Mambo ya neurotrophic na plastiki ya miundo katika kulevya (2009)

• Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1): 73-82.
• Imechapishwa mtandaoni 2008 Julai 4. do:  10.1016 / j.neuropharm.2008.06.059

Scott J. Russo, Michelle S. Mazei-Robison, Jessica L. Ables, na Eric J. Nestler^*

Maelezo ya Mwandishi ► Taarifa ya Hakimiliki na Leseni ►

Nenda:

abstract

1. Utangulizi

Kipengele muhimu cha madawa ya kulevya ni kwamba mtu anaendelea kutumia dawa za kulevya licha ya tishio la athari mbaya za mwili au kisaikolojia. Ingawa haijulikani kwa hakika ni nini hufanya mifumo hii ya tabia, imesadikishwa kuwa mabadiliko ya muda mrefu ambayo hufanyika ndani ya mzunguko wa ujira wa ubongo ni muhimu (Kielelezo 1). Hasa, marekebisho katika dopaminergic neurons ya eneo lenye eneo la kufurahi (VTA) na kwenye lengo lao la neuroni kwenye mkusanyiko wa nukta (nahc) hufikiriwa kubadilisha majibu ya mtu binafsi kwa tuzo za dawa na asili, na kusababisha uvumilivu wa dawa, dysfunction ya malipo, kuongezeka kwa ulaji wa madawa ya kulevya, na mwishowe matumizi ya lazima (Everitt et al., 2001; Kalivas na O'Brien, 2008; Koob na Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson na Kolb, 2004).

 

Kielelezo 1

Aina kubwa za seli katika mzunguko wa neural ya adha ya msingi

Kumekuwa na juhudi kubwa katika miaka ya hivi karibuni kuamua mabadiliko ya seli na Masi ambayo hufanyika wakati wa mabadiliko kutoka kwa matumizi ya dawa za kulevya kwenda kwa ulaji wa lazima. Kati ya aina nyingi za marekebisho yanayosababishwa na madawa, imependekezwa kuwa mabadiliko katika neurotrophic factor inayotokana na ubongo (BDNF), au neurotrophins zinazohusiana, na njia zao za kuashiria zinabadilisha kazi ya neurons ndani ya mzunguko wa VTA-NAc na mikoa mingine ya malipo motisha ya kutumia dawa za kulevya (Bolanos na Nestler, 2004; Pierce na Bari, 2001). Corollary ya nadharia hii ni kwamba mabadiliko kama haya yaliyosababishwa na mabadiliko ya seli na Masi huonyeshwa katika mabadiliko ya morphological ya neurons zinazohusiana na thawabu. Kwa mfano, usimamizi wa kichocheo sugu huongeza matawi ya dendrites na idadi ya miiba ya dendritic na kuongezeka kwa kiwango cha BDNF katika mikoa kadhaa ya tuzo ya ubongo, wakati utawala wa opiate sugu hupungua matawi ya dendritic na miiba pamoja na viwango vya BDNF katika baadhi ya mikoa hiyo. hakikisha tazama (Robinson na Kolb, 2004; Thomas et al., 2008). Kwa kuongeza, morphine sugu hupungua saizi ya VTA dopamine neurons, athari iliyobadilishwa na BDNF (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Walakini, dhibitisho ya moja kwa moja, inayosababisha kwamba mabadiliko haya ya kimuundo huleta upungufu wa dawa.

Pendekezo kwamba BDNF inaweza kuwa inahusiana na muundo wa muundo wa mzunguko wa VTA-NAc katika mifano ya kuambatana ni sawa na fasihi kubwa ambayo imeongeza sababu ya ukuaji katika udhibiti wa miiba ya dendritic. Kwa mfano, tafiti zinazotumia kufutwa kwa masharti ya BDNF au receptor ya TrkB zinaonyesha kuwa zinahitajika kwa kuongezeka na kuongezeka kwa miiba ya dendritic katika kukuza neuron na vile vile matengenezo na kuongezeka kwa miiba kwenye neurons kwa ubongo wote wazima (Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; Vin Bohlen Und Halbach et al., 2007).

Ingawa mifumo halisi ya Masi ambayo BDNF inaelekeza utaftaji wa muundo wa ujira wa ubongo bado haijulikani, tafiti za hivi karibuni zinaonyesha kuwa njia fulani za chini za BDNF zinabadilishwa na dawa za unyanyasaji, na kwamba mabadiliko haya yanayotegemea mabadiliko ya msingi wa tabia na tabia. maoni katika mifano ya wanyama wa madawa ya kulevya. Katika hakiki hii, tunajadili maendeleo mapya katika uelewa wetu wa jinsi opaates na vichocheo vimedhibiti sababu za uti wa mgongo na athari za seli na tabia ya athari hizi. Tunapendekeza pia maeneo ya uchunguzi wa baadaye kushughulikia athari za kichocheo za kichocheo na opiates juu ya morphology ya neuronal na tabia fulani za tabia zinazoambatana na ulevi.

