Sensitization ya Mazingira ya Mkazo kwa Amptamini kwa Watu wazima, lakini sio kwenye Panya ya Vijana, Inahusishwa na Ufafanuzi wa DeltaFosB katika Nucleus Accumbens (2016)

abstract

Wakati ushahidi wa kliniki na kabla ya kliniki unaonyesha kuwa ujana ni kipindi cha hatari kwa maendeleo ya ulevi, mifumo ya neural ya msingi haijulikani sana. Dhiki wakati wa ujana ina ushawishi mkubwa juu ya madawa ya kulevya. Walakini, ni kidogo kinachojulikana kuhusu mifumo inayohusiana na mwingiliano kati ya mafadhaiko, ujana na ulevi. Utafiti unaangazia ΔFosB kama lengo linalowezekana kwa jambo hili. Katika utafiti wa sasa, panya za ujana na watu wazima (siku za baada ya 28 na 60, mtawaliwa) zilizuiliwa kwa 2 h mara moja kwa siku kwa siku za 7. Siku tatu baada ya mfiduo wao wa mwisho wa mafadhaiko, wanyama walitatizwa na saline au amphetamine (1.0 mg / kg ip) na uzushi uliosababishwa na amphetamine ulirekodiwa. Mara tu baada ya majaribio ya tabia, panya zilitengwa na mkusanyiko wa kiini ulitenguliwa kupima viwango vya proteni ya ΔFosB. Tuligundua kuwa mafadhaiko ya kujizuia ya kurudiwa yaliongeza uhasama unaosababisha amphetamine katika panya za watu wazima na vijana. Kwa kuongezea, katika panya za watu wazima, uhamasishaji wa sauti uliochochewa na nguvu ulihusishwa na usemi ulioongezeka wa ΔFosB kwenye mkusanyiko wa kiini. Takwimu zetu zinaonyesha kwamba ΔFosB inaweza kuhusika katika mabadiliko kadhaa ya uboreshaji wa neuroni unaohusishwa na hisia za msukumo wa msukumo na amphetamine katika panya za watu wazima.

Keywords: amphetamine, uhamasishaji wa tabia, mafadhaiko, ΔFosB, ujana

kuanzishwa

Dawa ya kulevya mara nyingi huanza wakati wa ujana, ambayo ni kipindi cha mambo ambayo watu huonyesha tabia fulani ya kuchukua hatari ambayo inaweza kusababisha uamuzi usio salama na matokeo mabaya, kama vile matumizi ya dutu (Cavazos-Rehg et al., ). Katika panya, ujana umefafanuliwa kama kipindi kutoka siku ya baada ya kuzaa (P) 28 hadi P42 (Spear and Brake, ). Katika kipindi hiki panya zinaonyesha tabia za ujana za kawaida za vijana (Teicher et al., ; Laviola et al., ; Hoteli, ).

Tafiti kadhaa za kliniki zinaonyesha kuwa ujana ni kipindi hatari zaidi kwa maendeleo ya ulevi wa dawa za kulevya (Spear, ,; Izenwasser na Kifaransa, ). Ugumu huu zaidi wa ulevi unaweza kuelezewa na matokeo tofauti ya utawala wa dawa kati ya vijana na watu wazima (Collins na Izenwasser, ). Kwa mfano, mali ya kuchochea ya locomotor ya amphetamine na cocaine ni ya chini kwa vijana ikilinganishwa na watu wazima (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Kwa kuongezea, vijana wanaofanana na watu wazima wanaonyesha ulaji zaidi wa kokaini, wanapata utawala wa kokaini haraka zaidi na huongoza viwango vya juu vya amphetamine (Shahbazi et al., ; Wong et al., ). Ingawa ushahidi unaonyesha kuwa ujana ni kipindi hatari kwa maendeleo ya ulevi, mifumo ya neural haijulikani wazi.

Utafiti umeonyesha kuwa ujana ni kipindi nyeti ambacho kinaweza kuzidisha utabiri wa maendeleo ya shida ya kihemko na ya tabia inayosababishwa na dhiki (Bremne na Vermetten, ; Heim na Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Uchunguzi katika mifano ya wanyama ulithibitisha kuwa vijana huhatarishwa haswa kutokana na athari mbaya za mfadhaiko. Kwa mfano, panya za ujana ni nyeti zaidi kwa kupunguza uzito unaosababishwa na kupungua, upunguzaji wa ulaji wa chakula na tabia kama ya wasiwasi kuliko wenzao wa watu wazima (Jiwe na Quartermain, ; Doremus-Fitzwater et al., ; Cruz et al., ). Cymerblit-Sabba et al. () ilionyesha kuwa panya za ujana kwa P28-54, zilionyesha hatari zaidi ya dhiki kuliko wakati panya walikuwa chini ya dhiki katika vipindi vingine vya maisha.

