Substrates za kibaiolojia za malipo na upungufu: kiini kinachotengeneza hypothesis ya shughuli (2009)

A. Ushuhuda wa kifahari

Imewekwa vizuri kuwa dawa za unyanyasaji (Di Chiara na Imperato, 1988) na thawabu asili (Fibiger et al., 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) kuwa na hatua ya kawaida ya kuinua viwango vya nje vya dopamine katika NAc. Kwa kuongeza, vidonda vya NAc hupunguza athari za kufadhili za vichocheo na opiates (Roberts et al., 1980; Kelsey et al., 1989). Masomo ya kifamasia katika panya (mfano, Caine et al., 1999) na nyani (mfano, Caine et al., 2000) kupendekeza kwamba kazi ya receptor kama D2-ina jukumu muhimu katika malipo. Walakini, imekuwa masomo yanayohusisha upandikizaji wa dawa moja kwa moja kwenye eneo hili ambayo yametoa uthibitisho dhabiti kwa jukumu lake katika nchi zenye thawabu. Kwa mfano, panya itajisimamia wakala wa kuondoa dopamine amphetamine moja kwa moja ndani ya NAc (Hoebel et al., 1983), kuonyesha athari za kuongeza nguvu za kuongeza dopamine ya nje kwenye mkoa huu. Panya pia itajishughulisha na dopamine reuptake inhibitor inhibitor ndani ya NAc, ingawa athari hii ni dhaifu sana ikilinganishwa na ile iliyoripotiwa na amphetamine (Carlezon et al., 1995). Uchunguzi huu umesababisha uvumi kwamba athari za kupendeza za cocaine zimepatanishwa nje ya NAc, katika maeneo pamoja na kifua kikuu cha ufinyu (Ikemoto, 2003). Walakini, panya hujisimamia mwenyewe kwa kusimamia dopamine ya kuzuia upeanaji wa inhibitor ndani ya NAc (Carlezon et al., 1995), ikipendekeza kwamba mali ya anesthetic ya mitaa ya masomo ya cocaine ambayo dawa hutumika moja kwa moja kwa neurons. Kuingiliana kwa dopamine D2-kuchagua antagonist suluhisho hupata utawalaji wa kibinafsi wa nomifensine, kuonyesha jukumu muhimu kwa receptors za D2-kama athari za kufurahisha za ndani za NAC ya microcos ya dawa hii. Wakati unazingatiwa pamoja na ushahidi kutoka kwa anuwai ya masomo mengine (kwa kukagua, tazama Rompré na Wise, 1989), masomo haya yanaambatana kabisa na nadharia zilizo katika 1980 kwamba vitendo vya dopamine katika NAc vina jukumu muhimu na la kutosha katika ujira na motisha. .

