Kupoteza dalili ya dopamini ya phasic: alama mpya ya kulevya (2014)

abstract

Je! Dopamine inachukua jukumu gani katika ulevi? Swali hili limekuwa mstari wa mbele katika utafiti wa madawa ya kulevya katika miongo nne iliyopita. Katika kipindi hiki cha wakati huu, tafiti nyingi zimeathiri maambukizi ya dopamine ya mesolimbic na nigrostriatal katika athari za thawabu za dawa za psychostimulant na athari za dawa zilizo na masharti. Sambamba, nadharia kadhaa za kawaida za madawa ya kulevya zilizo dopaminergic, ambazo zinadai kwamba maambukizi ya dopamine katika hali ya ndani na / au dri ya dorsal ni muhimu kwa ulevi wa psychostimulant ^1-5, wameibuka. Nadharia hizi zilitokana na tafiti zilizotumia lesion, duka la dawa receptor na mbinu zisizo na maumbile ambazo hazina azimio la muda la kutathmini jukumu la maambukizi ya dopamine ya haraka ya phasic, ambayo ni muhimu ili ujifunze ujifunzaji ⁵, katika mifano ya wanyama wa ulevi wa psychostimulant. Maendeleo ya skanning ya haraka katika vivo voltammetry kupima kutolewa ndogo ya pili ya phosic dopamine na maendeleo ya baadaye ya microsensors sugu ⁶ kuamua kushuka kwa thamani kwa kutolewa kwa neurotransmitter katika tabia ya panya kwa muda kumeruhusu Willuhn et al. ⁷ kushughulikia swali hili.

Katika utafiti uliopita ⁸, kikundi cha utafiti kilitumia njia sugu isiyo na kipimo ya microsensor kujaribu utabiri fulani wa nadharia ya msingi wa densi ya densi ya dopamini ⁵, ambayo inasema kwamba udhibiti wa dopamine ya utawala wa kibinafsi wa coca hubadilika kutoka kwa hali ya ndani hadi kwa dorsal striatum kwa wakati. Waligundua kuwa katika harakati za ndani za panya zilizofunzwa kujisimamia cocaine kwa saa ya 1 kwa siku (hali ya ufikiaji mdogo) ishara ya phasic dopamine mara tu baada ya vyombo vya habari vya sindano ya cocaine kuwa juu wiki ya 1 kuliko wiki 2 na 3 . Kwa kulinganisha, ishara ya dopamine ya phasic haikuzingatiwa katika dorsal striatum wiki 1 lakini iliibuka wakati wa wiki 2-3. Hizi data inasaidia nadharia dopamine makao tabia ya kujifunza tabia ya nadharia.

Katika utafiti wa sasa, Willuhn et al. ⁷ ilijaribu zaidi nadharia hii yenye ushawishi kwa kutumia utaratibu wa kujisimamia wa kibinafsi ambao panya hupewa ufikiaji wa kupikia wa cocaine (masaa ya 6 au zaidi kila siku) huongeza au kuongeza ulaji wao wa cocaine kwa wakati. Utaratibu huu unadhaniwa kuwa mfano wa mpito kutoka kwa matumizi ya muda mfupi, matumizi ya dawa kidogo hadi kwa matumizi ya dawa nyingi kwa wanadamu ⁹. Utabiri wa moja kwa moja itakuwa kwamba, kwa utaratibu wa kuongezeka-ufikiaji, ishara ya phasic dopamine itahamisha 'mapema' kutoka ventral hadi dorsal striatum. Matokeo ya utafiti wao, hata hivyo, yalipingana na utabiri huu.

Waandishi waliingiza electrodes voltametric ndani ya cyri striatum (nucleus inakusanya mkoa wa msingi) na dorsal striatum (dorsolateral mkoa) ya panya. Kisha waliwazoeza kwa wiki ya 1 kupata pua (majibu ya muendeshaji) kwa cocaine ya ndani wakati wa vipindi vifupi vya masaa ya 1; infusions za cocaine zilioanishwa na picha ya 20-pili ya mwanga. Wakati wa wiki zilizofuata za 3, panya zilipewa kupanuliwa, ufikiaji wa kila siku wa 6-cocaine kila siku. Wakati wa majuma haya ya 3 waandishi walipima ishara ya phasic dopamine mara moja baada ya majibu ya pua. Ishara ya dopamine ya phasic inafikiriwa kuonyesha hali ya majibu ya dopamine kwa tabia zinazohusiana na dawa ⁶.

