rad, MD, USA). Kufunga kwa Nonspecific kulizuiwa kwa kutanguliza membrane ya 1 h katika TBST (0.5 M NaCl, 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.1% Tween-20) zenye 3% BSA. Membrane ilifanywa na anti-panos FosB (1: 1000) ambayo ilitumika hapo juu kwa immunohistochemistry, ikafutwa katika TBST iliyo na 3% BSA. Kufuatia kutokwa na TBST, membrane hiyo ilibadilishwa na anti-sungura IgG anti-sungura (1: 5000 katika TBST, NA934, GE Healthcare, Buckinghamshire, Uingereza) kwa 1 h kwa joto la kawaida. Baada ya kutawanywa na TBST, bendi za protini zilionyeshwa kwa incubation na Enzanced Chemiluminescence (Western Lightning Plus-ECL, PerkinElmer, MA, USA) na kutekwa kwa kutumia picha ya kiasi cha LAS 4000 mini (GE Healthcare, Buckinghamshire, Uingereza). Utando huo ulibadilishwa tena na anti-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) antibody (#2275, 1: 5000 in TBS-T, Trevigen, MD, USA) kama udhibiti wa upakiaji. Uzani wa macho ya bendi za protini ziliorodheshwa kwa kutumia Picha-J na kurekebishwa kwa kiwango cha GAPDH.

4: Uchambuzi wa takwimu

Mabadiliko katika uzani wa mwili wa panya yalichambuliwa na hatua za kurudia-mbili ANOVA (kikundi cha wakati wa kikundi). Jaribio la t-unpaired lilitumiwa kuamua tofauti za takwimu kati ya vikundi (Udhibiti dhidi ya mkimbiaji). Mchanganuo wa uunganisho wa Pearson ulitumiwa kuhalalisha uchambuzi wa kinga ya FosB / ΔFosB (kuhesabu mwongozo dhidi ya kizingiti cha picha), na kukagua uhusiano kati ya kiwango cha usemi wa FosB / ΔFosB na idadi ya misalaba ya DCX kwenye DG. Takwimu ziliwasilishwa kama maana ± SEM. Kizingiti cha umuhimu wa takwimu kiliwekwa saa P <0.05.

Matokeo

1: Uzito wa mwili na umbali wa kukimbia katika Majaribio 1 na 2

Mabadiliko katika uzani wa mwili wa panya zote za Kudhibiti na za Runner katika Majaribio 1 na 2 zimefungwa na kuonyeshwa kwa Kielelezo 3. Hatua mbili za kurudia-mbili ANOVA zilionyesha mwingiliano muhimu (wakati wa kikundi, F(4, 72) = 13.6, P <0.001) na athari kuu ya kikundi F(1, 18) = 6.07, P <0.05), ikionyesha uzito mdogo wa mwili katika panya wa Mbio. Umbali wa kukimbia kwa ngome umeonyeshwa ndani Meza 1. Ingawa umbali sahihi wa kila panya haukuwa na uhakika kwa sababu panya walikuwa wamewekwa pamoja, uchunguzi wa kawaida ulithibitisha kwamba panya wote walifanya gurudumu mara kwa mara. Panya za Runner katika Jaribio la 2 ziliendesha muda mrefu zaidi kuliko zile zilizo kwenye Jaribio la 1, lakini maana umbali wa kukimbia (m / siku / ngome) ulikuwa sawa kwa kila jaribio.

Kielelezo 3  

Mabadiliko katika uzani wa mwili wa Udhibiti na panya za Runner za Majaribio 1 na 2.
Meza 1  

Umbali wa wastani wa kila siku wa kukimbia kwa kila wiki wakati wa kipindi cha wiki-4-wiki.

2: Uthibitisho wa kinga ya FosB / ΔFosB kwa kutumia vizingiti vya picha

Kulikuwa na uhusiano mkubwa kati ya eneo la FosB / ΔFosB-ir lililopatikana kwa kizingiti cha picha na wiani wa FosB / ΔFosB-ir nuclei iliyopatikana kwa kuhesabu mwongozo (r = 0.941, P <00001, Kielelezo 4).

3: kinga ya FosB / ΔFosB kwenye hippocampus

Picha za uwakilishi za kughushi kwa FosB / immFosB kwenye uwanja wa ndani na wa ndani wa barabara ya hippocampal zilionyeshwa katika Kielelezo 5. Katika ROI zote zilizochambuliwa, chanjo ya FosB / ΔFosB katika panya za Runner (Kielelezo 5, kulia) ilikuwa ya juu zaidi kuliko ile kwenye Panya za Kudhibiti (Kielelezo 5, katikati). Katika panya za Runner, uchambuzi wa kiasi ulionyesha ongezeko kubwa katika eneo la FosB / ΔFosB-ir katika dorsal wote (DGsp: P <0.01; DGip: P <0.01; CA1: P <0.05; CA3: P <0.05) na viwanja vya chini vya hippocampal (DGsp: P <0.01; DGip: P <0.05; CA1: P <0.05; CA3: P <0.05; Kielelezo 6).

Kielelezo 5  

Picha za mwakilishi wa FosB / ΔFosB chanjo ya ndani na ndani ya hippocampal ROI.

4: Chanjo ya FosB / ΔFosB kwenye gamba

Picha za mwakilishi wa FosB / ΔFosB za kunyongwa kwenye ROI za cortical zinaonyeshwa Kielelezo 7. Uchanganuzi wa kiasi ulifunua mabadiliko yanayotegemea mkoa katika utapeli wa FosB / ΔFosB na kukimbia kwa muda mrefu (Kielelezo 8). Katika panya za Runner, eneo la FosB / ΔFosB-ir lilikuwa kubwa zaidi kwenye sehemu ya gari (P <0.05) na gamba la pipa la somatosensory (P <0.05), lakini sio kwenye gamba la kuona (P = 0.662) au balbu ya kujazaP = 0.523). Kwenye gombo la ukaguzi, eneo la FosB / ΔFosB-ir lililenga kuongezeka kwa panya za Runner (P = 0.105).