Wakati kuna ubishi mdogo kwamba hatua za dopamine katika NAc zinatosha kwa thawabu, kazi zingine zilianza kupingana na wazo kwamba zinahitajika. Kwa mfano, panya hujisimamia morphine moja kwa moja ndani ya NAc (Wazee, 1982), mbali na eneo la trigger (VTA) ambayo dawa inachukua hatua ya kuinua dopamine ya nje katika NAc (Leone et al., 1991; Johnson na Kaskazini, 1992). Kuzingatia kwamba μ- na δ opioid receptors ziko moja kwa moja kwenye NAc MSNs (Mansour et al., 1995), data hizi zilikuwa za kwanza kupendekeza kwamba thawabu inaweza kusababishwa na matukio yanayotokea sambamba na (au chini ya) yale yaliyosababishwa na dopamine. Panya pia itajisimamia phencyclidine (PCP), dawa ngumu ambayo ni dopamine reuptake inhibitor na mpinzani asiyeshindani wa NMDA, moja kwa moja ndani ya NAc (Carlezon na Hekima, 1996). Mistari miwili ya ushahidi unaonyesha kuwa athari hii haitegemei dopamine. Kwanza, utawala wa kibinafsi wa PCP hauathiriwa na kuingiza kwa dopamine D2-kuchagua antagonist sulpiride; na pili, panya itajisimamia washindani wengine wasio na ushindani (MK-801) au washindani (CPP) wa NMDA bila athari ya moja kwa moja kwenye mifumo ya dopamine moja kwa moja kwenye NAc (Carlezon na Hekima, 1996). Hizi data zilitoa ushahidi wa mapema kwamba blockade ya receptors za NMDA katika NAc inatosha kwa malipo na, kwa kuongeza, tuzo inaweza kuwa huru. Vizuizi vya receptors za NMDA zingetarajiwa kuleta kupunguzwa kwa jumla kwa msisimko wa NAc MSNs bila kuathiri pembejeo za kimsingi za kupatanishwa na receptors za AMPA (Uchimura et al., 1989; Pennartz et al. 1990). Kwa kweli, panya pia huhudumia wapinzani wako wa NMDA kwenye safu za ndani za PFC (Carlezon na Hekima, 1996), ambayo mradi moja kwa moja kwa NAc (tazama Kelley, 2004) na yamefahamika kama sehemu ya kizuizi ("STOP!") cha kuhamasisha mzunguko (Mtoto wa watoto, 2006). Wakati unazingatiwa pamoja, tafiti hizi zilitoa ushahidi mbili muhimu ambao umesababisha jukumu kubwa katika utengenezaji wa nadharia ya sasa ya kufanya kazi: kwanza, thawabu inayotegemea dopamine inasimamiwa na kizuizi cha vifaa vya D2-kama receptors, ambazo ni receptors receptors zilizoonyeshwa mapema. katika NAc kwenye MSNs ya njia isiyo ya moja kwa moja; na pili, kwamba matukio ambayo yangetarajiwa kupunguza msisimko wa jumla wa NAc (kwa mfano, kuchochea kwa G_iVipunguzi vya opioid-vilivyoandaliwa, kupunguzwa kwa kuchochea kwa receptors za NMDA za kupendeza, pembejeo za kupendeza za kutosha) zinatosha kwa thawabu. Tafsiri hii ilisababisha ukuzaji wa mfano wa malipo ambayo tukio muhimu limepunguzwa uanzishaji wa MSNs katika NAc (Carlezon na Hekima, 1996).

Uthibitisho mwingine wa kifamasia unaunga mkono nadharia hii, na inaweka kalsiamu (Ca2 +) na kazi yake ya pili ya mjumbe. Lango la receptors la NMDA lililoamilishwa Ca2 +, molekuli ya ishara ya ndani ambayo inaweza kuathiri utengamano wa membrane, kutolewa kwa neurotransmitter, upitishaji wa ishara, na kanuni ya jeni (angalia Carlezon na Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). Microinjection ya L-aina Ca2 + diltiazem moja kwa moja ndani ya NAc huongeza athari za kupendeza za cocaine (Chartoff et al., 2006). Njia ambazo ubadilishaji ulioathiriwa na diltiazem katika Ca2 + kuathiri malipo hujulikani haujulikani. Uwezo mmoja ni kwamba kizuizi cha Ca2 + kufurika kupitia vituo vya aina ya L-inapunguza kiwango cha kurusha kwa mishipa ndani ya vec ya ventc (Cooper na White, 2000). Ni muhimu kutambua, hata hivyo, kwamba diltiazem pekee haikuwa na thawabu, angalau katika kipimo kilichopimwa katika masomo haya. Hii inaweza kuonyesha kuwa kiwango cha msingi cha Ca2 + kufurika kupitia njia za aina ya L ndani ya NAc kawaida ni chini, na ni ngumu kupunguza zaidi. Uwezekano unaohusiana ni kwamba microinjection ya diltiazem inapunguza vitendo vya cocaine ambavyo vimepatanishwa ndani ya NAc, thawabu isiyo na malipo. MfanoPliakas et al., 2001; Nestler na Carlezon, 2006). Uanzishaji wa CREB unategemea phosphorylation, ambayo inaweza kutokea kupitia uanzishaji wa vituo vya L-aina Ca2 + (Rajadhyaksha et al., 1999). Phosphorylated CREB inaweza kuhamasisha kujieleza kwa dynorphin, neuropeptide ambayo inaweza kuchangia majimbo yanayopotoka kupitia uanzishaji wa vifaa vya vera-opioid katika NAc (kwa kukagua, angalia Carlezon et al., 2005). Jukumu linalowezekana la intra-NAc Ca2 + katika kudhibiti majimbo yenye thawabu na yenye kugeuza ni mada ya kawaida katika kazi yetu ambayo itaelezwa kwa undani zaidi hapa chini.