Imewekwa wazi kuwa hafla za kusumbua za maisha wakati wa ujana ni jambo muhimu kwa kukuza madawa ya kulevya (Laviola et al., ; Tirelli et al., ; Cruz et al., ). Katika panya, sehemu za kurudia za mfadhaiko zinaweza kuongeza shughuli za gari kwa kukabiliana na dawa ya papo hapo (Covington na Miczek, ; Marin na Planeta, ; Cruz et al., ); Hali hii inaitwa uhamasishaji wa tabia (Covington na Miczek, ; Miczek et al., ; Yap na Miczek, ) na inadhaniwa kuonyesha marekebisho ya neuronal katika mfumo wa mesocorticolimbic unaohusiana na maendeleo ya madawa ya kulevya (Robinson et al., ; Robinson na Berridge, ; Vanderschuren na Pierce, ). Katika panya watu wazima, imeanzishwa vizuri kuwa uzoefu wenye kusumbua katika uzee husababisha hisia za tabia kwa dawa ya unyanyasaji (Miczek et al., ; Yap et al., ) na kwamba athari ya kondakta iliyoimarishwa ya cocaine inaweza kuendelea kwa wiki kadhaa kama matokeo ya neuroadaptations katika njia ya mesocorticolimbic dopamine (Vanderschuren na Kalivas, ; Hope na al., ).

Usikivu wa msukumo wa papo hapo au uliosababishwa na dhiki umehusishwa na upenyezaji katika mfumo wa mesocorticolimbic (Miczek et al., ; Yap na Miczek, ; Yap et al., ). Plastiki ya seli na seli katika ubongo inahitaji mabadiliko katika usemi wa jeni (Nestler et al., ). Usemi wa genge unadhibitiwa na safu ya proteni zenye kumfunga-DNA zinazojulikana kama sababu za uandishi (Chen et al., , , ). Sababu kadhaa za uandishi zimeathiriwa katika kanuni hii, kama vile ΔFosB, lahaja ya splice ya fosbi jeni, ambayo kawaida ni protini ngumu ambayo hujilimbikiza na mfiduo sugu kwa madawa ya kulevya na dhiki (McClung et al. ). ΔFosB inaonekana kama wakala muhimu kwa marekebisho ya muda mrefu katika mfumo wa neva unaohusika na tabia ya kuongeza nguvu (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al., ). Hakika, imeonyeshwa kuwa Δ-FosB inaelekeza marekebisho ya kudumu ya ubongo ya tabia ya msingi ya ulevi (McClung et al., ). Ilibainika kuwa Δ-FosB inaweza kuwajibika kwa kuongezeka kwa wiani wa mgongo na usumbufu wa dendritic baada ya utawala sugu wa cocaine (Kolb et al., ; Lee et al., ), Zaidi ya hayo, Δ-FosB inaonekana kuwa moja wapo ya mifumo inayohusika na athari iliyogeuzwa kwa psychostimulant (McClung na Nestler, ).

Fimbo za ujana zinaonyesha sura ya kipekee katika utendaji wa mesolimbic na katika maelezo mafupi yao ya uhamasishaji kwa dawa za psychostimulant (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Kwa mfano, overexpression ya dopamine receptor na uhifadhi mkubwa wa dopamine katika synapses imeripotiwa katika mfumo wa mesolimbic wa panya za ujana (Tirelli et al., ). Mabadiliko ya Ogengenetic katika mfumo wa chini wa usisitizo inaweza kusababisha viwango tofauti vya udhaifu wa madawa ya kulevya. Ingawa mifumo ya Masi inayohusiana na uhamasishaji-msukumo kati ya mafadhaiko na madawa ya kulevya imeonyeshwa kwa wanyama wazima, matokeo ya udhihirisho wa dhiki wakati wa ujana juu ya athari changamoto za dawa haijulikani sana.

Kwa pendekezo hili, tulipima kiwango cha ΔFosB, juu ya kiwango cha panya za watu wazima na vijana kufuatia uhamasishaji wa msukumo wa baina ya mafadhaiko ya kujizuia tena na amphetamine.

Vifaa na mbinu

Masomo

Panya wa kiume Wistar zilizopatikana kutoka kwa kituo cha ufugaji wanyama wa Chuo Kikuu cha Jimbo la São Paulo-UNESP siku ya baada ya kuzaa (P) 21. Vikundi vya wanyama wa 3-4 walikuwa wamewekwa katika mabwawa ya plastiki 32 (upana) × 40 (urefu) x 16 (urefu) cm katika chumba kilichohifadhiwa 23 ± 2 ° C. Panya zilihifadhiwa kwenye 12: Mzunguko wa taa ya 12 h / giza (taa kwenye 07: 00 am) na waliruhusiwa kupata bure kwa chakula na maji. Kila mnyama alitumiwa tu katika utaratibu mmoja wa majaribio. Majaribio yote yalifanywa wakati wa safu nyepesi kati ya 8: 00 am na 5: 00 pm Kila kikundi cha majaribio kilikuwa na panya za 9-10.

