Athari za Msimamo wa Monoamine (-) - OSU6162 juu ya Kutamani Kwa Watu Wenye Uhakika wa Pombe: Utafiti wa Maabara ya Binadamu (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Neuropsychopharmacology ya Ulaya

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Join Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Kifungu cha Kati

  1. 1. Utangulizi
  2. 2. Taratibu za Majaribio
    1. 2.1. Washiriki
    2. 2.2. Somo la Utafiti
    3. 2.3. Pombe ya Kutamani Vikao vya Mtihani
    4. 2.4. Hatua za kliniki
    5. 2.5. Kazi ya kujiendesha ya msukumo
    6. 2.6. Uchambuzi wa takwimu
  3. 3. Matokeo
  4. 3.1. Washiriki
  5. 3.2. OSU6162 haikuweza kufikia viwango vya msingi vya kutamani kwa cue
  6. 3.3. OSU6162 imesimamia viwango vya subjuse vya tamaa ya kuchochea-kushawishi
  7. 3.4. Uwezo wa OSU6162 kupata tamaa ya pombe uliongozwa na watu walio na msukumo mkubwa wa kimsingi.
  8. 3.5. OSU6162 haikuwa na athari kubwa kwa kunywa, kutamani au hisia wakati wa matibabu
  9. 3.6. Madhara
  10. 4. Majadiliano
  11. Ufadhili na Utangazaji
  12. Wachangiaji
  13. Chanzo cha kifedha
  14. Kiambatisho A. Nyongeza ya vifaa
  15. Marejeo

abstract

Utegemezi wa pombe unahusishwa na thawabu ya dopamine ya mfumo wa moduli za kutengenezea, kutamani na utambuzi. Kichocheo cha monoamine (-) - OSU6162 (OSU6162) kinaweza kukabiliana na majimbo yote ya hyper- na hypo-dopaminergic na hivi karibuni tumeonyesha kuwa inaonyesha tabia za upatanishi wa vileo katika panya za kunywa kwa muda mrefu. Uchunguzi wa sasa wa uchunguzi wa maabara ya wanadamu wa Awamu ya Pili uliochunguzwa kwa maarifa yetu kwa mara ya kwanza athari za OSU6162 juu ya tamaa ya kuchochea-na kuchochea-tamaa ya watu wanaotegemea pombe.

Watu hamsini na sita wategemezi wa pombe walibadilishwa kwa kipindi cha matibabu cha siku-cha 14 cha OSU6162 au placebo baada ya viwango vyao vya msingi vya msukumo wa msingi kumedhamiriwa kwa Tasnia ya ishara ya Stop. Siku ya 15, washiriki walipewa mtihani wa kutamani wa maabara uliokuwa na vikao vya kutamani vilivyosababishwa na: i) kazi - tabia maalum za pombe, ii) kuchochea upande wowote na iii) ununuzi wa ulaji wa vileo (0.20 g ethanol / kg bodyweight) .

Vipimo vya kujali vya kutamani pombe vilitathminiwa kwa kutumia toleo fupi la Desire ya Dodoso la Pombe na mizani ya analog ya kuona (VAS). Matibabu ya OSU6162 haikuwa na athari kubwa kwa tamaa ya pombe iliyosababishwa, lakini kwa kiasi kikubwa ilipata hamu ya kuchochea. Uchanganuzi wa uchunguzi umebaini kuwa athari hii inaendeshwa na watu walio na msukumo wa hali ya juu. Kwa kuongezea, OSU6162 ilisababisha kwa kiasi kikubwa kupendeza kwa ulevi uliotumiwa (VAS). Ingawa kipindi cha matibabu ya siku ya 14 ya sasa, ilionyesha kuwa OSU6162 ilikuwa salama na imevumiliwa vizuri, uchunguzi huu wa maabara ya binadamu haukuundwa kutathmini ufanisi wa OSU6162 kuathiri unywaji pombe. Kwa hivyo jaribio kubwa la kliniki linalodhibitiwa na ufanisi wa placebo inahitajika ili kuchunguza zaidi uwezo wa OSU6162 kama dawa ya riwaya ya utegemezi wa pombe.