Wiki ya 1, waandishi waliona ishara ya phasic dopamine katika striatum ya ventral mara baada ya pua-poke iliyoimarishwa; ishara hii ilipungua hatua kwa hatua wakati wa wiki 2 na 3. Takwimu zinathibitisha na kupanua matokeo yao ya awali ya panya waliopewa ufikiaji mfupi wa cocaine ⁸. Walakini, tofauti na matokeo yao ya awali ya ishara ya dasiti dopamine katika hali ya dorsal wakati wa ufikiaji mfupi wa cocaine, wakati wa ufikiaji wa muda wa ishara ya phasic dopamine iliibuka dhaifu wakati wa wiki ya pili na kutoweka kabisa wakati wa wiki ya tatu (Kielelezo 1). Takwimu hizi zinaonyesha kwamba upotezaji wa ishara ya phasic dopamine katika hali ya ndani lakini sio drial drial inatabiri kuongezeka kwa ujasusi wa tumbaku.

  

Kielelezo 1

Kulinganisha katika uchunguzi wa vivo wa mabadiliko ya dopamine ya phasic na Willuhn et al.7 na utabiri wa nadharia tatu maarufu za ulevi kwa neurotransization ya phasic dopamine wakati wa kuongezeka kwa utawala wa cocaine.

Waandishi waliunga mkono zaidi hitimisho hili na baada ya hoc inachambua data kutoka kwa utafiti wa sasa na wa upatikanaji ⁷ na utafiti uliopita wa ufikiaji mfupi ⁸, ikionyesha kuwa upotezaji wa ishara ya phasic dopamine katika hali ya ndani lakini sio dorsal drial inahusishwa na kuongezeka kwa utawala wa kokaini, bila masharti ya upatikanaji wa kila siku. Kwa maneno mengine, hakukuwa na upotezaji wa ishara ya phasic dopamine kwa wakati katika panya kutoka kwa hali zote mbili za ufikiaji ambazo zilidumisha hali ya usalama wa cocaine wakati wa wiki ya 3. Msaada zaidi kwa hitimisho la waandishi ni uchunguzi unaochochea kwamba sindano za kimfumo au za ndani za L-DOPA, mtangulizi wa dopamine, kupungua kwa hali ya kujitawala kwa kiwango cha cocaine hadi viwango vya 'kabla ya kuongezeka', na cha kushangaza, L-DOPA pia ilirudisha phasic dopamine ishara katika hali ya hewa ya ndani. Ikizingatiwa pamoja, matokeo yanaonyesha kwamba utawala wa kibinafsi wa kahawa ni kwa sababu ya kazi iliyoathirika ya dopamine ya densi, ambayo inaonyeshwa kwa upungufu wa ishara dasamine ya phasic katika mkoa huu wa ubongo. Matokeo yasiyotarajiwa ya Willuhn et al. ⁷ inaweza kuwa na maana kwa nadharia zote mbili za ulevi na matibabu ya ulevi wa cocaine.

Kuhusu nadharia za udadisi, hebu tuchunguze kiwango ambacho data ya sasa inaendana na madarasa matatu yenye ushawishi wa nadharia za udadisi: uhamasishaji wa motisha ³, kujifunza tabia ya kupita ⁵ mchakato wa mpinzani ¹⁰ (Kielelezo 1). Nadharia ya uhamasishaji wa motisho inabiri kuwa kuongezeka kwa ujasusi wa kahawa kunaweza kuhusishwa na majibu ya dopaminergic ya urefu wa hali ya juu kwa dhana zinazohusiana na madawa ya kulevya, udhibitisho ambao ni kinyume kabisa na Willuhn et al. data. Kama ilivyosemwa hapo juu, nadharia ya kujifunza tabia ya dopamini inayotegemea dopamini ⁵ inatabiri kwamba kuongezeka kwa utawala wa kahawa kunaweza kuhusishwa na majibu ya dopali ya dorsal striatum dopaminergic kwa athari zinazohusiana na dawa, utabiri huo haukuthibitishwa. Kwa kulinganisha, nadharia za mchakato wa mpinzani zinatabiri kwamba ufikiaji wa kupikia kwa kokeini na kuongezeka kwa ulaji wa madawa ya kulevya kutahusishwa kupungua kwa ishara ya phasic dopamine kwa sababu ya hali ya hypodopaminergic iliyosababishwa na dawa, na hivyo kusababisha kujiondoa kwa dysphoric ambayo inasababisha cocaine kutafuta kurejesha dalili za dopamine kuwa ya kawaida, viwango vya madawa ya kulevya ^{10, 11}. Walakini, ni mapema sana kutupia nadharia zozote hizi kwa msingi wa matokeo kutoka kwa Willuhn et al.: Utafiti wao ulipima tu sehemu moja ya maambukizi ya dopamine ya mapema, na tathmini zote zilikuwa na vikao vya kujisimamia vya kila siku.