B. Ushuhuda wa Masi

Panya zinazopungukiwa na dopamine D2-kama receptors zimepunguza unyeti kwa athari nzuri ya cocaine (Welter et al., 2007). Kufuta kwa receptors kama D2 pia hupunguza athari za kufadhili za morphine (Maldonado et al., 1997) - haswa kwa kupunguza uwezo wa dawa ya kuchochea dopamine kupitia njia za VTA: Leone et al., 1991; Johnson na Kaskazini, 1992) - na uchochezi wa ubongo wa baadaye (Elmer et al., 2005). Tafsiri moja ya matokeo haya ni kwamba upotezaji wa receptors za D2-kama NAc hupunguza uwezo wa dopamine kuzuia njia isiyo ya moja kwa moja, utaratibu wa malipo. Matokeo haya, wakati yamejumuishwa na ushahidi kwamba madawa ya kibinadamu yamepunguza dopamine D2-kama receptor inayofunga katika NAc, zinaonyesha kwamba receptor hii inachukua jukumu muhimu katika malipo ya usimbuaji (Volkow et al., 2007).

Maendeleo mengine katika biolojia ya Masi yamewezesha kugundulika kwa majibu ya neuroadaptative kwa dawa za unyanyasaji na uwezo wa kuiga mabadiliko kama haya katika maeneo ya ubongo dhaifu ya kuchunguza umuhimu wao. Mabadiliko kama hayo ni katika maelezo ya vipokezi vya aina ya AMPA glutamate, ambazo zinaonyeshwa kwa ubinafsi kwa akili na linajumuisha mchanganyiko mbali mbali wa receptor inapeana GluR1-4 (Hollmann et al., 1991; Malinow na Malenka, 2002). Dawa za unyanyasaji zinaweza kubadilisha usemi wa GluR katika NAc. Kwa mfano, mfiduo wa mara kwa mara wa cocaine huinua usemi wa GluR1 katika NAc (Churchill et al., 1999). Kwa kuongezea, usemi wa GluR2 umeinuliwa katika NAc ya panya iliyoundwa kutengeneza ΔFosB, neuroadaptation inayohusishwa na unyeti ulioongezeka kwa dawa za unyanyasaji (Kelz et al., 1999). Uchunguzi ambao veta za virusi zilitumika kuinua GluR1 kwa hiari katika NAc zinaonyesha kwamba neuroadaptation hii inafanya cocaine kuwa ya wastani katika vipimo vya hali ya hali, wakati GluR2 iliinua tuzo ya cocaine (Kelz et al., 1999). Maelezo yanayowezekana ya muundo huu wa matokeo yanaweza kuhusisha Ca2 + na athari zake kwa shughuli za neuronal na ishara ya ndani. Kuongezeka kwa gluR1 inapendelea malezi ya GluR1-Homomeric (au GluR1-GluR3 heteromeric) AMPARs, ambazo ni Ca2 + -permeable (Hollman et al., 1991; Malinow na Malenka, 2002). Kwa kulinganisha, GluR2 inayo motif ambayo inazuia Ca2 + influx; hivyo kuonyeshwa kwa kujieleza kwa GluR2 ingeweza kupendelea malezi ya GluR2-inayo na Ca2 + -impermeable AMPAR (na kinadharia hupungua idadi ya Ca2 + -permeable AMPAR). Kwa hivyo AMPAR zilizo na GluR2 zina mali ya kisaikolojia ambayo inawapeana kazi tofauti na wale wanaokosa ujanja huu, haswa kwa heshima na maingiliano yao na Ca2 + (Mtini. 1).

Mtini. 1

Schematic inayoonyesha muundo wa subunit ya receptors za AMPA (glutamate). Kwa unyenyekevu, receptors zinaonyeshwa na subnits za 2. GluR2 inayo motif ambayo inazuia Ca2 + flux kupitia receptor, na kwa hivyo receptors za heteromeric ambazo zina ...

