Mwelekeo wa Pharmacol Sci. Mwandishi wa maandishi; inapatikana katika PMC 2015 Jun 1.
Imechapishwa katika fomu ya mwisho iliyopangwa kama:
- Mwelekeo wa Pharmacol Sci. Jun ya 2014; 35 (6): 268-276.
- Imetolewa mtandaoni 2014 Apr 30. do: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* na Paul Vezina, Ph.D.5,6
Toleo la mwisho la chapisho la mchapishaji linapatikana katika Mwelekeo Pharmacol Sci
Angalia makala nyingine katika PMC kuwa Anatoa makala iliyochapishwa.
abstract
Ulevi ni kawaida ya kutayarishwa na shida katika utoto na ujana. Kwa watu wengi hii inaanza na usemi wa mapema wa kuchukua hatari za kuchukua, hatari za kijamii na tabia ya kupinga. Tunapendekeza hapa kwamba dhihirisho hizi tofauti za mapema zinaonyesha uwezo ulioinua wa kusisimua wa kihemko ili kuamsha njia za dopamine ambazo zinakuza mbinu za tabia. Ikiwa utumiaji wa dutu umeanzishwa, vijana hawa walioko hatarini wanaweza kukuza majibu yaliyoinuliwa kwa sarafu zinazoendeshwa na dawa za kulevya. Kupitia hali ya uhamasishaji na usisitizo unaosababishwa na dawa za kulevya, athari hizi huimarisha na kujilimbikiza, na kusababisha majibu ambayo yanazidi yale yanayopongezwa na tuzo zingine. Kwa wakati huo huo, cints ambazo hazina jozi na dawa zinahusika na kutolewa kwa dopamine ya chini, ikizidisha zaidi tofauti kati ya tuzo za dawa za kulevya na zisizo za dawa. Pamoja, michakato hii ya kukuza na kuzuia inaboresha udhibitisho uliokuwepo wa kwanza kwa wasiwasi mkubwa kwa madawa na kuchochea yanayohusiana na dawa. Matokeo ya kuzuia na matibabu hujadiliwa.
Mfano wa kuunganika wa neurodevelopment ya shida za utumiaji wa dutu
Ulevi wa dawa za kulevya ndio shida kuu ya neuropsychiatric inayoathiri jamii leo. Gharama za kijamii, matibabu na uchumi ni kubwa, na matumizi ya dawa zinazochangia 12% ya vifo ulimwenguni [1] na kugharimu serikali ya Amerika peke yake wastani wa dola bilioni 400 kwa mwaka [2-3].
Kwa sababu ni wachache tu wa watu ambao hujaribu dawa za dhuluma huendeleza shida ya utumiaji wa dutu hii (SUD), majaribio yamefanywa kubaini sifa za ugonjwa wa neurobiolojia. Dhana moja iliyodhaniwa kwa muda mrefu ni kwamba kuongezeka kwa hisia huonyesha upotovu wa mazingira katika mfumo wa dopamine ya mesolimbic [4]. Bado kujadiliwa ni ikiwa ni nini ujangili huu unajionyesha kama kupungua kwa shughuli za dopamine, kama katika mchakato wa mpinzani na mifano ya upungufu wa tuzo [5-6], au kuongezeka kwa shughuli za dopamine, kama katika mifano ya uhamasishaji [7-8]. Mfano wa sasa wa neurodevelopmental unajumuisha kila moja ya huduma hizi. Inatambua jukumu la shughuli za hypo- na hyper katika mifumo ya dopamine ya mesolimbic, na inaelezea jinsi kila mmoja inaweza kutamkwa kwa watu walio hatarini.
Kama ilivyo muhtasari hapo chini, ushahidi wa kubadilisha kutoka kwa masomo ya vijana, watu wazima, na wanyama wa maabara unaonyesha kwamba vijana wanaoonyesha majibu ya dopamine kwa msukumo mkubwa wa kihemko wanakabiliwa na uwezekano wa kujiingiza katika tabia mbali mbali za msukumo, za kutafuta thawabu. Ingawa tabia hizi hapo awali zinaweza kulenga athari tofauti ambazo sio za madawa ya kulevya, uanzishaji wa matumizi ya dawa za kulevya unasababisha kurejeshwa kwa dopamine iliyoelekezwa kwa tabia zinazohusiana na dawa, na kusababisha hali ya dawa na usikivu. Athari hizi zinaongeza majibu ya dopamine ya ubongo kwa dawa na dutu zinazoendeshwa na dawa za kulevya, na hivyo kuongeza umakini wa makini wa watu walioko hatarini kwenye athari hizi na kupata dawa. Kwa sababu vitu visivyo vya dawa vilivyo na dawa wakati huo huo vinahusishwa na majibu ya chini ya dopamine, matokeo ya jumla ni repertoire nyembamba ya tabia, kuweka hatua ya kuchukua dawa za kulevya za mara kwa mara na SUD.