2. Njia za kuashiria Neurotrophin

Kufunua njia zinazoashiria kwamba upatanishi wa maendeleo ya neuronal na kuishi imekuwa lengo la muda mrefu la utafiti wa neuroscience. Walakini, sababu ya neurotrophic kuashiria katika mfumo mkuu wa neva (CNS) ina zaidi ya muongo mmoja uliopita imekuwa eneo muhimu la riba, kwani kuashiria kwa neurotrophic imeonyeshwa kulinganisha ubadilishaji wa tabia ya neural na tabia katika maisha yote ya kiumbe (kwa marekebisho tazama (Chao, 2003)). Jambo la kwanza la neurotrophic lililotambuliwa, sababu ya ukuaji wa ujasiri (NGF), ilitengwa katika 1954 (Cohen et al., 1954); ukoo wa jeni yenyewe haukutokea hadi 1983 (Scott na al., 1983). Ugunduzi huu ulifuatiwa kwa karibu na utakaso na kitambulisho cha sababu za ukuaji kama za NGF ambazo zilielezea familia ya neurotrophin: BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock et al., 1989), neurotrophin-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990), na neurotrophin-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier et al., 1991). Wanafamilia wa Neurotrophin ni marudio na hushiriki nadharia kuu (Hallbook et al., 2006); yote ni polypeptides ambayo Homodimerize na hupatikana katika fomu zote ambazo ni mchanga na kukomaa katika CNS. Wakati ilidhaniwa kuwa fomu ya kukomaa ~ 13 kDa ilikuwa njia ya kuashiria kazi, tafiti za hivi karibuni zinaonyesha kwamba aina za neurotrophins, ambazo zinadhihirisha N-terminus yake, zinaonekana katika ubongo (Fahnestock et al., 2001) na upatanishi kuashiria kasino zilizo wazi kutoka kwa peptides zilizokomaa. Vitendo vya NGF katika CNS ya watu wazima vimewekwa ndani kwa seli za cholinergic kwenye uso wa basal, wakati usambazaji wa neurotrophins nyingine umeenea zaidi.

Utaalam zaidi wa ishara ya neurotrophin hutolewa kupitia usemi wa tofauti wa vipokezi vya neurotrophin, ambavyo vinaweza kutengwa kwa vikundi viwili, kinase inayohusiana na tropomyosin-kinase (Trk) na p75 neurotrophin (p75NTR). P75NTR ilitambuliwa kwanza kama kipokezi cha NGF (Johnson et al., 1986), lakini kwa kweli hufunga aina zote zisizo za maana na za kukomaa za neurotrophins zote nne (Lee et al., 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). Kinyume na p75NTR, familia ya Trk ya receptors inaonyesha maalum kwa ligands yake. Mpokeaji wa TrkA hufunga NGF kwa upendeleo.Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991), reckor ya TrkB inamfunga BDNF (Klein et al., 1991) na NT4 / 5 (Berkemeier et al., 1991), na receptor ya TrkC inamfunga NT3 (Lamballe et al., 1991). Wakati neurotrophins zilizokomaa zina ushirika ulioongezeka kwa receptors za Trk ukilinganisha na propeptides, aina zote ambazo ni za zamani na zenye kukomaa zinaweza kumfunga p75NTR na ushirika wa hali ya juu. Kwa kuongezea, p75NTR imeonyeshwa kuunda muundo na vipokezi vya Trk, na vifaa hivi vya kupokelewa kwa receptor vinaonyesha ushirika ulioongezeka kwa ligands husika za Trk ikilinganishwa na Homkimeric Trk.

Receptors za Trk ni proteni za spanning moja za spmembrane zinazojumuisha kikoa cha ziada cha ligand ya nje na mkoa wa ndani unao na kikoa cha tyrosine kinase. Sawa na kinases nyingine za receptor tyrosine, reck receptors Homodimerize katika kukabiliana na ligand, ambayo inaruhusu transposphorylation ndani ya kitanzi cha uanzishaji ili kuongeza shughuli za uchochezi za kinase ya receptor. Trans-phosphorylation katika mabaki ya tyrosine katika kikoa cha juxtamembrane na katika C-terminus hutoa tovuti za kiambatisho za SH2 (Src homology 2) -type "linker" proteni, kama proteni ya homoni ya Src iliyo na proteni (Shc), na phospholipase Cγ (PLCγ ), mtawaliwa. Shc binding inasababisha miteremko kuashiria kasinon inayoongoza kwa uanzishaji wa mitogen-ulioamilishwa proteni kinase (MAPK) na phosphatidylinositol 3'-kinase (PI3K) njia. Kuchochea kwa njia ya MAPK ni pamoja na uanzishaji wa kinase iliyodhibitiwa na ishara ya extracellular (ERK), wakati kumfunga substrate ya insulini receptor (IRS) husababisha kuajiri na uanzishaji wa PI3K na uanzishaji wa kinases za mteremko kama vile thymoma virusi proto-oncogene (Akt) , pia inajulikana kama proteni kinase B (PKB). Phosphorylation na uanzishaji wa PLCγ inaongoza kwa malezi ya inositol (1,4,5) triphosphate (IP₃) na diacylglycerol (DAG) na kwa kuchochea kwa protini kinase C (PKC) na Ca za rununu²⁺ njia. Njia hizi kuu tatu za kuashiria - PI3K, PLCγ, na MAPK / ERK-zilizosababishwa na uanzishaji wa Trk receptor zinaonyeshwa katika Kielelezo 2. Kwa kupendeza, kuna uthibitisho wa uanzishaji tofauti wa kasino hizi tatu kulingana na neurotrophin, aina ya receptor, na nguvu ya ishara na muda unaohusika (ona (Segal, 2003). Uanzishaji wa kutofautisha wa njia hizi zilizo chini ya mwendo unaonekana kuwa muhimu sana kwa mabadiliko yaliyosababishwa na madawa ya kulevya katika morphology na tabia, kama itakavyofafanuliwa katika sehemu za baadaye za hakiki hii.

 

Kielelezo 2

Njia za ishara za ndani zinazoingia chini ya neurotrophins

Ikilinganishwa na ujuzi wa kina wa athari za uanzishaji wa trk receptor, ni kidogo sana inayojulikana juu ya jukumu la kuashiria kwa p75NTR katika kazi ya neurotrophin. Uanzishaji wa waanzishaji wa Trk kwa ujumla husababisha kupona na kutofautisha ishara, wakati uanzishaji wa p75NTR unazindua kuu-kufa na kuashiria kufa kwa dalili. Kupona kuashiria kupitia p75NTR inahitaji mteremko wa chini wa Nuklia Factor kappa B (NFκB) ambayo inadhaniwa kuwa imeamilishwa moja kwa moja kupitia TNF (sababu ya tumor necrosis) sababu inayohusiana na receptor 4 / 6 (TRAF4 / 6) au receptor inayoingiliana na proteni 2 (RIP). hakikisha tazama (Chao, 2003)). Ingawa kuashiria kwa neurotrophin kunaruhusu aina nyingi za ishara ambazo hutegemea muundo wa kuelezea wa neurotrophini na vipokezi na usindikaji wa peptides za neurotrophin, hakiki hii inazingatia mabadiliko yaliyosababishwa na madawa ya kulevya katika njia za kuashiria za neurotrophin chini ya BDNF.

