Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Des; 10 (3): 136-43. Doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Des 20.
chanzo
Fishberg Idara ya Neuroscience na Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA.
abstract
Udhibiti wa usemi wa jeni hufikiriwa kuwa njia inayowezekana ya ulevi wa madawa ya kulevya ukipewa uthabiti wa tabia mbaya ambazo zinafafanua hali mbaya. Sababu nyingi za uandishi, proteni ambazo hufunga kwa mkoa wa udhibiti wa jeni fulani na kwa hivyo viwango vya udhibiti wa usemi wao, vimeingizwa katika mchakato wa ulevi zaidi ya muongo mmoja au mbili. Hapa tunapitia ushahidi unaokua kwa jukumu lililochezwa na sababu kadhaa maarufu za uandishi, ikiwa ni pamoja na protini ya familia ya Fos (ΔFosB), kipengee cha kujibu majibu ya cAMP (CREB), na sababu ya nyuklia B (NF VerB), miongoni mwa wengine kadhaa, katika ulevi wa madawa ya kulevya . Kama inavyoonekana, kila jambo linaonyesha kanuni tofauti sana na dawa za unyanyasaji ndani ya mzunguko wa malipo ya ubongo, na kwa upande mwingine hupatanisha mambo tofauti ya phenotype ya ulevi. Juhudi za sasa zinalenga kuelewa anuwai ya jeni inayolenga kupitia ambayo sababu hizi za kuandikisha hutoa athari zao za kazi na mifumo ya kimisingi inayohusika. Kazi hii inahidi kudhihirisha ufahamu mpya kimsingi wa msingi wa ulevi, ambao utachangia kuboresha vipimo vya utambuzi na matibabu ya shida za maradhi.
UTANGULIZI
Utafiti wa njia za uandishi wa madawa ya kulevya ni msingi wa nadharia kwamba udhibiti wa usemi wa jeni ni njia moja muhimu ambayo ufichuaji sugu wa dawa ya unyanyasaji husababisha mabadiliko ya muda mrefu katika ubongo ambayo yanasababisha tabia mbaya ya tabia inayoelezea hali ya ulevi.1,2) Corollary ya nadharia hii ni kwamba mabadiliko yanayosababishwa na utendaji wa mifumo kadhaa ya neurotransmitter, na katika morphology ya aina fulani za seli za ubongo katika ubongo, na utawala sugu wa dawa huingiliwa kwa sehemu kupitia mabadiliko katika usemi wa jeni.
Kwa kweli, sio kila plastiki inayosababishwa na dawa za kitamaduni na tabia zinazopatanishwa katika kiwango cha usemi wa jeni, kama tunavyojua michango muhimu ya marekebisho ya utafsiri na utaftaji na usaliti wa protini katika hali inayohusiana na madawa ya kulevya. Kwa upande mwingine, udhibiti wa usemi wa jeni ni mfumo mmoja kuu na unaowezekana kuwa muhimu sana kwa usumbufu wa muda mrefu wa maisha ambao ni tabia ya ulevi. Hakika, udhibiti wa maandishi hutoa template juu ambayo mifumo mingine hufanya kazi.