Itifaki ya majaribio ilikubaliwa na Kamati ya Maadili kwa matumizi ya Vitu vya Binadamu au Wanyama wa Shule ya Sayansi ya Dawa - UNESP (CEP-12 / 2008) na majaribio hayo yalifanywa kulingana na kanuni za maadili za Chuo cha Brazil cha Majaribio ya Wanyama- ( COBEA), kwa kuzingatia Miongozo ya NIH ya Utunzaji na Matumizi ya Wanyama wa Maabara.

Madawa ya kulevya

d, l-amphetamine (Sigma, St. Louis, MO, USA) kufutwa kwa chumvi (0.9% NaCl).

Utaratibu wa Starehe uliorudiwa

Wanyama waligawanywa katika vikundi viwili: (1) no-stress; au (2) mkazo wa kurudisha marekebisho. Wanyama katika kikundi cha mafadhaiko cha kujizuia walizuiliwa kwenye mitungi ya plastiki [20.0 cm (urefu) × 5.5 cm (kipenyo cha ndani) kwa panya za watu wazima; 17.0 cm (urefu) × 4.5 cm (kipenyo cha ndani) kwa panya za ujana] 2 h kila siku kwa siku za 7 kuanzia 10: 00 am

Mfiduo wa mfadhaiko ulianza kwenye P28 ya panya wa watu wazima au P60. Kikundi cha kudhibiti (kisicho na mafadhaiko) kilikuwa na wanyama wa rika moja walibaki bila shida isipokuwa kwa kusafisha mabwawa.

Mkazo-Msisitizo wa Msisitizo kwa Amphetamine

Upimaji wa mwenendo ulifanywa katika biashara inayopatikana kibiashara (Vyombo vya Columbus, Columbus, OH, USA) vyumba vya uchunguzi wa shughuli, zilizo na mabwawa ya Plexiglas 44 (upana) x 44 (urefu) x 16 (urefu). Vyumba hivyo vilikuwa na jozi za 10 za mihimili ya picha, ambazo zilitumika kupima shughuli za ujanibishaji wa usawa. Usumbufu mfululizo wa mihimili miwili ulirekodiwa kama kitengo kimoja cha ujasusi.

Siku tatu baada ya mfiduo wa mwisho wa mafadhaiko, panya za ujana au za watu wazima zilisafirishwa kutoka kwa kituo cha wanyama hadi kwenye chumba cha majaribio ambapo ziliwekwa kwa kibinafsi kwenye chumba cha uchunguzi wa shughuli na kushoto kwa dakika ya 20 kwa makazi. Kufuatia kipindi hiki, panya kutoka kwa vikundi vya udhibiti au mafadhaiko walipokea sindano za ip ya amphetamine (1.0 mg / kg) au saline (NaCl 0.9%) na walirudishwa kwenye chumba cha ufuatiliaji wa shughuli kwa dakika nyingine ya 40 (N = 9-10 wanyama kwa kikundi). Shughuli ya locomotor ilirekodiwa wakati wa dakika hizi za 40 kufuatia sindano.

Panya za ujana na watu wazima zilipimwa, mtawaliwa, kwenye P37 na P69.

Mkusanyiko wa Brains

Mara tu baada ya uchambuzi wa tabia, wanyama walihamishiwa kwenye chumba cha karibu, kilichowekwa na akili zao ziliondolewa haraka (karibu 60-90 s) na waliohifadhiwa katika isopentane kwenye barafu kavu. Kufuatia utaratibu huu, akili zilihifadhiwa −80 ° C hadi mgawanyiko wa accumbens.

Uchanganuzi wa Blotting Magharibi wa Onyeshaji wa ΔFosB

Akili zilizohifadhiwa zilisawazishwa mara mbili kwa 50 μm kwenye ndege ya koroni hadi maeneo ya nia ya ubongo kwenye kilio (Leica CM 1850, Nussloch, Germany) iliyowekwa −20 ° C. Vipuli vya matundu (sindano ya blan 14-kipimo cha watu wazima na 16-chachi kwa vijana) zilipatikana kutoka kwa mkusanyiko wa kiini (Mchoro. (Kielelezo2A) 2A) kwa kutumia kuratibu: takriban kutoka + 2, 1 mm hadi + 1, 1 mm kwa accumbens inayohusiana na Bregma (Paxinos na Watson, ). Vipande viliwekwa katika 1% sodium dodecyl sulfate (SDS). Uzingatiaji wa proteni za sampuli ziliamuliwa kwa kutumia njia ya Lowry (Maabara ya Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Kuzingatia sampuli za protini zilisawazishwa kwa kuongeza na 1% SDS. Sampuli za 30 μg ya proteni zilikuwa zikipigwa kwa SDS-polyacrylamide gel electrophoresis ya 3 h kwa 200 V. Protini zilihamishiwa kwa njia ya utando wa polyvinylidene fluoride (PVDF) kwa utando wa uhamishaji wa Hybond LFP (GE Healthcare, Uingereza saa 0.3 A kwa 3.5 h. Halafu utando wa PVDF ulizuiwa na maziwa kavu ya 5% bila mafuta na 0.1% Kati ya 20 katika Tris buffer (T-TBS, pH 7.5) kwa 1 h kwa joto la kawaida na kisha kuwashwa usiku wa 4 ° C kwenye buffer safi ya kuzuia (2% nonfat kavu maziwa na 0.1% kati ya 20 katika Tris buffer [T-TBS, pH 7.5]) iliyo na antibodies za msingi. Viwango vya ΔFosB vilitathminiwa kwa kutumia antibodies dhidi ya FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Baada ya incubation na antibodies ya msingi, blots zilioshwa na kuingizwa kwa 1 h na antibodies sekondari ya sungura iliyoandikiwa na fluXophore ya Cy5 (anti-sungura / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). Fluorescence ilipimwa kwa kutumia skana ya skensheni ya fluorescence® (Huduma ya Afya ya GE, Little Chanford, BU, Uingereza), na bendi zilitengwa kwa kutumia programu inayofaa (Picha ya WingiTM TL). Wastani wa kikundi cha chumvi kisicho na msisitizo kilizingatiwa kuwa 100% na data kutoka kwa vikundi vingine ilionyeshwa kama asilimia ya kikundi hiki cha kudhibiti.