Mfano huu unawakilisha kuondoka kutoka kwa nadharia moja ya nadharia za unyanyasaji wa dawa za kulevya (Meza 1). Kwa kuingiza uanzishaji wa hypo- na hyper-dopamine, na kuchanganya hii na sababu zinazoweza kutabiriwa, mfano wa sasa wa neurodevelopmental hutoa uhasibu kamili wa mchakato wa ulevi. Pia, tunapendekeza, kuwekewa nafasi nzuri ya kuarifu maendeleo ya mikakati madhubuti ya matibabu.
Kuongeza msukumo wa kutafuta msukumo haraka na mwitikio wa dopamine kabla ya matumizi ya dawa
Mfululizo wa hivi karibuni wa uchunguzi wa upitishaji, mapacha, na uchunguzi wa muda mrefu umeunga mkono hitimisho thabiti linaloshangaza: SUD nyingi nyingi zinaonyesha matokeo ya mwenendo 'wa kutofautisha' ulioonyeshwa na utaftaji wa hatari, ujamaa wa kijamii, na mwelekeo wa kupinga utotoni na ujana.9-19]. Michakato ya kimsingi iliyo msingi wa utabiri huu hufikiriwa kuwa ni pamoja na unyeti mwingi wa malipo na malipo ya adhabu, kwa mtiririko huo [20-22]. Kwa mfano, vijana wenye sifa kubwa za nje hufanya uchaguzi wenye hatari, wanapendelea tuzo za kiwango cha juu hata wakati hasara ni kubwa [23-25].
Tofauti za mtu binafsi katika utumiaji wa dutu pia zinaonekana katika wanyama wa maabara, na sio wote huendeleza tabia za kujisimamia kihalisi [26]. Moja ya utabiri ulioelezewa zaidi wa uwezekano wa kupata dawa za kujisimamia ni tabia kubwa ya kuchunguza mazingira ya riwaya [26-29]. Miongoni mwa wanyama hao ambao hujipatia udhibiti wa dawa za kulevya, kifaa kidogo tu kitabadilika kwa matumizi ya lazima, kama inavyofafanuliwa na utayari wa kufanya kazi zaidi kwa dawa hiyo, kuvumilia matukio ya kupindukia kuipata, na kuendelea kutafuta dawa kwa muda mrefu zaidi kuliko wastani [30-31]. Panya hizi za "kulazimisha" kutumia dawa za kulevya zinatofautishwa na upendeleo wa hali ya juu na aina za msukumo, kama vile kujibu mapema [32].
Tabia za tabia zinazotabiri tabia ya utumiaji wa dawa zinashabihiana na tabia ya kujihusisha na msukumo mwingine wa kuridhisha na tofauti za mtu binafsi katika mwitikio wa seli ya dopamine. Katika panya, risasi dopamine ya seli ya juu kwa msingi na kutolewa kwa kukabiliana na changamoto anuwai kutabiri uchunguzi mpya wa riwaya [29,33], kulisha sukari zaidi [29,34], kujifunza zaidi ya motisha [35], na upatikanaji wa haraka zaidi wa usimamizi wa dawa za kulevya [4,29,36-38]. Uthibitisho ni zaidi ya uhusiano wa kawaida. Wagonjwa wa dopamine huongeza majibu mapema wakati wa vipimo vya usukumo na tabia mbali mbali za tabia zinazotegemea kutafuta zawadi ikiwa ni pamoja na kutafuta madawa ya kulevya (Box 1).