3. Mabadiliko yaliyosababishwa na madawa ya kulevya katika BDNF katika mikoa ya malipo ya ubongo

Mabadiliko katika viwango vya protini ya BDNF na mRNA vimechunguzwa katika maeneo mengi ya ubongo kufuatia usimamizi wa madarasa mengi ya dutu ya kuathiriwa. Kuchochea hutoa kuongezeka, lakini kwa muda mfupi, kujilimbikizia kwa protini ya BDNF katika NAc, preortalal cortex (PFC), VTA, na kati (CeA) na basolateral (BLA) kiini cha amygdala (Graham et al., 2007; Grimm et al., 2003; Le Foll et al., 2005). Wote wenye utata na wasio na ubishi (yaani, wanyama waliowekwa kwenye wanyama wanaojiendesha) Utawala wa cocaine husababisha viwango vya juu vya protini ya BDNF katika NAc (Graham et al., 2007; Liu et al., 2006; Zhang et al., 2002). Vivyo hivyo, kujiondoa kwa muda mrefu hadi siku za 90 baada ya kujisimamia mwenyewe kwa kahawa kunashughulikiwa na proteni ya BDNF iliyoongezeka katika NAc, VTA, na amygdala (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006), na kuna ushahidi wa mapema kwamba kanuni za epigenetic huko bdnf jeni inaweza kuhusika katika kupatanisha uingizwaji huu unaoendelea (Kumar na al., 2005).

Ingawa tafiti chache zimefanywa kuchunguza viwango vya BDNF mRNA na protini baada ya kufichuliwa na opiates, inaonekana kwamba viwango vya BDNF vinasimamiwa na opiates katika baadhi ya maeneo yanayohusiana na thawabu ya ubongo. Utawala wa morphine ya papo hapo huongeza viwango vya BDNF mRNA katika NAc, matibabu ya PFC (mPFC), VTA, na cortex ya obiti. Katika VTA, morphine sugu, iliyopewa kupitia kuingiza (sub), inaripotiwa kuwa haifai katika kubadilisha usemi wa BDNF mRNA (Numan et al., 1998). Hii, hata hivyo, ni tofauti na mabadiliko katika protini ya BDNF inayozingatiwa baada ya matibabu sugu ya morphine. Kutumia kipimo cha kuongezeka kwa morphine ya intraperitoneal (ip), imeonyeshwa kuwa idadi ya seli za kinga ya BDNF katika VTA imepungua (Chu et al., 2007), ikionyesha kupungua kwa kazi ya BDNF. Ingawa hakuna ripoti zilizochunguza usemi wa BDNF katika hippocampus au caudate-putamen (CPu) baada ya usimamizi wa vichocheo au opiates, masomo kama haya yanadhibitiwa kwa kuwa mabadiliko ya nguvu ya morpholojia yamezingatiwa katika eneo la neurophampal CA3 na neurons ya kati ya spiny (MSNs) ya CPu chini ya masharti haya ((Robinson na Kolb, 2004); tazama Meza 1).

 

Meza 1

Mabadiliko ya morphology yaliyopinduliwa na dawa

4. Mabadiliko yaliyosababishwa na madawa ya kulevya katika njia za kuashiria BDNF katika mikoa ya malipo ya ubongo

Protini kadhaa katika kasinon za ishara za neurotrophin zimeonyeshwa kuwa umewekwa ndani ya mfumo wa dopamine ya mesolimbic na opiates na vichocheo; hizi ni pamoja na athari za madawa ya kulevya kwenye IRS-PI3K-Akt, PLCγ, Ras-ERK, na ishara ya NF VerB (Kielelezo 3). Vichochezi huongeza sana phosphorylation ya ERK katika maeneo mengi ya ubongo, pamoja na NAc, VTA, na PFC, kufuatia utawala wa dawa kali au sugu (Jenab et al., 2005; Shi na McGinty, 2006, 2007; Sun et al., 2007; Valjent et al., 2004; Valjent et al., 2005). Matokeo haya yanaambatana na ongezeko linalochochea-kuongezeka kwa tawi la mgongo na nambari ya mgongo, kwa kupewa jukumu lililowekwa la Ras-ERK katika ukuaji wa neurite. Athari za opiates kwenye saini za ERK ziko wazi. Hivi karibuni, imeripotiwa kuwa fomati ya ERK imepunguzwa katika NAc (Muller na Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon et al., 2004), na VTA (uchunguzi uliochapishwa) baada ya morphine sugu, athari ambayo inaambatana na kupungua kwa matawi ya neurite yaliyoonekana katika mikoa hii kwa wanyama wanaotegemea morphine. Walakini, kazi ya mapema kutoka kwa kikundi chetu na wengine waliripoti kuongezeka kwa shughuli za ERK, pamoja na fosforasi ya ERK na shughuli za uchochezi, katika VTA baada ya morphine sugu (Berhow et al., 1996b; Liu et al., 2007; Ortiz et al., 1995). Masomo zaidi yanahitajika ili kubaini maelezo ya matokeo haya ya kutafsiri. Kwa kuongezea, ni muhimu kutumia njia nyingi kupima shughuli za protini ili matukio ya biochemical yaweze kuunganishwa na mwisho wa maumbile na tabia. Kwa mfano, kizuizi cha ERK katika neurons ya dopamine ya VTA haiathiri saizi ya seli (Russo et al., 2007), kama vile masomo ya siku za usoni yanahitajika kushughulikia umuhimu wa kazi wa mabadiliko yaliyosababishwa na madawa ya kulevya katika shughuli za ERK katika eneo hili na zingine za ubongo kwani zinahusiana na fumbo la nguvu.

