Uwezo wa madawa ya kulevya katika synapses ya msamaha katika VTA

Utafiti wa upainia na Ungless na wenzake 2001 alionyesha kwamba moja kwa moja yatokanayo na cocaine imesababisha kuimarisha nguvu za synaptic kwenye synapses ya excitatory kwenye neurons za VTA DA wakati kipimo cha 24 h baadaye katika vipande vya ubongo (Ungless et al., 2001). Hii ilihesabiwa kama ongezeko la uwiano wa mikondo ya postsynaptic ya msamaha wa AMPA (EPSCs) ya juu ya NMDA-mediated EPSCs (iitwayo uwiano wa AMPA / NMDA). LTP iliyosababishwa na umeme ilionyeshwa kuwa imetolewa kwenye vifupisho vya VTA vya excitatory katika panya zilizochukuliwa na cocaine wakati LTD iliimarishwa. Uchunguzi huu pamoja na idadi nyingine ya hatua za electrophysiological zilionyesha kwamba mabadiliko ya plastiki yameona uwezekano wa kushirikiana sawa na njia za synaptically-evoked LTP (Ungless et al., 2001). Imekuwa imeonyesha kuwa utawala wa madawa mengine ya unyanyasaji ikiwa ni pamoja na amphetamine, morphine, ethanol, nikotini, na benzodiazepines pia inaweza kushawishi ongezeko la nguvu za synaptic katika VTA, athari ambayo haionekani na madawa ya kulevya ambayo hayana uwezo wa unyanyasaji (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). Uchunguzi huu unaonyesha kuingiliana kwa majibu ya seli ndani ya VTA na madawa yote ya unyanyasaji na hutoa utaratibu wa neural iwezekanavyo ambayo upungufu wa awali wa madawa ya kulevya unasababishwa.

Athari ya utawala usio na madawa ya kulevya kwenye plastiki ya VTA synaptic inaonyesha kwa muda mfupi, kudumu angalau 5 lakini chini ya siku za 10 na imeonyeshwa kwa uzuri na maendeleo ya kwanza ya uhamasishaji wa tabia lakini si kwa kujieleza (Ungless na al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Ikiwa cocaine inasimamiwa mwenyewe matokeo ni tofauti kabisa na kuwa plastiki katika VTA inakaa na inaweza kuonekana hata siku za 90 zimeondolewa (Chen et al., 2008).

Uwezekano wa synapses ya glutamatergic kwenye seli za VTA DA inawezekana kuhusishwa na uwezo wa madawa ya kulevya ili kuongeza DA ya ziada katika NAC (Di Chiara na Imperato, 1988)na uwezekano unawakilisha kuanzishwa kwa malipo ya "pathological" ya malipo ambapo "kuingia ndani" ya vyama vya madawa ya kulevya hutokea. Hakika, ongezeko la mtegemezi wa NMDA katika nguvu ya glutamatergic synaptic imeripotiwa katika neurons za VTA DA wakati wa upatikanaji wa chama cha tuzo cha malipo (Stuber et al., 2008) na hivi karibuni ilithibitishwa kuwa cocaine inaongeza kwa uwiano uwiano wa AMPA / NMDA wa neurons za VTA ambazo zinajenga NAC kinyume na PFC (Lammel et al., 2011); ni imara kuwa maambukizi ya dopamine ndani ya NAc ni muhimu kwa upatikanaji wa chama cha Pavlovia (Kelley, 2004). Hivyo inaweza kuwa uwezekano huo wa neva ya VTA DA inaweza kuwakilisha coding ya neural sawa na LTP, labda mchakato wa kujifunza ushirika, ambayo inaweza kuwa muhimu kwa mapendekezo ya tabia ya awali ya cocaine na ina uwezo wa kuchochea mabadiliko ya muda mrefu ambayo husababisha kulevya, ingawa haitoi hali ya kulevya yenyewe. Kama ilivyopendekezwa na wengine, inaweza kuwa madawa ya kulevya huchagua mzunguko wa malipo ya ubongo ili "kupindua" thamani ya dawa kwa viumbe (Kauer na Malenka, 2007).

Msingi wa makadirio muhimu ya glutamatergic kwa VTA inayohusishwa na uvutaji wa madawa ya kulevya unabaki kuwa wazi kabisa. Utafiti mmoja umeonyesha kuwa synapses ya VTA ya glutamatergic inayotokana na makadirio kutoka kwa VTA yenyewe na kiini cha pedunculopontine (PPN) inaonyesha uwezekano wa kukuza kutoka kwa cocaine lakini tu synapses kupokea pembejeo kutoka PPN afferents ni uwezo na Δ⁹-Tetrahydrocannabinol (THC) (Nzuri na Lupica, 2010). Kwa hiyo, inaonekana kwamba matukio maalum ya glutamatergic yanayohusika katika uwezekano wa madawa ya kulevya yanaweza kutofautiana kwa mujibu wa madawa ya kulevya katika suala na pia inaweza kuwa kesi kwamba makadirio fulani ni ya kawaida kwa dawa zote za dawa za kuchochea madawa ya kulevya katika VTA; mwisho bado haujajulikana. Tyeye VTA anapata makadirio makubwa kutoka mikoa mbalimbali ya ubongo ikiwa ni pamoja na PFC, amygdala na subthalamic kiini (Geisler na Wise, 2008), wengi ambao wameonyeshwa kuwashawishi kurusha moto wa VTA DA neurons (Grillner na Mercuri, 2002). Majaribio ya baadaye ya kutumia mbinu za optogenetic zinaweza kusaidia katika kuamua makadirio fulani yaliyotokana na uwezekano wa uwezekano wa madawa ya kulevya katika visa vya visa vya VTA vilivyotambuliwa kwa kukabiliana na madawa mbalimbali ya unyanyasaji, na hivyo kutoa mwanga juu ya hali halisi ya neuroadaptation hii.

Njia za msingi za plastiki zinazosababishwa na madawa ya kulevya katika synapse ya msamaha katika VTA

Kama ilivyo na LTP ya umeme katika midbrain DA neurons kuongezeka kwa nguvu synaptic katika VTA ikiwa ni pamoja na cocaine na nikotini imeonyeshwa kuwa hutegemea uanzishaji wa receptor wa NMDA (Bonci na Malenka, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). Kwa upande mwingine, matengenezo ya uwezekano wa cocaine-evoked yameonyeshwa hivi karibuni ilihitaji shughuli za protini kinase Mζ (Ho et al., 2012), isoform ya protini kinase C (PKC) yenye uwezo wa kujitegemea, wakati LTP inategemea muda mrefu wa VEA neurons ya panya ya dawa za kulevya inategemea isoforms za kawaida za PKC (Luu na Malenka, 2008). Katika kesi ya nikotini VP synaptic uwezekano inahitaji msisimko wa NEurons DA mediated na somatodendritic α4β2 receptors nicotinic acetylcholine (NAChRs) (Mao et al., 2011). Uongezekaji wa kinotini wa kutolewa kwa glutamate ya presynaptic pia huchangia kuingizwa kwa plastiki hii ya plastiki, kwa uwezekano wa kuanzishwa kwa watumishi wa NMDA (Mao et al., 2011).