Box 1
Dopamine na thawabu
Uchunguzi wa wanyama unaonyesha kuwa tabia hatari, za kutafuta thawabu zinaathiriwa na dopamine. Vipengele tofauti vya tabia hizi vinaweza kutengwa. Kilichojifunza vizuri ni utayari wa kukaribia na kuendeleza juhudi kupata thawabu, tabia ambazo zinaathiriwa sana na uwasilishaji wa dopamine katika striatum ya ventral, amygdala, na cingate ya nje [7-8,39-44]. Dopamine pia inaathiri tabia ya kujibu mapema kwa visa vya ujira [45], kuonyesha athari katika hali [46], utayari wa kuvumilia kucheleweshwa kwa ujira mkubwa, kuonyesha athari katika gombo la amygdala na orbitofadalal [42-43,47], na ushiriki wa udhibiti wa mtendaji na kazi hiyo, kuonyesha athari katika gamba la mviringo [47]. Uzito wa ushahidi unaonyesha kuwa dopamine haihusiani sana na raha [7,48].
Kwa wanadamu pia tofauti za mtu binafsi katika tabia za nje zinaweza kuhusishwa na tofauti za mwitikio wa dopamine. Katika watu wazima wenye afya njema, mwitikio mkubwa wa dopamine hubadilika hutofautiana na kutafuta ujinga [49-50] na tabia zingine zinazohusiana na msukumo [50-52]. Katika masomo ya fMRI, matokeo sawa yanaonekana. Huku majibu zaidi ya mshikamano kwa malipo ya pesa, ndivyo tabia ya tabia hatari [53-55]. Kuongezeka zaidi kwa majibu ya matarajio ya ujira wa pesa, ni juu alama za majibu chanya [56]. Ukiwa na mwitikio mkubwa wa mshikamano wa picha zilizochorwa na picha mbaya, uwezekano mkubwa wa couns hizi zitachaguliwa miezi miwili baadaye [57]. Na zaidi majibu ya striatal kwa picha za chakula na ngono, ndivyo kuongezeka kwa uzito na shughuli za ngono zifuatazo miezi sita baadaye [58].
Vyama vya hapo juu kwa wanadamu vinadhaniwa kuonesha athari za usumbufu tangu kudadisi maambukizi ya dopamine hubadilisha michakato mingi sawa [59-61]. Uwasilishaji wa dopamine husababisha usumbufu wa utendaji wa corticostriatal [62], kanuni ya juu na chini ya cortex na uwezo wa zawadi zinazohusiana na tuzo ili kuamsha striatum [63-64]. Athari hizi za neurophysiological zinahusishwa na tabia iliyopungua ya tabia ya kujibu tuzo za kibinafsi [65-67], na hamu ya kupungua ya kudumisha juhudi kupata thawabu, pamoja na pombe [68], tumbaku [69] na pesa [70]. Kazi ya dopamine iliyoinuliwa, kwa kulinganisha, inaongeza uwezo wa njia zinazohusiana na tuzo za kuongoza uchaguzi wa tabia [65], inapunguza uwezo wa kutofautisha kati ya tuzo za juu na za chini [71], na husababisha kupunguzwa kwa kasi ya kidunia, aina ya msukumo ulioelezewa na upendeleo kwa tuzo ndogo zinazopatikana mara moja zaidi ya zile kubwa zaidi, za mbali zaidi [72]. Katika idadi ya watu wa kliniki, wagonjwa wenye ugonjwa wa akili - wanaochukuliwa kama ugonjwa wa hyper-dopamine - wana viwango vya juu sana vya shida za utumiaji wa dutu hii [73] wakati wale walio na ugonjwa wa ugonjwa wa Parkinson, ikiwa kuna chochote, walipungua viwango vya unywaji wa dawa za kulevya [60]. Hakika, kuwatibu wagonjwa wa Parkinson dawa za dopamine za agonist zinaweza kusababisha ugonjwa wa dysregulation unaoonyeshwa na shida kadhaa za udhibiti wa msukumo, pamoja na kamari ya ugonjwa wa kiini, ujinsia na unyanyasaji wa madawa ya kulevya [60].
Swala ya Hyper- na hypo-dopamine kufuatia kuanzishwa kwa matumizi ya dawa za kulevya
Mara tu utumiaji wa dawa unapoanza, athari zingine zinaweza kuhisiwa; yaani, dozi za chini zisizo na ufanisi sasa zinaweza kutoa majibu na kipimo kizuri cha hapo awali kinapata majibu makubwa. Katika wanyama wa maabara, regimens za mara kwa mara za utawala wa dawa zinaweza kusababisha kuongezeka kwa kasi kwa tabia ya kuhamasisha tabia ya dawa, utayari mkubwa wa kudumisha juhudi kupata thawabu ya dawa, na kutolewa kwa dopamine iliyosababishwa na dawa zaidi.7-8].