Kielelezo 7  

Picha za mwakilishi wa FosB / ΔFosB chanjo ya ROI ya cortical.
Kielelezo 8  

Uthibitishaji wa eneo la FosB / ΔFosB-ir kwenye ROI ya cortical.

5: Neurogeneis

Picha za mwakilishi wa utunzaji wa DCX zinaonyeshwa ndani Kielelezo 9. Katika hippocampus ya dorsal, chanjo ya DCX katika panya za Runner (Kielelezo 9, kulia) ilikuwa ya kiwango cha juu ikilinganishwa na panya za Udhibiti (Kielelezo 9, kushoto). Ikilinganishwa na hippocampus ya dorsal, kinga ya DCX katika hippocampus ya ventral ilikuwa dhaifu katika panya zote za Udhibiti na Runner. Katika panya za Runner, idadi ya misalaba ilikuwa juu sana katika dDGsp (P <0.01) na dDGip (P <0.01; Kielelezo 10). Katika hippocampus ya ventral, idadi ya misukaji katika panya za Runner ilionekana kuongezeka, lakini hakukuwa na tofauti kubwa kati ya vikundi (vDGsp, P = 0.101; vDGip, P = 0.257; Kielelezo 10).

Kielelezo 9  

Picha za mwakilishi za DCX-ir ya kutokwa kwa dorsal na ventral zilizopatikana kutoka kwa akili ya Panya la Panya na Runner, mtawaliwa.
Kielelezo 10  

Uthibitisho wa metoni za DCX-ir ambazo hazina mchanga kwenye DG.

6: Ushirikiano kati ya FosB / ΔFosB kujieleza na neurogeneis

Uchanganuzi wa uhusiano ulifanywa kati ya eneo la FosB / ΔFosB-ir na idadi ya misalaba ya DCX (Kielelezo 11). Kwa sababu kila seti ya data (kwa mfano, dorsal DGsp katika Panya za Kudhibiti) ina jozi za 5 tu, uchambuzi ulifanywa kwanza na jozi zote za 40. Kwa kushangaza, kulikuwa na uhusiano mkubwa kati ya eneo la FosB / ΔFosB-ir na idadi ya misalaba ya DCX (r = 0.885, P <0.0001). Kwa kuongezea, uhusiano mkubwa pia uligunduliwa wakati DG ya nyuma (r = 0.762, P <0.05) na DG ya ndani (r = 0.816, P <0.01) zilichambuliwa kando.

Kielelezo 11  

Ushirikiano wa uhusiano kati ya FosB / expressionFosB kujieleza na neurogeneis.

7: Utambulisho wa istilahi ya FosB / ΔFosB inayosababishwa na kukimbia kwa muda mrefu

Mwishowe, kutambua isoform ya fosB bidhaa za jeni zilizoingia kwenye hippocampus ili kukabiliana na kukimbia kwa muda mrefu, hippocampi kutoka kwa nyanya za nyanya za nyongeza zilifungiwa na blotting magharibi kwa kutumia anti-pan sawa ya FosB. Bendi nyingi za 35-37 kDa, inayowakilisha isoforms zilizobadilishwa za ΔFosB [44], ziliongezeka sana kwenye Panya Runner dhidi ya Panya za Kudhibiti (Kielelezo 12, P <0.01). Kwa upande mwingine, isoform ya 48 kDa FosB haikuonekana katika kikundi chochote. Bendi nyingine inayoonekana wazi juu ya 25 kDa labda inawakilisha Δ2ΔFosB isoform (27 kDa). Kulikuwa na bendi zingine mbili, juu ya 50 kDa na 37 kDa, ambazo zilikuwa na uwezekano mkubwa kwa sababu ya kumfunga isiyo maalum. Ilipohesabiwa, hakuna tofauti zilizopatikana katika bendi hizi zisizo za osBFosB kati ya vikundi (data haijaonyeshwa).

Kielelezo 12 

Utambulisho wa isoforms ya ya fosB bidhaa ya jeni inayosababishwa na kukimbia kwa muda mrefu.

Majadiliano

Kwa muhtasari, utafiti wa sasa kwanza ulifanya uchambuzi wa immunohistochemical kuchunguza 1) ikiwa gurudumu la hiari la muda mrefu linaloendesha kujieleza kwa FosB / ΔFosB kwenye hippocampus; na 2) ikiwa majibu maalum ya mkoa yapo pamoja na mhimili wa dorso-ventral.

Wiki nne za gurudumu la hiari zinazoendesha ilisababisha ongezeko kubwa la kinga ya FosB / ΔFosB katika mikoa yote ya hippocampal iliyokaguliwa (yaani, DG, CA1, na viwanja vya chini vya CA3 vya sehemu za ndani na za ndani za hippocampus). Tulihakikisha kuwa 35-37kDa ΔFosB isoform ndiyo ilikuwa kubwa fosB bidhaa ya jeni ikikusanyika katika kukabiliana na kukimbia kwa muda mrefu. Matokeo haya yanaunga mkono dhana dhahiri kuwa mazoezi ya kawaida ya muda mrefu ni kichocheo kinachoweza kusababisha uingilizi wa ΔFosB wakati wote wa hippocampus, na kwamba uingizaji wake unaweza kuwa utaratibu wa riwaya wa mazoezi ambayo zoezi linaathiri aina mbali mbali za kazi za dorsal na / au ventral hippocampus.