 

Kielelezo 3

Marekebisho katika BDNF kuashiria kasinon zinazohusishwa na opiate na kichocheo-kilichochochea cha muundo wa plastiki katika mzunguko wa VTA-NAc

Ripoti kadhaa za hivi karibuni zimeonyesha kuwa ishara ya IRS-PI3K-Akt inasukumwa na dawa za kulevya (Brami-Cherrier et al., 2002; McGinty et al., 2008; Muller na Unterwald, 2004; Russo et al., 2007; Shi na McGinty, 2007; Wei et al., 2007; Williams et al., 2007). Utawala wa opiate sugu hupungua phosphorylation ya Akt katika NAc na VTA (Muller na Unterwald, 2004; Russo et al., 2007). Mabadiliko haya ya biochemical yanahusiana na kupungua kwa matawi ya neuronal na msongamano wa mgongo wa dendritic au, kwa upande wa neuroni ya dopamine ya VTA, ilipungua saizi ya mwili wa seli (Diana et al., 2006; Robinson et al., 2002; Robinson na Kolb, 1999b; Russo et al., 2007; Spiga et al., 2005; Spiga et al., 2003)

Matokeo ya vichocheo kwenye ishara za IRS-PI3K-Akt katika mikoa hii ni wazi. Kwa mfano, cocaine sugu huongeza shughuli za PI3K kwenye ganda la NAc na hupunguza shughuli zake kwenye msingi wa NAc (Zhang et al., 2006). Hizi data zinaambatana na ripoti ya zamani inayoonesha kwamba sugu kali ya kokeini iliongezeka viwango vya BDNF mRNA kwenye ganda la NAc na kupungua kwa receptor mRNA ya TrKB kwenye msingi wa NAc (Filip et al., 2006). Kwa hivyo, tofauti za ganda na msingi katika shughuli za PI3K zinaweza kuelezewa na udhibiti tofauti wa mfumo wa BDNF na TrKB na cocaine. Inafurahisha, wakati mgawanyiko wa jumla wa striatum unatumiwa (pamoja na NAc na CPu), imeonyeshwa kuwa amphetamine hupunguza shughuli za Akt katika maandalizi ya synaptosome (Wei et al., 2007; Williams et al., 2007), na tumeona athari kama hizo za cocaine sugu katika NAc bila kutofautisha kati ya msingi na ganda (Pulipparacharuvil et al., 2008). Kwa kuongezea, masomo haya yanachanganywa na kozi ya muda inayotumika kusoma mabadiliko ya kuashiria Akt, kwani kazi ya hivi karibuni ya McGinty na wenzake wanapendekeza kuwa amphetamine sugu husababisha mabadiliko ya muda mfupi na maalum ya nyuklia katika fosforasi ya Akt katika striatum (McGinty et al., 2008). Katika saa za mapema baada ya utawala wa amphetamine kuna ongezeko maalum la kiini cha Akt, hata hivyo, baada ya phosphorylation ya masaa mawili yamepunguzwa, na kupendekeza utaratibu wa fidia wa kuzima shughuli hii. Kuelewa uhusiano wenye nguvu kati ya vichocheo na kuashiria Akt itakuwa muhimu kuamua ikiwa njia hii ya kuashiria inaendesha kichocheo cha muundo wa ndani katika NAc, kama ilivyo kwa opiates katika VTA (angalia Sehemu ya 6).

Mabadiliko katika PLCγ na njia za kuashiria NFFB katika matumizi mabaya ya madawa ya kulevya hazijasomwa vizuri kama ERK na Akt; Walakini, kazi za hivi karibuni zinaonyesha kuwa njia zote mbili zimedhibitiwa na dawa za dhuluma. Utawala wa mara kwa mara wa morphine huongeza kiwango cha jumla cha protini za PLCγ na viwango vya fomu yake ya phosphorylated iliyosisitizwa (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999). Zaidi ya hayo, utaftaji wa usawa wa virusi wa upatanishi wa virusi katika VTA ulipatikana ili kuongeza shughuli za ERK katika mkoa huu wa ubongo (Wolf et al., 2007), kwa hivyo kulinganisha ongezeko sawa la shughuli za ERK zilizoonekana baada ya morphine sugu katika masomo ya mapema (Berhow et al., 1996b). Ufuatiliaji wa hali ya juu wa PLCγ katika VTA pia inadhibiti malipo mazuri na tabia zinazohusiana za kihemko, na athari tofauti zinazoonekana katika rostral dhidi ya caudal VTA (Bolanos et al., 2003). Vivyo hivyo, Graham na wenzake (Graham et al., 2007) ilizingatia kuongezeka kwa fosforasi ya PLCγ katika NAc ifuatayo ya papo hapo, sugu, na cocaine sugu iliyosimamiwa, athari ambayo ilitegemea BDNF.

Uchunguzi wa mapema kutoka kwa kikundi chetu ulionyesha kuwa NF VerB inashughulikia p105, p65, na I VerB imeongezwa katika NAc kujibu usimamizi sugu wa cocaine (Ang et al., 2001). Hii ni sawa na matokeo kutoka kwa Cadet na wenzake (Asanuma na Cadet, 1998), ambaye alionyesha kuwa methamphetamine inachochea shughuli za kumfunga NF VerB katika mikoa ya striatal. Kwa kuzingatia kwamba baadhi ya protini zilizodhibitiwa na dawa za NF VerB zinaamsha ishara ya NF VerB, wakati zingine huizuia, haikuwa wazi kutoka kwa tafiti hizi za awali ikiwa mabadiliko ya protini yaliyoonekana yanaonyesha kuongezeka kwa jumla au kupungua kwa ishara ya NF VerB. Hivi karibuni tumetatua swali hili kwa kuonyesha kuwa usimamizi sugu wa cocaine unasimamia shughuli za uandishi wa NF VerB katika NAc, kwa msingi wa matokeo katika panya wa mwandishi wa NFCRB-LacZ transgenic (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Ushuhuda wa hivi karibuni umeathiri moja kwa moja uingizwaji wa ishara ya NF VerB katika NAc katika athari za kimuundo na tabia ya cocaine (ona Sehemu ya 6). Matokeo haya ya mapema ni ya kufurahisha na ya udhibitisho zaidi ikiwa ni pamoja na uchunguzi wa athari za opiates kwenye saini ya NF VerB katika mikoa ya ujira wa ubongo.