Kufanya kazi kwa kipindi cha miaka 15 iliyopita kumetoa ushahidi unaozidi wa jukumu la usemi wa jeni katika uraibu wa dawa za kulevya, kama sababu kadhaa za kunukuliwa - protini ambazo zinaunganisha kwa vitu maalum vya majibu katika maeneo ya kukuza wa jeni lengwa na kudhibiti usemi wa jeni hizo - zimehusishwa katika hatua ya madawa ya kulevya. Kulingana na mpango huu, umeonyeshwa katika Mtini. 1, dawa za unyanyasaji, kupitia vitendo vyao vya hapo mwanzoni, huleta mabadiliko ndani ya mishipa ambayo huashiria kwa nukta na kudhibiti shughuli za sababu nyingi za uandishi na aina nyingi za protini za kisheria za uandishi.3) A Hizi mabadiliko ya nyuklia polepole na polepole huunda na mfiduo wa mara kwa mara wa madawa ya kulevya na mabadiliko madhubuti katika usemi wa jeni maalum ambalo, husababisha mabadiliko ya kudumu katika utendaji wa neural ambao unadumisha hali ya ulevi.1,4)
Mapitio haya yanazingatia mambo kadhaa ya kunakili, ambayo yameonyeshwa kucheza majukumu muhimu katika ulevi. Tunazingatia zaidi mambo yanayodhibitiwa na ununuzi wa dawa ndani ya mzunguko wa malipo ya ubongo, maeneo ya ubongo ambayo kawaida hudhibiti majibu ya mtu kwa thawabu za asili (kwa mfano, chakula, ngono, mwingiliano wa kijamii), lakini huharibiwa na mfiduo sugu wa dawa kusababisha uraibu. Mzunguko huu wa malipo ya ubongo ni pamoja na neurons ya dopaminergic katika eneo la sehemu ya katikati ya ubongo na mikoa kadhaa ya ubongo wa miguu ambao hawajali, pamoja na kiini accumbens (ventral striatum), gamba la upendeleo, amygdala, na hippocampus, kati ya zingine. Kama tutakavyoona, idadi kubwa ya utafiti juu ya utaratibu wa maandishi ya ulevi hadi sasa umejikita kwenye kiini cha mkusanyiko.
ΔFosB
ΔFosB inakiliwa na FosB gene na inashiriki homology na mambo mengine ya uandishi wa familia ya Fos, ambayo ni pamoja na c-Fos, FosB, Fra1, na Fra2.5) Protini hizi za familia za Fos heterodimerize na protini za familia za Jun (c-Jun, JunB, au JunD) kuunda mambo ya uanzishaji wa proteni-1 (AP1) ambayo yanaunganisha kwa tovuti za AP1 zilizopo katika watangazaji wa jeni fulani kudhibiti uandishi wao. Protini hizi za kifamilia za Fos huchelewa haraka na muda mfupi katika maeneo maalum ya ubongo baada ya usimamizi wa papo hapo wa dawa nyingi za unyanyasaji (Mtini. 2).2) Majibu haya yanaonekana wazi zaidi katika mkusanyiko wa kiini na hali ya dorsal, lakini pia huonekana katika maeneo mengine kadhaa ya ubongo.6) Protini hizi zote za familia za Fos, hata hivyo, hazina msimamo sana na zinarudi kwa viwango vya chini ndani ya masaa ya utawala wa dawa.
Majibu tofauti sana yanaonekana baada ya usimamizi sugu wa dawa za unyanyasaji (Mtini. 2). Maumbile ya isimu ya biochemically ya ΔFosB (Mr 35-37 kD) hujilimbikiza ndani ya mkoa huo huo wa ubongo baada ya mfiduo wa mara kwa mara wa dawa za kulevya, ambapo wanafamilia wote wa Fos wanaonyesha uvumilivu (ambayo ni, induction iliyopunguzwa ikilinganishwa na mfiduo wa dawa za awali).7-9) Mkusanyiko kama huo wa ΔFosB umezingatiwa kwa karibu dawa zote za unyanyasaji, ingawa dawa tofauti hutofautiana kwa kiwango fulani cha ujanibishaji kinachoonekana kwenye nukta za kukusanya nukta za msingi, ganda la dorsal, na mikoa mingine ya ubongo.2,6) Angalau kwa dawa zingine za unyanyasaji, uingizaji wa ΔFosB unaonekana kuchagua kwa sehemu ndogo iliyo na dynorphin ya neurons ya spiny ya kati - zile ambazo zinaonyesha zaidi D1 dopamine receptors - ndani ya mikoa ya kuzaa. Isoforms ya 35-37 kD ya ΔFosB hupungua sana na JunD kuunda tata na inayodumu kwa muda mrefu ya AP-1 ndani ya maeneo haya ya ubongo,7,10) ingawa kuna ushahidi fulani kutoka vitro masomo ambayo ΔFosB inaweza kuunda viboreshaji vya nyumbani.11) Uingizwaji wa madawa ya kulevya wa ΔFosB kwenye mkusanyiko wa kiini unaonekana kuwa mwitikio wa mali ya dawa per se na haihusiani na ulaji wa kawaida wa dawa za kulevya, kwa kuwa wanyama ambao hujishughulisha na kocaine au wanapokea sindano za dawa zilizopigwa nambari zinaonyesha induction sawa ya sababu hii ya uandishi katika mkoa huu wa ubongo.6) Kwa kulinganisha, ΔFosB induction katika mikoa mingine, kwa mfano, cortex ya obiti, inahitaji utawala wa dawa wa kawaida.12)
