Dopamine katika Dhuluma na Madawa ya Madawa ya Dawa: Matokeo ya Uchunguzi wa Uchunguzi na Matibabu ya Tiba (2007)

Dopamine (DA) ni neurotransmitter ambayo imekuwa ikihusishwa kimsingi na athari za utiaji nguvu za dawa za kulevya na inaweza kuwa na jukumu muhimu katika kusababisha mabadiliko ya neurobiological yanayohusiana na ulevi. Wazo hili linaonyesha ukweli kwamba dawa zote za unyanyasaji huongeza msongamano wa nje wa DA katika kiini cha mkusanyiko. Kuongezeka kwa viwango vya DA vina jukumu muhimu katika kuweka tuzo za uandishi na utabiri wa thawabu, katika uhamasishaji wa kupata thawabu, na katika kuwezesha kujifunza.¹ Inaaminika pia kuwa nambari za DA sio tu kwa malipo lakini kwa usiti, ambayo, pamoja na thawabu, ni pamoja na kutazama, riwaya, na kuchochea isiyotarajiwa. Tofauti za athari za DA zinaweza kutafsiriwa na maeneo maalum ya ubongo (limbic, cortical, and striatal) modulates.

Hapa, tunatoa muhtasari wa matokeo kutoka kwa tafiti za kufikiria zilizotumia positron emissions tomografia (PET) kuchunguza jukumu la DA katika athari za utiaji nguvu za madawa ya kulevya, mabadiliko ya muda mrefu ya ubongo katika masomo ya madawa ya kulevya, na hatari ya ulevi. Ingawa masomo mengi ya PET ya madawa ya kulevya yamezingatia DA, ni wazi kuwa marekebisho yanayosababishwa na madawa ya kulevya katika neurotransmitters nyingine (yaani, glutamate, γ-aminobutyric acid, opioids, na cannabinoids) pia zinahusika, lakini ukosefu wa radioligands ina mdogo uchunguzi wao.

Athari za udhihirisho wa dawa za muda mfupi juu ya umakini wa DA kwenye akili ya mwanadamu zinaweza kusomwa kwa kutumia mikaratasi ya redio ya PET na D2 DA ambayo ni nyeti kwa ushindani na DA ya nje, kama vile mbio za mbio za baharini zilizo na kaboni 11 (¹¹C). Urafiki kati ya athari za dawa za DA na mali zao za kuimarisha katika ubongo wa mwanadamu (uliyotathminiwa na ripoti za kujiona za "juu" na "euphoria") ulisomwa kwa dawa za kukuza za methylphenidate na amphetamine. Methylphenidate, kama cocaine, huongeza DA kwa kuzuia wasafiri wa DA, wakati amphetamine, kama methamphetamine, huongeza DA kwa kuifungua kutoka kwa wasafirishaji wa DA. Intravenous methylphenidate (0.5 mg / kg) na amphetamine (0.3 mg / kg) iliongezea mkusanyiko wa nje wa DA wa DA kwenye striatum, na nyongeza hizi zilihusishwa na kuongezeka kwa ripoti za kujiona za juu na zenye nguvu.² Kinyume chake, ilipopewa kwa mdomo, methylphenidate (0.75-1 mg / kg) pia iliongezeka DA lakini haikuonekana kama ya kuimarisha.³ Kwa sababu utawala wa intravenous husababisha mabadiliko ya haraka ya DA, wakati usimamizi wa mdomo unaongeza DA polepole, kutofaulu kutazama kwa hali ya juu na methylphenidate ya mdomo kunaweza kuonyesha upungufu wa dawa yake ya polepole. Kwa kweli, kasi ambayo dawa za udhalilishaji huingia kwenye ubongo zinatambuliwa kama kuathiri athari zao za utiaji nguvu.⁴ Ushirika huu pia umeonyeshwa katika masomo ya PET ambayo ilikagua maduka ya dawa ya cocaine (kwa kutumia [¹¹C] cocaine) na mbunge (kwa kutumia [¹¹C] methylphenidate) katika akili ya mwanadamu, akiandika kwamba ilikuwa ya haraka kupata dawa hiyo kwa akili lakini sio mkusanyiko wa ubongo kwa sekunde ambayo ilihusishwa na kupata kiwango cha juu.⁵ Utegemezi wa athari za kuongeza nguvu za dawa kwenye mali ya dawa ya ubongo unaonyesha ushirika unaowezekana na upigaji wa seli ya DA ya phasic (kurusha kwa kasi kwa masafa> 30 Hz), ambayo pia husababisha mabadiliko ya haraka katika mkusanyiko wa DA na ambao kazi yake ni kuonyesha upole ya vichocheo.⁶ Hii ni tofauti na upigaji risasi wa seli ya DA (kupigwa risasi polepole kwa masafa karibu na 5 Hz), ambayo inasisitiza viwango vya kiwango cha DA cha hali na kazi yake ni kuweka mwitikio wa jumla wa mfumo wa DA. Hii ilituongoza kubashiri kuwa dawa za udhalilishaji huleta mabadiliko katika mkusanyiko wa DA ambao unalinganisha lakini huzidi ile inayozalishwa na upigaji risasi wa seli ya DA.