Masharti yanayowezekana ya kukuza uhamasishaji yanafanana na mifumo ya utumiaji wa dawa za mapema kwa wanadamu: mfiduo wa wastani wa kipimo kirefu na kipimo kilichochukuliwa siku kando mbele ya ushawishi wa mazingira sawa. Wakati hali hizi zimeelekezwa katika utafiti wa wanadamu, uhamasishaji unaosababishwa na dawa umeonyeshwa ikiwa ni pamoja na kutolewa kwa dopamine iliyosababishwa na dawa za kulevya na athari kubwa za kuwapa nguvu [74-76]. Hii imebainika, hata chini ya masharti haya, sio masomo yote yanaonyesha majibu uliodhabitiwa. Katika panya, uhamasishaji una uwezekano mkubwa wa kukuza katika zile zinazoonyesha hali ya juu kwa mazingira ya riwaya [27,33]. Kwa wanadamu, uhamasishaji wa dopamine ulikuwa mkubwa zaidi kwa wale walio na alama nyingi za juu za kutafuta alama [74].
Utawala unaorudiwa wa dawa pia unaweza kusababisha athari za hali; yaani, kusisimua kwa mazingira na dawa hiyo kunaweza kuleta athari nyingi sawa na dawa yenyewe, pamoja na uanzishaji wa tabia, kutolewa kwa dopamine na kutafuta zawadi [77-81]. Masharti bora ya kutoa athari hizi zilizo na masharti ni sawa na yale ya kukuza hisia. Kwa kuongeza, tofauti za mtu binafsi zinaonekana pia [82]. Mwishowe, riwaya nyingi zinazochunguza panya zinahusika zaidi na tabia ya cocaine, na zinahusika zaidi na kurudishwa kwa cue-ikiwa kwa utaftaji wa madawa ya kulevya kufuatia utaratibu wa kutoweka [83].
Kwa wanadamu pia, vidokezo vilivyowekwa na matumizi ya madawa ya kulevya vinaweza kupata athari nyingi kama hizo, pamoja na utaftaji wa malipo zaidi [84], upendeleo wa mahali pa kupendeza [85-86];87], na uanzishaji wa njia dopamine [88-89]. Tofauti za mtu binafsi katika dopamine ya cue-ikiwa88] na majibu ya kutamani yanaonekana [21], na ushahidi fulani unaonyesha kuwa hii inaweza kuonyesha tabia [21].
Athari zilizosababishwa na cue zinaonekana kuwa alama sana katika masomo yaliyo hatarini kwa madawa ya kulevya. Katika wanywaji wakuu walio hatarini kwa shida za matumizi ya pombe, tabia zinazohusiana na vileo huleta ishara ya elektroencephalogram (EEG) P300, index ya usisitizo wa motisha [90]. Katika masomo ya fMRI, vijana wanaovutia zaidi huonyesha majibu zaidi kwa arifa ya malipo ya pesa kuliko masomo ya udhibiti wa hali ya hewa [54]. Vivyo hivyo, ikilinganishwa na udhibiti wa afya, masomo ambayo yana historia ya familia ya shida za matumizi ya pombe yanaonyesha majibu makubwa kwa tabia zinazohusiana na pombe kwenye mkusanyiko wa kiini na mambo mengine ya mzunguko wa mesocorticolimbic [91-93]. Kwa kweli, katika utafiti mkubwa wa wanywaji wazito (n = 326), shida ya utumiaji wa vileo, ndivyo harakati za dhuluma zinavyozidi [94-95]. Mwishowe, ushahidi wa awali unaovutia unaonyesha kuwa ladha ya chini ya bia husababisha majibu muhimu ya dopamine kwa washiriki walio na historia ya familia ya shida za unywaji pombe, lakini sio kwa wanywaji hatari wa chini [96].
Uwepo vs. kukosekana kwa tabia na muktadha unaohusiana na dawa kunaweza kurekebisha utayari wa kujibu matukio mengine [76,97-99]. Ikiwa thawabu ya asili imewasilishwa mahali palipowekwa paili hapo awali na dawa, mnyama ataonyesha ushiriki uliohamasishwa na thawabu hii ya asili [82,100]. Ikiwa, kawaida, tabia za dawa zinawasilishwa kwa kushirikiana na uwezekano wa kupokea madawa ya kulevya, tabia za kutafuta dawa zinatekelezwa [77,81,101]; ikiwa dawa hiyo inasimamiwa, usemi wa dopamine [101] na uhamasishaji wa tabia unawezeshwa [102-103]. Kinyume chake, vidonda vilivyooanishwa waziwazi na kukosekana kwa thawabu ya dawa vinaweza kuwa na athari za kinga, kupungua kwa dopamine kutolewa [104], uanzishaji wa tabia [97,102-103,105-106] vile vile kuchukua dawa za kulevya na kurudishwa tena [107-108].