Kielelezo 1  

Usikivu wa msalaba kati ya mafadhaiko na amphetamine katika panya za watu wazima na vijana. *p <0.05 ikilinganishwa na CONTROL-SALINE na STRESS-SALINE; #p <0.05 ikilinganishwa na CONTROL-AMPHETAMINE.
Kielelezo 2  

(A) Sehemu ya msingi wa ubongo wa panya, iliyorekebishwa kutoka kwa ateri ya sumu ya Paxinos na Watson (), kuonyesha eneo la makonda katika mkusanyiko wa kiini (Nac). (B) Mwakilishi wa bendi ya magharibi ya blotting ya kudhibiti-saline (CONT-SAL), mkazo-saline ...

Kinga inayotumika kugundua FosB pia inafungamana na ΔFosB. Walakini, tulikusanya akili za 40 min baada ya changamoto ya amphetamine. Kipindi hiki haitoshi kupata tafsiri muhimu ya protini ya FosB. Kuzingatia ukweli kwamba FosB (42 kDa) ni nzito kuliko isoform ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al., ). Tulipima protini tu na 37 kDa ya uzito wa Masi.

Upakiaji sawa wa proteni ulithibitishwa kwa kuvua blog na kuzipima tena na monoclonal beta-Actin antibody (udhibiti wa upakiaji) (1: 500; Sigma-Aldrich), ikifuatiwa na incubation na antibody ya sekondari (Cy5-anti-sungura / 1 : 3000) na taswira kama ilivyoelezwa hapo juu. Nguvu ya bendi ya proteni ya ΔFosB iligawanywa na nguvu ya udhibiti wa upakiaji wa ndani (beta-Actin) kwa mfano huo. Kiwango cha ΔFosB kwa udhibiti wa upakiaji basi kilitumiwa kulinganisha wingi wa ΔFosB katika sampuli tofauti (Kielelezo (Kielelezo2B2B).

Takwimu ya Uchambuzi

Takwimu zote zinaonyeshwa kama mean SEM mbaya Vipimo vya levene kwa homogeneity ya tofauti zilifanywa kwa data ya kitabia na ya Masi. Levene hakuonyesha tofauti kubwa za kitakwimu kwa data ya tabia au ya Masi, ikionyesha homogeneity ya tofauti. Kwa hivyo shughuli za locomotor, viwango vya ΔFosB kufuatia sindano za saline au amphetamine zilichambuliwa kwa kutumia 2 × 2 ANOVA [dhiki (kurudisha mara kwa mara au kutokuwa na mafadhaiko) matibabu ya dawa ya kulevya (AMPH au SAL)]. Wakati muhimu (p <0.05) athari kuu ilizingatiwa, jaribio la Newman-Keuls lilitumika kwa muda mfupi baada ya kulinganisha.

Matokeo

Mkazo-Msisitizo wa Msisitizo kwa Amphetamine

Katika jaribio hili, tulipima ikiwa utaftaji wa mafadhaiko unaorudiwa unaweza kuongeza majibu ya locomotor kwa sindano ya changamoto ya amphetamine.

Tuligundua kuwa katika panya watu wazima, tofauti za ujumuishaji wa amphetamine huzingatiwa wote ni mafadhaiko (F(1,29) = 7.77; p <0.01) na matibabu (F(1,29) = 57.28; p <0.001) sababu. Uingiliano kati ya sababu pia uligunduliwa (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Kielelezo Kielelezo1) .1). Uchambuzi zaidi (Mtihani wa Newman-Keuls) ulifunua kwamba usimamizi wa amphetamine uliongezea shughuli za kudhibiti wanyama na wanyama waliosisitizwa wakati wa kulinganisha na wanyama walio na sindano ya chumvi. Kwa kuongezea, panya ambazo zilifunuliwa mara kwa mara na mafadhaiko ya uzuiaji ilionyesha shughuli za hali ya juu za amphetamine zilizochochewa ikilinganishwa na kikundi cha kudhibiti amphetamine (p <0.05, Kielelezo Kielelezo11).