Vipimo vya 35-37 kD ΔFosB hujilimbikiza na mfiduo sugu wa dawa kwa sababu ya maisha yao ya muda mrefu ya nusu.7-13) Kama matokeo ya uthabiti wake, protini ya ΔFosB inaendelea katika neurons kwa angalau wiki kadhaa baada ya kukomesha udhihirisho wa dawa za kulevya. Tunajua sasa kuwa utulivu huu ni kwa sababu ya sababu mbili: 1) kutokuwepo kwa ΔFosB ya kikoa mbili za uharibifu, ambazo zipo katika kipindi cha C-cha urefu kamili wa FosB na proteni nyingine zote za familia za Fos na zinalenga protini hizo kuharibika haraka, na 2) phosphorylation ya ΔFosB katika kipindi chake cha N-terminus na kesiin kinase 2 na labda kinases zingine za protini.14-16) Utulivu wa ofFosB isoforms hutoa utaratibu mpya wa Masi ambayo mabadiliko ya madawa ya kulevya katika kujieleza kwa jeni yanaweza kuendelea licha ya muda mrefu wa uondoaji wa madawa ya kulevya. Kwa hivyo, tumependekeza kwamba ΔFosB ifanye kazi kama "kubadili Masi" endelevu ambayo inasaidia kuanzisha na kudumisha hali ya uraibu.1,2)
Jukumu katika ulevi
Ufahamu juu ya jukumu la ΔFosB katika madawa ya kulevya umetoka kwa kiasi kikubwa kutoka kwa utafiti wa panya wa bitransgenic ambao ΔFosB inaweza kuhamasishwa kwa hiari ndani ya mkusanyiko wa kiini na dorsal drial ya wanyama wazima.17) Kwa maana, panya hizi huongeza inFosB kwa hiari katika dynorphin iliyo na kati ya viungo vya spiny, ambapo dawa zinaaminika kuleta proteni. MFosB-overexpressing panya kuonyesha majibu augmented locomotor kwa cocaine baada ya utawala mbaya na sugu.17) Pia zinaonyesha usisitizo ulioimarishwa kwa athari za kupendeza za cocaine na morphine katika hali ya kupungua kwa hali,17-19) na kujishughulisha na kipimo cha chini cha cocaine, na kufanya kazi kwa bidii kwa cocaine, kuliko wachezaji wasio na uzoefu zaidi wa ΔFosB.20) Kwa kuongeza, ΔFosB overexpression katika kiini hujilimbikizia maendeleo ya utegemezi wa mwili wa opiate na inakuza uvumilivu wa analgesic wa opiate.19) Kwa kulinganisha, ΔFosB kuelezea panya ni kawaida katika nyanja zingine kadhaa za tabia, pamoja na kujifunza kwa anga kama inavyotathminiwa kwenye maze ya maji ya Morris.17) Ulengaji maalum wa osFosB overexpression kwa mkusanyiko wa kiini, kwa matumizi ya uhamishaji wa jeni-ulio kati ya jeni, umetoa data sawa.19)
Kinyume chake, kulenga kujielezea kwa ΔFosB kwa neurons ya kati ya katikati ya spishi kwenye nyukizi na mishipa ya dorsal (zile ambazo zinaelezea deptamine ya D2 dopamine) katika mistari tofauti ya panya wa bitransgenic hushindwa kuonyesha zaidi ya hali hizi za tabia.19) Kinyume na kupindukia kwa ofFosB, overexpression ya proteni ya Mutant Jun (ΔcJun au ΔJunD) - ambayo inafanya kazi kama mpinzani hasi hasi wa unukuzi uliopatanishwa wa AP1 - kwa kutumia panya wa bitransgenic au uhamishaji wa jeni unaosimamiwa na virusi, hutoa athari za tabia tofauti.18,19,21) Takwimu hizi zinaonyesha kuwa kuingizwa kwa ΔFosB katika dynorphin iliyo na spiny neurons ya kati ya kiini accumbens huongeza unyeti wa mnyama kwa cocaine na dawa zingine za unyanyasaji, na inaweza kuwakilisha utaratibu wa uhamasishaji wa dawa kwa muda mrefu.