Ongeo la kuongezeka kwa mkusanyiko wa DA hufanyika wakati wa ulevi wa madawa ya kulevya katika masomo yote ya madawa ya kulevya na yale yasiyopangwa. Walakini, gari la kulazimisha kuendelea kuchukua dawa wakati linapowekwa wazi kwa dawa hiyo halisababisha katika masomo yote. Kwa kuwa ni upotezaji wa udhibiti na matumizi ya madawa ya kulevya ambayo yanaonyesha tabia ya kulevya, ongezeko la kiwango cha muda mfupi cha dawa ya DA peke yake haiwezi kuelezea hali hii. Kwa sababu madawa ya kulevya yanahitaji usimamizi wa muda mrefu wa dawa za kulevya, tunapendekeza kwamba kwa watu walio katika mazingira hatarishi (kwa sababu ya maumbile, maendeleo, au sababu za mazingira), ulevi unahusiana na uchangamano wa mara kwa mara wa mizunguko ya ubongo iliyosimamiwa na DA inayohusika na ujira / ushaidi, motisha / dereva , kudhibiti inhibitory / kazi ya mtendaji, na kumbukumbu / hali. Hapa, tunajadili kupatikana kutoka kwa tafiti za kufikiria juu ya maumbile ya mabadiliko haya.

Mitego mingi ya mionzi imekuwa ikitumika kutathmini mabadiliko katika malengo yaliyohusika katika upitishaji wa neva ya DA (Meza 1). Kutumia 18-N-methylspiroperidol au [¹¹C] mbio, sisi na wengine tumeonyesha kuwa masomo yenye maridadi ya madawa ya kulevya (cocaine, heroin, pombe, na methamphetamine) ina upungufu mkubwa katika upatikanaji wa D2 DA receptor katika striatum (pamoja na striatum ya ventral) inayoendelea miezi kadhaa baada ya muda mrefu detoxification (imepitiwa upya katika Volkow et al²). Tumeonyesha pia ushahidi wa kupungua kwa shughuli za seli za DA kwa wanyanyasaji wa cocaine. Hasa, tulionyesha kuwa kuongezeka kwa kasi kwa kiwango cha DA kinachosababishwa na methylphenidate ya ndani (iliyopimwa na [¹¹C] raclopride) katika wanyanyasaji wa cocaine walishonwa sana ikilinganishwa na ongezeko la kiwango cha DA katika masomo ya kudhibiti (50% chini).⁷ Kwa sababu mkusanyiko wa DA unaongezeka kwa methylphenidate hutegemea kutolewa kwa DA, kazi ya kurusha kiini cha DA, tuligundua kwamba tofauti hii inaweza kupungua shughuli za seli za DA kwa wanyanyasaji wa cocaine. Matokeo kama hayo yameripotiwa katika wanyanyasaji wa vileo.⁸