Masomo haya ya mapema yalishirikisha masomo ya hali ya kawaida, ambayo kwa ujumla yanahitaji udhihirisho wa mara kwa mara kwa madawa ya dhuluma na labda inahusisha mizunguko ya thawabu na kuepusha (kujitoa). Tafiti za hivi karibuni zilichunguza jinsi mabadiliko katika kujielezea kwa GluR yanayopatikana kwa kupatikana kwa madawa ya kulevya mara kwa mara huathiri uboreshaji wa kibinafsi (ICSS), kazi ya kufanya kazi ambayo ukuu wa msisitizo (malipo ya msukumo wa ubongo) unadhibitiwa sawasawa (Mwenye hekima, 1996). Msemo ulioinuliwa wa GluR1 katika ganda la NAc huongeza vizingiti vya ICSS, wakati GluR2 iliyoinuliwa itawapunguza (Todtenkopf et al., 2006). Athari za GluR2 kwenye ICSS ni sawa na ile inayosababishwa na dawa za unyanyasaji (Mwenye hekima, 1996), ikionyesha kuwa inaonyesha kuongezeka kwa athari ya kufurahisha ya kuchochea. Kwa kulinganisha, athari ya GluR1 ni sawa na ile inayosababishwa na matibabu ya kichocheo ikiwa ni pamoja na uondoaji wa dawa (Markou et al., 1992) na agonist ya receptor ya κ-opioid (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf et al., 2004; Carlezon et al., 2006), kupendekeza kuwa inaonyesha kupungua kwa athari ya kufurahisha ya kuchochea. Matokeo haya yanaonyesha kuwa kujiinua kwa juu kwa GluR1 na GluR2 kwenye ganda la NAc kuna athari tofauti katika tabia ya motisha. Kwa kuongezea, wanathibitisha uchunguzi wa awali ambao waliinua GluR1 na kujieleza kwa GluR2 kwenye ganda la NAc wana athari tofauti katika masomo ya hali ya mahali pa cocaine (Kelz et al., 1999), na kupanua jumla ya athari hizi kwa tabia ambazo hazihimiziwi na dawa za kulevya. Labda muhimu zaidi, wanatoa ushahidi zaidi wa kuingiza Ca2 + flux ndani ya NAc katika malipo yaliyopunguzwa au uinuaji ulioinuliwa. Kwa sababu Ca2 + inachukua jukumu katika kufilisika kwa neuronal na kanuni ya jeni, mabadiliko katika usemi wa GluR na muundo wa kuingiliana kwa AMPAR katika ganda la NAc uwezekano wa kuanzisha majibu ya kisaikolojia na Masi, ambayo labda inaingiliana ili kubadilisha motisha. Tena, mifumo ambayo uchukuzi wa ishara wa Ca2 + inaweza kusababisha jeni zinazohusika katika majimbo ya kuabudu yameelezewa kwa kina hapa chini.

A. Ushuhuda wa kifahari

Baadhi ya ushuhuda wa mapema kwamba NAc inachukua jukumu katika majimbo ya watazamaji ilitokana na masomo yaliyohusisha wapinzani wa mapokezi ya opioid. Microinjections ya upanaji wa nguvu ya upeoid receptor upeoid (methylnaloxonium) ndani ya NAc ya panya-tegemezi ya opiate huanzisha marudio ya ubadilishaji wa mahali (Stinus et al., 1990). Katika panya hutegemea opiate, uondoaji uliowekwa mapema unaweza kushawishi jeni za mapema na sababu za uandishi katika NAc (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006), kupendekeza uanzishaji wa MSNs. Uteuzi wa kuchagua wa vera-opioid agonists, ambao unalinganisha athari za endo native κ-opioid ligand dynorphin, pia hutoa majimbo yanayopotoka. Microinjections ya ion-opioid agonist ndani ya NAc husababisha marudio ya mahali pa kukemea (Bals-Kubik et al., 1993) na kuinua vizingiti vya ICSS (Chen et al., 2008). Inhibitory (G_i-inachochapishwa) Vipunguzi vya vera-opioid vimewekwa ndani ya vituo vya pembejeo za dodamini za VTA kwa NAc (Svingos et al., 1999), ambapo wanasimamia kutolewa kwa dopamine ya ndani. Kama hivyo, mara nyingi huwa katika programu ya μ- na δ-opioid receptors (Mansour et al., 1995), na kuchochea hutoa athari tofauti za agonists kwenye hizi receptors kwenye majibu ya tabia. Kwa kweli, viwango vya nje vya dopamini hupunguzwa katika NAc na utaratibu (DiChiara na Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006) au microinfusions za mitaa za alon-opioid agonist (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992). Kazi iliyopungua ya mifumo ya dopamine ya tumbo imehusishwa na majimbo yenye unyogovu ikiwa ni pamoja na anhedonia kwenye panya (Mwenye hekima, 1982) na dysphoria kwa wanadamu (Mizrahi et al., 2007). Kwa hivyo njia moja ya kugeuza inaonekana kupunguzwa kwa dopamine kwa NAc, ambayo itapunguza msukumo wa dopamine dopamine D2-kama receptors ambazo zinaonekana kuwa muhimu kwa malipo (Carlezon na Hekima, 1996).