Madhara ya kuchochea waziwazi kwa kutokuwepo kwa tuzo ya dawa hayasomiwi vizuri kwa wanadamu. Walakini, ushahidi wa hivi karibuni unaonyesha kuwa michakato ya kuzuia inaweza kuhusika. Kwa mfano, wakati wavutaji sigara wasio wategemezi walipowasilishwa na visa vya sigara, alama za kutamani ziliongezeka sana juu ya msingi wa msingi; uwasilishaji wa picha zilizochorwa wazi na kukosekana kwa sigara, kwa kulinganisha, kupungua sana kutamani chini ya msingi [109]. Ushuhuda wa athari hizi zilizopungua zinaweza kuonekana katika ubongo pia. Masomo yanayohatarisha kwa kiwango kikubwa ambao wameanza matumizi ya dutu huonyesha majibu madogo ya EEG P300 kwa chanya hasi zisizo na dutu kama vile erotica kuliko huduma zinazohusiana na dawa [90]. Masomo ya fMRI yanaunga mkono hitimisho moja: ikilinganishwa na udhibiti wa afya, masomo yaliyo hatarini yanaonyesha majibu madogo ya mshikamano kwa tabia mbali mbali zisizo za dawa, labda haswa zile zilizo na mshono wa chini [110-112; tazama, 55].
Uwepo vs. kukosekana kwa tabia zinazohusiana na dawa kunaweza pia kuathiri utayari wa seli za dopamine kujibu kwa wanadamu. Kwa mfano, wakati watumiaji wa dawa za kichocheo wasio tegemezi waliingiza cocaine mbele ya vitu vinavyohusiana na dawa (kuzamishwa katika hali ndogo ya kawaida ya kuandaa na kuvuta poda ya cocaine) [113], historia kubwa zaidi ya utumiaji wa dawa za kuongeza nguvu, ndivyo majibu ya dopamine ya droamini yanayosababishwa na dawa. Kwa kulinganisha, kwa watumiaji wa kichocheo wasio tegemezi walijaribiwa kwa kukosekana kwa ushawishi unaohusiana na madawa ya kulevya, historia kubwa ya utumiaji wa dutu hii ilihusishwa na majibu madogo ya dopamine yaliyosababishwa na madawa [114] (Kielelezo 1). Tafsiri moja ya matokeo haya ni kwamba kukosekana kwa dalili zinazohusiana na dawa dampens dopamine reac shughuli ya seli (Kielelezo 2).
Kwa pamoja, tafiti zilizo hapo juu zinaonyesha kuwa maambukizi ya dopamine ya chini kwa kukosekana kwa dalili zinazohusiana na dawa zinaweza kusababisha michakato miwili. La kwanza ni mchakato wa kupita kiasi ambapo maambukizi ya dopamine ni ya chini ikilinganishwa na majibu yanayoonekana wakati tabia za dawa zinakuwapo. Ya pili ni mchakato unaotumika, unaoonyesha kizuizi kilicho na masharti (Box 2). Kwa kuongezea, sio tu hizi ambazo haziwezi kupeana dawa za kulevya katika kipindi cha shughuli za chini za dopamine na motisha, ukosefu wao wa kuvutia hauwezi kushindana na kuvuta kwa vidokezo vilivyowekwa-dawa. Athari hizi pia zinaweza kuwa na athari kwa tabia wakati wa kujiondoa, na, kwa kweli, uwekaji ulioinuliwa wa kutafuta na kutumia dawa wakati katika uondoaji wa dawa unaweza kuonyesha michakato sawa. Kama vile majimbo ya kunyimwa yanaweza kuongeza thamani ya motisha ya vitu vya malipo ya asili, kama vile chakula [116], ushahidi wa kulazimisha unaonyesha kwamba utaftaji wa dawa za kulevya wakati wa kujiondoa kwa madawa ya kulevya unaweza pia kuashiria msukumo mkubwa wa motisha wa dawa za kulevya badala ya kujiepusha na kujiondoa [117-119]. Kwa hivyo, matumizi ya dawa za kulevya wakati wa kujiondoa kunaweza kuonyesha mambo ya athari chanya badala ya michakato mibaya ya kuimarisha. Kwa njia hizi, kumbukumbu ambazo hazijarejelewa na dawa zinaweza kuwa muhimu kwa maendeleo ya huduma mbili zinazozunguka za SUD: kupunguka kwa maendeleo kwa faida zinazohusiana na madawa ya kulevya na kuchukua dawa za kulevya na riba iliyopungua ya kufuata malengo yasiyokuwa ya madawa ya kulevya yanayofaa kufanikiwa.