Keywords:

Pombe, Kulevya, Wanataka, Impulsivity, Dopamine utulivu, OSU6162

1. Utangulizi

Mfumo wa dopamine ya mesolimbic ni mfumo mzuri wa masomo ya neurobiolojia katika maendeleo na utunzaji wa utegemezi wa madawa na pombe. Madhara ya kuimarisha papo hapo ya madawa ya kulevya, pamoja na pombe, huingiliana kwa sehemu kwa kutolewa kwa dopamine zaidi katika mkusanyiko wa nukta (Boileau et al., 2003, Di Chiara na Imperato, 1988, Imperato na Di Chiara, 1986), kuamsha dopamine D2 receptors (Sasa na al., 2000). Katika watu wanaotegemea unywaji wa pombe, masomo ya kutafakari kwa ubongo kwa kutumia tezi za ugonjwa wa tezi (PET) yameonyesha kupunguzwa kwa doketi za dopamine D2 zilizopendekezwa kuonyesha dhana ya fidia ya kusisitizwa na ulaji sugu wa pombe ambao pia umehusishwa na hatari inayofuata ya kurudi tena. (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). Kwa kuongeza dysfunction ya dopamine iliyoonekana katika masomo ya mwanadamu iliingiliana na ukali wa kutamani pombe vile vile na kuongezeka kwa shughuli katika maeneo ya ubongo wakati unafunuliwa na dalili zinazohusiana na vileo, kuonyesha uangalifu wa nia hiyo na hatari ya kurudi tena (Heinz et al., 2004). Zaidi ya hayo, ilionyeshwa hivi karibuni kuwa watu wanaotegemea pombe wamepungua viwango vya dopamine pia kwenye gamba la utangulizi (Narendran et al., 2014), kupendekeza kwamba upungufu wa dopamine ya dortini inaweza kuchangia kuharibika kwa utambuzi (kwa mfano, udhibiti wa msukumo na umakini) inayoonekana kwa watu wanaotegemea pombe. (Goldstein na Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Kwa kweli, tafiti za hivi karibuni zimechunguza maana ya viungo vya neural vinavyohusiana na mabadiliko katika mfumo wa dopamine na tabia ya kushawishi, kuelewa umuhimu wao wa utegemezi wa pombe. Matokeo yanaonyesha ushirika kati ya unywaji pombe, kuongezeka kwa msukumo, mwitikio ulioinua wa ulevi (Leeman et al., 2014) na viwango vya dopamine vilivyoongezeka (Boileau et al., 2003), ikionyesha kwamba msukumo (Dick et al., 2010) na mwitikio mzuri wa pombe (Crabbe et al., 2010) ni sababu za hatari kwa utegemezi wa pombe.

Mfumo wa dopamine hapo awali umepimwa kama shabaha inayoweza kupatikana ya matibabu kwa utegemezi wa vileo, masomo, na wapinzani wa jadi wa dopamine na agonists wamekuwa wakikatisha tamaa (Swift, 2010). Matumizi ya wapinzani wa dopamine (yaani, neuroleptics) hupunguzwa zaidi na athari kali ikiwa ni pamoja na anhedonia na athari ya extrapyramidal inayotokana na kizuizi cha dopaminergic. Walakini, modafinil hivi karibuni (dopamine transporter modulator) na aripiprazole (kiwanja cha kibiashara kiwe kimetengenezwa kutoka kwa sehemu ya D2-agonist (-) - 3PPP (Carlsson na Carlsson, 2006) imeonyeshwa kupungua ulaji wa vileo na kutamani kwa watu wanaotegemea pombe (Joos et al., 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Matokeo haya yanaonyesha kuwa mawakala wa dopamine bila antagonism kamili au agonism wanashikilia ahadi ya matibabu bora ya utegemezi wa pombe.

Kijidhibiti cha monoamine (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), ni maendeleo zaidi kutoka (-) - 3PPP na uwezo wa kuchochea, kukandamiza au kuonyesha hakuna athari kwenye shughuli ya dopamine kulingana na sauti ya dopaminergic iliyopo. Wazo hili liliwekwa kwa msingi wa utafiti wa PET katika nyani wa rhesus ambapo infUs-OSX ilisababisha athari ya utegemezi wa sauti na kupungua kwa kiwango cha utitiri wa L- [6162C] DOPA kiwango cha utitiri wa nyani kwa maadili ya hali ya juu na kuongezeka kwa striatal L- [ Kiwango cha utitiri wa DOPA katika wanyama walio na viwango vya chini vya msingi (Tedroff et al., 1998). Utaratibu wa utekelezaji hata hivyo haueleweki kabisa, na ingawa vitro tafiti zinaonyesha kuwa OSU6162, kama aripiprazole, hufanya kama agonist ya sehemu katika D2-receptors (Kara et al., 2010, Seeman na Guan, 2007), masomo ya tabia yameshindwa kuonyesha shughuli zozote za kiwanja (Natesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). Badala yake imependekezwa kuwa OSU6162 inazalisha athari kinyume kizuri kwa kufanya kama mpinzani katika wahusika wote wa mapema wa watoto na wadhifa wa postynaptic D2 receptors (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 inaonekana kuwa salama kliniki na athari mbaya za ukali katika kujitolea wenye afya (Rodríguez et al., 2004) na wagonjwa na mfano magonjwa ya uwindaji na uchovu wa akili kufuatia kiharusi na kiwewe cha ubongo (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Kwa hivyo faida ya OSU6162 ikilinganishwa na wapinzani wa jadi wa D2, kunaweza kuwa ukosefu wa athari za extrapyramidal (Carlsson na Carlsson, 2006).