Kwa kiasi kikubwa inajulikana juu ya utaratibu unaotokana na plastiki ya syntatic ya cocaine iliyosababishwa kuliko vile plastiki ya msingi inayotokana na madawa mengine ya unyanyasaji. Maombi ya Cocaine kwa vipande vya midbrain husababisha uwezekano wa kuambukizwa kwa NMDA receptor ndani ya dakika na inapendekezwa kupitia kuingizwa kwa NMDN-NMDAR zilizo na synapses kupitia njia ambayo inahitaji uanzishaji wa D₅ receptors na awali protini awali (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). Orexin A pia imeonyeshwa inahitajika kwa kuingizwa kwa haraka kwa cocaine-induced ya receptors NR2B na kuongeza ratiba AMPA / NMDA; kwa hiyo orexin₁ mshindani wa receptor SB334867 imeonyeshwa kuzuia maendeleo ya uhamasishaji kwa cocaine (Borgland et al., 2006). Mbali na mabadiliko katika kujieleza kwa subunit ya mpokeaji wa NMDA, viwango vingi vya GluR1 vyenye (GluR2-kukosa) receptors AMPA katika synapses vimezingatiwa haraka baada ya 3 h baada ya kusafirishwa kwa cocainee (Argilli et al., 2008). Uchunguzi huu pamoja na ushahidi mwingine wa hivi karibuni umesababisha hypothesis kwamba kuingizwa kwa synaptic ya high-conducting GluR2-kukosa receptors kuchangia kuelezea uwezekano wa cocaine-ikiwa synaptic uwezekano katika VTA (Dong et al., 2004; Bellone na Luscher, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), kwa kitaalam kuona (Kauer na Malenka, 2007; Wolf na Tseng, 2012). Uingizaji huu wa GluR2-kukosa AMP receptors inategemea utoaji wa NMDA receptor katika VTA DA neurons tangu haipo katika panya kukosa huduma NMDA receptors katika DA neurons (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009). MimiNjia ya GluR2-kukosa AMPA receptors ni muhimu kwa sababu zina mali maalum; ni kalsiamu inayoweza kupunguzwa, ina mwenendo mkubwa zaidi wa channel kuliko receptors za GluR2, na hivyo zina uwezo mkubwa wa kubadilisha maambukizi ya synaptic (Isaac et al., 2007). Kwa hivyo, kuingizwa kwa receptors za AMA za GluR2 zilizopo katika VTA zinaonyesha njia inayowezekana ambayo madawa ya kulevya yanaweza kuanzisha marekebisho ya plastiki inayozingatia hatua za mwanzo za matumizi ya madawa ya kulevya.

Kuingizwa kwa mapokezi ya AMP ya GluR2 katika vifupisho vya visa vya VTA sasa imeonyeshwa kutokea kwa kukabiliana na utawala wa madawa kutoka kwa madarasa mbalimbali kama vile nikotini na morphine na pia juu ya uanzishaji optogenetic wa DA VTA neurons (Brown et al., 2010). Tyake imesababisha pendekezo kwamba kuingizwa kwa receptors za AMP za GluR2 zisizokubalika kwa calcium zinawakilisha utaratibu wote ambao unaweza kuathiri uwezekano wa madawa ya kulevya wa VTA synapses (Brown et al., 2010), ingawa data ya amphetamine haipaswi kuwa sawa na hypothesis hii (Faleiro et al., 2004). Zaidi ya hayo, kama GluR2-kukosa AMP receptors ni ndani ya kurejesha na hivyo kufanya sasa kidogo sana katika + 40 mV, kuingizwa yao peke yake hawezi kueleza kuongezeka kwa madawa ya kulevya katika ratiba AMPA / NMDA. Uchunguzi wa hivi karibuni uliopima majibu ya synaptic ya umoja yaliyotokana na chanzo cha glutamate kilichokaa ndani (photon photolysis ya cage glutamate) ilionyesha, kuliko kwa kuathiri EPSCs ya AMPA, mpangilio wa cocaine pia ulipungua kwa EPSCs ya Mpokeaji wa NMDA (Mameli et al., 2011), hivyo kutoa njia inayowezekana ambayo ratiba za AMPA / NMDA zinaweza kuongezeka katika hali hii (kwa kupunguza kiwango cha uwiano). Hii bado inachunguzwa na madawa mengine ya unyanyasaji.

Kubadilishana kwa madawa ya kulevya ya GluR2 yenye GluR2-kukosa AMP receptors inaweza kubadilishwa kwa kuanzishwa kwa receptors mGluR1 katika VTA (Bellone na Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). Kwa hivyo, kubadilishana mchanganyiko wa MGluR1 ya mapokezi ya AMPA hutoa utaratibu ambao unaweza kuelezea kwa nini uwezekano wa kuvuja madawa ya kulevya wa VTA synapses ni ya muda mfupi katika asili, ya muda mrefu ya 5 lakini si siku 10 (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). Kwa hakika, kama mGluR1 kazi katika VTA imepunguzwa 24 h kabla ya utawala wa cocaine kisha cocaine-ikiwa ndani ya kusahihisha inakaa zaidi ya siku 7 (Mameli et al., 2007, 2009). Kwa hiyo, kuna sababu inayowezekana kwa nini uimarishaji wa kikaboni wa kikaboni unaosababishwa na VTA unafuatia ubinafsi wa utawala wa cocaine (kinyume na ufuatiliaji wa utawala usio na wingi) inaweza kuwa kwamba cocaine kujitegemea utawala husababisha unyogovu wa mGluR1 ishara katika VTA.

Matibabu ya dawa ya kulevya yaliyotokana na madawa ya kulevya kwa synapses ya kuzuia VTA

ESynapses ya siasa sio aina pekee ya synapse katika neurons za VTA DA ambazo zinaathiriwa na utawala usio na madai wa madawa ya kulevya. Synapses ya kuzuia VTA pia ina jukumu muhimu katika kudhibiti kiwango cha kupiga risasi cha neurons za DA, kwa hivyo plastiki katika Sipapesi ya GABAergic ina uwezo wa kuathiri sana uhamisho wa DA. Kwa hakika, kokaini, morphine na ethanol zinaweza kushawishi upasuaji wa synaptic katika VTA (Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; Nugent et al., 2007). Kutolewa kwa cocaine mara kwa mara katika vivo kwa muda wa 5-7 husababisha kupungua kwa amplitudes ya mikondo ya synaptic ya GABA-mediated, hivyo kuwezesha LTP induction katika seli VTA kwa kupunguza nguvu ya kuzuia GABAergic (Liu et al., 2005). Masomo ya baadaye yanaonyesha utaratibu wa kuzuia hii endocannabinoid-tegemezi LTD katika synapses GABAergic ikihusisha uanzishaji wa ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011). GABA_A synapses ya receptor juu ya VTA dopamine neurons pia inaonyesha imara NMDA-tegemezi LTP (inajulikana LTP_GABA) kwa kukabiliana na kusisimua juu ya mzunguko (Nugent et al., 2007). LTP hii_GABA haipo katika vipande vya VTA 2 na / au baada ya 24 h katika vivo utawala wa morphine, nikotini, cocaine au ethanol (Nugent et al., 2007; Guan na Ye, 2010; Niehaus et al., 2010). Katika kesi ya ethanol kuzuia LTP_GABA ni mediated na receptor μ-opioid (Guan na Ye, 2010) Pamoja na uwezekano wa synaptic kwenye synapses ya msamaha, kupoteza kwa LTP hii_GABA inapaswa kuongeza moto wa neva za VTA DA zifuatazo mfiduo wa madawa ya kulevya.