Box 2
Mazao ya mazingira na thawabu
Fikiria unaenda juu ya kilima mwinuko. Ikiwa uzoefu wa zamani umefundisha kwamba thawabu ya kuvutia iko juu, motisha yako ya kuendelea itakuwa kubwa, na dalili zinazoonyesha kuwa thawabu inayokuja itakuza na kudumisha kiendesha chako. Mataifa haya ya motisha yanahusiana sana na mabadiliko katika maambukizi ya dopamine; yaani, muktadha wa pauni huongeza utayari wa seli za dopamine kupasuka kwa moto kwa kujibu cheni zenye wokovu kamili [44,98,115]. Kwa kulinganisha, mazingira yaliyowekwa wazi na kukosekana kwa thawabu yanaweza kupata mali ya kizuizi kilicho na hali [99] na uwezo wa kuzuia utayari wa dopamine kikamilifu na uwezo wa kujibu tuzo na zawadi zinazohusiana na thawabu [76,104]. Pamoja, mchanganyiko huu wa athari hutoa mapendeleo madhubuti kwa mazingira na mazingira ya pa-dawa, huwaongoza watu mbali na shughuli na hafla zisizo na dawa.
Tafiti mbili za hivi karibuni zinaonyesha kwamba masomo ambayo yapo katika hatari kubwa kwa SUDs yanaweza kuhusika na athari hizi (Kielelezo 3). Kwanza, majibu ya dopamine ya juu yalionekana kwa watumiaji wa dutu isiyo na nguvu katika hatari kubwa ya ulevi, ikilinganishwa na watumiaji wa hatari ndogo, walipopimwa na dalili za madawa ya kulevya (pombe iliyoingizwa na kinywaji cha kinywaji, harufu, ladha na mguso) [120]. Pili, na kwa kutofautisha, kutolewa kwa dopamine ya kipekee kulizingatiwa kwa watumiaji wa dutu isiyo na nguvu katika hatari kubwa ya ulevi wakati walipopimwa bila tahadhari za dawa za kulevya zipo (dVidonge -amphetamine vilivyofichwa kwenye nondescript gelcaps) [114]. Katika masomo haya yote mawili, tofauti za kikundi ziliendelea baada ya kudhibiti matumizi ya dutu hii ya maisha. Kwa kweli, katika watumiaji hawa walio katika hatari kubwa, majibu ya dopamine kwa kukosekana kwa tabia zinazohusiana na dawa yalikuwa chini sana kuliko yale yaliyoonekana katika masomo hatari ya chini yanayofanana na historia ya utumiaji wa dawa za kulevya [114]. Uchunguzi kama huo unaongeza uwezekano kwamba, katika idadi hii ya watu walio katika hatari kubwa, kudhibiti hali juu ya kukabiliana na thawabu kunakua haraka au kwa kupanuka zaidi. Pamoja, matokeo yaliyopitiwa hapa yanaonyesha kuwa mchanganyiko wa uhamasishaji uliosababishwa na dawa, hali, na tofauti za mtu binafsi katika athari hizi zinaweza kujaa vijana walio katika hatari ya matumizi ya dawa za kulevya zinazoendelea, kuweka hatua kwa SUD.
Matokeo ya kuzuia na matibabu
Tofauti na maoni ya sababu moja ya ulengaji ambao unazingatia uwezeshaji wa hyper- au hypo-mesolimbic dopamine, mfano wa kupendekezwa uliochanganywa hapa unachanganya sifa zote mbili, na hivyo kutoa nafasi ya kuanzia ya riwaya ya mikakati ya kuingilia kati, pamoja na kuzuia (Box 3). Kazi ya hivi karibuni inatoa sababu ya matumaini. Kwa mfano, kuwatenga vijana waliopewa mafunzo ya kudhibiti msukumo huonyesha shida chache za utumiaji wa dutu wakati wa kufuata miaka miwili [129].