Katika panya za ujana, tulipata tofauti kati ya dhiki zote mbili (F(1,25) = 11.58; p <0.01) na matibabu (F(1,25) = 16.34; p <0.001) sababu. Walakini, hakuna mwingiliano kati ya sababu uliopatikana (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Kielelezo Kielelezo1) .1). Uchanganuzi zaidi (mtihani wa Newman-Keuls) juu ya sababu ya matibabu umebaini kuwa amphetamine huongeza shughuli za locomotor katika hali iliyosisitizwa, lakini sio kudhibiti, wanyama ikilinganishwa na wanyama walioingizwa sindano. Kwa kuongeza, panya wazi mara kwa mara kwa dhiki ya kujizuia ilionyesha shughuli za hali ya juu za amphetamine zilizochochewa ikilinganishwa na kikundi cha kudhibiti amphetamine (p <0.01, Kielelezo Kielelezo11).

Uchanganuzi wa Blotting Magharibi osFosB Kuelezea

Tulifanya jaribio hili kutathmini ikiwa tabia ya usikivu wa tabia inayosababishwa na mafadhaiko ya kurudisha marekebisho na changamoto ya amphetamine inaweza kuhusishwa na mabadiliko katika usemi wa ΔFosB juu ya mkusanyiko wa panya kwenye vipindi tofauti vya maendeleo.

Katika panya watu wazima, tuliona tofauti kubwa za sababu ya mkazo (F(1,18) = 6.46; p <0.05) na mwingiliano kati ya sababu za mafadhaiko na matibabu (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Uchunguzi zaidi (Jaribio la Newman-Keuls) ulifunua kwamba amphetamine iliongeza kiwango cha osBFosB katika wanyama waliosisitizwa ikilinganishwa na vikundi vingine vyote (p <0.05, Kielelezo Kielelezo2C2C).

Kwa panya za ujana, matokeo yetu hayakuonyesha tofauti yoyote kati ya vikundi (Kielelezo (Kielelezo2C2C).

Majadiliano

Tulipima kiwango cha ΔFosB, juu ya mkusanyiko wa panya za watu wazima na vijana kufuatia mafadhaiko sugu yaliyosababisha hisia za msukumo wa pamoja na amphetamine. Muhtasari wa majaribio ulikuwa: (a) panya watu wazima na vijana walionyesha kuongezeka kwa shughuli za injini baada ya changamoto ya amphetamine, inayosababishwa na mfiduo wa dhiki mara kwa mara; (b) dhiki inayorudiwa ilikuza kuongezeka kwa viwango vya ΔFosB tu kwenye mkusanyiko wa panya za watu wazima.

Takwimu zetu zilionyesha kuwa kusisitizwa-msukumo wa msukumo wa amphetamine katika panya za watu wazima na vijana. Matokeo haya yanakubaliana na tafiti zingine, ambazo zinaonyesha kuwa uzoefu unaorudiwa wa dhiki husababisha hisia za msukumo kwa psychostimulants kwa watu wazima wote (Díaz-Otañez et al., ; Kelz et al., ; Colby et al., ; Miczek et al., ; Yap na Miczek, ) na panya za ujana (Laviola et al., ). Hakika, tumeonyesha tayari kwamba panya za ujana na watu wazima zinazoonyeshwa mara kwa mara kwa uzuiaji sugu zilionyesha ongezeko kubwa la shughuli za injini baada ya kipimo kikali cha siku za amphetamine 3 baada ya kikao cha mwisho cha mkazo ikilinganishwa na udhibiti wao wa saline (Cruz et al., ). Ingawa tafiti nyingi zimeonyesha usikivu wa msisitizo katika panya zilizosisitizwa za watu wazima na vijana zina changamoto na psychostimulants, mifumo ya msingi bado haijajulikana.

Tuliona kuwa uhamasishaji uliosababishwa na dhiki kwa amphetamine ulihusishwa na kujieleza kuongezeka kwa viwango vya ΔFosB kwenye mkusanyiko wa nuksi kwa watu wazima, lakini sio kwenye panya za ujana. Upataji wetu unapanua data ya zamani kutoka kwa fasihi inayoonyesha ukuzaji katika usemi wa ΔFosB kujibu psychostimulants baada ya kufichua mkazo uliorudiwa katika panya za watu wazima (Perrotti et al., ). Matokeo yetu yanaweza kupendekeza kwamba viwango vya ΔFosB vilivyoongezeka vinaweza kuongeza usikivu wa amphetamine katika panya za watu wazima. Hakika, ilionyeshwa kuwa overexpression ya ΔFosB ndani ya mkusanyiko wa kiini huongeza usikivu kwa athari za kupendeza za cocaine (Perrotti et al., ; Vialou et al., ). Walakini, kupatikana kwetu kunamaanisha ushirika tu. Masomo ya kazi yanapaswa kufanywa ili kutathmini sababu ya ΔFosB katika uhamasishaji-msukumo wa hisia za msukumo wa amphetamine.