Hizi masomo ya kutafakari kwa ubongo zinaonyesha ubaya wa 2 kwenye masomo ya adha ambayo yangesababisha kupungua kwa pato la duru za DA zinazohusiana na tuzo; Hiyo ni, kupungua kwa receptors za D2 DA na hupungua kwa kutolewa kwa DA kwenye striatum (pamoja na mkusanyiko wa nukta). Kila mmoja angechangia kupungua kwa usikivu katika masomo waliopata adabu kwa wasaidizi wa asili. Kwa sababu madawa ya kulevya yana nguvu zaidi katika kuchochea mizunguko ya malipo ya DA inayosimamiwa na viboreshaji asilia, tulichapisha kwamba dawa bado zina uwezo wa kuamsha mizunguko ya malipo ya chini. Usikivu uliopungua wa duru za malipo unasababisha kupungua kwa shauku ya kusisimua kwa mazingira ya siku hadi siku, ikiwezekana kusisitiza masomo kutafuta msukumo wa dawa kama njia ya kuamsha kwa muda mzunguko huu wa mizunguko ya tuzo inayotokana na mabadiliko ya kutoka kwa dawa za kulevya kuhisi kuwa juu hadi kuchukua kuhisi. kawaida.

Uchunguzi wa mapema umeonyesha jukumu maarufu la DA katika uhamasishaji ambao unaonekana kupatanishwa kwa sehemu kupitia mzunguko uliosimamiwa na DA unaohusisha cortex ya obiti (OFC) na gongo la nje ya cingulate (CG).⁹ Katika masomo ya kufikiria masomo ya wanadamu kwa kutumia mionzi ya tracer fludeoxyglucose F 18, sisi na wengine tumeonyesha shughuli zilizopungua katika OFC na CG katika madarasa tofauti ya masomo ya madawa ya kulevya (yamepitiwa Volkow et al²). Kwa kuongezea, katika masomo ya madawa ya kulevya zaidi ya cocaine- na methamphetamine, tumeonyesha kuwa shughuli iliyopunguzwa katika OFC na CG inahusishwa na upungufu wa deki za D2 DA katika striatum (imepitiwa Volkow et al⁷) (Kielelezo). Kwa sababu OFC na CG wanashiriki katika ugawaji wa thamani ya wasaidizi kama kazi ya muktadha, usumbufu wao katika dhuluma unaweza kuingiliana na uwezo wao wa kubadilisha thamani ya dawa kama kazi ya waakinishaji mbadala, kuwa tabia kuu ya kuhamasisha . Kinyume na muundo wa kupungua kwa shughuli za OFC na CG wakati wa dawa zisizo na dawa, masomo waliyowadadisi huonyesha kuongezeka kwa uanzishaji katika mikoa hii wakati unawasilishwa na dawa ya kuchochea au madawa yanayohusiana na madawa ya kulevya, sanjari na viwango vya juu vya usisitizo wa dawa au viboreshaji vya dawa kwenye masomo haya. Kwa kuongezea, uanzishaji ulioimarishwa wa OFC na CG ulihusishwa na nguvu ya hamu ya dawa. Hii imesababisha sisi kubashiri kwamba hypermetabolism katika OFC na CG inasababishwa na dawa za kulevya au tabia ya madawa ya kulevya inachukua ulaji wa lazima wa dawa, kama vile inavyosababisha tabia ya kulazimisha kwa wagonjwa wenye shida za macho.¹⁰ Athari hii mbili ya kuvuruga kwa mzunguko wa ubongo wa OFC-CG inaambatana na tabia ya yule anayetumia dawa za kulevya, ambaye kulazimishwa kwake kuchukua dawa kunazidi kushindana na mielekeo ya msingi ya utambuzi ya kutokuchukua dawa; kama ilivyo kwa wagonjwa wenye shida za kutazama-macho, kulazimishwa kunaendelea licha ya ujaribu wa utambuzi wa kuacha tabia.