Maambukizi ya chini ya GABA pia yameonyeshwa hivi karibuni kuwa yameathiriwa na madawa ya kulevya. Hivyo dozi moja ya methamphetamine au cocaine inatosha kwa kiasi kikubwa kudhoofisha uwezo wa GABA_B receptors kudhibiti VTA GABA neuron kurusha wakati kipimo ex vivo Baada ya 24 (Padgett et al., 2012). The methamphetamine-imesababisha kupoteza uwezekano wa polepole wa kuzuia upasuaji (IPSC) unatoka kutokana na kupunguza GABA_B protini-receptor-G iliyounganishwa ndani ya mkondo wa potasiamu (GIRK) mikondo, kutokana na mabadiliko katika biashara ya protini, na inaambatana na kupungua kwa kiasi kikubwa katika uelewa wa GABA ya presynaptic_B receptors katika GABA neurons ya VTA. Tofauti na ushawishi wa madawa ya kulevya kwenye GABA_A synapses unyogovu huu wa GABA_BIshara ya R-GIRK inaendelea kwa siku baada ya sindano (Padgett et al., 2012).

Mipango ya tabia ya uwezekano wa madawa ya kulevya katika seli za VTA DA

Kama ilivyoelezwa hapo awali athari ya utawala usio na madawa ya kulevya juu ya plastiki ya synaptic katika neurons ya VTA DA inafanywa kwa muda mfupi, kudumu angalau 5 lakini chini ya siku za 10 na imeonyeshwa kwa uzuri na maendeleo ya awali ya uhamasishaji wa tabia lakini si kwa maonyesho yake (Ungless na al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Kwa msaada wa hypothesis kwamba uwezekano wa kuambukizwa kwa madawa ya kulevya wa VTA synapses inawakilisha uingizaji wa uhamasishaji wa tabia, intra-VTA utawala wa wapinzani wa glutamate hupunguza, na udhibiti wa GluR1 juu ya virusi huimarisha mali ya kuhamasisha madawa ya kulevya (Carlezon et al., 1997; Carlezon na Nestler, 2002). Ushahidi mkubwa wa NR2A- na B-contenant NMDA kupokea ushirikiano hutolewa na uchunguzi kwamba pharmacological kuzuia aidha kuzuia wote maendeleo ya uhamasishaji na kuhusishwa na cocaine-ikiwa ni pamoja na ratiba AMPA / NMDA (Schumann et al., 2009). Hata hivyo, panya zilizoondolewa kwa NR1 au GluR1 (kuchagua kwa neurons ya DA) au uharibifu wa kimataifa wa GluR1 huonyesha uhamasishaji wa tabia na bado huonyesha mishipa ya uvimbe wa AMPA baada ya matibabu ya cocaine (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). Kutoka kwa ziada kunatolewa na uchunguzi kwamba tabia ya CPP na hali ya kupendeza haipatikani kwenye panya ya GluR1 ya kugonga (Dong et al., 2004) na kupoteza kwa CPC ya cocaine haipo katika panya na kufuta GluR1 inayotengwa na neurons ya DA midbrain (Engblom et al., 2008), ambapo katika panya ya NR1 kikwazo cha kurejeshwa kwa cocaine CPP na kujieleza kwa uhamasishaji wa tabia huzuiwa (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). Kwa hiyo, hata kwa makaburi ya fidia ya maendeleo ya uwezekano wa panya ya mutant na / au kufuta kukamilika kwa kutosha, inawezekana kwamba michakato ya neural inayoongoza uwezekano wa madawa ya kulevya kutokana na neurons za DA na uhamasishaji wa tabia zinatofautiana. Badala yake inaweza kuwa kuwa uwezekano wa visa vya visa vya VTA vinaweza kuchangia ugawaji wa shauku ya motisha kwa cues zinazohusishwa na madawa ya kulevya.

Kupima mabadiliko ya synaptic yafuatayo utawala usio na madawa ya kulevya ni mdogo kwa kuheshimu hali halisi ya ugonjwa wa kulevya. Muhimu zaidi kwa hali ya kibinadamu ni masomo ambapo mabadiliko ya plastiki ya synaptic hupimwa baada ya utawala wa madawa ya kulevya, kwa mfano, uendeshaji binafsi wa utawala. Katika suala hili, uimarishaji wa synaptic wa seli za VTA DA zinazozalishwa na uongozi wa cocaine ni ya pekee ya kuendelea, miezi milele ya 3 katika kujizuia na kuonyeshwa kuwa ya kupinga mafunzo ya kupotea (Chen et al., 2008). Kwa hiyo, ingawa awali ilipendekezwa kuwa tukio la muda mfupi, inaonekana kuwa plastiki inayotokana na dawa za kulevya katika VTA ina uwezo wa kudumu, ikidhihirisha kuwa njia ya utawala (mfululizo dhidi ya yasiyo ya kushikilia) ni muhimu sana ya maisha yake ya muda mrefu . Hii inasaidiwa na uchunguzi kwamba udhibiti wa jukumu katika utafiti huu hauonyeshe ongezeko kama hilo katika uwiano wa AMPA / NMDA; kinachoonyesha kuwa ni kujifunza kwa chama cha malipo-chawadi au matokeo ya matokeo ambayo inaendesha plastiki. Kwa upande mwingine, kujitegemea utawala wa chakula au sucrose chini ya vigezo sawa huzalisha uongezekaji wa ratiba ya AMPA / NMDA zinazoendelea kwa 7 lakini sio siku 21 katika kujizuia, kwa muda mfupi ikilinganishwa na ile iliyosababishwa na cocaine (Chen et al., 2008). Ukosefu wa uvumilivu wa upasuaji uliofanywa na chakula unaonyesha kwamba mabadiliko ya nguvu ya synaptic inayotokana na cocaine sio tu uwakilishi wa neural wa mchakato wa kujifunza au za malipo-tuzo unaohusika katika mtazamo wa kibinafsi wa utawala per se, badala ya athari maalum ya madawa ya kulevya ambayo inaweza uwezekano wa kuimarisha taasisi za madawa ya kulevya. Kama ilivyoelezwa hapo awali, cues kutabiri malipo pia kupatikana kusababisha ongezeko la ratiba ya AMPA / NMDA katika VTA, ingawa sio kuendelea, kusaidia jukumu la mabadiliko haya ya kazi ya synaptic ya excitatory katika kujifunza malipo (Stuber et al., 2008).

Inashangaza, ukubwa wa ongezeko la uwiano wa AMPA / NMDA ni sawa bila kujali idadi ya sindano (moja kwa moja na nyingi), itifaki ya utawala (yaliyomo dhidi ya yasiyo ya kushikilia), na urefu wa upatikanaji (upatikanaji mdogo dhidi ya upatikanaji wa kupanuliwa) (Borgland et al., 2004; Chen et al., 2008; Mameli et al., 2009). Hii inaonyesha kwamba ongezeko la uwiano wa AMPA / NMDA iliyoonekana katika seli za VTA DA ni uwezekano wa tukio la kuruhusu, labda ishara "ujasiri" kinyume na kuwakilisha uanzishwaji wa ugonjwa wa neuropatholojia unaozingatia ambayo inawezekana kuongezeka kwa kuendelea.