Jukumu lililochezwa na ΔFosB la kujiingiza katika maeneo mengine ya ubongo halieleweki vizuri. Uchunguzi wa hivi karibuni umeonyesha kuwa indFosB inayojishughulisha na cortex ya orbitofrontal inaelekeza uvumilivu kwa athari zingine za utambuzi wa mfiduo wa kokaini, ambayo inaweza kutumika kukuza ulaji wa dawa za kulevya.12,22)
Δ FosB Lengo la Zabuni
Kwa kuwa osBFosB ni sababu ya kunakili, labda inazalisha aina hii ya kupendeza ya kitabia katika mkusanyiko wa kiini kwa kuongeza au kukandamiza usemi wa jeni zingine. Kutumia panya zetu zisizoweza kusumbuliwa, za panya ambazo overexpress ΔFosB au hasi yake mbaya ΔcJun, na kuchambua usemi wa jeni kwenye vidonge vya Affymetrix, tulionyesha kwamba - katika kiini cha mkusanyiko katika vivo -FFB hufanya kazi kama activator ya maandishi, wakati inafanya kazi kama repressor kwa subset ndogo ya jeni.18) Utafiti huu pia umeonyesha jukumu kubwa la ΔFosB katika kupingana na athari za kongosho: ΔFosB inahusishwa karibu na robo moja ya jeni zote zilizoathiriwa na mkusanyiko wa cocaine.
Njia hii ya upanaji wa jeni, pamoja na tafiti za jeni kadhaa za wagombea kwa kufanana, wameanzisha aina kadhaa za lengo la ΔFosB ambayo inachangia hali yake ya tabia. Jini moja la mgombea ni GluA2, AMPA glutamate receptor subunit, ambayo imeingizwa kwa mkusanyiko wa kipenyo na ΔFosB.17) Kwa kuwa njia za GluA2 zenye AMPA zina mwendo wa chini kulinganisha na chaneli za AMPA ambazo hazina hii subunit, upainishaji wa kokeini- na ΔFosB-upatanishi wa GluA2 katika majibu ya kiwango cha nuru unaweza kuhesabu, angalau kwa sehemu, kwa majibu yaliyopunguzwa ya glutamatergic yaliyoonekana katika neva hizi baada ya mfiduo sugu wa dawa.23)
Jaribio lingine la mgombea wa ΔFosB katika mkusanyiko wa kiini ni peptide ya opioid, dynorphin. Kumbuka kuwa ΔFosB inaonekana kuwa inayosababishwa na dawa za dhuluma haswa katika seli zinazozalisha dynorphin katika mkoa huu wa ubongo. Dawa ya unyanyasaji ina athari ngumu kwa usemi wa dynorphin, na kuongezeka au kupungua huonekana kulingana na hali ya matibabu inayotumika. Tumeonyesha kuwa ujanibishaji wa ΔFosB hukandamiza kujieleza kwa jeni la dynorphin katika mkusanyiko wa kiini.19) Dynorphin inadhaniwa kuamsha receptors za κ opioid kwenye eneo la sehemu ya hewa (VTA) dopamine neurons na kuzuia maambukizi ya dopaminergic na kwa hivyo kupunguza mifumo ya ujira.24,25) Kwa hivyo, ukandamizaji wa osBFosB wa usemi wa dynorphin unaweza kuchangia uboreshaji wa mifumo ya malipo inayopatanishwa na sababu hii ya unukuzi. Sasa kuna ushahidi wa moja kwa moja unaounga mkono ushiriki wa ukandamizaji wa jeni la dynorphin katika hali ya tabia ya osBFosB.19)