Tuligundua hivi karibuni OSU612 kama dawa ya riwaya inayowezekana kwa kuonyesha kuwa inapata matumizi ya hiari ya pombe, kutafuta pombe, kujiondoa na kutoa / kurudisha-kurudishwa kwa pombe inayotafuta katika panya la kunywa kwa muda mrefu. (Steensland et al., 2012). Kwa kuongezea, uwezo wa OSU6162 wa kulenga mfumo wa dopamine katika maeneo ya ubongo unaofaa kwa utegemezi wa pombe unasaidiwa na uchunguzi wa hivi karibuni wa PET wa binadamu unaonyesha kuwa OSU6162 hupendelea kwa D2 / D3-receptors katika striatum (Tolboom et al., 2014) Na Utafiti wetu wa hivi karibuni wa uchunguzi wa kipaza sauti unaonyesha kwamba kiwanja kinaweza kupingana na hali ya hypodopaminergic katika panya la kunywa kwa muda mrefu (Feltmann, et al., Biology ya madawa ya kulevya, 2015). Kulingana na matokeo haya, utafiti uliofanywa hivi sasa uligundua athari za OSU6162 juu ya utaftaji-na kuchochea-kutamani kwa watu wanaotegemea pombe katika utafiti wa maabara ya kibinadamu uliodhibitiwa wa Awamu ya II. Kulingana na mwili unaokua wa utafiti unaoonyesha mwingiliano mkubwa wa neva kati ya msukumo na utegemezi wa pombe (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) na ufahamu kuwa msukumo ni utabiri muhimu wa matokeo ya matibabu (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008) pia tulachunguza ikiwa msukumo wa kimsingi ulitabiri uvumbuzi wa dalili na majibu ya matibabu kwa OSU6162.

2. Taratibu za Majaribio

2.1. Washiriki

Watu hamsini na sita wanaotafuta matibabu wanaotegemea pombe waliajiriwa kupitia matangazo ya umma. Daktari wa uchunguzi alitoa habari ya maneno na maandishi juu ya taratibu, kabla ya kutafuta ridhaa ya maandishi ya washiriki. Watu waliomaliza masomo na ziara ya kufuata walipewa fidia na 1500 Crown Sweden (takriban 180 USD). Utafiti huo ulipitishwa na bodi ya ukaguzi wa maadili ya mkoa huko Stockholm na Wakala wa Bidhaa za Matibabu za Uswidi, iliyosajiliwa katika Hifadhidata ya Kliniki ya Ulaya ya Hospitali (EudraCT; 2011-003133-34), ikifuatiliwa na Jumuiya ya Kesi ya Karolinska na kufanywa Azimio la Helsinki.

Baada ya mahojiano mafupi ya simu, washiriki wa uwezo walialikwa katika Kituo cha Stockholm cha Hospitali ya uchunguzi wa Matarajio ya Dependency Dispency, Hospitali ya Chuo Kikuu cha Karolinska (KUH) kwa ziara ya uchunguzi inayojumuisha uchunguzi wa kiafya, tathmini ya akili, sampuli za damu, pumzi ya mkojo na mtihani wa mkojo na electrocardiogram (ECG , Ala ya Wavu ya Mortara ELI150c). Kwa kifupi, pamoja na watu walikuwa kati ya 20 na umri wa miaka 55, kutimiza vigezo vya DSM-IV kwa utegemezi wa pombe, alikuwa na siku angalau za kunywa za 45 (HDD; hufafanuliwa kama siku iliyo na vinywaji vya kawaida vya 5 au 4 (ilivyoelezewa kama Pombe ya 12 g kwa kila vinywaji) kwa wanaume na wanawake, mtawaliwa) ndani ya siku za kalenda ya 90 kutoka kwa kuingizwa na haikuwahi kunywa pombe kwa kiwango cha chini cha nne, na kiwango cha juu cha siku za 14 kabla ya kuingizwa, imethibitishwa na Time Line Return Back (TLFB) mahojiano ((Sobell na Sobell, 1992) na pumzi ya kupumua. Kwa kifupi, vigezo vya kutengwa vilikuwa ni utimilifu wa vigezo vya DSM-IV kwa aina yoyote ya shida ya utumiaji wa dutu hii (isipokuwa nikotini), vigezo vya DSM-IV kwa ugonjwa wa dhiki, shida ya kupumua, unyogovu mkubwa au uwepo wa ugonjwa wowote wa moyo wa ugonjwa wa ukeketaji muhimu wa ECG. Vigezo kamili vya kuingizwa na kutengwa vinatolewa ndani habari ya ziada (SI)).