5. Dawa iliyosababishwa na madawa ya kulevya katika mkoa wa tuzo za ubongo

Mzunguko wa malipo ya ubongo umeibuka kuelekeza rasilimali za mtu kupata thawabu ya asili, lakini mfumo huu unaweza kuharibiwa au kutekwa nyara na dawa za unyanyasaji. Ndani ya mzunguko huu, muundo wa plastiki kawaida huonyeshwa na kubadilishwa kwa matawi ya dendrite au arborization na na mabadiliko katika wiani au morphometry ya miiba ya dendritic. Ingawa umuhimu wa moja kwa moja wa mabadiliko ya tegemezi ya morpholojia ambayo bado inategemea uchunguzi, inaaminika kuwa kazi ya synaptic imedhamiriwa sio tu na nambari, bali pia saizi na sura ya kila kichwa cha mgongo. Kama fomu ya miiba, hutuma miundo nyembamba ya mchanga ambayo huchukua kwa matanzi, multisynaptic, filopodial, au maumbo ya matawi (kwa ukaguzi tazama (Bourne na Harris, 2007; Tada na Sheng, 2006). Katika ubongo wa watu wazima, chini ya hali ya kimsingi, inakadiriwa kuwa angalau 10% ya miiba ina maumbo haya ya kuashiria kupendekeza kuwa plastiki ni mchakato unaoendelea katika maisha yote (Fiala et al., 2002; Harris, 1999; Harris et al., 1992; Peters na Kaiserman-Abramof, 1970). Miundo hii ni ya muda mfupi na inaweza kuunda ndani ya masaa ya kuchochea na inaendelea kwa muda mrefu kama siku chache katika vivo (Holtmaat et al., 2005; Majewska et al., 2006; Zuo et al., 2005).

Inaaminika kuwa uthabiti wa mgongo wa muda mfupi, ulio ndani ya mgongo kuwa wa kudumu zaidi, hufanya kazi kupitia mfumo unaotegemea shughuli (kwa ukaguzi tazama (Tada na Sheng, 2006). Itifaki za kuchochea ambazo huchochea unyogovu wa muda mrefu (LTD) zinahusishwa na shrinkage au kizuizi cha miiba kwenye hippocampal na cortical pyramidal neurons (Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004; Zhou et al., 2004), wakati induction ya uwezekano wa muda mrefu (LTP) inahusishwa na malezi ya miiba mpya na upanuzi wa miiba iliyopo (Matsuzaki et al., 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004). Katika kiwango cha Masi, inaaminika kuwa LTP na LTD huanzisha mabadiliko katika kuashiria njia, na kwa muundo na ujanibishaji wa protini, ambazo mwishowe hubadilisha upolimishaji wa Actin kuathiri ukuaji wa mgongo na uthabiti na mwishowe kutoa mgongo wa kazi (LTP) au kukataliwa kwa mgongo uliopo (LTD) (kwa ukaguzi tazama (Bourne na Harris, 2007; Tada na Sheng, 2006). Baada ya utulivu, miiba inakuwa umbo la uyoga, kuwa na wiani mkubwa wa postynaptic (Harris et al., 1992), na tumeonyeshwa kuendelea kwa miezi (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005). Mabadiliko haya yanaonyesha tukio lililo na utulivu wa seli ambayo inaweza kuwa maelezo yanayowezekana kwa angalau mabadiliko kadhaa ya tabia ya muda mrefu yanayohusiana na ulevi wa dawa za kulevya.

Madarasa mengi ya vitu vyenye madawa ya kulevya, wakati unasimamiwa sugu, hubadilisha muundo wa plastiki katika mzunguko wote wa ujira wa ubongo. Wengi wa masomo haya ni sawa na huhusiana na mabadiliko ya kimuundo katika maeneo maalum ya ubongo na dalili ya tabia ya ishara ya tabia ya ulevi. Katika muongo mmoja uliopita, Robinson na wenzake wameongoza njia ya kuelewa jinsi dawa za dhuluma zinavyotawala muundo wa kimuundo (kwa ukaguzi tazama (Robinson na Kolb, 2004). Tangu uchunguzi huu wa mwanzo, watafiti wengine wa unyanyasaji wa dawa za kulevya wameongeza kwenye fasihi hii inayokua ili kugundua athari maalum za darasa juu ya morphology ya neuronal. Kama inavyoonyeshwa katika Meza 1 na Kielelezo 3, opiates na vichocheo vinaathiri tofauti ya muundo wa plastiki. Opiates imeonyeshwa kupungua idadi na ugumu wa miiba ya dendritic kwenye NAc MSNs na mPFC na hippocampus pyramidal neurons, na kupungua kwa ukubwa wa jumla wa soma ya VTA dopaminergic neurons, bila athari inayoonekana kwenye neuroni zisizo dopaminergic katika mkoa huu wa ubongo (Nestler, 1992; Robinson na Kolb, 2004; Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Hadi leo, kuna ubaguzi mmoja kwa matokeo haya, ambapo iliripotiwa kwamba morphine inaongeza nambari ya mgongo kwenye neuroni ya orbitof Pambal cortical (Robinson et al., 2002). Kinyume na opiates, vichocheo kama vile amphetamine na cocaine vimeonyeshwa kuongezeka mara kwa mara miiba ya dendritic na ugumu katika NAN MSNs, VTA dopaminergic neurons, na PFC pyramidal neurons, bila ripoti za kupunguka kwa muundo wa mfumo (Lee et al., 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson et al., 2001; Robinson na Kolb, 1997, 1999a; Sarti et al., 2007).