Bado aina za shabaha za ziada zimetambuliwa. ΔFosB inakandamiza c-Fos jeni ambayo husaidia kuunda ubadilishaji wa Masi - kutoka kwa kuingizwa kwa protini kadhaa za familia za Fos baada ya mfiduo mkali wa dawa kwa mkusanyiko mkubwa wa osBFosB baada ya mfiduo sugu wa dawa - iliyotajwa hapo awali.9) Kwa kulinganisha, cyclin-inategemea-kinase-5 (Cdk5) imeingizwa kwenye mkusanyiko wa nuksi na cocaine sugu, athari ambayo tumeonyesha imeingiliana kupitia ΔFosB.18,21,26) Cdk5 ni lengo muhimu la ΔFosB kwani maelezo yake yameunganishwa moja kwa moja na ongezeko la msongamano wa mgongo wa dendritic wa neva ya nukta ya kati.27,28) katika mkusanyiko wa kiini ambayo inahusishwa na utawala sugu wa cocaine.29,30) Kwa kweli, uingilishaji wa ΔFosB umeonyeshwa hivi karibuni kuwa muhimu na ya kutosha kwa ukuaji wa mgongo wa chembechembe iliyosababishwa na cocaine.31)
Hivi majuzi, tumetumia chromatin immunoprecipitation (ChIP) ikifuatiwa na chip ya kukuza (ChIP-chip) au kwa kufuata kwa kina (ChIP-seq) kutambua zaidi aina ya lengo la ΔFosB.32) Masomo haya, pamoja na safu za usemi wa DNA zilizotajwa hapo awali, zinatoa orodha tajiri ya jeni nyingi za ziada ambazo zinaweza kulengwa - moja kwa moja au kwa njia isiyo ya moja kwa moja - na osBFosB. Miongoni mwa jeni hizi ni vipokezi vya nyongeza vya nyurotransmita, protini zinazohusika na kazi ya kabla na ya postynaptic, aina nyingi za njia za ion na protini za kuashiria seli za ndani, protini zinazodhibiti cytoskeleton ya neuronal na ukuaji wa seli, na protini nyingi zinazodhibiti muundo wa chromatin.18,32) Kazi zaidi inahitajika ili kudhibitisha kila protini hizi kadhaa kama tazama malengo ya cocaine kaimu kupitia ΔFosB na kuweka jukumu sahihi ambalo kila protini inachukua katika kupatanisha hali ngumu ya neural na tabia ya hatua ya cocaine.
CREB
Protein ya kujibu proteni ya AMP ya cyclic ni moja wapo ya mambo yaliyosomwa zaidi katika uandishi wa neuroscience na imeingizwa katika nyanja mbali mbali za ujazo wa neural.33) Ni aina ya nyumba ambazo zinaweza kuambatana na jeni kwenye cyclic majibu ya majibu ya AMP (CREs), lakini kimsingi inahamisha maandishi baada ya kuchapishwa katika Ser133 (na yoyote ya sehemu kadhaa za proteni), ambayo inaruhusu kuajiri protini inayofunga CREB (CBP) hapo hapo. inakuza maandishi. Utaratibu ambao uanzishaji wa CREB hukandamiza usemi wa jeni fulani haueleweki vizuri.