CG na OFC pia zinahusika na udhibiti wa vizuizi, ambayo ilisababisha sisi kubatilisha kwamba ilisumbua module ya DA ya OFC na CG pia inachangia upotezaji wa udhibiti wa ulaji wa madawa ya kulevya na masomo ya madawa ya kulevya.¹⁰ Udhibiti wa inhibitory pia unategemea dortolateral preortal cortex, ambayo pia huathiriwa katika ulevi (uliyopitiwa katika Volkow et al²). Unyanyasaji katika gamba la utangulizi la dorsolateral inatarajiwa kuathiri michakato inayohusika katika udhibiti wa utendaji ikiwa ni pamoja na kuharibika kwa uchunguzi wa kibinafsi na udhibiti wa tabia, ambayo ina jukumu muhimu katika mabadiliko ya utambuzi ambayo yanaendeleza utawala wa dawa za kulevya.¹⁰

Mizunguko inayozingatia kumbukumbu na ujifunzaji, pamoja na kusoma kwa motisha ya hali-hewa, kujifunza tabia, na kumbukumbu ya kupungua (imekadiriwa katika Vanderschuren na Everitt¹¹), wamependekezwa kuhusika na madawa ya kulevya. Athari za madawa ya kulevya kwenye mifumo ya kumbukumbu zinaonyesha njia ambazo kichocheo kisicho cha kawaida kinaweza kupata mali za kuimarisha na usisitizo wa motisha, ambayo ni kwa njia ya kujifunza kwa motisha ya hali ya hewa. Katika utafiti juu ya kurudi tena, imekuwa muhimu kuelewa ni kwanini masomo waliyokuwa wamelewa-dawa za kulevya hupata hamu kubwa ya dawa hiyo wakati huwekwa wazi kwa maeneo ambayo wamechukua dawa hiyo, kwa watu ambao matumizi ya dawa ya hapo awali yalitokea, na kwa matumizi mabaya ya dawa dawa. Hii ni muhimu kliniki kwa sababu yatokanayo na dalili za hali ya hewa (kuchochea kuhusishwa na dawa) ni mchangiaji muhimu wa kurudi tena. Kwa sababu DA inahusika na utabiri wa malipo (uliyopitiwa katika Schultz)⁹), tulidokeza kwamba DA inaweza kudhibiti majibu ambayo husababisha kutamani. Masomo katika wanyama wa maabara yanaunga mkono dhana hii: wakati uchochezi wa ndani unapoandaliwa na dawa, wao, na vyama vya kurudia, watapata uwezo wa kuongeza DA katika mkusanyiko wa kiini na driari ya dorsal, ikawa hali zenye masharti. Kwa kuongezea, majibu haya ya neurochemical yanahusishwa na tabia ya kutafuta madawa ya kulevya (imepitiwa katika Vanderschuren na Everitt¹¹). Katika wanadamu, masomo ya PET na [¹¹C] mbio za ubaguzi zilithibitisha wazo hili kwa kuonyesha kwamba, katika wanyanyasaji wa cocaine, dawa za kulevya (video ya cocaine-cue ya matukio ya masomo ya cocaine) iliongezea sana DA katika dorsal striatum na kwamba nyongeza hizo zilihusishwa na tamaa ya cocaine.^12- 13 Kwa sababu tabia ya dorsal ni ngumu katika kujifunza tabia, uwezekano huu wa ushirika unaonyesha uimarishaji wa tabia kama tabia ya ulevi unaendelea. Hii inaonyesha kuwa usumbufu wa kimsingi wa neurobiologic katika ulevi unaweza kuwa jibu lililosababishwa na DAWA ambalo husababisha tabia inayoongoza kwa matumizi ya dawa za kulevya. Inawezekana kwamba majibu haya yenye masharti yanaonyesha marekebisho katika njia za upishi wa glutamatergic ambayo inadhibiti kutolewa kwa DA (upya katika Vanderschuren na Everitt¹¹).