Uvutaji wa dawa za kulevya katika synapses ya msamaha katika NAC

Tofauti na VTA sindano moja ya cocaine haitoi kuongezeka kwa nguvu za synaptic katika NAC wakati kipimo cha 24 h baadaye (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). Uchunguzi huu na wakati wa bidirectional ambao hufuata na utawala mara kwa mara na uondoaji dhuonyesha kwamba uvutaji wa madawa ya kulevya katika NAC ni tofauti na ule ulioonekana katika VTA. Hakika, wakati sindano mara kwa mara ya cocaine inasimamiwa (ili kuhamasisha uhamasishaji wa tabia), kupungua kwa uwiano wa AMPA / NMDA huzingatiwa katika synapses ya shell ya NA wakati kipimo cha 24 h baada ya utawala wa mwishon (Kourrich et al., 2007). Unyogovu huu wa kikaboni kutoka kwa cocaine mara kwa mara unaonekana unahusishwa na plastiki katika VTA; juu ya uharibifu wa kuchagua wa mGluR1 kazi katika VTA tu sindano moja ya cocaine basi inahitajika kusababisha huzuni hiyo ya synapses NAc (Mameli et al., 2009). TWaandishi wa utafiti huu wanasema kwamba msisimko ulioimarishwa wa makadirio ya VTA inaweza kuwezesha kutolewa kwa DA na glutamate katika NAC kupitia kutolewa kwa DA. Hii inaweza kubadilisha kizingiti cha uingizaji wa plastiki ya ndani katika NAC kwa kuathiri excitability ya mzunguko au kwa kuunganisha michakato ya ishara ya kiini (Mameli et al., 2009).

Umuhimu wa kazi wa unyogovu wa synagses ya NA wakati wa uondoaji wa papo hapo haijulikani kwa hatua hii. Jambo moja linalowezekana linaweza kuwa kuwa unyogovu wa neconi za spin za NAC za kati (MSNs) hupunguza majibu yao kwa msukumo wa asili, na hivyo huchangia anhedonia wakati wa uondoaji wa papo hapo. Inawezekana pia kuwa upungufu ulioonekana katika uwiano wa AMPA / NMDA unaweza kuwa na matokeo ya kuingizwa kwa membrane ya receptors zenye NR2B zenye NRDA (kwa hiyo huongeza kiwango cha uwiano) kama sarafu mpya ya kimya inapatikana kutokea kwenye shell ya NAc juu ya athari ya cocaine (Huang et al., 2009). Synapses ya glutamatergic ya kimya, ambayo huelezea maabara ya kupatikana kwa mpangilio wa NMDA kwa kutokuwepo kwa mikondo ya mapokezi ya AMPA, inadhaniwa kuwa na uwezo wa kuongezeka kwa kuimarisha maambukizi ya synaptic (Isaac et al., 1995). Mara baada ya kuzalishwa, hizi synapses kimya zinaweza kuwezesha ajira ya receptors AMPA na hivyo kuongeza usambazaji synaptic excitatory. Hii hutoa utaratibu unaowezekana wa kuelezea ongezeko la kiwango cha uso cha receptors AMPA na uwiano wa AMPAR / NMDAR unaofuata katika NAC wakati wa uondoaji wa muda mrefu (Boudreau na Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). NR2B iliyo na NPDA receptors katika NAC pia inaweza kushiriki katika malezi ya vyama vya madawa ya kiutamaduni kama kugonga siRNA ya subunit hii kuzuia morphine CPP katika panya lakini si uhamasishaji tabia (Kao et al., 2011).

Tofauti na cocaine, regimen ya mara kwa mara ya mfiduo wa ethanol husababishwa na uwezekano wa synapses kwa kukabiliana na itifaki ya awali ya kuchochea LTD wakati inapimwa 24 h baada ya kufidhiliwa mwisho (Jeanes et al., 2011). Uwezo huu wa NMDA-hutegemea ni wa muda mfupi kama baada ya zaidi ya 48 h ya uondoaji imetoweka na wala LTP wala LTD inaweza kuingizwa (Jeanes et al., 2011). Waandishi hutafsiri mabadiliko hayo mazuri katika plastiki ya NAC kama kiashiria cha umuhimu wa mchakato huu katika neuroadaptations ikiwa ni pamoja na ethanol. Aidha, tofauti na psychostimulants, ethanol inaweza kutenda kwa watoaji wa NMDA kwa hiyo ina uwezo wa kuathiri moja kwa moja ishara ya glutamatergic.

Uwezo wa Synaptic ulioonekana katika NAC baada ya kipindi cha uondoaji

Tofauti na unyogovu ulioona wakati wa uondoaji mkubwa, uwezekano wa synapses ya NAC huzingatiwa baada ya siku 10-14 za kujiondoa kutoka kwa utawala wa cocaine au utawala wa morphine (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). Zaidi ya hayo, baada ya siku 7 kuondolewa kutoka utawala mmoja wa cocaine, ongezeko la amplitude ya mEPSCs pamoja na kupoteza kwa LTP kutokana na kuchochea high frequency (HFS) hupatikana katika msingi na shell NAC neurons kuonyesha dopamine D₁ receptor (Pascoli et al., 2012). Tmabadiliko yake katika uwezo wa kuchochea plastiki ya synaptic inajulikana kama metaplasticity. Metaplasticity ya Cocaine ikiwa ni pamoja na ufuatiliaji kutoka kwa cocaine binafsi utawala. Kwa hivyo, panya zilizo na cocaine yenyewe zinafuatiwa na wiki za 3 za kupoteza au kujitenga zinaonyesha alama katika vivo upungufu katika uwezo wa kuendeleza LTP katika msingi wa NAC baada ya kuchochea kwa PFC. Uchunguzi huu uliongozwa na mabadiliko ya kushoto katika pembejeo ya pembejeo inayotangaza uwezekano wa ampliitude ya FEPSP (Moussawi et al., 2009). Uwezeshaji wa synapses ya NA pia unazingatiwa kwa njia ya mazao ya AMPA-mediated baada ya muda mrefu wa kujizuia baada ya utawala binafsi (Conrad et al., 2008). Kwa pamoja, data hizi zinaonyesha kwamba uwezekano wa synaptic katika NAC unaendelea kama kazi ya muda wa uondoaji, au kama kazi ya muda tangu utawala wa kwanza wa cocaine. Uchunguzi wa hivi karibuni unasaidia ufafanuzi wa mwisho kama ongezeko kama hilo katika mzunguko wa MEPSC ulionyeshwa katika D₁ MSN inayoelezea receptor katika panya licha ya kutokuwepo au kuwepo kwa kipindi cha uondoaji wa muda mrefu baada ya utawala wa cocaine mara kwa mara (Dobi et al., 2011). Kwa hiyo, inaonekana matukio yanayoongoza mabadiliko katika glutamatergic maambukizi katika NAc kuchukua muda wa kuendeleza.