Ushahidi unaonyesha kuwa ΔFosB ni jambo muhimu la kuandikisha ambalo linaweza kushawishi mchakato wa ulevi na linaweza kupatanisha majibu yaliyosisitizwa kwa utaftaji wa dawa au mfadhaiko. (Nestler, ). Utafiti umeonyesha kuletwa kwa muda mrefu kwa ΔFosB ndani ya mkusanyiko wa kiini kwa kukabiliana na usimamizi sugu wa psychostimulant au aina tofauti za mfadhaiko (Tumaini et al., ; Nestler et al., ; Perrotti et al., ; Nestler, ). Umuhimu wa ΔFosB katika maendeleo ya utumiaji wa dawa kwa nguvu inaweza kuwa ni kutokana na uwezo wake wa kuongeza usemi wa protini ambazo zinahusika katika uanzishaji wa malipo na mfumo wa motisha (kwa ukaguzi angalia McClung et al., ). Kwa mfano, ΔFosB inaonekana kuongeza usemi wa vipokezi vya glutamatergic katika accumbens, ambazo zimeunganishwa na kuongeza athari za thawabu za psychostimulants (Vialou et al., ; Ahnishi et al., ).

Takwimu zetu za ujana zinalenga tafiti kadhaa ambazo zilionyesha kuwa unazuia mafadhaiko au utawala wa amphetamine ulisababisha hisia za tabia kwa amphetamine bila kuathiri usemi wa ΔFosB katika mkusanyiko wa kiini (Conversi et al., ). Vivyo hivyo, Conversi et al. () iligundua kuwa ingawa amphetamine imeongeza uhamasishaji wa injini katika C57BL / 6J na panya za DBA / 2J, ΔFosB iliongezeka kwenye idadi ya mkusanyiko wa C57BL / 6J, lakini sio ya panya za DBA / 2J. Ikizingatiwa, tafiti hizi zinaonyesha kuwa mkusanyiko wa ΔFosB katika mkusanyiko wa kiini sio muhimu kwa usemi wa uhamasishaji wa sauti. Kwa hivyo, kuongezeka kwa usemi wa protini hii, kama inavyopatikana katika tafiti zingine, inaweza kuwa uchunguzi wa macho tu.

Viwango vya chini vya dopamine kwenye synaptic na sauti iliyopunguzwa ya dopaminergic, ambayo inazingatiwa katika fimbo za ujana inaweza kuhalalisha mabadiliko katika ΔFosB kwenye mkusanyiko wa nukta baada ya kudhihirishwa kwa mkazo kwa muda mrefu katika panya za ujana, kwani uanzishaji wa dopaminergic receptors umeonyeshwa kuwa muhimu katika kuongezeka kwa mkusanyiko wa ΔFosB kwenye mkusanyiko wa nukta baada ya utawala wa psychostimulant unaorudiwa (Laviola et al., ; Tirelli et al., ).

Kwa kumalizia, mkazo wa kurudiwa kwa kujizuia uliongeza msukumo uliohimizwa katika panya za watu wazima na vijana. Kwa kuongezea, mkazo na amphetamine hubadilisha nakala ya ΔFosB kwa njia ya kutegemeana na umri.

Msaada wa Mwandishi

Majaribio yalipangwa na PECO, PCB, RML, FCC na CSP, yaliyofanywa na PECO, PCB, RML, FCC, MTM na muswada huo uliandikwa na FCC, PECO, PCB, RML na CSP.

Taarifa ya mashindano ya maslahi

Waandishi wanatangaza kuwa utafiti ulifanyika bila kutokuwepo na uhusiano wowote wa biashara au wa kifedha ambao unaweza kuitwa kama mgogoro wa maslahi.

Shukrani

Waandishi wanathamini msaada bora wa kiufundi na Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli na Rosana FP Silva. Kazi hii iliungwa mkono na Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Marejeo