1: Uthibitisho na mapungufu ya kukomesha usalama wa FosB / BFosB kwa kutumia vizingiti vya picha

Mbinu ya kizingiti cha picha, inayotumika sana katika masomo ya immunohistochemical kwa kuhesabu idadi ya seli zinazolengwa na kwa uchunguzi wa morphology ya seli, ilipitishwa katika utafiti huu kwa utaftaji maalum wa mkoa wa FosB / BFosB15,45,46]. Uingiliano mkubwa kati ya viwango vya kinga ya FosB / ΔFosB iliyokamilishwa na kizingiti cha picha na kwa kuhesabu mwongozo ilionyeshwa (Kielelezo 4). Walakini, kwa sababu wiani na mwingiliano ulizuia kuhesabu idadi ya viini vya FosB / ΔFosB-ir katika maeneo yenye mnene sana, uwiano ulioonyeshwa unamaanisha tu usahihi wa njia ya kuzuia picha wakati maeneo ya FosB / ΔFosB-ir inawakilisha <~ 40% ya jumla ya ROI eneo. Kwa hivyo, tafsiri ya uangalifu inahitajika kwa maeneo ya FosB / ΔFosB-ir> 40% ya eneo lote la ROI.

Hasa, katika DG ya panya za Runner (Kielelezo 4), FosB / ΔFosB kujieleza ilisisitizwa sana na gurudumu inayoendesha na sehemu nyingi za FosB / ΔFosB-ir zilifungwa. Katika maeneo haya, kuongezeka kwa uhamishaji wa usemi wa FosB / ΔFosB husababisha utaftaji mkubwa wa kiwango cha kujielezea, bila kujali njia ya njia ya hakimiliki inayotumiwa (kizingiti cha picha au kuhesabu mwongozo). Walakini, licha ya hatari ya kupuuzwa, ni muhimu kutambua kuwa utafiti uliopo umeonyesha mafanikio makubwa katika eneo la FosB / ΔFosB-ir kwenye DG ya panya za Runner. Hii inaonyesha kuwa mapungufu ya njia hayatafuti matokeo yetu. Badala yake, kupuuzwa kunawezekana kunaongeza kuegemea kwa kupatikana kwa kukimbia kwa muda mrefu kwa FosB / ΔFosB kwenye hippocampus.

2: Unuction wa Unifomu wa ΔFosB ndani ya hippocampus kwa kukimbia kwa muda mrefu

Hippocampus ina gradients za anatomical na za kazi pamoja na mhimili wake wa longitudinal [26], kwa hivyo uchunguzi wa sasa wa kinga ya FosB / ΔFosB katika sehemu za ndani na za ndani za hippocampus zilichambuliwa kando. Takwimu zilionyesha kuwa kukimbia kwa muda mrefu sawasawa kuongezeka kwa FosB / ΔFosB kujieleza katika ROI zote za hippocampal. Uingizaji wa sare ya FosB / ΔFosB inaweza kuwa isiyosababishwa hususan na mabadiliko ya kimfumo ya kimfumo yanayohusiana na kukimbia kwa muda mrefu. Walakini, ni muhimu kutambua kwamba kulikuwa na ongezeko maalum la mkoa wa FosB / ΔFosB chanjo kwenye gamba. Matokeo haya yanaungwa mkono na matokeo ya hivi karibuni yanayoonyesha kwamba kuzunguka kwa nguvu kwa kuongezeka kwa damu kati ya mkao wa damu kwenye hippocampus, lakini sio kwenye balbu ya ufikiaji.8]. Zaidi ya hayo, Rhode et al. (2003) ilionyesha kuwa siku za 7 za gurudumu la hiari zilizochochea kujielezea kwa c-Fos katika DG na CA2 / 3 ya hippocampus (CA1 haikuwa kipimo) na kwenye kiwambo cha hisia, lakini sio kwenye gombo la kutazama [47]. Ikizingatiwa pamoja, tafiti hizi zinaonyesha kuwa kuletwa kwa sare ya FosB / ΔFosB kujieleza kwenye hippocampus sio matokeo yasiyo maalum ya kukimbia kwa muda mrefu. Kwa kupendeza, Hawley et al. Hivi karibuni iliripoti kwamba mkazo sugu usiotabirika uliongezea FosB / ΔFosB kujieleza kwenye dorsal, lakini sio kwa njia ya ndani, DG ya hippocampus ya panya48]. Kwa uchunguzi zaidi, mifumo tofauti ya uingilishaji wa FosB / uctionFosB kama ile inayoelekezwa na mazoezi au mkazo itatoa mwonekano unaoendelea katika athari zinazotegemeana na kichocheo kwenye hippocampus.

Anti-pan ya FosB ya msingi inayotumika katika utafiti huu inajulikana kutambua isoforms zote za proteni za FosB. Juu ya uchanganuzi wa magharibi, tuligundua kuwa isoforms pekee zilizoongezeka katika hippocampus baada ya kukimbia kwa muda mrefu zilikuwa ni isoforms zilizobadilishwa za ΔFosB (35-37 kDa), isoforms tu ya utulivu kati ya protini za familia za Fos [11]. Utaftaji huu ni kwa mujibu wa kazi ya zamani kutumia anti-pan-Fos antiplay kuonyesha kuwa 35-37 kDa ΔFosB ndio proteni ya familia ya Fos iliyowekwa kwenye kingo ya mbele na mafadhaiko sugu [44]. Kwa hivyo, kuongezeka kwa kinga ya hippocampal FosB / ΔFosB iliyosababishwa hapa kwa kukimbia kwa muda mrefu uwezekano mkubwa huonyesha kiwango cha ΔFosB.