Wote psychostimulants (cocaine na amphetamine) na opiates huongeza shughuli za CREB, sawa na kwa muda mrefu - kama inavyopimwa na kuongezeka kwa phospho-CREB (pCREB) au mwandishi shughuli za jeni katika panya za trans-CRE-LacZ - katika maeneo mengi ya ubongo, pamoja na kiini accumbens na dorsal striatum .34-36) Wakati wa uanzishaji huu ni tofauti sana na ile iliyoonyeshwa na byFosB. Kama inavyoonyeshwa katika Mtini. 2, Uanzishaji wa CREB ni wa muda mfupi sana kujibu usimamizi wa dawa kali na hurejea katika viwango vya kawaida kwa siku moja au mbili baada ya kujiondoa. Kwa kuongezea, uanzishaji wa CREB hufanyika katika dynorphin na subeppini ndogo za neurepin za kati.34) Kinyume na cocaine na opiates, CREB inaonyesha majibu ngumu zaidi na tofauti kwa dawa zingine za unyanyasaji.4)
Majaribio yanayojumuisha unyanyasaji usioweza kusumbuliwa wa CREB au mutant hasi mbaya katika panya za bitransgenic au na vijidudu vya virusi umeonyesha kuwa uanzishaji wa CREB - tofauti kabisa na osBFosB - katika kiini cha mkusanyiko hupunguza athari za malipo ya cocaine na ya opiates kama ilivyopimwa katika hali ya hali majaribio.37,38) Walakini, uanzishaji wa CREB, kama ΔFosB, huendeleza uboreshaji wa dawa za kulevya.39) Kwa maana, athari zilizo na CREB kubwa kabisa zimehalalishwa na kushuka kwa shughuli za CREB za asili.39-41) Inafurahisha kuwa sababu zote mbili za uandishi huendesha ulaji wa dawa ya kawaida; labda ΔFosB hufanya hivyo kupitia uimarishaji mzuri, wakati CREB inachochea fumbo hili kupitia uimarishaji hasi. Uwezekanao wa mwisho ni sawa na ushahidi dhahiri kwamba shughuli za CREB katika mkoa huu wa ubongo husababisha hali mbaya ya kihemko.34,42)
Shughuli ya CREB imeunganishwa moja kwa moja na shughuli ya kazi ya kiini cha msukumo wa kati wa spiny. CREB overexpression inaongezeka, wakati CREB inayoongoza-hasi inapungua, msisimko wa umeme wa neurons ya kati ya kati.43) Tofauti zinazowezekana kati ya neuroni za dynorphin na enkephalin bado hazijachunguzwa. Uangalizi wa kuwa na utaftaji wa-upatanishi wa virusi wa K+ chaneli inayoingia kwenye mkusanyiko wa kiini, ambayo hupunguza msukumo wa kati wa spiny, inakuza majibu ya locomotor kwa cocaine inaonyesha kwamba CREB inafanya kama mapumziko ya uhamasishaji wa tabia kwa cocaine kwa kufurahisha kwa msisimko wa neuron.43)
Dawa za unyanyasaji huamsha CREB katika mikoa kadhaa ya ubongo zaidi ya mkusanyiko wa kiini. Mfano mmoja ni eneo la kuvuta pumzi, ambapo usimamizi sugu wa cocaine au opiates huamsha CREB ndani ya dopaminergic na dopaminergic neurons. Athari hii inaonekana kukuza au kufadhili majibu ya thawabu ya dawa za kulevya kwa kutegemea na utii wa eneo lenye shida lililoathiriwa.
Jeni kadhaa za lengo kwa CREB zimegunduliwa, kupitia njia zote zilizo wazi na za genge la mgombea, ambazo zinaingilia athari hizi na zingine kwenye kiini cha msongamano wa kiini cha kati na athari ya tabia ya CREB.18,32,36) Mfano maarufu ni pamoja na dynorphin ya opioid peptide,37) ambayo hulisha nyuma na inakandamiza kuashiria dopaminergic kwa mkusanyiko wa kiini kama ilivyoelekezwa hapo awali.24,25) Vile vile vinavyoathiriwa ni subunits fulani za receptor za glutamate, kama vile GluA1 AMPA subunit na GluN2B NMDA subunit, na K+ na Na+ Kituo cha ion kinatoa, ambacho kwa pamoja kingetarajiwa kudhibiti nukta za kukusanya kiini.43,44) BDNF bado ni gene lingine linalokusudiwa kwa CREB katika mkusanyiko wa kiini, na pia inahusishwa katika kupingana na tabia ya tabia ya CREB.35) Uingizaji wa CREB pia umeonyeshwa kuchangia kuingizwa kwa kokeni ya miiba ya dendritic kwenye kiini kinachokusanya neurons ya spiny ya kati.45)