Ingawa mifumo ya Masi ya chini ya sababu ya kiini cha neurotrophic ambayo mabadiliko haya hayaeleweki vizuri, mabadiliko haya mengi ya kimuundo yanafuatana na mabadiliko katika viwango au shughuli za proteni zinazojulikana kudhibiti cytoskeleton ya neuronal. Hii ni pamoja na, lakini sio kikomo, mabadiliko yaliyosababishwa na madawa ya kulevya katika proteni 2 (MAP2), protini za neurofilament, protini inayohusiana na shughuli za cytoskeletal (Arc), LIM-kinase (LIMK), myocyte enhancer factor 2 (MEF2) , cyclin-inategemea kinase s5 (Cdk5), wiani wa postynaptic 95 (PSD95), na cofilin, pamoja na mabadiliko katika baiskeli za actin, katika NAc au mikoa mingine ya ujira wa ubongo (Beitner-Johnson et al., 1992; Bibb et al., 2001; Chase et al., 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao et al., 2004; Ziolkowska et al., 2005). Kwa kuwa mabadiliko mengi ya biochemical yanayotokana na vichangamsho na morphine ni sawa, itakuwa muhimu kutambua malengo tofauti ya jeni- na ya kichocheo-kinachohusiana na kazi ya dendritic, kwani zinaweza kutoa ufahamu juu ya athari za kinyume za opiate na vichocheo kwenye neurotrophic sababu-tegemezi ya muundo wa plastiki.

Mabadiliko ya kinyume cha morpholojia yaliyoletwa katika mkoa wa thawabu ya ubongo na opiates na vichocheo ni ya kushangaza kwani dawa hizo mbili husababisha tabia kama hiyo ya tabia. Kwa mfano, regimens maalum za matibabu ya opiati na vichocheo, ambayo yote husababisha hisia za locomotor na mifumo kama hiyo ya kuongezeka kwa ujasusi wa dawa, husababisha mabadiliko tofauti katika wiani wa mgongo wa dendritic katika NAc (Robinson na Kolb, 2004). Kwa hivyo, ikiwa mabadiliko haya ya kisaikolojia ni upatanishi muhimu wa ulevi, labda lazima iwe na mali ya kugawa, ambayo mabadiliko kutoka msingi katika pande zote mbili hutoa tabia ya tabia sawa, au wanapatanisha tabia tofauti au uzoefu mwingine ambao haujakamatwa na vifaa vya majaribio vilivyotumika . Kwa kuongezea, matokeo haya lazima izingatiwe katika muktadha wa dhana ya usimamizi wa dawa inayohusika. Katika masomo yetu, kwa mfano, wanyama hupokea kipimo cha juu cha subphaneous morphine, hutolewa kila wakati kutoka kwa kuingiza, muundo wa dhana zaidi wa uvumilivu na utegemezi. Kinyume na hivyo, dhana zenye kuchochea zaidi hutumia sindano mara moja ya dawa kila siku, kuruhusu kiwango cha damu kilele na kurudi msingi kabla ya utawala unaofuata, dhana zinazoendana zaidi na uhamasishaji wa dawa. Mifumo ya matumizi opiate na kichocheo cha wanadamu inaweza kutofautiana sana kutoka kwa mtu hadi mtu. Kwa hivyo, masomo ya siku za usoni yatahitaji kushughulikia umuhimu wa tabia ya mabadiliko ya kichocheo-kichocheo cha madawa ya kulevya katika mkoa wa malipo ya ubongo katika muktadha wa dhana na dhana za utawala wa dawa ambazo ufichuaji wa kioo unaonekana kwa wanadamu.

6. Jukumu la BDNF na kasumba zake za kuashiria katika ujuaji na tabia ya ujuaji wa madawa

Mabadiliko katika uainishaji wa sababu ya ukuaji ni hypothesized kuwa sababu kuu inayoathiri muundo wa tabia na tabia unaohusishwa na ulevi wa dawa. Masomo ya wanadamu ni mdogo. Mabadiliko yaliyosababishwa na madawa ya kulevya katika seramu BDNF yamezingatiwa kwa wanadamu wamewekewa cocaine, amphetamine, pombe, au opiates (Angelucci et al., 2007; Janak et al., 2006; Kim et al., 2005), bado chanzo cha BDNF hii, na umuhimu wa mabadiliko haya kwa mwanzo na matengenezo ya madawa ya kulevya bado haijulikani wazi. Itapendeza katika tafiti za siku zijazo kuchunguza BDNF na njia zake za kuashiria katika tishu za ubongo wa binadamu wa postmortem.

Katika muongo mmoja uliopita, kazi katika panya imeanzisha ushawishi wa BDNF katika hatua mbali mbali za mchakato wa ulevi. Uchunguzi wa mapema ulionyesha kwamba kuingizwa kwa BDNF ndani ya njia ya VTA au ya NAC na majibu mazuri kwa cocaine, wakati upotezaji wa BDNF duniani una athari tofauti (Hall et al., 2003; Horger et al., 1999; Lu et al., 2004). Kazi zaidi ya hivi karibuni imeonyesha kuwa kujiendesha kwa kokaini huongeza ishara ya BDNF katika NAc (Graham et al., 2007). Kwa kuongezea, uingiliaji wa ndani wa NAc wa BDNF unaoweza kujitawala na utaftaji wa cocaine na kurudi tena, wakati kuingizwa kwa antibodies dhidi ya BDNF, au kugonga nje kwa eneo bdnf Jeni katika NAc (inayopatikana kupitia kujielezea kwa virusi vya Kimbilio la Cre katika panya za BDNF), inazuia tabia hizi. Kulingana na masomo haya, Graham na wenzake (2007) alihitimisha kwamba kutolewa kwa BDNF katika NAc wakati wa uundaji wa tumbaku ya kokaini ni sehemu muhimu ya mchakato wa ulevi.