Chache inajulikana juu ya athari maalum za mkoa kwa eneo la masi na muundo wa hippocampus. Walakini, tafiti nyingi za tabia zinaonyesha uwezo mkubwa wa maboresho yaliyosababisha mazoezi katika kazi za ndani na za ndani. Zoezi limeonyeshwa kuboresha usomaji wa anga na kumbukumbu [34-38] na usindikaji wa anga na muktadha haswa inategemea dippal hippocampus [27,28]. Kwa kulinganisha, mazoezi pia yanajulikana kutoa mali ya wasiwasi na ya kukandamiza [24,25,38] na majibu haya ya kihemko yamedhibitiwa mara nyingi na hippocampus ya ventral [29,30]. Kuingizwa kwa usawa kwa ΔFosB kwa kuendeshwa kwa muda mrefu kuonekana katika utafiti huu kunadokeza kwamba aina fulani ya mabadiliko ya neuroplastic ilitokea katika hippocampus nzima. Hii inaweza kuelezea kwa nini mazoezi inaweza kuathiri kazi za tegemezi za dorsal na hralocampus.

3: Uchanganuzi maalum wa Mkoa wa neurogeneis

Utenganisho wa kazi wa neurootiki kati ya dippal na hippocampus ya ndani pia imekuwa ikipokea tahadhari inayoongezeka [49]. Katika utafiti huu, kuchukua faida ya tabia ya morphological ya mishipa ya DCX-ir immature [43], tulihesabu idadi ya makutano kati ya dendrites DCX-ir na sehemu ya mstari iliyochorwa katikati ya GCL. Upimaji huu haukutoa idadi ya jumla ya DCX-ir neurons katika DG, lakini iliwezesha ukadiriaji maalum wa mkoa muhimu kwa kufanya uchambuzi wa uhusiano na data ya FosB / ΔFosB (tazama hapa chini). Kufuatia kukimbia kwa muda mrefu, idadi ya DCX-ir neurons iliongezeka sana kwenye dorsal, lakini sio ventral, DG. Hii inaonyesha kwamba mazoezi yanaweza kuchochea neurogeneis kwa kushangaza zaidi kwenye dorsal ikilinganishwa na sehemu ya ndani ya DG. Walakini, tafiti za nyuma zimeripoti matokeo yanayokinzana ambayo gurudumu inayoendesha iliongezeka kwa neurogeneis katika dorsal na ventral [50,51]. Katika utafiti wa sasa, idadi ya misalaba ya DCX-ir kwenye DG ya ndani ilionekana kuongezeka, ingawa ukubwa mdogo wa sampuli (5 panya kwa kila kikundi) inaweza kuwa na uwezo wa kugundua tofauti kubwa ya kitakwimu kati ya vikundi. Kwa hivyo, inawezekana mapema kuamuru uwezekano wa kwamba gurudumu la hiari linaloendesha linaweza kuchochea neurogeneis ya hippocampal. Masomo ya kina zaidi yanahitajika kuelewa ukamilifu wa mkoa wa neurogeneis inayosisitiza mazoezi kuhusu mchakato wake wa kupindukia (kuongezeka kwa seli, tofauti, uhamiaji, na kuishi).

4: Athari za kazi za kuingiza mazoezi ΔFosB kwa kudhibiti uboreshaji wa hippocampal

Mwishowe, kama hatua ya kwanza ya kutambua athari za utendaji wa uingizwaji wa ΔFosB katika hippocampus, tukachunguza uhusiano wa chanjo ya FosB / ΔFosB na misalaba ya DCX-ir katika dorsal na ventral na tukapata uhusiano mzuri, mzuri kati ya viwili viwili. Ingawa mifumo halisi ambayo ΔFosB inasimamia neurogeneis iliyochochea mazoezi bado haijabaki, utafiti wa hivi karibuni ulionyesha kuwa fosBPanya zisizo wazi, ambazo hazina FosB, ΔFosB, na Δ2ΔFosB (zote fosB bidhaa), dosari zilizoonyeshwa katika basic hippocampal neurogeneis, pamoja na kupungua kwa kuongezeka kwa seli za progenitor za neuronal, kuongezeka kwa uhamiaji wa ectopic wa neurons mpya, na miundo isiyo ya kawaida ya DG [20]. Walakini, mabadiliko haya hayakuzingatiwa fosB(DD) panya, ambazo hazina FosB, lakini sio ΔFosB / Δ2ΔFosB. Inafurahisha, katika fosBPanya zisizo wazi, usemi wa jeni kadhaa zinazohusiana na neurogene, pamoja na VGF (VGF ukuaji wa neva sababu haifai) na Gal (Galanin prepropeptide) ziliwekwa chini [20]. Kwa kuwa VGF na GAL ni molekuli za siri, pendekezo moja ambalo lina ahadi inazingatia kwamba neurons zinazoelezea ΔFosB zinaweza kudhibiti neurogeneis kupitia shughuli ya uhuru / paracrine [20].

Kwa kuongezea, ikumbukwe kuwa mkoa ambao ΔFosB inasababishwa na kuenea kwa nafasi ya kawaida na eneo ambalo shughuli za neurogenic ni kubwa. Utaftaji huu unaonyesha kwamba neurogeneis inayosababishwa na mazoezi inategemea shughuli za chini. Uanzishaji wa Neuronal ni ufunguo wa kudumisha na kuboresha kazi ya mfumo mkuu wa neva [9], kupitia mifumo ikiwa ni pamoja na kujieleza na kutolewa kwa sababu ya msingi wa neurotrophic (BDNF) [52,53], matumizi ya serum insulini-kama sababu ya ukuaji-1 (IGF-1) kupitia kizuizi cha ubongo-damu [54,55], kukandamiza apoptosis [56], na udhibiti wa motility wa mitochondrial [57]. Kwa hivyo, utafiti uliopo unaonyesha kwamba mazoezi ya muda mrefu yalisababisha uanzishaji wa kurudia wa neuroni, dhahiri katika usemi ulioongezeka wa ΔFosB, ambao unachangia kukuza uboreshaji wa hali ya hewa, uwezekano wa kupitia mifumo hii mingi ilivyoelezwa hapo juu.