Box 3
Dopamine na tabia isiyo na msukumo
Urafiki kati ya tabia isiyo na msukumo, kutolewa kwa dopamine iliyoinuliwa, na uwezekano mkubwa wa unyanyasaji wa dawa za kulevya zinaweza kuenea kwa vizazi vyote. Mbali na uenezi kupitia sifa za kupandikiza, panya ambazo hazina nguvu zinaonyesha utunzaji mdogo wa mama [121], ikisababisha msukumo mkubwa, malipo ya hisia za ujasusi, kutolewa kwa dopamine, na kujitawala kwa madawa ya kulevya katika watoto wao [122-124]. Katika mazingira ya asili, wanyama hawa wanaweza kuwa na uwezekano mkubwa wa kuwasiliana na matukio mabaya. Haya mafadhaiko pia husababisha kutolewa kwa dopamine, na inaweza kusababisha uhamasishaji wa muda mrefu wa tabia na dopaminergic kwa madawa ya unyanyasaji [125-127], kuzidisha tabia zaidi ya zilizokuwepo. Athari zinazofanana zinaweza kutokea kwa wanadamu pia. Kwa kweli, watoto wanaokua katika familia zilizo na tabia ya nje wako katika hatari kubwa ya kufadhaika, kiwewe na kupuuzwa, zinawaweka katika hatari kubwa zaidi kwa SUDs [128].
Inabakia kuwa ya kufikiria ikiwa michakato iliyoelezewa hapo juu (sifa za nje, mabadiliko ya hyper- na kazi ya hypo-dopamine) zinafaa mara tu ulevi mbaya ukitokea. Kwa upande mmoja, tabia zinazohusiana na madawa ya kulevya huwa zinachochea harakati za kuwashawishi watu walio na mazoea ya sasa, uanzishaji huu ni mkubwa kuliko ule unaonekana katika udhibiti mzuri, na tofauti za mtu binafsi katika ukubwa wa majibu ya doketi za dua za dopamine zinazohusiana na kutamani [76]. Kulingana na uchunguzi huu, tunapendekeza kuwa mapema mapema kukataa usafirishaji wa dopamine kama lengo la matibabu.
Wakati huo huo, watu wenye SUDs za sasa pia wanaripotiwa kupungua kutolewa kwa dopamine ya striatal, ikilinganishwa na udhibiti wa afya, wanapopingwa na amphetamine [61]. Pointi mbili ni za kuvutia hapa. Kwanza, katika yote ila moja ya masomo haya [130], amphetamine ilisimamiwa bila kero zinazohusiana na dawa zilipatikana (Box 4). Pili, sio watu wote wenye SUDs za sasa wanaonyesha kupunguzwa kwa dopamine ya amphetamine wakati wa kupimwa wakati wa majaribio ya kukosekana kwa vitu vilivyo na dawa. Jibu hili la kutofautisha linaonekana kuwa na umuhimu wa kliniki: takriban 50% ya masomo ambayo yanaonyesha jibu la kawaida la dopamine chini ya hali hizi pia ni wajibu bora kwa matibabu ya msingi ya tabia ya kuimarisha, kuongeza uwezekano wa kushangaza kwamba wagonjwa ambao wanaweza kuelezea majibu ya dopamine kwenye kukosekana kwa tabia zinazohusiana na dawa pia ni bora kujifunza tabia mpya zinazohusiana na thawabu [138-139]. Bado haijulikani wazi ikiwa kutolewa kwa dopamine iliyoonekana katika wagonjwa wengine hutegemea dutu huonyesha kutokuwepo kwa njia zinazohusiana na madawa, hatari ya kutofautisha ya athari za neurotoxic za dhuluma kubwa, tabia iliyotangulia, dopamine D2 kabla na ya recaptor ya post-synaptic. -sensitivity, au mchanganyiko fulani wa mambo haya. Bila kujali, Martinez na wenzake [138] iligundua kushangaza kuwa watu hawa wanaweza kuonyesha biomarker inayoonyesha kuwa wangefaidika vyema na matibabu ya kitabia ikiwa wangetibiwa na mawakala ambao huongeza kazi ya dopamine ya presynaptic, kama L-DOPA [140].