Mchango wa subunits maalum ya AMPA ya mapokezi kwa mabadiliko haya inatofautiana kulingana na hatua ya uondoaji na njia ya utawala; Siku za 10-21 kuondolewa kutoka kwa wote zisizo na utawala wa kibinafsi GluR2 zenye AMPA receptors inaonekana kuwa na jukumu la mabadiliko katika uhamisho wa AMPA (Boudreau na Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) wakati zaidi ya siku 21 GluR2-kukosa AMPA receptors ni aliongeza kwa synapses. Ufuatiliaji wa mwisho unaonekana kuwa kesi tu wakati cocaine inavyotumiwa (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), ingawa utaona (Mameli et al., 2009). Kutokana na mwenendo ulioongezeka wa mapokezi ya AMPA yasiyo ya GluR2 inaweza kuwa kwamba kuingizwa kwao hutokea kwa kukabiliana na unyogovu wa NAC synapses unaosababishwa na utawala wa kibinafsi wa cocaine, na hivyo kusababisha kuongezeka kwa majibu ya MSN kwa pembejeo za kuchochea ambayo husababisha kutafuta cocaine baadaye. Hakika, kuzuia gluR2-kukosa AMP receptors katika NAc kuzuia kujieleza cube-ikiwa ikiwa cocaine kutafuta (Conrad et al., 2008), na kutafuta cocaine ikiwa ni pamoja na AMPA au cocaine pia imefungwa na sindano ya oligonucleotides antisense ya GluR1 mRNA katika NAc (Ping et al., 2008).

Changamoto ya madawa ya kulevya baada ya kuondolewa inaruhusu uwezekano wa synaptic kwa unyogovu

Kuongezeka kwa nguvu za synaptic na kujieleza kwa uso wa subunits za AMPA ya receptor zinazosababishwa na cocaine katika NAC baada ya kujiondoa kutoka utawala usio na udhibiti ni hatimaye kuingiliwa juu ya uongozi wa sindano zaidi za cocaine (upya changamoto) (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). Kwa hiyo, unyogovu wa synaptic unapatikana tena katika shell ya NAc wakati kipimo cha 24 h baada ya sindano hii ya cocaine (Thomas et al., 2001), ingawa utaona (Pascoli et al., 2012). Tabia ya tabia hii inaonekana inahusiana na uelewa wa uhamasishaji, na kwa upande wa amphetamine angalau, imeonyeshwa kuwa clathrin-mediated na inategemea endocytosis ya GluR2 ya receptors za AMPA (Brebner et al., 2005). Kupungua kwa uso wa uso wa receptors AMPA kufuatia changamoto ya cocaine ni ya muda mfupi kama ndani ya siku ya uso wa 7 kujieleza upya kwa viwango vinavyolingana na panya bila cochaine-pretreated panya (Ferrario et al., 2010). Kwa hiyo, inaonekana kwamba historia ya kuambukizwa kwa cocaine na uondoaji inaweza kubadilisha kwa urahisi mwelekeo wa plastiki ya synaptic katika NAC.

Kiungo cha moja kwa moja kilifanywa hivi karibuni kati ya uwezekano wa synapses ya cortico-accumbal kwenye D₁ seli za receptor zinazofuata baada ya siku 7 kujiondoa na maelezo ya kuhamasisha. Kama ilivyoelezwa hapo awali, baada ya siku za 7 kujiondoa kutoka utawala mmoja wa cocaine, hizi synapses zinapatikana kuwa na uwezo katika msingi na shell (kama kipimo cha ongezeko la MEPSC amplitude) na LTP inayotokana na HFS imepunguzwa. Hiyo haikuonekana kwa synapses kwenye D₂ seli za receptor (Pascoli et al., 2012). Wakati wa kuambukizwa optogenetically katika vivo kupitia itifaki inayojulikana ili kushawishi LTD, synapses ya cortico-accumbal kwenye D₁-kupokea seli zenye chanya zilizoonyeshwa kupunguzwa kwa MEPSC na uelewa wa uhamasishaji wa locomotor ulizuiliwa. Muhimu, uwezo wa HFS kuingiza LTP ilirejeshwa kwa neurons hizi (Pascoli et al., 2012), kwa hivyo kuonyesha kiungo cha moja kwa moja kati ya mabadiliko haya ya synaptic katika synapses ya cortico-accumbal na uelewa wa kuhamasishwa kwa cocaine.

Sababu za usajili

Sababu za transcription ni protini ambazo zinamfunga kwa utaratibu maalum wa DNA ili kudhibiti usajili wa gene kwa kuingiliana na tata ya RNA polymerase II (Mitchell na Tjian, 1989). Sababu za usajili zinaweza kuingizwa au kupinduliwa kwa kukabiliana na msukumo wa mazingira, na kusababisha mabadiliko katika kujieleza kwa jeni na hatimaye kazi ya neuronal. Vipengele kadhaa vya transcription vimegunduliwa kwa nafasi yao ya uwezekano wa kulevya kwa sababu kujieleza na uanzishaji wao umewekwa katika njia ya mesocorticolimbic juu ya kufichua madawa ya kulevya. ΔFosB ni moja ya sababu ya transcription ambayo imepata tahadhari maalum kutokana na utulivu wake usio wa kawaida. ΔFosB ni aina tofauti ya kipande cha fosB ya jeni la FosB, na inashirikiana na salamu na wanachama wengine wa familia ya Fos ikiwa ni pamoja na c-Fos, FosB, Fra1, na Fra2 ambayo heterodimerise yote na protini ya familia ya Jun (c-Jun, JunB, au JunD) ili kuunda activator protini-1 (AP-1) sababu za usajili (Morgan na Curran, 1995). Wanachama wengine wa Fos familia huingizwa haraka katika striatum kwa kukabiliana na utawala mkali wa psychostimulants, hata hivyo kwa sababu ya utulivu wao maneno haya ni ya muda mfupi na kurudi kwa viwango vya msingi ndani ya masaa (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991; Hope na al., 1992). Kinyume chake, ΔFosB hukusanya katika striatum baada ya utawala wa muda mrefu wa madawa ya kulevya, na kujieleza kwake huendelea kwa wiki kadhaa baada ya kufuta madawa ya mwisho (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; Nye na Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller na Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). Takwimu kutoka kwa majaribio ya tabia husaidia jukumu la ΔFosB katika baadhi ya madhara ya kudumu yaliyotolewa na madawa ya kulevya. Ufafanuzi zaidi wa ΔFosB katika matokeo ya striatum husababisha majibu yaliyoongezeka kwa cocaine ya papo hapo na ya muda mrefu, na huongeza mali za kuimarisha cocaine na morphine (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006), wakati kuzuia ΔFosB hutoa athari za tabia tofauti (Peakman et al., 2003). Kutokana na uwezo wake wa kuhamasisha mali ya motisha ya madawa ya kulevya, sababu hii ya transcription imependekezwa kuwakilisha "kubadili molekuli" ambayo inawezesha mabadiliko ya kulevya (Nestler, 2008).