Utafiti wa sasa ulipima tuurourois inayosababisha mazoezi na ushirika wake na FosB / ΔFosB kujieleza katika DG. Walakini, chanjo ya FosB / ΔFosB pia ilichochewa katika uwanja wa chini wa CA1 na CA3. Wakati masomo zaidi yanahitajika kupata uelewaji zaidi wa majukumu ya kazi ya kujieleza ya ΔFosB katika mazoezi haya, fasihi ya zamani inatoa uwezekano wa kuahidi. Guan et al. (2011) ilionyesha kuwa kufyatua maalum kwa kinase ya XCUMX inayotegemea cyclin (Cdk5) katika CA5 au CA1 pyramidal neurons iliyoharibika kumbukumbu ya kumbukumbu au kurudisha nyuma, mtawaliwa [58]. Inafurahisha, Cdk5 ndio lengo la chini la ΔFosB [59] na inahusika katika kudhibiti ubatishaji wa synaptic [60]. Kwa hivyo, usemi wa ΔFosB uliochochewa na mazoezi unaweza kuhusika katika kudhibiti ubatishaji wa synaptic kupitia uanzishaji wa Cdk5 katika viwanja vya CA1 na CA3.

Hitimisho

Wakati kupumua kwa papo hapo kwa mazoezi kujulikana kushawishi usemi wa protini za jeni za mapema katika hippocampus, utafiti uliopo hutoa ushahidi wa kwanza kwamba mazoezi ya kawaida ya muda mrefu huchochea usemi wa ΔFosB katika hippocampus nzima. Thni pamoja na kuletwa kwa ΔFosB inasaidia uelewa wa sasa kwamba mazoezi ni uingiliaji usio wa kifahari ambao unaweza kuboresha kazi nyingi za hippocampal. Pamoja na uhusiano mkubwa kati ya FosB / ΔFosB kujieleza na neurogeneis, data hizi ni za kuchochea na zinaonyesha hitaji la masomo zaidi kufafanua jukumu la ΔFosB kupatanisha athari za mazoezi juu ya kazi ya hippocampal, pamoja na neurogeneis.

Taarifa ya Fedha

Utafiti huu uliungwa mkono na Msaada wa Ruzuku kwa Wanasayansi wachanga kutoka Wizara ya Elimu, Utamaduni, Michezo, Sayansi na Teknolojia ya Japan hadi TN (#23700775). Wafadhili hawakuwa na jukumu katika muundo wa masomo, ukusanyaji wa data na uchambuzi, uamuzi wa kuchapisha, au utayarishaji wa maandishi.