CREB ni moja tu ya protini kadhaa zinazohusiana ambazo hufunga CRE na kudhibiti unukuzi wa jeni lengwa. Bidhaa kadhaa za chembechembe za majibu ya moduli ya majibu ya CRP (CREM) husimamia unukuzi uliopatanishwa na CRE. Baadhi ya bidhaa (kwa mfano, CREM) ni waanzishaji wa maandishi, wakati zingine (kwa mfano, ICER au mkandamizaji wa AMP isiyosababishwa) hufanya kazi kama wapinzani hasi wa kawaida. Kwa kuongezea, sababu kadhaa za kuandikisha unakili (ATFs) zinaweza kuathiri usemi wa jeni kwa sehemu kwa kumfunga kwa tovuti za CRE. Uchunguzi wa hivi karibuni umehusisha mambo haya anuwai ya ununuzi katika majibu ya dawa. Amphetamine inashawishi usemi wa ICER katika mkusanyiko wa kiini, na kuzidisha kwa ICER katika eneo hili, kwa kutumia uhamishaji wa jeni inayosimamiwa na virusi, huongeza unyeti wa mnyama kwa athari za kitabia za dawa hiyo.46) Hii ni sawa na matokeo, yaliyotajwa hapo juu, kwamba utaftaji wa kawaida wa mabadiliko hasi ya CREB au kubatilisha kwa CREB kuna athari kama hizo. Amphetamine pia huchukua ATF2, ATF3, na ATF4 katika mkusanyiko wa kiini, wakati hakuna athari inayoonekana kwa ATF1 au CREM.47) Utaftaji wa nguvu wa ATF2 katika mkoa huu, kama ile ya ICER, huongeza majibu ya tabia kwa amphetamine, wakati ATF3 au ATF4 overexpression ina athari tofauti. Kidogo sana kinachojulikana kuhusu jeni lengwa la protini hizi za familia za CREB, mwelekeo muhimu kwa utafiti wa siku zijazo.
NFFIB
Nuclear factor-κB (NFκB), sababu ya unakili ambayo inamilishwa haraka na kuchochea anuwai, inasomwa vyema kwa jukumu lake la uchochezi na majibu ya kinga. Imeonyeshwa hivi karibuni kuwa muhimu katika upatanifu wa kumbukumbu na kumbukumbu.48) NF VerB imewekwa kwenye mkusanyiko wa kiini na usimamizi wa kurudia wa cocaine,49,50) ambapo inahitajika kwa kuingizwa kwa kokeni ya miiba ya dendritic ya kiini hukusanya neurons ya spiny ya kati. Uingizaji kama huo wa NF VerB unachangia kuhamasisha athari za thawabu za dawa hiyo.50) Lengo kuu la utafiti wa sasa ni kubaini aina ya shabaha ambayo NF VerB husababisha utumbo huu wa kitabia na tabia.
Kwa kufurahisha, kuletwa kwa kokeini ya NF VerB kunapatanishwa kupitia ΔFosB: oFosB oxpxpression katika nuksi inajumisha NF VerB, wakati utaftaji mkubwa wa ΔcJun vizuizi hasi vya cocaine ya sababu ya maandishi.21,49) Udhibiti wa NF VerB na ΔFosB unaonyesha kaswida ngumu za kuhusika zinazohusika katika vitendo vya dawa. Vile vile, NF VerB imeingizwa katika athari zingine za neva za methamphetamine katika mikoa ya striatal.51) Jukumu la NF VerB katika spinogenesis ya kati ya spinyjia ya hivi karibuni limepanuliwa kwa mifano ya dhiki na unyogovu,52) utaftaji wa umuhimu fulani ukizingatia hali ya unyogovu na ulevi, na jambo lililojifunza vizuri la kurudi tena kwa dhiki kwa unyanyasaji wa dawa za kulevya.