protini ya kipengele cha majibu ya cAMP (CREB) ni jambo lingine la transcription ambalo limekuwa lengo la utafiti mkubwa kutokana na jukumu lake lililopendekezwa katika utunzaji wa dawa za kulevya (McPherson na Lawrence, 2007). CREB inavyoelezwa kwa urahisi katika ubongo, na inaweza kuanzishwa na wingi wa njia za kugundua intracellular zinazofikia phosphorylation yake kwenye serine 133 (Mayr na Montminy, 2001). CREP-binding protini (CBP) ambayo inawezesha usajili wa jeni mbalimbali za chini (Arias et al., 1994). pCREB inafanywa haraka katika striatum juu ya yatokanayo na psychostimulants (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters na Blendy, 2001; Choe et al., 2002) na hii ni hypothesized kuwakilisha mfumo wa homeostatic ambayo inakabiliana na majibu ya tabia ya madawa ya kulevya (McClung na Nestler, 2003; Dong et al., 2006). Kulingana na hili, uharibifu mkubwa wa CREB katika shell ya NAc hupunguza mali zawadi ya cocaine katika dhana ya kupendekezwa kwa mahali (CPP), wakati kinyume kinachoonekana juu ya kuzuia CREB katika eneo hili (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). Vilevile, kugonga kwa maumbile au kuzuia CREB katika striatum ya kinyume hutoa uelewa zaidi kwa majengo ya kuhamisha mali ya psychostimulants, na kuongeza msaada zaidi kwa hypothesis hii (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

Wakati data kutoka kwa majaribio ya CPP yanasaidia wazo la CREB kutenda kama modulator hasi ya malipo ya madawa ya kulevya, angalau kwa heshima ya cocaine, hii inaweza kuwa oversimplification. Masomo kadhaa kwa kutumia mbinu mbalimbali za kubadilisha kazi ya CREB katika shell ya NAc imeonyesha kwamba kuzuia CREB inapunguza kuimarisha koka katika utawala wa kibinafsi (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), wakati kuimarishwa kwa cocaine kunalimiwa na ufafanuzi wa CREB katika eneo hili (Larson et al., 2011). Matokeo haya yaliyopungua yanawezekana kutokana na tofauti za msingi kati ya taratibu za kiufundi na za Pavlovia pamoja na hiari vs. utawala wa madawa ya kujihusisha. CPP inahusisha mchakato wa kujifunza shirikishi, na inadhaniwa kuwa ni kipimo cha moja kwa moja cha mali ya hedonic ya dawa badala ya kuimarisha madawa ya kulevya per se (Bardo na Bevins, 2000). Madawa ya kujitegemea ya utawala inaweza kuathiriwa na mambo kadhaa ya kihisia, na uwezo wa shughuli za CREB katika NAC ili kupunguza majibu kwa uchochezi wa wasiwasi (Barrot et al., 2002) na kuzuia tabia ya kuumiza (Pliakas et al., 2001) inaweza kushawishi uwezo wa kujitegemea dawa. Kushangaza, kufuta CREB kutoka kwa PFC husababisha msukumo uliopungua wa kujiunga na cocaine (McPherson et al., 2010), akionyesha kuwa athari za uharibifu wa CREB juu ya tabia pia hutofautiana kwa mikoa tofauti ya ubongo. Hii labda haishangazi kutokana na kwamba transcriptome ya CREB inatofautiana kwa mujibu wa aina ya seli (Cha-Molstad et al., 2004) na hivyo itakuwa muhimu kutambua mabadiliko katika kujieleza kwa jeni yanayotokea chini ya mkondo wa CREB inayochangia kwenye phenotypes hizi. Kutafakari mambo zaidi ni uchunguzi kwamba CREB katika shell NAC ni muhimu kwa CPP ya Nikotini (Brunzell et al., 2009), akionyesha kwamba utaratibu ulio na malipo ya nicotine hutofautiana na cocaine na morphine, ambazo zinaimarishwa na kizuizi cha CREB katika shell ya NAC (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Mipangilio ya epigenetic

Epigenetics ina idadi ya ufafanuzi, lakini kwa ujuzi wa akili ni kawaida hufafanuliwa kama mabadiliko katika kujieleza kwa jeni yanayotokea kwa njia ya mzunguko wa chromatin ambao haujaletwa na mabadiliko katika mlolongo wa DNA ya msingi (McQuown na Wood, 2010). Chromatin inaelezea hali ya DNA wakati imewekwa ndani ya seli. Kitengo cha msingi cha kurudia chromatin ni nucleosome, ambayo ina jozi ya msingi ya 147 ya DNA iliyotiwa karibu na octamer yenye jozi za historia nne za msingi (H2A, H2B, H3, na H4) (Luger et al., 1997). Mikia ya mwisho ya amino ya histones hizi za msingi zinaweza kupatikana kwa marekebisho baada ya kutafakari ikiwa ni pamoja na acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, na sumoylation (Berger, 2007). Kuongezewa na kuondolewa kwa makundi haya ya kazi kutoka kwa mkia wa histone hufanyika na idadi kubwa ya enzymes za kubadilisha historia, ikiwa ni pamoja na acetyltransferases, deacetylases, methyltransferases, demethylases, na kinase (Kouzarides, 2007). Marekebisho haya ya histone husababisha kuajiriwa kwa sababu ya transcription na protini nyingine zinazohusika na kanuni za transcription, na kubadilisha mabadiliko ya chromatin kufanya DNA inapatikana zaidi kwenye mashine ya transcription (Strahl na Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). Kwa hivyo taratibu za upepesi zinaonyesha njia muhimu ambazo msisitizo wa mazingira unaweza kudhibiti uelewa wa jeni na hatimaye tabia.

Hivi karibuni, mabadiliko ya chromatin yamejulikana kama njia muhimu inayobadilika mabadiliko ya madawa ya kulevya katika hali ya plastiki na tabia (Renthal na Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown na Wood, 2010; Maze na Nestler, 2011; Robison na Nestler, 2011). Ushahidi wa kwanza kwa hili ulitoka kwa majaribio ya Kumar na wenzake ambao walitumia majaribio ya chromatin immunoprecipitation (ChIP) ili kuonyesha kwamba cocaine inasababisha marekebisho ya histone kwa wadhamini maalum wa jeni katika striatum (Kumar et al., 2005). Hasa, utawala mkali wa cocaine ulisababisha H4 hyperacetylation ya cFos mtetezi, ambapo utawala wa muda mrefu ulisababisha H3 hyperacetylation ya BDNF na Cdk5 wahamasishaji. Asilia ya kihistoria inajumuisha uhamishaji wa enzymatic wa kikundi cha acetyl kwenda kwenye mkia wa msingi wa N-terminal wa histone, ambayo huingiliana mwingiliano wa umeme kati ya histone na DNA iliyoshutumiwa vibaya, na kuifanya ipatikane zaidi kwa vifaa vya kunakili (Loidl, 1994). Hii ni sawa na uwezo wa cocaine kuongeza ongezeko la sababu za usajili wa familia za Fos acutely (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991), wakati BDNF na Cdk5 vinatokana na tukio la muda mrefu (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

Hali ya hyperacetylated ya historia inaweza pia kupatikana kwa majaribio na uongozi wa inhibitors za histone deacetylase (HDAC), na madawa haya yamekuwa kuchunguza madhara ya ongezeko la kimataifa katika historia ya acetylation juu ya majibu ya tabia ya madawa ya kulevya. Usimamizi wa utaratibu wa inhibitors wa HDAC huwa na nguvu zaidi huongeza kiwango cha hyperacetylation kinachozingatiwa kwa kukabiliana na cocaine ndani ya striatum (Kumar et al., 2005), na hii inaleta ushindi wa cocaine-induced inccotion na cocaine tuzo (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). Hatua ya HDAC pia inaweza kuongeza uhamasishaji wa locomotorer kwa ethanol na morphine, na kuwezesha morphine CPP (Sanchis-Segura et al., 2009), Hata hivyo, vizuizi vya HDAC pia vilipatikana ili kuzuia maendeleo ya uhamasishaji kwa mfiduo mmoja wa kifafa (Jing et al., 2011), na kupunguza msukumo wa kujitegemea cocaine (Romieu et al., 2008). Matokeo haya tofauti yanaweza kutafakari tofauti katika taratibu za uongozi, na muhimu kuonyesha kwamba inhibitors ya HDAC haipati kwa uamuzi wa tabia za madawa kwa hali zote.