Marejeo

1. Dishman RK, Berthoud HR, Booth FW, Cotman CW, Edgerton VR et al. (2006) Neurobiology ya mazoezi. Kunenepa sana (Fedha ya Spring) 14: 345-356.10.1038 / oby.2006.46 Iliyochapishwa: 16648603. [PubMed]
2. Foster PP, Rosenblatt KP, Kuljis RO (2011) Utengenezaji unaosababishwa na mazoezi, athari za kuharibika kwa utambuzi mdogo na ugonjwa wa Alzheimer's. Mbele Neurol 2: 28 Iliyotumwa: 21602910. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
3. Pereira AC, Huddleston DE, Brickman AM, Sosunov AA, Hen R et al. (2007) Kiunganishi cha vivo cha neurogeneis kilichochochewa kwenye girusi ya meno ya watu wazima. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5638-5643.10.1073 / pnas.0611721104 Iliyochapishwa: 17374720. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
4. Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, Basak C, Szabo A et al. (2011) Mafunzo ya mazoezi huongeza ukubwa wa hippocampus na inaboresha kumbukumbu. Proc Natl Acad Sci USA 108: 3017-3022.10.1073 / pnas.1015950108 Iliyochapishwa: 21282661. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
5. Lee TH, Jang MH, Shin MC, Lim BV, Kim YP et al. (2003) Utegemezi wa usemi wa p-Fos hippocampal c juu ya nguvu na muda wa mazoezi. Maisha ya Sayansi ya 72: 1421-1436.10.1016/S0024-3205(02)02406-2 Iliyochapishwa: 12527039. [PubMed]
6. Clark PJ, Bhattacharya TK, Miller DS, Rhodes JS (2011) Uzalishaji wa c-Fos, Zif268, na Arc kutoka kwa kikohozi kali cha gurudumu la hiari zinazoendesha katika neurons mpya za zamani za panya za hippocampal granule. Neuroscience 184: 16-27.10.1016 / j.neuroscience.2011.03.072 Iliyochapishwa: 21497182. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
7. Mahali Oladehin A, Maji RS (2001) Mahali na usambazaji wa Fos protini kujieleza katika hippocampus ya panya kufuatia mazoezi ya wastani ya aerobic. Gharama ya Kujiuliza ya Ubongo 137: 26-35.10.1007 / s002210000634 Iliyochapishwa: 11310169. [PubMed]
8. Nishijima T, Okamoto M, Matsui T, Kita I, Soya H (2012) Hippocampal functional hyperemia iliyoingiliana na receptor ya NMDA / HAPANA kuashiria katika panya wakati wa mazoezi ya upole. J Appl Physiol (1985) 112: 197-203.10.1152 / japplphysiol.00763.2011 Iliyochapishwa: 21940846. [PubMed]
9. Bell KF, Hardingham GE (2011) Ushawishi wa shughuli za synaptic juu ya afya ya neva. Curr Opin Neurobiol 21: 299-305.10.1016 / j.conb.2011.01.002 Iliyochapishwa: 21292474. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
10. Tulchinsky E (2000) Fos wanafamilia: kanuni, muundo na jukumu katika mabadiliko ya oncogenic. Historia ya historia 15: 921-928 PubMed: 10963134. [PubMed]
11. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001) DeltaFosB: swichi ya Masi iliyodumu kwa ulevi. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.10.1073 / pnas.191352698 Iliyochapishwa: 11572966. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
12. Chen J, Kelz MB, Tumaini BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ (1997) antijeni zinazohusiana na Fos-antijeni: anuwai za deltaFosB zilizoingia katika ubongo na matibabu sugu. J Neurosci 17: 4933-4941 PubMed: 9185531. [PubMed]
13. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S et al. (2008) Ushawishi wa DeltaFosB kwenye kiini hujilimbikizia tabia ya asili inayohusiana na thawabu. J Neurosci 28: 10272-10277.10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008 Iliyochapishwa: 18842886. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
14. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, mbunge wa Cassidy et al. (2006) Jukumu muhimu kwa DeltaFosB kwenye kiini hujilimbikiza katika hatua ya morphine. Nat Neurosci 9: 205-211.10.1038 / nn1636 Iliyochapishwa: 16415864. [PubMed]
15. Kaplan GB, Leite-Morris KA, Shabiki W, Young AJ, Guy MD (2011) Usukumo wa uhamasishaji huchochea kujieleza kwa FosB / DeltaFosB katika maeneo ya ubongo wa kitabari, striatal na amygdala. PLOS One 6: e23574.10.1371 / journal.pone.0023574 Iliyochapishwa: 21886798. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
16. Teegarden SL, Bale TL (2007) Kupungua kwa upendeleo wa lishe hutoa kuongezeka kwa mhemko na hatari ya kurudi tena kwa lishe. Biol Psychiatry 61: 1021-1029.10.1016 / j.biopsych.2006.09.032 Iliyochapishwa: 17207778. [PubMed]
17. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN et al. (2013) Tuzo za asilia na dawa hutumika kwa njia ya kawaida ya neural plastikiity na DeltaFosB kama mpatanishi muhimu. J Neurosci 33: 3434-3442.10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 Iliyochapishwa: 23426671. [PubMed]
18. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P et al. (2002) Delta FosB inasimamia gurudumu linaloendesha. J Neurosci 22: 8133-8138 PubMed: 12223567. [PubMed]
19. Greenwood BN, Foley TE, Le TV, PV kali, Loughridge AB et al. (2011) Gurudumu la hiari la muda mrefu la hiari linaleta thawabu na hutoa plastiki katika njia ya malipo ya mesolimbic. Behav Brain Res 217: 354-362.10.1016 / j.bbr.2010.11.005 Iliyochapishwa: 21070820. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
20. Yutsudo N, Kamada T, Kajitani K, Nomaru H, Katogi A et al. (2013) fosB-Null Display Diski Iliyoingizwa ya watu wazima Hippocampal Neurogeneis na Spontaneous kifafa na tabia mbaya. Neuropsychopharmacology, 38: 895-906 PubMed: 23303048. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
21. Ahnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K et al. (2011) FosB ni muhimu kwa ukuzaji wa uvumilivu wa dhiki na inapingana na hisia za locomotor na DeltaFosB. Biol Psychiatry 70: 487-495.10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 Iliyochapishwa: 21679928. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
22. Okamoto M, Hojo Y, Inoue K, Matsui T, Kawato S et al. (2012) Zoezi la upole huongeza dihydrotestosterone katika hippocampus kutoa ushahidi wa upatanishi wa androgenic wa neurogeneis. Proc Natl Acad Sci USA 109: 13100-13105.10.1073 / pnas.1210023109 Iliyochapishwa: 22807478. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
23. van Praag H, Kempermann G, Gage FH (1999) Mbio huongeza kuongezeka kwa seli na neurogeneis kwenye gyrus ya meno ya watu wazima. Nat Neurosci 2: 266-270.10.1038/6368 Iliyochapishwa: 10195220. [PubMed]
24. Greenwood BN, Foley TE, Siku ya HE, Campisi J, Hammack SH et al. (2003) Freewheel inayoendesha inazuia ukosefu wa msaada / unyogovu wa tabia: jukumu la dorsal raphe serotonergic neurons. J Neurosci 23: 2889-2898 PubMed: 12684476. [PubMed]
25. Bjørnebekk A, Mathé AA, Brené S (2005) Athari ya kukandamiza ya kukimbia inahusishwa na kuongezeka kwa seli ya hippocampal. Int J Neuropsychopharmacol 8: 357-368.10.1017 / S1461145705005122 Iliyochapishwa: 15769301. [PubMed]
26. Fanselow MS, Dong HW (2010) Je, miundo ya ndani na ya nje ya mwili hufanya kazi tofauti? Neuron 65: 7-19.10.1016 / j.neuron.2009.11.031 Iliyochapishwa: 20152109. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
27. Pothuizen HH, Zhang WN, Jongen-Rêlo AL, Feldon J, Yee BK (2004) kujitenga kwa kazi kati ya dorsal na hippocampus ya ndani katika uwezo wa kusoma wa anga wa panya: kulinganisha kwa ndani, kazi ya kulinganisha na kufanya kazi. kumbukumbu ya anga. Euro J Neurosci 19: 705-712.10.1111 / j.0953-816X.2004.03170.x Iliyochapishwa: 14984421. [PubMed]
28. Moser E, Moser MB, Andersen P (1993) Uharibifu wa ujifunzaji wa anga unaofanana na ukubwa wa vidonda vya horsocampal ya dorsal, lakini haipo kwa sasa kufuatia vidonda vya ndani. J Neurosci 13: 3916-3925 PubMed: 8366351. [PubMed]
29. Bannerman DM, Grubb M, Deacon RM, Yee BK, Feldon J et al. (2003) Vidonda vya hippocampal vidonda vinaathiri wasiwasi lakini sio kujifunza kwa anga. Behav Brain Res 139: 197-213.10.1016/S0166-4328(02)00268-1 Iliyochapishwa: 12642189. [PubMed]
30. McHugh SB, Deacon RM, Rawlins JN, Bannerman DM (2004) Amygdala na hippocampus ya ventral huchangia kutofautisha kwa njia za woga na wasiwasi. Behav Neurosci 118: 63-78.10.1037 / 0735-7044.118.1.63 Iliyochapishwa: 14979783. [PubMed]
31. Snyder JS, Ramchand P, Sungura S, Radik R, Wojtowicz JM et al. (2011) gradients za kidunia za neurogeneis na shughuli katika panya wa miezi ya 13. Neurobiol kuzeeka 32: 1149-1156.10.1016 / j.neurobiolaging.2009.05.022 Iliyochapishwa: 19632743. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
32. Snyder JS, Radik R, Wojtowicz JM, Cameron HA (2009) gradients anatomical ya neurogenezi ya watu wazima na shughuli: neurons vijana katika gral ya meno ya ventral imeamilishwa na mafunzo ya maze ya maji. Hippocampus 19: 360-370.10.1002 / hipo.20525 Iliyochapishwa: 19004012. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
33. Vann SD, brown MW, Erichsen JT, Aggleton JP (2000) Fos imaging inaonyesha mifumo tofauti ya uanzishaji wa hippocampal na parahippocampal katika panya kwa kujibu vipimo tofauti vya kumbukumbu ya anga. J Neurosci 20: 2711-2718 PubMed: 10729352. [PubMed]
34. Lee MC, Okamoto M, Liu YF, Inoue K, Matsui T et al. (2012) Upinzani wa hiari inayoendesha kwa umbali mfupi huongeza kumbukumbu ya anga inayohusiana na ishara ya hippocampal BDNF. J Appl Physiol (1985) 113: 1260-1266.10.1152 / japplphysiol.00869.2012 Iliyochapishwa: 22936723. [PubMed]
35. van Praag H, Christie BR, Sejnowski TJ, Gage FH (1999) Kuendesha huongeza neurogeneis, kujifunza, na uwezekano wa muda mrefu katika panya. Proc Natl Acad Sci USA 96: 13427-13431.10.1073 / pnas.96.23.13427 Iliyochapishwa: 10557337. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
36. Anderson BJ, Rapp DN, Baek DH, McCloskey DP, Coburn-Litvak PS et al. (2000) Zoezi hushawishi ujifunzaji wa anga katika eneo la mkono wa radial. Physiol Behav 70: 425-429.10.1016/S0031-9384(00)00282-1 Iliyochapishwa: 11110995. [PubMed]
37. Berchtold NC, Castello N, Cotman CW (2010) Mazoezi na faida inayotegemea wakati kwa kujifunza na kumbukumbu. Neuroscience 167: 588-597.10.1016 / j.neuroscience.2010.02.050 Iliyochapishwa: 20219647. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
38. Trejo JL, Llorens-Martín MV, Torres-Alemán I (2008) Athari za mazoezi juu ya ujifunzaji wa anga na tabia kama ya wasiwasi zinaingiliwa na utaratibu wa kutegemea IGF-I unaohusiana na neurogeneis ya hippocampal. Mol Cell Neurosci 37: 402-411.10.1016 / j.mcn.2007.10.016 Iliyochapishwa: 18086533. [PubMed]
39. Kutengwa kwa jamii Stranahan, Khalil D, Gould E (2006) Kutengwa kwa jamii kunachelewesha athari chanya za kukimbia kwa watu wazima wa neurogene. Nat Neurosci 9: 526-533.10.1038 / nn1668 Iliyochapishwa: 16531997. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
40. Couillard-Despres S, Mshindi B, Schaubeck S, Aigner R, Vroemen M et al. (2005) Viwango vya kujieleza vya Doublecortin katika ubongo wa watu wazima huonyesha neurogeneis. Euro J Neurosci 21: 1-14.10.1111 / j.1460-9568.2004.03813.x Iliyochapishwa: 15654838. [PubMed]