MEF2
Myocyte kuongeza factor-2 (MEF2) iligunduliwa kwa jukumu lake katika kudhibiti moyo wa moyo. Mara kwa mara zaidi, MEF2 imeingizwa katika utendaji wa ubongo.53) Isoforms nyingi za MEF2 zinaonyeshwa kwa ubongo, pamoja na katika nizi za misuli ya kati ya spiny, ambapo huunda homo- na heterodimers ambazo zinaweza kuamsha au kukandamiza uandishi wa jeni kulingana na maumbile ya protini wanayokuajiri. Kazi ya hivi karibuni inaelezea utaratibu unaowezekana ambao cocaine sugu inakandamiza shughuli za MEF2 kwenye kiini cha mkusanyiko wa sehemu kwa njia ya kizuizi-tegemezi cha D1 receptor-cAMP-tegemezi la calcineurin, Ca2+-mtegemezi wa protini phosphatase.28) Sheria ya Cocaine ya Cdk5, ambayo pia ni shabaha ya cocaine na ΔFosB kama ilivyosemwa hapo awali, inaweza kuhusishwa pia. Kupunguzwa kwa shughuli ya MEF2 inahitajika kwa induction ya cocaine ya miiba ya dendritic kwenye neurons za kati za kati. Mtazamo muhimu wa kazi ya sasa ni kutambua aina ya shabaha kupitia MEF2 hutoa athari hii.
DALILI ZA FEDHA
Sababu za uandishi zilizojadiliwa hapo juu ni chache tu kati ya ambazo zimesomwa kwa miaka mingi katika mifano ya ulevi. Wengine waliojumuishwa katika ulevi ni pamoja na receptor ya glucocorticoid, kiini hujumlisha sababu ya uandishi wa 1 (NAC1), sababu za mwitikio wa ukuaji wa mapema (EGRs), na transducers za ishara na waanzishaji wa maandishi (STATs).1,2) Kama mfano mmoja tu, receptor ya glucocorticoid inahitajika katika neurons dopaminocepts kwa utaftaji wa cocaine.54) Lengo la utafiti wa siku zijazo ni kupata maoni kamili zaidi ya sababu za uandishi zilizoonyeshwa kwenye mkusanyiko wa nuksi na mikoa mingine ya ujira wa ubongo kukabiliana na utaftaji sugu wa dawa za kulevya na kufafanua aina ya aina ya shabaha wanayoshawishi kuchangia tabia ya phenotype. ya ulevi.
Lengo lingine kuu la utafiti wa siku zijazo ni kutafakari hatua sahihi za Masi ambazo sababu hizi tofauti za uandishi zinasimamia jeni la shabaha yao. Kwa hivyo, sasa tunajua kuwa vitu vya uandishi vinadhibiti usemi wa jeni kwa kuajiri kwa waishi wa shabaha mfululizo wa protini za mwenza au protini zinazojumuisha ambazo pamoja zinasimamia muundo wa chromatin karibu na jeni na kuajiri baadaye ya tata ya RNA polymerase II ambayo inachochea maandishi.4) Kwa mfano, utafiti wa hivi karibuni umeonyesha kuwa uwezo wa ΔFosB kushawishi gene ya cdk5 hufanyika katika tamasha na kuajiri kwa histone acetyltransferase na proteni zinazohusiana za chromatin kwa gene.55) Kwa kulinganisha, uwezo wa ΔFosB kukandamiza jini la c-Fos hufanyika sanjari na kuajiriwa kwa histone deacetylase na labda proteni zingine kadhaa za kukandamiza kama vile histone ya methyltransferase (ya kukandamiza).Mtini. 3).2,9,31) Kwa kuzingatia kwamba mamia ya protini za udhibiti za chromatin zinaweza kuajiriwa kwa jeni katika tamasha na uanzishaji au ukandamizaji, kazi hii ni ncha ya barafu ya habari nyingi ambazo zinahitaji kugunduliwa katika miaka ijayo.
Kadiri maendeleo yanafanywa katika kubaini aina za shabaha za sababu za uandishi wa dawa inayosimamiwa na dawa, habari hii itatoa templeti kamili inayoongezeka ambayo inaweza kutumika kuelekeza juhudi za ugunduzi wa dawa. Inatarajiwa kuwa tiba mpya za dawa zitatengenezwa kwa kuzingatia maendeleo haya makubwa katika uelewaji wetu wa mifumo ya uandishi ambayo inadadisi.