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Dhiki na maendeleo: tabia na athari za kibaolojia. Dev. Psychopathol. 13, 473-489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Idadi ya washirika wa kimapenzi na vyama na ushirika na nguvu ya matumizi ya dutu. UKIMWI Behav. 15, 869-874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Chen J., Kelz MB, Tumaini BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). Ted antijeni: anuwai anuwai ya ΔFosB iliyoingizwa kwenye ubongo na matibabu sugu. J. Neurosci. 17, 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Tumaini BT, et al. . (1995). Udhibiti wa Delta FosB na protini za FosB-kama na mshtuko wa elektronivulsive na matibabu ya cocaine. Mol. Pharmacol. 48, 880-889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., et al. . (2000). Uingiliaji wa cyclin-tegemezi la kinase 5 kwenye hippocampus na mshtuko sugu wa elektroni: jukumu la [Delta] FosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal kiini maalum overexpression maalum ya ΔFosB huongeza motisha kwa cocaine. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Cocaine tofauti inabadilisha tabia na neurochemistry katika periadolescent dhidi ya panya watu wazima. Dev. Ubongo Res. 138, 27-34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). Mkusanyiko wa DeltaFosB katika caudate ya ventro-medial husababisha induction lakini sio usemi wa uhamasishaji wa tabia na wote amphetamine na mkazo. Euro. J. Neurosci. 27, 191-201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Ushirikiano kati ya mkusanyiko wa densi wa FosB / ΔFosB na unyeti wa kisaikolojia wa muda mrefu wa amphetamine kwenye panya hutegemea msingi wa maumbile. Behav. Ubongo Res. 217, 155-164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Mkazo uliorudiwa-wa kijamii wa kupindua, cocaine au morphine. Athari juu ya uhamasishaji wa tabia na uboreshaji wa mwili wa cocaine wa ndani "binge". Psychopharmacology (Berl) 158, 388-398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Dhidi ya kurudishwa kwa msisitizo ya upendeleo wa mahali pa amphetamine na mabadiliko katika tyrosine hydroxylase katika kiini hujilimbikiza katika panya za ujana. Pharmacol. Biochem. Behav. 96, 160-165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Msisitizo-msukumo-msukumo wa msukumo kwa amphetamine inahusiana na mabadiliko katika mfumo wa dopaminergic. J. Neural Transm. (Vienna) 119, 415-424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Dhiki ya kijamii iliyoshindikana katika panya: kuongezeka kwa cocaine na "mpira wa kasi" kuumwa sana, lakini sio heroin. Psychopharmacology (Berl) 215, 165-175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. . (2015). Ramani ya trajectory ya maendeleo ya athari za dhiki: pubescence kama dirisha la hatari. Psychoneuroendocrinology 52, 168-175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Jua H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. . (2012). Uzoefu wa madawa ya kulevya epigenetiska primes Fenb kutokufanikiwa kwa geni ya mkusanyiko wa panya. J. Neurosci. 32, 10267-10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 na D2 dopamine na receptors za opiate zinahusika katika hisia za kutuliza za kutuliza zinazoathiri athari za psychostimulant za amphetamine. Pharmacol. Bochem. Behav. 58, 9-14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Shaka ya kijamii na isiyo ya kijamii katika panya za ujana na watu wazima baada ya kujizuia mara kwa mara. Fizikia. Behav. 97, 484-494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Jukumu la kiwewe cha kiwewe katika neurobiology ya mhemko na shida za wasiwasi: masomo ya kliniki na ya kliniki. Biol. Saikolojia 49, 1023-1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Matumaini BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Kuingizwa kwa tata ya AP-1 ya kudumu inayojumuisha protini kama Fos-kama iliyo katika ubongo na cocaine sugu na tiba zingine sugu. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Matumaini BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Shughuli ya injini ya ikiwa na cocoine iliyosababisha cocoine na kujieleza kwa Fos katika mkusanyiko wa kiini huhamasishwa kwa miezi ya 6 baada ya usimamizi wa kahawa uliorudiwa nje ya ngome ya nyumbani. Euro. J. Neurosci. 24, 867-875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Izenwasser S., Kifaransa D. (2002). Uvumilivu na usikivu kwa athari za uanzishaji wa cocaine zinatengwa kupitia njia huru. Pharmacol. Biochem. Behav. 73, 877-882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Uonyeshaji wa sababu ya maandishi ΔFosB kwenye ubongo inadhibiti usikivu wa cocaine. Asili 401, 272-276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amphetamine au cocaine hupunguza uwezo wa uzoefu wa baadaye kukuza muundo wa plastiki katika neocortex na mkusanyiko wa kiini. Proc. Natl. Acad. Sayansi USA 100, 10523-10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos kama sababu ya kuchapa: mtazamo unaosisitiza (re) kutoka kwa ramani ya kazi. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Mwitikio wa kipekee wa panya wa ujana kwa dhiki kali na sugu na amphetamine: ushahidi wa tofauti za kijinsia. Behav. Ubongo Res. 130, 117-125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Sababu za hatari ya kisaikolojia ya kuhatarisha psychostimulants katika ujana wa binadamu na mifano ya wanyama. Neurosci. Biobehav. Mchungaji 23, 993-1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Tabia ya kuchukua hatari katika panya za ujana: viashiria vya kisaikolojia na ushawishi wa mapema wa epigenetic. Neurosci. Biobehav. Mchungaji 27, 19-31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Uundaji wa mgongo ulioandaliwa wa Cocaine iliyosababisha dendritic katika D1 na D2 dopamine receptor-inayo kati ya mishipa ya kati ya spiny katika kiini cha minofu. Proc. Natl. Acad. Sayansi USA 103, 3399-3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Mgawanyo wa akina mama huathiri ujasusi wa kokeini na majibu ya riwaya katika ujana, lakini sio kwa panya wazima. Ubongo Res. 1013, 83-90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Udhibiti wa kujielezea kwa jeni na thawabu ya kahawa na CREB na ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208-1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: mabadiliko ya Masi ya kukabiliana na hali ya muda mrefu katika ubongo. Ubongo Res. Mol. Ubongo Res. 132, 146-154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Mkazo wa kijamii, matibabu na unyanyasaji wa dawa za kulevya: mifano ya upendeleo wa ulaji uliokithiri na unyogovu. Pharmacol. Ther. 120, 102-128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Nestler EJ (2008). Njia za uandishi wa ulevi: jukumu la ΔFosB. Philos. Trans. R. Soc. Chonde. B Biol. Sayansi 363, 3245-3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: mdhibiti wa maandishi ya dhiki na majibu ya kukandamiza. Euro. J. Pharmacol. 753, 66-72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: badiliko la kudumu la Masi kwa ulevi. Proc. Natl. Acad. Sayansi USA 98, 11042-11046. 10.1073 / pnas.191352698 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: mpatanishi wa Masihi wa muda mrefu wa neural na tabia ya plastiki. Ubongo Res. 835, 10-17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Ahnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. . (2011). FosB ni muhimu kwa ukuaji wa uvumilivu wa dhiki na inapingana na hisia za locomotor na ΔFosB. Biol. Saikolojia 70, 487-495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Forebrain ya Panya katika Uratibu wa Stereotaxic. 5th Edn. San Diego, CA: Vyombo vya habari vya Media.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Uingiliaji wa ΔFosB katika muundo unaohusiana na thawabu ya ubongo baada ya kufadhaika sugu. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Zawadi ya asili na madawa ya kulevya hufanya kwa njia ya kawaida ya neural plasticity na ΔFosB kama mpatanishi muhimu. J. Neurosci. 33, 3434-3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Usikivu kwa mkazo: athari za kudumu za mafadhaiko ya hapo awali juu ya tabia inayozunguka ya amphetamine. Sayansi ya Maisha. 37, 1039-1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). Nadharia ya uhamasishaji wa uhamasishaji: maswala kadhaa ya sasa. Philos. Trans. R. Soc. Chonde. B Biol. Sayansi 363, 3137-3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Umri- na tegemeo la kijinsia amphetamine kujiendesha katika panya. Psychopharmacology (Berl) 196, 71-81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Spear LP (2000a). Modeling ukuaji wa ujana na matumizi ya pombe katika wanyama. Pombe. Res. Afya. 24, 115-123. [PubMed]
  • Spear LP (2000b). Ubongo wa ujana na dhihirisho la tabia linalohusiana na umri. Neurosci. Biobehav. Mchungaji 24, 417-463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Spear LP, Akaumega SC (1983). Periadolescence: tabia inayotegemea umri na mwitikio wa kisaikolojia katika panya. Dev. Psychobiol. 16, 83-109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Jiwe EA, Quartermain D. (1997). Athari kubwa za tabia ya kufadhaika katika mwili ukilinganisha na panya wa kiume waliokomaa. Fizikia. Behav. 63, 143-145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Teicher MH, Andersen SL, mgeni wa JC, Jr. (1995). Ushahidi wa kupogoa kwa dopamine receptor kati ya ujana na watu wazima katika striatum lakini sio kiini cha mkusanyiko. Ubongo Res. Dev. Ubongo Res. 89, 167-172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Tylli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogenesis ya uhamasishaji wa tabia na upendeleo wa mahali uliyosababishwa na psychostimulants katika panya za maabara. Neurosci. Biobehav. Mchungaji 27, 163-178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Mabadiliko katika maambukizi ya dopaminergic na glutamatergic katika induction na usemi wa hisia za tabia: uhakiki muhimu wa masomo ya preclinical. Psychopharmacology (Berl) 151, 99-120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Michakato ya ujazo katika madawa ya kulevya. Curr. Juu. Behav. Neurosci. 3, 179-195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010). Sababu ya mwitikio wa Serum inakuza uvumilivu kwa dhiki sugu ya kijamii kupitia ujanibishaji wa ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Wong WC, Ford KA, Ukurasa wa NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Vijana wana hatari zaidi ya ulevi wa kokeini: ushahidi wa tabia na umeme. J. Neurosci. 33, 4913-4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Ushawishi wa kijamii wa kutuliza mafadhaiko na uboreshaji wa hali ya juu wa cocaine: jukumu la kuashiria kwa ERK katika eneo la sehemu ya panya. Psychopharmacology (Berl) 232, 1555-1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Stress na mifano ya panya ya madawa ya kulevya: jukumu la mzunguko wa VTA-accumbens-PFC-amygdala. Discov ya Dawa. Leo Dis. Modeli 5, 259-270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]