41. Rao MS, Shetty AK (2004) Ufanisi wa Doublecortin kama alama kuchambua nambari kamili na ukuaji wa dendritic wa neuroni mpya katika girus ya meno ya watu wazima. Euro J Neurosci 19: 234-246.10.1111 / j.0953-816X.2003.03123.x Iliyochapishwa: 14725617. [PubMed]
42. Franklin KBJ, Paxinos G (2007) Ubongo wa Panya katika Uratibu wa Stereotaxic. San Diego: Magazeti ya kitaaluma.
43. Mvunaji JM, Dupret D, Koehl M, Funk-Reiter C, Grosjean N et al. (2009) Neurogeneis ya watu wazima inahusika katika tabia zinazohusiana na wasiwasi. Mol Psychiatry 14: 959-967.10.1038 / mp.2009.15 Iliyochapishwa: 19255582. [PubMed]
44. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L et al. (2004) Uzalishaji wa deltaFosB katika miundo inayohusiana na thawabu ya ubongo baada ya kufadhaika sugu. J Neurosci 24: 10594-10602.10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 Iliyochapishwa: 15564575. [PubMed]
45. Tynan RJ, Naicker S, Hinwood M, Nalivaiko E, Buller KM et al. (2010) Dhiki sugu hubadilisha wiani na morphology ya microglia katika sehemu ndogo ya msikivu wa msikivu wa msongo. Ubongo Behav Immun 24: 1058-1068.10.1016 / j.bbi.2010.02.001 Iliyochapishwa: 20153418. [PubMed]
46. ​​Frenois F, Moreau M, O'Connor J, Lawson M, Micon C et al. (2007) Lipopolysaccharide inasababisha kuchelewesha kinga ya FosB / DeltaFosB ndani ya panya kupanua amygdala, hippocampus na hypothalamus, ambayo inalingana na usemi wa tabia kama ya unyogovu. Psychoneuroendocrinology 32: 516-531.10.1016 / j.psyneuen.2007.03.005 Iliyochapishwa: 17482371. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
47. Rhodes JS, Garland T Jr., Gammie SC (2003) Sampuli za shughuli za ubongo zinazohusiana na tofauti katika tabia ya mbio za gurudumu za hiari. Behav Neurosci 117: 1243-1256.10.1037 / 0735-7044.117.6.1243 Iliyochapishwa: 14674844. [PubMed]
48. Hawley DF, Leasure JL (2012) majibu maalum ya Kanda ya hippocampus kwa dhiki sugu isiyotabirika. Hippocampus 22: 1338-1349.10.1002 / hipo.20970 Iliyochapishwa: 21805528. [PubMed]
49. Kheirbek MA, Hen R (2011) Dorsal vs ventral hippocampal neurogeneis: maana ya utambuzi na hisia. Neuropsychopharmacology 36: 373-374.10.1038 / npp.2010.148 Iliyochapishwa: 21116266. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
50. Bednarczyk MR, Aumont A, Décary S, Bergeron R, Fernandes KJ (2009) Kuendesha gurudumu kwa hiari kwa muda mrefu huchochea watangulizi wa neural katika hippocampus na forebrain ya panya wazima wa CD1. Hippocampus 19: 913-927.10.1002 / hipo.20621 Iliyochapishwa: 19405143. [PubMed]
51. Liu J, Somera-Molina KC, Hudson RL, Dubocovich ML (2013) Melatonin uwezo wa kuendesha gurudumu-ikiwa naurourois kwenye meno ya meno ya watu wazima C3H / HeN hippocampus. J Pineal Res 54: 222-231.10.1111 / jpi.12023 Iliyochapishwa: 23190173. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
52. Matsuda N, Lu H, Fukata Y, Noritake J, Gao H et al. (2009) Tofauti ya shughuli za utegemezi wa utegemezi wa sababu inayotokana na ubongo kutoka kwa axon na dendrite. J Neurosci 29: 14185-14198.10.1523 / JNEUROSCI.1863-09.2009 Iliyochapishwa: 19906967. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
53. Ernfors P, Bengzon J, Kokaia Z, Persson H, Lindvall O (1991) Kuongezeka kwa viwango vya RNAs za mjumbe kwa sababu za neurotrophic katika ubongo wakati wa kuandama epileptogenesis. Neuron 7: 165-176.10.1016/0896-6273(91)90084-D Iliyochapishwa: 1829904. [PubMed]
54. Nishijima T, Piriz J, Duflot S, Fernandez AM, Gaitan G et al. (2010) Sherehe za shughuli za Nejini husafirisha usafirishaji wa kizuizi-damu-kizuizi cha seramu-kama sababu ya ukuaji wa-seramu kwenye CNS. Neuron 67: 834-846.10.1016 / j.neuron.2010.08.007 Iliyochapishwa: 20826314. [PubMed]
55. Fernandez AM, Torres-Alemán I (2012) Nyuso nyingi za ishara kama insulini kama ishara kwenye ubongo. Nat Rev Neurosci 13: 225-239.10.1038 / nrn3209 Iliyochapishwa: 22430016. [PubMed]
56. Léveillé F, Papadia S, Fricker M, Bell KF, Soriano FX et al. (2010) Kukandamiza njia ya ndani ya apoptosis na shughuli za synaptic. J Neurosci 30: 2623-2635.10.1523 / JNEUROSCI.5115-09.2010 Iliyochapishwa: 20164347. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
57. Yi M, Weaver D, Hajnóczky G (2004) Udhibiti wa motility wa mitochondrial na usambazaji na ishara ya kalsiamu: mzunguko wa nyumbani. J Cell Biol 167: 661-672.10.1083 / jcb.200406038 Iliyochapishwa: 15545319. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
58. Guan JS, Su SC, Gao J, Joseph N, Xie Z et al. (2011) Cdk5 inahitajika kwa kazi ya kumbukumbu na hippocampal plastiki kupitia njia ya kuashiria cAMP. PLOS One 6: e25735.10.1371 / journal.pone.0025735 Iliyochapishwa: 21984943. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
59. Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES et al. (2000) Uingilizi wa kinase-tegemezi ya cyclin 5 kwenye hippocampus na mshtuko sugu wa elektroni: jukumu la [Delta] FosB. J Neurosci 20: 8965-8971 PubMed: 11124971. [PubMed]
60. Barnett DG, Bibb JA (2011) Jukumu la Cdk5 katika utambuzi na ugonjwa wa neva na ugonjwa wa neva. Ubongo. Res Bull 85: 9-13.10.1016 / j.brainresbull.2010.11.016. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Nakala kutoka kwa PLOS KWANZA zimetolewa hapa kwa hisani ya Maktaba ya Umma ya Sayansi