Hizi data zinaunga mkono maoni kwamba BDNF ni molekuli ya mgombea kupatanisha mabadiliko ya kimuundo katika mishipa ya NAc yanayotokana na yatokanayo na cocaine au vichocheo vingine. Kulingana na nadharia hii, kuongezeka kwa kuchochea-kuinua kwa ishara ya BDNF katika NAc kunaweza kuongeza kuongezeka kwa usanifu wa densi ya neuroni, ambayo ingesababisha majibu ya kitabia kwa vichocheo vile vile na kumbukumbu kali zinazohusiana na madawa ya kulevya kwa sababu ya kuanza tena na madawa ya kulevya. Sanjari na dhana hii ni matokeo kutoka kwa neurons zilizofunikwa kwa hippocampal, ambapo imeonyeshwa kuwa usiri wa BDNF huchochea upanuzi wa utegemezi wa protini wa tegemeo la mtu binafsi wa dendritic (Tanaka et al., 2008b). Udhaifu wa nadharia hii ni kwamba hakukuwa na ushahidi wa moja kwa moja wa majaribio kwamba uimarishaji wa miiba ya dendritic ya NAc neurons kwa se ni muhimu au ya kutosha kwa majibu ya athari ya dawa. Kwa kweli, kuna data ambayo inaonyesha uhusiano ngumu zaidi kati ya mambo haya mawili: maonyesho ya Cdk5 katika NAc huzuia uwezo wa cocaine kuongeza miiba ya dendritic kwenye mishipa ya NAc, licha ya ukweli kwamba majibu ya kuzuia uwezekano wa majibu ya majibu na majibu ya cocaine (Norrholm et al., 2003; Taylor et al., 2007). Ni wazi, kazi zaidi inahitajika kusoma uhusiano kati ya ujumuishaji huu wa tabia na tabia.

Njia nyingine muhimu ya nadharia hii ni kwamba mabadiliko katika kuashiria kwa BDNF yanaweza kuleta athari tofauti kwa morphology ya tabia na tabia kulingana na mkoa wa ubongo uliochunguzwa. Ripoti za hivi karibuni zimeonyesha tofauti dhahiri kati ya kazi ya BDNF katika hippocampus dhidi ya VTA (Berton et al., 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan et al., 2007; Shirayama et al., 2002): Infusions za BDNF katika hippocampus ni antidepressant, wakati infusions za BDNF katika VTA au NAc hutoa athari kama-za protepressant. Mifumo kama hiyo inajitokeza katika uwanja wa madawa ya kulevya. Kwa kweli, BDNF iliyoongezeka katika NAc inaboresha tabia iliyochochea cocaine (Graham et al., 2007; Horger et al., 1999), wakati katika PFC BDNF inasisitiza tabia hizi hizo (Berglind et al., 2007). Haishangazi, kuingizwa kwa BDNF na cocaine pia kunadhibitiwa katika maeneo haya mawili ya ubongo, muundo ambao unasaidia zaidi tofauti za tabia (Fumagalli et al., 2007).

Ushuhuda wa awali umeathiri ishara ya NF VerB katika udhibiti wa ujanibishaji wa tabia wa kokeini na tabia. Ingawa utaratibu wa moja kwa moja ambao mabadiliko haya hufanyika haujulikani, kazi ya zamani imeonyesha kuwa p75NTR, ambayo iko juu ya NFκB, imewekwa katika eneo lingine na kwamba uanzishaji wa p75NTR na BDNF ni muhimu kwa LTD. Ingawa mwingiliano wa BDNF-TrkB umesomwa sana katika matumizi ya dawa za kulevya, data hizi zinaonyesha njia mbadala kupitia NF VerB ambayo inadhibitisha uchunguzi zaidi. Sanjari na dhana hii, hivi karibuni tumeona kuwa utaftaji-wa-upatanishi wa virusi wa mpinzani hasi wa njia ya NF VerB katika NAc inazuia uwezo wa cocaine sugu ili kuongeza msongamano wa miiba ya dendritic kwenye NAc MSNs. Vizuizi kama hivyo vya kuashiria NF NFB pia kunasababisha usikivu kwa athari za kupendeza za cocaine (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Hizi data, tofauti na hali ya Cdk5 iliyotajwa hapo juu, inaunga mkono uhusiano kati ya kuongezeka kwa hali ya dendritic na hisia za tabia kwa cocaine, inasisitiza zaidi ugumu wa matukio haya na hitaji la masomo zaidi.

Ingawa kazi ndogo imeshughulikia umuhimu wa ishara ya sababu ya neurotrophic katika tabia iliyochochewa ya opiate, kazi kutoka kwa maabara yetu imeonyesha jukumu kwa BDNF na njia ya chini ya IRS2-PI3K-Akt katika udhibiti wa ukubwa wa seli ya VTA dopaminergic na uvumilivu wa malipo ya baadae (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Hasa, utawala sugu wa opiate katika panya hutoa hali ya uvumilivu wa malipo na utegemezi wa mwili wakati wa vipindi vya mapema vya kujiondoa ambavyo hufikiriwa kuchangia kuongezeka kwa tabia ya kuchukua dawa za kulevya. Majaribio ya mapema yaligundua kuwa kuingizwa kwa intra-VTA ya BDNF huzuia kupungua kwa vichocheo vya morphine ikiwa na ukubwa wa neuroni ya VTA (Sklair-Tavron et al., 1996). Hivi karibuni, tumeonyesha kuwa ratiba ya uvumilivu wa malipo, kama inavyopimwa na upendeleo wa mahali, inalingana na wakati wa upungufu wa seli za dopaminergic na kwamba hali hizi zinaingiliwa kupitia njia za ishara za BDNF (Russo et al., 2007). Kama tulivyosema hapo awali, njia za kuashiria biochemical katika VTA ambayo iko chini ya BDNF na receptor ya TrKB imewekwa kwa usawa na morphine sugu: morphine activates PLCγ (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999), inapungua shughuli za njia ya IRS-PI3K-Akt (Russo et al., 2007; Wolf et al., 1999), na hutoa athari za kutofautisha kwenye ERK (tazama hapo juu). Kwa kuzingatia ushahidi wa hivi karibuni kwamba Akt anasimamia saizi ya aina nyingi za seli katika mfumo mkuu wa neva (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), tulitumia njia za kuhamisha jeni za virusi kuonyesha moja kwa moja kuwa morphine hutoa uvumilivu wa malipo kupitia kuzuia njia ya IRS2-PI3K-Akt na saizi iliyopunguzwa ya VTA dopamine neurons. Athari hizi hazikuzingatiwa na kubadilisha ERK au kuashiria kwa PLCγ, tena ikiashiria umuhimu wa IRS-PI3K-Akt kuashiria jambo hili. Masomo yajayo yatashughulikia umuhimu wa njia za BDNF na IRS-PI3K-Akt katika kuongezeka kwa ujamaa wa kujitawala, dhana inayofaa zaidi ya kliniki kupima ulevi. Uelewa mkubwa wa mabadiliko ya juu ya sababu za neurotrophic au receptors zao na malengo ya chini ya Akt atashughulikia mifumo maalum ya uvumilivu wa malipo ya opiate katika mifano ya ulevi. Kwa kuongeza, itakuwa muhimu kuelewa jukumu la kuashiria BDNF katika udhibiti wa kazi ya VTA katika muktadha wa mzunguko wa neural. Katika suala hili, ni ya kuvutia kutambua kwamba Pu et al. (2006) ilionyesha kuwa kufuatia kujiondoa kutoka kwa mfiduo wa mara kwa mara wa cocaine, maingiliano ya kusisimua kwenye neuropu ya dopamine katika VTA yanajibika zaidi kwa uwezekano wa kuchochea dhaifu, athari inayohitaji ishara ya asili ya BDNF-TrkB.