Masomo mengine yanaonekana kudhibitisha jukumu muhimu la dopamine D2-kama receptors katika kukandamiza majibu ya watazamaji. Microinjections ya dopamine D2-kama mpinzani ndani ya NAc ya panya inayotegemea panya huonyesha ishara za kujiondoa kwa matibabu ya opiate (Harris na Aston-Jones, 1994). Ingawa athari za motisha hazikuwa zimepimwa katika utafiti huu, matibabu yanayotoa uondoaji wa opiate mara nyingi husababisha mataifa yenye athari haswa kuliko kusababisha ishara za kujiondoa (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006). Inafurahisha, hata hivyo, microinjections ya dopamine D1-kama agonist ndani ya NAc pia hutoa ishara za kujiondoa katika panya-tegemezi za opiate. Takwimu zinaonyesha kuwa njia nyingine ya kugeuza ni kuongezeka kwa kuchochea kwa receptors zenye dopamine D1-kama receptors katika panya na utegemezi wa tegemeo la opiate lililochochea neuroadaptations katika NAc. Labda haishangazi, moja ya matokeo ya kuchochea kama receptor ya D1 katika panya tegemezi ni upigaji phosphorylation wa GluR1 (Chartoff et al., 2006), ambayo itasababisha kuongezeka kwa udhihirisho wa uso wa receptors za AMPA kwenye MSN ya njia ya moja kwa moja.

B. Ushuhuda wa Masi

Mfiduo wa dawa za kulevya (Turgeon et al., 1997) na dhiki (Pliakas et al., 2001) kuamsha sababu ya uandishi CREB katika NAc. Uwezo wa vector unaosababishwa na kazi ya CREB katika NAc hupunguza athari nzuri ya dawa (Carlezon et al., 1998) na msukumo wa ubongo wa hypothalamic (Parsegian et al., 2006), kuonyesha athari za anhedonia. Pia hufanya kipimo kirefu cha cocaine anversive (ishara ya kuangaza ya dysphoria), na huongeza tabia isiyo na nguvu katika mtihani wa kuogelea wa kulazimishwa (ishara ya "kukata tamaa kwa tabia") (Pliakas et al., 2001). Athari nyingi hizi zinaweza kuhusishwa na ongezeko la kudhibitiwa la CREB katika kazi ya dynorphin (Carlezon et al., 1998). Hakika, wataalam wa kuchagua wa vera-opioid wa upendeleo wa kuchagua wana athari zinazofanana na zile zinazozalishwa na kazi ya juu ya CREB katika NAc, hutengeneza dalili za ugonjwa wa densi na dysphoria katika mifano ya malipo na kuongezeka kwa kutokujali katika mtihani wa kuogelea wa kulazimishwa (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). Kinyume na hivyo, wapinzani wa kuchagua-wa kuchagua hutengeneza kichungi-kama phenotype inayofanana na wanyama ambao wana kazi ya CREB iliyovurugika katika NAc (Pliakas et al., 2001; Newton et al., 2002; Mague et al., 2003). Matokeo haya yanaonyesha kwamba moja muhimu ya kibaolojia inayosababishwa na uanzishaji wa madawa ya kulevya au ya shinikizo la ndani ya NAc ni kuongezeka kwa maandishi ya dynorphin, ambayo husababisha ishara kuu za unyogovu. Athari za dynorphin zinaweza kupatanishwa kupitia kusisimua kwa receptors za κ-opioid ambazo huchukua hatua ya kuzuia kutolewa kwa neurotransmitter kutoka neuron ya mesolimbic dopamine, na hivyo kupunguza shughuli za neuroni za VTA, kama ilivyoelezea hapo juu. Njia hii ya ubadilishaji inaonekana kupunguzwa kwa dopamine kwa NAc, ambayo inaweza kutoa kupunguzwa kwa kuchochea kwa dopamine dopamine D2-kama receptors ambazo zinaonekana kuwa muhimu kwa ujira (Carlezon na Hekima, 1996). Kama ilivyoelezewa hapo chini, kuna ushahidi pia kwamba usemi wa juu wa CREB katika NAc unaongeza moja kwa moja msisimko wa MSN (Dong et al., 2006) pamoja na upotezaji wa kizuizi kilichodhibitiwa na D2, kuongeza uwezekano kwamba athari nyingi huchangia majibu ya watazamaji.