Box 4
Dopamine na "tabia ya kulevya"
Ushahidi wa majibu uliodhabitiwa ya dopamine mbele ya tabia zinazohusiana na madawa ya kulevya umeonekana mara kwa mara kwa watu wenye 'tabia mbaya'. Ikilinganishwa na udhibiti wa kiafya, watu walio na 'tabia mbaya' inayohusiana na dutu hii (Njia ya Kamari ya Patholojia, Matatizo ya Kula kwa mwili) huonyesha ushahidi wa majibu ya dopamine inayozidi kuongezeka kwa chakula, tuzo za pesa na vidonge vya amphetamine visivyo na usawa [131-134; tazama, 135]. Kadiri kutolewa kwa dopamine kunavyosababisha, shida zaidi za kliniki [132,134,136-137]. Kutolewa kwa dopamine ya chini hakujaripotiwa katika idadi hii ya watu. Walakini, fMRI ya kisaikolojia ya fasihi ya kamari inaripoti kuongezeka na kupungua kwa uharamia, na majibu haya tofauti yanaonekana kuonyesha kwa kiwango kikubwa uwepo vs. kukosekana kwa utaftaji unaohusiana wa kamari [76].
Mikakati mingine ya matibabu ya msingi wa dopamine pia iko chini ya maendeleo. Dopamine D1 na D2 receptor ligands zimeonyesha ufanisi mdogo lakini wapinzani wa receptor wa D3 wameonyesha uwezo mzuri [141]. Subtypes zingine za receptor (D4, D5) bado hazijachunguliwa. Mwishowe, kwa kuwa walevi wanaonekana kupata uzoefu wa dopamine katika kujibu tabia na dawa wakati dawa hizo hazipo, modulators za dopamine zinaweza kutoa matibabu ya riwaya sanjari na mfano wa sasa. Pendekezo ni kwamba misombo hii itapunguza kuongezeka kwa dopamine ambayo inarudisha utaftaji wa dawa za kulevya bila kupuuza usafirishaji wote wa dopamine na kutoa upotezaji wa riba inayopatikana.142].
kuhitimisha hotuba
Mfano wa sasa unachanganya mtazamo wa neurodevelopmental na ushahidi kwamba uwepo vs. kukosekana kwa tabia zinazohusiana na madawa ya kulevya kunaweza kudhibiti kufanya kazi tena kwa dopamine, kuelekeza michakato ya motisha na kuweka hatua ya hatua kwa hatua ya matumizi ya dawa za kulevya na SUD. Mtazamo huu uliojumuishwa unaonyesha ahadi ya kuongoza mikakati ya kuzuia uingiliaji mapema, na inashauri kwamba mwelekeo mzuri wa njia za riwaya za dawa inaweza kuwa kutengeneza misombo inayokuza uwezo wa kuendeleza masilahi ya shughuli zisizo za dawa. Kuimarisha rufaa ya malengo haya kunaweza kusaidia wale walio na SUDs kuachana na tabia zinazohusiana na dawa za kulevya na kuhudhuria bora kwa zile muhimu kwa maisha yenye afya.
Mambo muhimu
- Matumizi ya kulevya mara nyingi huhifadhiwa na tabia ya shida katika utoto
- Kukosekana kwa nguvu kunaweza kuonyesha majibu yaliyo dopamine kwa matukio muhimu
- Madawa ya kulevya huibu majibu ya dopamine, inaelekeza tabia haswa kwa madawa ya kulevya
- Matukio yasiyokuwa ya madawa ya kulevya huwa dhaifu, na kukosa uwezo wa kuamsha dopamine
- Masilahi yaliyotengwa yanaendeleza, kuweka hatua ya matumizi ya dawa za kulevya na madawa ya kulevya mara kwa mara
Shukrani
Uhakiki huu uliwezekana kutoka kwa ruzuku kutoka Taasisi za Canada za Utafiti wa Afya (MOP-36429 na MOP-64426, ML) na Taasisi za Kitaifa za Afya (DA09397, PV).
Maelezo ya chini
Kanusho la Mchapishaji: Huu ndio faili ya PDF ya maandishi yasiyotarajiwa ambayo yamekubaliwa kwa kuchapishwa. Kama huduma kwa wateja wetu tunawasilisha toleo hili la awali la maandishi. Kitabu hiki kitashirikiwa kuchapishwa, kuchapisha, na kuchunguza uthibitisho uliofuata kabla ya kuchapishwa kwa fomu yake ya mwisho inayofaa. Tafadhali kumbuka kuwa wakati wa makosa ya mchakato wa uzalishaji yanaweza kugunduliwa ambayo yanaweza kuathiri maudhui, na kukataa kisheria kwa kila kisheria inayohusu.
Marejeo