Kutokana na athari zao za kupitisha juu ya usajili wa jeni, inhibitors HDAC pia inaweza kutenda ili kuwezesha aina fulani za kujifunza (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). Hivi karibuni imeonyeshwa kuwa udhibiti wa kizuizi cha HDAC ifuatayo kufikishwa kwa mazingira ya awali ya cocaine inaweza kuwezesha kupoteza kwa CPC-induced CPP, na hii inawezekana kuhusiana na kuongezeka kwa acetylation ya histone H3 katika NAc (Malvaez et al., 2010). Uingizaji wa HDAC inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) moja kwa moja katika NAc wakati awamu ya hali ya CPP ongezeko fidia cocaine tuzo (Renthal et al., 2007), akionyesha kwamba kuzuia HDAC katika eneo hili inaweza kuwezesha kujifunza na kupoteza kujifunza kuhusiana na malipo, kulingana na mazingira ambayo dawa hiyo inasimamiwa. Majaribio zaidi yamefunua jukumu la HDAC5, na HDAC endogenous imeonyesha sana katika NAc kwa udhibiti wa malipo ya cocaine. Usimamizi wa Cocaine huongeza kazi ya HDAC5 kwa kusimamia dephosphorylation yake na kuagiza nyuklia kuagiza, na dephosphorylation ya HDAC5 katika ukosefu wa NAc maendeleo ya cocaine CPP (Taniguchi et al., 2012). Vile vile, uelewa zaidi wa HDAC5 katika NAC wakati wa awamu ya hali ya CPP inadhibiti malipo ya cocaine, na athari hii inabadilishwa juu ya kuonyeshwa kwa fomu ya mutant ya HDAC5 katika NAC (Renthal et al., 2007). Inawezekana kwamba HDAC5 inafanya madhara haya kwa kuzuia urekebishajiji wa jeni unaosababishwa na madawa ya kulevya ambao huongeza kwa kawaida mali zawadi ya cocaine.

Ufafanuzi wa jumla wa uharibifu wa chromatin unaofanyika katika NAC kutokana na mkazo wa cocaine umefunua idadi kubwa ya marekebisho ya kromatin katika mikoa ya promoter ya jeni chini-mkondo wa wote CREB na ΔFosB (Renthal et al., 2009). Uchunguzi huu umefunulia pia-udhibiti wa sirtuini mbili, SIRT1 na SIRT2, ambazo ni protini zilizo na shughuli za HDAC na zinaweza pia kupakia protini nyingine za mkononi (Denu, 2005). Uingizaji wa SIRT1 na SIRT2 unahusishwa na ongezeko la asilimia ya H3 na kuongezeka kwa kisheria kwa ΔFosB kwa wasaidizi wao wa jeni, wakidai kuwa ni malengo ya chini ya ghafla ya ΔFosB (Renthal et al., 2009). Udhibiti wa juu wa SIRT1 na SIRT2 unafikiriwa kuwa na umuhimu wa tabia; sirtuini hupunguza excitability ya MSN MSNs vitro, na kuzuia pharmacological ya waturuki hupunguza malipo ya cocaine, wakati uanzishaji wao huongeza majibu mazuri ya cocaine (Renthal et al., 2009).

Mbali na jukumu la kazi kwa HDAC, tafiti za maumbile pia zimeonyesha jukumu la histone acetyltransferases (HATs) katika kupatanisha baadhi ya majibu ya tabia kwa madawa ya kulevya. Kwa hakika utaratibu muhimu zaidi ambao CBP inaweza kuimarisha usajili wa jeni ni kupitia shughuli zake za ndani za HAT (Bannister na Kouzarides, 1996), na matokeo ya hivi karibuni yanasababisha shughuli ya HAT ya CBP katika baadhi ya mabadiliko ya epigenetic ambayo yanayotokana na yatokanayo na madawa ya kulevya. Kwa kukabiliana na cocaine ya papo hapo, CBP huajiriwa FosB promoter ambapo acetylates histone H4 na kuongeza ongezeko la FosB (Levine et al., 2005). Katika panya haploinsufficient kwa CBP, chini CBP ni kuajiriwa kwa mtetezi kusababisha kupungua kwa histone acetylation na kuelezea FosB. Hii pia inalingana na kusanyiko chini ya ΔFosB katika striatum, na haishangazi kuwa maonyesho ya panya ilipungua uhamasishaji kwa kukabiliana na changamoto ya cocaine (Levine et al., 2005). Hivi karibuni, kwa kutumia mfumo wa kukomboa upya wa lox Malvaez na wenzake walichunguza jukumu la shughuli za CBP ziko hasa katika NAC juu ya transcript ya kikaboni ya cocaine na tabia (Malvaez et al., 2011). Iliripotiwa kuwa kufutwa kwa CBP katika Nakala hiyo ilisababisha kupunguzwa kwa aconilation ya histone na c-Fos kujieleza, na uharibifu wa uendeshaji wa kukimbia kwa kukabiliana na cocaine ya papo hapo na ya muda mrefu (Malvaez et al., 2011). Tuzo ya cocaine iliyopangwa pia ilizuiliwa katika panya hizi, kutoa ushahidi wa kwanza kuwa shughuli CBP katika NAC ni muhimu kwa kuundwa kwa kumbukumbu zinazohusiana na madawa ya kulevya (Malvaez et al., 2011).