Mfiduo unaorudiwa kwa dawa za dhuluma unaweza kuinua usemi wa GluR1 katika NAc (Churchill et al., 1999). Uwezo wa vector unaosababishwa na mwinuko wa GluR1 iliyoinuliwa katika NAc huongeza chuki ya dawa za kulevya mahali pa masomo ya hali ya kawaida, aina ya "atypical" ya uhamasishaji wa madawa ya kulevya (yaani, kuongezeka kwa unyeti kwa watazamaji badala ya vipengele vya kufurahi vya cocaine). Tiba hii pia huongeza vizingiti vya ICSS (Todtenkopf et al., 2006), inayoonyesha athari za-anhedonia na dysphoria-kama. Kwa kupendeza, athari hizi za motisha zinafanana kabisa na zile zinazosababishwa na kazi ya juu ya CREB katika NAc. Ufanano huu huongeza uwezekano kwamba athari zote mbili ni sehemu ya mchakato huo huo mkubwa. Katika hali moja inayowezekana, mfiduo wa dawa huweza kusababisha mabadiliko katika usemi wa GluR1 katika NAc, ambayo itasababisha kuongezeka kwa eneo la kujieleza kwa Ca2 + -permeable AMPA receptors, ambayo ingeongeza Ca2 + na kuamsha CREB, na kusababisha mabadiliko katika sodiamu. msemo wa kituo kinachoathiri msingi na kuchochea msisimko wa MSNs katika NAc (Carlezon na Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong et al., 2006). Vinginevyo, mabadiliko ya mapema katika kazi ya CREB yanaweza kutanguliza mabadiliko katika usemi wa GluR1. Ma uhusiano haya kwa sasa yapo chini ya kusoma kwa kina katika maabara kadhaa zilizofadhiliwa na NIDA, pamoja na yetu.

A. Kujaribu nadharia na elektroni

Mojawapo ya uchunguzi wa nadharia ya kuzuia / thawabu ni kwamba kizuizi kinachoenea na cha muda mrefu cha kurusha kwa NAc, kama ilivyo kwenye masomo ya inactivation au lesion, haionekani kuleta athari za kufadhili (mfano. Yun et al., 2004b). Hii inazua uwezekano kwamba sio kizuizi cha NAc, kwa se, ambayo encode malipo lakini badala ya mabadiliko kutoka viwango vya kawaida vya kurusha kwa kiwango cha chini hadi viwango vya chini ambavyo hufanyika wakati kuchochea kwa malipo kunakuwepo. Uzuiaji wa muda mrefu unaweza kudhoofisha habari ya nguvu iliyo ndani ya unyogovu wa kufutwa kwa NAc.

Vipimo vya msingi vya Electrophysiology ya utabiri wa hypothesis hii huanguka katika vikundi viwili vya msingi. Jamii ya kwanza inajumuisha kudadisi hali ya tabia ya mnyama ili kuleta mabadiliko endelevu katika mwitikio wa msukumo wenye thawabu unaofuatwa na upimaji wa muundo wa umeme wa hali hii ya malipo. Kwa mfano, hali ya mapema ya kujiondoa kutoka kwa mfiduo sugu kwa psychostimulants inajulikana na anhedonia na ukosefu wa mwitikio wa msukumo wa zawadi wa asili. Je! Kisingizio / malipo ya nadharia ya kutabiri nini juu ya hadhi ya elektroni ya neurc wakati wa hali hii? Utabiri mkubwa ni kwamba neva ya Nec itaonyesha kupungua kwa ukandamizaji wa shughuli kawaida zinazozalishwa na kufunuliwa kwa kichocheo cha kufadhili (mfano, sucrose). Kwa ufahamu wetu, hii bado haijachunguzwa. Njia zinazowezekana za kupungua kwa kizuizi kama kinaweza kutokea, zinaweza kujumuisha kuongezeka kwa jumla kwa mshtuko wa neuroni unaozalishwa na mchanganyiko wowote wa mabadiliko katika mshtuko wa ndani (kwa mfano kuongezeka kwa Na + au Ca2 + mikondo ya kupungua, mikondo ya K + au kupungua kwa synaptic (mfano kupungua kwa glutamatergic au kuongezeka kwa maambukizi ya GABAergic). Kwa upande mwingine, data inayopatikana juu ya kufurahishwa kwa NAc MSN wakati wa kujiondoa mapema psychostimulant inaonyesha kwamba ni kweli imepungua wakati wa awamu hii (Zhang et al., 1998; Hu et al., 2004; Dong et al., 2006; Kourrich et al., 2007). Kama ilivyoonyeshwa hapo juu, inawezekana kwamba unyogovu wa muda mrefu katika kufurahisha unaweza kuharibu habari zinazohusiana na thawabu zilizomo katika vizuizi vya uwongo wa kurusha, labda kwa kuunda athari ya "sakafu" na kupunguza ukubwa wa maonyesho haya. Uwezo huu unabaki kupimwa.