7. Jukumu la sababu zingine za neurotrophic katika ujanibishaji wa asili wa tabia na tabia

Wakati majadiliano hapo juu yanalenga BDNF na njia zake za ishara, kuna ushahidi kwamba sababu zingine kadhaa za neurotrophic na njia zao za kuashiria za miteremko pia huathiri majibu ya tabia au ya biochemical kwa dawa za kulevya. NT3, kama BDNF, imeonyeshwa kukuza majibu yaliyohimizwa ya cocaine katika kiwango cha VTA (Pierce na Bari, 2001; Pierce et al., 1999). Usimamizi wa muda mrefu wa morphine au cocaine up-inasimamia glial seli inayotokana na neurotrophic factor (GDNF) kuashiria katika mzunguko wa VTA-NAc, ambayo kwa upande hula nyuma na inakandamiza athari za tabia za dawa hizi za unyanyasaji (Messer et al., 2000). Amphetamine inachochea sababu ya ukuaji wa msingi wa fibroblast (bFGF) katika mzunguko wa VTA-NAc na panya za kugonga bFGF zina majibu machafu kwa usikivu wa locomotor unaosababishwa na sindano za mara kwa mara za amphetamine (Flores et al., 2000; Flores na Stewart, 2000). Cytokine, ciliary neurotrophic factor (CNTF), iliyosimamiwa moja kwa moja kwenye VTA, huongeza uwezo wa cocaine kushawishi marekebisho ya biochemical katika mkoa huu wa ubongo; cocaine huongeza kaswisi za kuashiria ndani kwa njia ya Janus kinase (JAK) na transducers za ishara na waanzishaji wa maandishi (STATs), athari ambayo ilidanganywa na infusion ya papo hapo ya CNTF (Berhow et al., 1996a). Pia kuna uthibitisho kwamba viwango vya kawaida vya mabadiliko ya morphine ya ukuaji wa insulini kama 1 (IGF1) katika VTA na mikoa mingine ya ubongo (Beitner-Johnson et al., 1992). Matokeo haya ya pekee yanaonyesha kuwa safu anuwai ya mifumo ya neurotrophic inadhibiti VTA-NAc kazi ya kudhibiti uwepo wa dawa za unyanyasaji kwa njia ngumu na inadhihirisha hitaji la utafiti mwingi wa siku zijazo.

8. Hitimisho

Katika muongo mmoja uliopita, tumepanua uelewa wetu wa jinsi dawa za dhuluma zinavyosimamia njia za kuashiria za neurotrophic na morphology ya idadi tofauti ya neuronal katika mzunguko wa ujira wa ubongo. Maendeleo ya hivi karibuni katika uhamishaji wa jeni la virusi huruhusu udanganyifu wa protini maalum za uti wa mgongo wa neurotrophic ndani ya mkoa uliopewa wa ubongo wa riba ya wanyama wazima waliojaa kujifunza uhusiano kati ya unyanyasaji wa dawa za kulevya, morphology ya neuronal, na tabia ya plastiki. Na riwaya za virusi vya virusi vya riwaya, inawezekana kuelezea protini ambayo husababisha njia za kuashiria za neurotrophic na pia protini ya fluorescent ili kuibua morphology ya neuronal (Clark et al., 2002). Kwa hivyo, na mbinu bora za immunohistochemical ya kuorodhesha idadi maalum ya neva, inawezekana kutathmini mabadiliko yaliyosababishwa na dawa na marekebisho ya biochemical katika kuashiria dalili za neurotrophic kwa njia maalum ya seli, na kwa hivyo hutoa habari muhimu kwa udhibiti wa densi ya akili ya hegengengen. mikoa ya malipo. Kutumia njia nyingi za ujadi na tabia ya kitabia, kisaikolojia, biochemical, na morphological, itakuwa inazidi kufafanua mifumo ya ulevi kwa usahihi mkubwa zaidi, pamoja na jukumu sahihi la sababu ya neurotrophic kuashiria kwa uzoefu wa plastiki na mchakato wa ulevi. Ujuzi huu unaweza kusababisha maendeleo ya uingiliaji riwaya wa kimatibabu ili kurekebisha hali mbaya ya asili inayosababishwa na dawa za dhuluma katika mkoa wa tuzo za ubongo na kwa hivyo kubadili mchakato wa ulevi kwa wanadamu.

Maelezo ya chini

Marejeo