Swali ngumu katika neurobiolojia ya unywaji wa dawa za kulevya ni kwa nini watu wengine wana hatari zaidi kuliko wengine kuwa watu wa madawa ya kulevya. Uchunguzi wa kuashiria unaonyesha kuwa tofauti za kawaida katika mizunguko ya DA zinaweza kuwa njia moja inayosababisha kutofautika kwa usikivu kwa dawa za unyanyasaji. Hasa, hatua za kimsingi za receptors za driatal D2 DA katika masomo ambayo hayajadhibiwa imeonyeshwa kutabiri majibu ya msingi wa athari za utiaji wa matibabu ya methylphenidate ya ndani; watu kuelezea uzoefu kama kupendeza walikuwa na viwango vya chini vya receptors D2 DA ikilinganishwa na ile inayoelezea methylphenidate kama isiyofurahisha (imepitiwa katika Volkow et al⁷). Hii inaonyesha kuwa uhusiano kati ya viwango vya DA na majibu ya kuimarisha yanafuata ujazo ulio na umbo la U: kidogo sana sio sawa kwa uimarishaji lakini ni nyingi sana ni ya kugeuza. Kwa hivyo, viwango vya juu vya receptor ya D2 DA vinaweza kulinda dhidi ya utawala wa dawa za kulevya. Msaada kwa hili ulitolewa na tafiti za kitaalam ambazo zilionyesha kwamba uporaji wa dekseli za D2 DA kwenye kiini hujapunguza sana ulaji wa pombe kwa wanyama waliofunzwa hapo awali kujipatia pombe.¹⁴ na kwa tafiti za kliniki zinazoonyesha kuwa masomo ambayo, licha ya kuwa na historia dhabiti ya familia ya ulevi, hawakuwa walevi walikuwa na daftari kubwa la D2 DA kwenye striatum ikilinganishwa na watu wasio na historia kama hiyo ya familia.¹⁵ Katika masomo haya, vifaa vya juu vya D2 DA receptors, juu zaidi ya kimetaboliki katika OFC na CG. Kwa hivyo, tunaboresha kwamba viwango vya juu vya receptors za D2 DA vinaweza kulinda dhidi ya ulevi kwa kurekebisha nyaya za mbele zinazohusika katika sifa ya usanifu na udhibiti wa inhibitory.

Masomo ya kuiga yameongeza jukumu la DA katika athari za kuongeza za dawa za kulevya kwa wanadamu na imeongeza maoni ya jadi ya ushiriki wa DA katika madawa ya kulevya. Matokeo haya yanaonyesha mikakati ya matumizi mengi ya matibabu ya madawa ya kulevya ambayo ni pamoja na mikakati ya (1) kupunguza bei ya thawabu ya dawa ya chaguo na kuongeza thawabu ya malipo ya wasaidizi wa nondrug, (2) kudhoofisha tabia ya madawa ya kulevya, (3) kudhoofisha uhamishaji. kuendesha kwa kuchukua dawa, na (4) kuimarisha kizuizi cha mbele na udhibiti wa mtendaji (Meza 2).

Mawasiliano: Nora D. Volkow, MD, Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulehemu, 6001 Executive Blvd, Chumba 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([barua pepe inalindwa]).

Imekubaliwa kwa Uwasilishaji: Januari 17, 2007.

Msaada wa Mwandishi:Dhana ya utafiti na kubuni: Volkow. Upatikanaji wa data: Volkow, Wang, Swanson, na Telang. Uchambuzi na tafsiri ya data: Volkow, Fowler, Wang, na Telang. Urekebishaji wa maandishi: Volkow na Swanson. Marekebisho muhimu ya maandishi kwa maudhui muhimu ya kiakili: Volkow, Fowler, Wang, Swanson, na Telang. Uchambuzi wa takwimu: Volkow. Kupatikana fedha: Volkow, Fowler, na Wang. Usimamizi, kiufundi, na vifaa vya msaada: Volkow, Fowler, Wang, na Telang. Usimamizi wa masomo: Volkow, Wang, na Telang.

Ufunuo wa Fedha: Hakuna taarifa.

Fedha / Msaada: Utafiti huu uliungwa mkono na sehemu ya mpango wa ndani wa Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulewa na Ulevi; misaada ya DA 06891, DA 09490, DA 06278, na AA 09481 kutoka Taasisi za Kitaifa za Afya; na Idara ya Nishati ya Amerika, Ofisi ya Utafiti wa Biolojia na Mazingira.