Kuzingatia uhusiano dhahiri kati ya NAc na ventral pallidum katika encoding ya malipo (tazama hapo juu), tungetabiri kuwa mabadiliko yoyote ya kufurahishwa yanayotokana na mabadiliko endelevu ya hali ya ujira wa mnyama yanaweza kuonekana wazi katika hali ya neuroni ya striatopallidal / D2. Ingawa kusoma tabia ya kina ya kisaikolojia ya neurons hii imekuwa ngumu hapo zamani, maendeleo ya hivi karibuni ya safu ya panya za transgenic za BAC ambazo zinaelezea GFP katika neva hizi (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) imeifanya iweze kuibua ndani vitro maandalizi ya kipande, kuwezesha sana uwezekano wa tabia ya kitabia ya seli za D2.

Jamii ya pili ya vipimo vya msingi wa umeme hujumuisha kutumia uhandisi wa maumbile (tazama hapa chini) kubadilisha usemi wa utendaji wa sehemu muhimu za mashine ya seli kwa kufurahishwa au kusisimua kwa mshtuko katika neva ya NAc. Kwa nadharia, hii inaweza kuwezesha mabadiliko ya vizuizi au msisimko unaohusiana na thawabu au chuki, mtawaliwa, katika mishipa ya NAc. Kwa kuzingatia haya, labda molekuli muhimu zaidi za lengo zinaweza kuwa zile zinazoshiriki katika mabadiliko ya utegemezi wa tegemeo la neuronal, badala ya kudumisha viwango vya chini vya kurusha. Malengo haya yangeweza kutoa fursa nzuri ya kudhibiti mwitikio wa uchochezi kuliko malengo ya jumla (kwa mfano, na + kituo cha Na), na hivyo kuwezesha tathmini ya nadharia ya kuzuia / thawabu. Kwa mfano, frequency ya kurusha ya neurons inayofanya kazi inaweza kudhibitiwa na mwenendo mbali mbali wa ionic ambao hutoa spike baada ya hyperpolarizations (AHPs). Kwa kulenga neurons ya NAc na ujanibishaji wa maumbile (au labda hata ya kifamasia) inayolenga chaneli zinazozalisha AHPs, inawezekana kupungua kwa kiwango cha majibu ya kushtukiza yanayohusiana na athari za neva kwenye neuroni hizi na hivyo kujaribu ikiwa mabadiliko ya kisaikolojia yanahusiana na tabia iliyopunguzwa. fahirisi za chuki.

B. Kupima nadharia na tabia ya dawa

Moja ya vipimo dhahiri vya maduka ya dawa ingeamua kujua ikiwa panya hujisimamia dopamine D2-kama agonists moja kwa moja kwenye NAc. Kwa kufurahisha, kazi ya zamani inaonyesha kwamba wakati panya hujisimamia mchanganyiko wa D1-na donNUMX-kama agonists ndani ya NAc, hawajishughulishi na sehemu ya dawa peke yao, angalau kwa kipimo.Ikemoto et al., 1997). Wakati juu ya uso huu kutafuta kunaweza kuonekana kutofautisha nadharia yetu ya kufanya kazi, dhibitisho ya elektroni inaonyesha kuwa ushirikiano wa D1 na D2 receptors kwenye neva za Nec unaweza, chini ya hali zingine, kusababisha kupungua kwa msisimko wa membrane yao ambayo haionekani kujibu ama agonist peke yake (O'Donnell na Neema, 1996). Kwa kuongezea, kazi zaidi inahitajika kusoma athari za tabia za microinfusions ya intra-NAc ya agonists ya GABA; kihistoria, kazi hii imezuiliwa na umumunyifu duni wa mimea ya benzodiazepines - ambayo inajulikana kuwa ya kulevya (Griffiths na Ator, 1980) licha ya tabia yao ya kupungua dopamine kazi katika NAc (Mbao, 1982; Finlay et al., 1992: Murai et al., 1994) - na idadi ndogo ya watafiti wanaotumia michakato ya akili ya ubongo pamoja na mifano ya ujira. Njia zingine za kujaribu nadharia yetu itakuwa kusoma athari za udanganyifu katika maeneo ya ubongo chini ya D2 zenye receptor zenye MSN. Tena, ushahidi wa mapema unaonyesha kuwa thawabu imefunikwa na uanzishaji wa ventrikali ya ventral, matokeo yanayodhaniwa ya kuzuia ma-MSN ya njia isiyo ya moja kwa moja (Tindell et al., 2006).