Hivi majuzi, majaribio kutoka kwa maabara ya Kandel yamefunua kuwa mifumo ya epigenetic inaweza kudhibitisha uwezo wa nikotini wa kudhani kama "dawa ya lango". Panya waliotanguliwa kwa muda mrefu na nikotini kabla ya mfiduo wa kokeni walionesha uhamasishaji ulioimarishwa wa locomotor na thawabu ya cocaine ikilinganishwa na panya wasio na ujinga wa nikotini (Levine et al., 2011). Zaidi ya hayo, utambuzi wa nicotine ulipelekea kuongezeka kwa uchunguzi wa cocaine-ikiwa unasababishwa na LTP katika synapses ya msisimko katika msingi wa NAC, athari ambayo haikuonekana na nikotini peke yake. Uchambuzi wa marekebisho ya historia yaliyotokana na mfiduo wa siku ya 7 ya nicotine umebadilika kuongezeka kwa H3 na asidi ya H4 kwenye FosB promoter katika striatum, athari ambayo haikutamkwa kwa kujibu utawala wa siku 7 wa kokeni. Shughuli ya HDAC ilipunguzwa katika panya ya panya waliotibiwa na nikotini, lakini haibadilishwa katika panya waliotibiwa na kokeni. Kwa kushangaza, kuingizwa kwa kizuizi cha HDAC moja kwa moja kwenye NAc iliweza kuiga athari za matibabu ya nikotini katika athari za athari za cocaine. Hakuna mabadiliko haya yaliyoonekana wakati panya walitibiwa na kokeni kabla ya nikotini, ikithibitisha upeo wa muda wa athari hizi. Seti hii ya kifahari ya majaribio imetoa ufafanuzi wa epigenetic kwa nini sigara ya sigara karibu kila wakati inatangulia utumiaji wa kokeni katika idadi ya wanadamu (Kandel 1975; Kandel et al., 1992).

Mbali na acetylation ya histone, methylation ya histone pia imejulikana hivi karibuni kama mabadiliko ya tabia ya chromatin yaliyotokana na madawa ya kulevya (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Methylation ya historia inahusisha kuongeza kwa enzymatic ya makundi moja, mbili, au tatu ya methyl kwa lysine au mabaki ya arginine kwenye N-terminal ya mikia ya histone, na inahusishwa na uanzishaji wa transcriptional au ukandamizaji, kulingana na hali ya mabadiliko (Rice na Allis , 2001). Masomo ya kwanza ya kuchunguza methylation ya histone kutokana na cocaine imesababisha utambuzi wa methyltransferases mbili za histone, G9a na protini ya G9a (GLP), ambazo zinaendelea chini chini ya kanuni za NAC 24 h zifuatazo za kutosha kwa cocaine na kusababishwa na cocaine - Usimamizi (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). Sheria hii ya chini imeshikamana na kupungua kwa sawa katika histone H3 lysine 9 (H3K9) na XMUMX (H27K3) methylation. Baadaye, G27a zaidi ya maoni katika NAC ilionyeshwa kupunguza ugonjwa wa kocaini-induced ya jeni kuchaguliwa, kupunguza malipo ya cocaine kama kipimo na CPP, na kuzuia kuongezeka kwa dendritic mgongo wiani kawaida aliona katika kukabiliana na cocaine mara kwa mara (Maze et al., 2010). Kinyume kilichotokea wakati G9a kujieleza katika NAc ilizuiliwa, na kusababisha kuongezeka kwa wiani wa mgongo wa dendritic na malipo ya cocaine yaliyoimarishwa. Kuna ushahidi kwamba mabadiliko haya ya cocaine-induced katika G9a kujieleza na kupungua kwa baadae katika H3K9 na H3K27 ni kudhibitiwa na ΔFosB (Maze et al., 2010). Kwa pamoja, majaribio haya yaligundua jukumu muhimu kwa methylation ya histone na G9a katika matokeo ya tabia ya muda mrefu na ya biochemical ya kuongezeka mara kwa mara kwa cocaine.

Hivi karibuni, trimethylation ya histone H3 lysine 9 (H3K9me3) ambayo hapo awali ilikuwa inadhaniwa kuwa alama ya heterochromatic imara, ilionyeshwa kuwa imewekwa kwa nguvu katika NAC kwa athari kali na ya muda mrefu ya cocaine (Maze et al., 2011). Koka ya mara kwa mara imesababisha kupungua kwa kudumu kwa kufungia H3K9me3 kumfunga ambayo ilikuwa hasa utajiri katika mikoa isiyo ya coding genomic (Maze et al., 2011). Matokeo haya ya awali yanaonyesha kuwa mfiduo wa cocaine mara kwa mara huweza kusababisha uharibifu wa vipengele vingine vya retrotransposable katika neurons za NAC, na itakuwa na hamu kubwa ya kuhakikisha matokeo ya tabia ya mageuzi haya ya riba epigenetic.

Kutokana na hali ya kudumu ya kulevya, uchunguzi wa hivi karibuni pia umechunguza jukumu la methylation ya DNA, ambayo ni imara zaidi ya kukabiliana na hali ya ugonjwa ikilinganishwa na mabadiliko ya histone. Methylation ya DNA inahusisha kuongeza vikundi vya methyl kwa besi za cysteine ​​katika DNA, na kwa ujumla huhusishwa na ukandamizaji wa transcriptional (Stolzenberg et al., 2011). Uchambuzi wa akili za panya ambazo zimepokea sindano za cocaine zisizo za kisasa zaidi ya siku za 7, au kwamba cocaine ya kujitegemea kwa muda wa siku za 13 imefunuliwa chini-udhibiti wa DNAMT3a ya DNA katika NAC 24 h baada ya kuambukizwa kwa cocaine (Laplant et al., 2010). Kinyume chake, baada ya kuambukizwa zaidi ya cocaine (wote wasio na wasiwasi na wasimamizi wa wiki za 3 au zaidi) na kipindi cha uondoaji wa siku ya 28, dnmt3a MRNA ilionekana kuwa imeimarishwa sana katika NAC (Laplant et al., 2010). Uzuiaji wa methylation ya DNA / DNMT3a hasa katika NAC ilionyeshwa kuimarisha uhamasishaji wa CPP na locomotor, lakini kinyume chake kilionekana kufuatia uhaba mkubwa wa DNMT3a katika eneo hili. Aidha, kuzuia DNMT3a katika NAC pia kuzuia ongezeko la cocaine-induced in dendritic mgongo wiani (Laplant et al., 2010). Ubora wa tabia ya mabadiliko ya cocaine-induced katika wiani NAc mgongo bado haijulikani vizuri. Vikwazo vinavyozuia uingizaji wa mgongo unaosababishwa na madawa ya kulevya vimeonyeshwa ili kupunguza mali yenye malipo ya cocaine (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); hata hivyo, masomo mengine yamegundua kwamba kuzuia spinogenesis kunaweza kutoa malipo ya cocaine (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). Kama cocaine inaonekana kushawishi udhibiti mkubwa wa misuli mbalimbali ya dendritic juu ya mwendo wa kufidhiliwa na uondoaji (Shen et al., 2009), imependekezwa kuwa tofauti hizi zinaweza kutegemea aina ya misuli ya dendritic iliyobadilishwa (Laplant et al., 2010).

Kutoka kwa majaribio yaliyoelezwa hapa, ni wazi kwamba udhibiti wa madawa ya kulevya wa uwezekano wa transcriptional wa seli huwakilisha njia muhimu inayoathiri majibu ya tabia kwa kujifunza madawa ya kulevya na malipo. Hatua inayofuata muhimu ni kutambua ni ipi kati ya mabadiliko haya yaliyofaa zaidi kwa hali ya ugonjwa wa binadamu. Kutokana na kwamba madhara ya madawa ya kulevya hayatoshi kuzalisha "kulevya" kwa wanadamu na wanyama, kuingizwa kwa mifano ambayo karibu zaidi huonyesha alama za tabia za kulevya, kama vile matumizi ya madawa ya kulevya na kurudia tena itakuwa ya thamani kubwa.