Matokeo ya utafiti uliopo huinua maswali kwa utafiti ujao. Swali moja ni ikiwa ishara ya phasic dopamine inayoingia katika hali ya ndani na / au dorsal ingeibuka tena wakati wa kukomesha wakati mwitikio wa cocaine unapoendelea kuongezeka kwa muda. Swali lingine ni ikiwa upotezaji wa ishara ya ishara ya phasic dopamine ya ventral inaweza kutabiri kuongezeka kwa opiate (mfano, heroin) ya kujitawala. Kama ushahidi unaonyesha kwamba dopamine ya ndani haitoi jukumu muhimu katika kujitawala kwa heroin ¹², tunatabiri kuwa hii haiwezi kuwa hivyo.

Mwishowe, matokeo ya uchochezi ya usimamizi sugu wa L-DOPA yalionyeshwa na Willuhn et al. ⁷ inaweza kuwa na maana kwa maendeleo ya dawa za ulevi wa cocaine. Bado hakuna dawa inayokubaliwa na FDA ya ulevi wa kokaini. Walakini, tafiti kadhaa za kliniki zimependekeza kwamba matibabu ya badala ya agonist (mfano, amphetamine ya kuamuru ya dawa) hupunguza utumiaji wa kokaini haramu ¹³. Data ya Willuhn et al. ⁷ toa ushahidi wa ziada wa preclinical kwa utumiaji wa hali hii ya matibabu ya msingi wa agonist.

Kielelezo 1 Kulinganisha katika uchunguzi wa vivo wa mabadiliko ya dopamine ya phasic na Willuhn et al. ⁷ na utabiri wa nadharia tatu maarufu za udhuru wa ugonjwa wa neuropransization ya phasic dopamine wakati wa kuongezeka kwa utawala wa cocaine. Utabiri wa uhamasishaji wa uhamasishaji (shading ya bluu), nadharia za kujifunza (mwangaza wa rangi ya machungwa) na nadharia za mchakato wa upinzani (shading nyekundu), na mabadiliko ya daphamine ya phasic dopamine ya Willuhn et al. (turquoise shading, ujasiri hufuata) kwa hali ya hewa ya kupunguka (VMS, eneo la ubongo wa bluu na athari) na hali ya dorsolateral (DLS, eneo la ubongo nyekundu na athari). Ishara ya dopamine ya phasic imeunganishwa (wakati 0) juu ya majibu ya panya-kraftigare ya pua, ambayo husababisha uwasilishaji wa infusion ya cocaine iliyo na tundu-taa. Mafuta yote yanayohusiana na utabiri wa nadharia ni ya kusadifi, na athari za empirical ni mwakilishi wa matokeo ya Willuhn et al. Juu: wiki 1 ya ufikiaji wa saa-6 iliyopanuliwa kwa kujisimamia. Katikati: wiki 2. Chini: wiki 3. Mabadiliko ya dopamine yaliyoonekana katika VMS yanafanana sana na utabiri wa nadharia za mchakato wa mpinzani. CC, Corpos callosum. Katika uhamasishaji-motisha nadharia, madawa ya kuongeza madawa ya kulevya huongeza dopamine neurotransuction katika mfumo wa dopamine ya mesolimbic ambayo huonyesha usisitizo wa motisha kwa muktadha na tabia. Marekebisho ya kudumu ya madawa ya kulevya yanayodumu kwa muda mrefu katika mfumo wa dopaminergic hutoa athari ya kiwango cha juu kwa madawa ya kulevya na tabia zinazohusiana na madawa ya kulevya. ^2-4. Katika kujifunza-abiria nadharia, udhihirisho wa mara kwa mara wa madawa ya kulevya huongeza uwepo wa Pavlovia na usikivu wa nguvu kwa njia zinazohusiana na madawa ya kulevya kupitia vitendo katika hali ya ndani ⁴, dorsal striatum ¹⁴ au zote mbili ^{5, 15}. Usikivu ulioinuliwa hauelezeki kwa kushuka kwa thamani, na kusababisha matumizi ya dawa licha ya athari mbaya, mchakato uliochanganywa na mabadiliko ya dopamine-tegemeo ya ndani ya dopamine ya kudhibiti dhuluma juu ya utaftaji na utumiaji wa madawa ya kulevya. ⁵. Katika mchakato wa mpinzani nadharia, matumizi ya dawa ya kwanza husimamiwa kimsingi na athari za malipo ya dawa, lakini utumiaji wa dawa sugu unahusishwa na kupungua kwa utendaji wa mfumo wa thawabu ya mesolimbic dopamine, na kusababisha hali ya kujiondoa kwa dysphoric ambayo inasababisha cocaine kutafuta kurejesha kazi ya dopamine kwa kawaida, ujinga wa dawa. viwango ^{10, 11}. Kumbuka: hatuonyeshi utabiri wa ishara ya dopamine katika hali ya dorsal kwa nadharia za kuhamasisha motisha, kwa sababu nadharia hizi zilifanya utabiri maalum kuhusu dopamine ya ventral.

Maelezo ya chini

Marejeo