C. Kujaribu nadharia na uhandisi wa maumbile

Ukuzaji wa mbinu za uhandisi za maumbile ambazo zinawezesha mwelekeo wa mabadiliko yasiyoweza kutosheleka au ya masharti kwa maeneo fulani ya ubongo itakuwa zana muhimu ambayo inaweza kujaribu nadharia zetu. Panya na ufutaji wa kawaida wa GluRA (jina mbadala la GluR1) linaonyesha mabadiliko mengi katika unyeti wa madawa ya unyanyasaji (Vekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; Mead et al., 2005, 2007), zingine ambazo zinaambatana na nadharia yetu ya kufanya kazi na zingine ambazo sio. Kupotea kwa GluR1 mapema katika maendeleo kunaweza kubadilisha sana mwitikio wa aina nyingi za uchochezi, pamoja na madawa ya kulevya. Kwa kuongezea, hizi panya za GluR1-mutant hazina protini kwa ubongo wote, wakati utafiti uliyorekebishwa hapa unazingatia michakato inayotokea ndani ya NAc. Pointi hizi ni muhimu sana kwa sababu upotezaji wa GluR1 katika maeneo mengine ya ubongo unatarajia kuwa na athari kubwa, na wakati mwingine tofauti, juu ya tabia zinazohusiana na unywaji wa dawa za kulevya. Kama mfano mmoja tu, tumeonyesha kwamba mabadiliko ya kazi ya GluR1 katika VTA yana athari tofauti kwa majibu ya dawa ikilinganishwa na moduli ya GluR1 katika NAbc (Carlezon et al., 1997; Kelz et al., 1999). Matokeo katika Panya ya GluR1-yenye upungufu wa jua hayalingani na matokeo ya pamoja kutoka kwa NAc na VTA: Panya za mutoto wa GluR1 zinajali zaidi athari za kichocheo cha morphine (athari ambayo inaweza kufafanuliwa na upotezaji wa GluR1 katika NAc) , lakini hawaendelezi kuongezeka kwa kasi kwa mwitikio wa morphine (athari ambayo inaweza kuelezewa na upotezaji wa GluR1 katika VTA) upimaji hufanyika chini ya hali ambayo inakuza uhamasishaji na kuhusisha mikoa ya ubongo zaidi. Kwa hivyo, mtu lazima awe mwangalifu katika kugawa tafsiri za anga na za kidunia kwa data kutoka kwa panya za kuogopa: maandiko yanakuwa kamili na mifano ya protini ambazo zina athari tofauti (na wakati mwingine kinyume) kwa tabia kulingana na mikoa ya ubongo iliyo chini ya masomo (tazama. Carlezon et al., 2005).

Uchunguzi wa awali kutoka kwa panya na usemi usiofaa wa aina kubwa ya CREB-udanganyifu ambao unapunguza kufurahisha kwa NAc MSNs-ni dalili kwa athari za kupendeza za cocaine wakati huwa hajali athari za kupingana na agonist ya vera-opioid (DiNieri et al., 2006). Ingawa matokeo haya yanaambatana na nadharia yetu ya kufanya kazi, masomo zaidi (kwa mfano, elektroni) yanaweza kusaidia kuainisha msingi wa kisaikolojia wa athari hizi. Haijalishi, uwezo ulioongezeka wa kudhibiti spatially na kwa muda usemi wa jeni ambao unasimamia kufurahishwa kwa NAc MSNs itawezesha vipimo vya kisasa zaidi vya nadharia yetu ya kufanya kazi.

Kufadhiliwa na Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulehemu (NIDA) ruzuku ya DA012736 (kwa WAC) na DA019666 (kwa MJT) na udhamini wa McK Night-Land Grant (kwa MJT). Tunamshukuru MJ Kaufman, B. deB. Fredrick, na SS Negus kwa ruhusa ya kutaja data iliyochapishwa kutoka kwa masomo yao ya utaftaji wa ubongo katika nyani.