2.2. Somo la Utafiti

Katika uchunguzi huu wa mara mbili wa upofu, uliodhibitiwa na placebo, washiriki walibadilishwa kwa bahati nasibu kupokea OSU6162 au vidonge vya placebo vilivyofanana (Galenica AB, Malmö, Sweden) wakati wa kipindi cha matibabu cha siku 14 na waliamriwa kuchukua dawa kulingana na ratiba ifuatayo: Siku 1-5: 10 mg × 2; Siku 6-10: 15 mg × 2; Siku 11-14: 30 mg × 2. Urefu wa kipindi cha matibabu ulitegemea pendekezo kutoka kwa Wakala wa Bidhaa za Matibabu za Uswidi kwani utafiti uliopo ulikuwa wa kwanza kutathmini OSU6162 katika idadi ya watu wanaotegemea pombe. Utaratibu wa ujanibishaji (tazama SI kwa maelezo) ilifanywa na Jumuiya ya Kesi ya Karolinska, bila kuwashirikisha wafanyikazi wa utafiti na dawa ilitolewa kwa kliniki ya utafiti na maduka ya dawa ya KUH. Utafiti huo ulikuwa na ziara tatu za ufuatiliaji wakati wa kipindi cha matibabu cha 14-siku na kikao cha maabara kinachotamani pombe kikao siku ya 15 (Siku ya Mtihani). Ziara za kufuata zilitia ndani ECG, ukusanyaji wa sampuli ya mkojo na damu, mkojo wa utoaji wa dawa, mtihani wa kupumua na ripoti ya kunywa, hisia, na hafla mbaya. Washiriki waliamriwa kukataa kunywa wakati wa matibabu, ingawa kunywa haikuwa msingi wa kutengwa. Walakini, ulaji wa pombe siku iliyotangulia na siku ya Mtihani (imethibitishwa kupitia TLFB na pumzi ya pumzi) ilisababisha kutengwa kutoka kwa kikao cha majaribio ya kutamani kuzuia upendeleo katika uzoefu wa utamanio wa tamaa.

Siku ya Mtihani washiriki walifika kliniki ya utafiti asubuhi, na kuchukua kipimo cha mwisho cha dawa ya kusoma mbele ya wafanyikazi wa utafiti. Nikotini na kafeini ziliruhusiwa kabla ya kuwasili, lakini sio wakati wa siku ya Mtihani. Baada ya kukamilika kwa vipindi vya majaribio ya kutamani, washiriki walipokea chakula cha mchana na unyonyaji na wakakaa katika kliniki ya utafiti hadi walipokuwa macho. Washiriki wote walipewa rufaa kwa matibabu ndani ya Kituo cha Stockholm cha Shida za Kujitegemea.

2.3. Pombe ya Kutamani Vikao vya Mtihani

Vipindi vya majaribio ya maabara ya binadamu vinabadilishwa kutoka (Hammarberg et al., 2009), na taratibu zinaelezewa kwa kina katika SI. Kwa kifupi, jaribio lilikuwa na vikao vitatu vya kutamani vilivyokusudiwa na: i) kazi - viteja maalum vya pombe, ii) kuchochea upande wowote na iii) kusanya - ulaji wa kileo (0.20 g ethanol / kg bodyweight).

Agizo la vikao vya cue-cue (bidii ya kuhusika na kuchochea upande wowote) ilibadilishwa na kusawazishwa baina ya washiriki, katika kila kikundi cha matibabu. Katika kila kikao, viwango vya msingi vya kutamani pombe vilikusanywa kabla, mara baada ya na wakati wa 5 na dakika ya 10 baada ya uwasilishaji wa maonyesho (maana ya alama mbili za mwisho zilifafanuliwa kama kipimo cha "baada ya kumtukuza"). Matamanio yalipimwa kwa kutumia toleo fupi la Kiswidi la Desire for Pombe la Uhojiwa la Pombe (Short-DAQ) (Upendo na al., 1998) inayojumuisha vitu nane (Jedwali S1) ilipata alama kwa kiwango cha Likert yenye alama saba ambapo 1 na 7 ilionyesha "Usikubali kabisa" na "Tukubali kabisa", mtawaliwa, na vile vile alama ya Analogue ya Vitu moja (VAS, kuanzia 0 hadi 100) Je! Unatamani sana kunywa pombe hivi sasa? ".

Tuma vikao vya hadithi, kikao cha priming kilifanyika wakati kila mshiriki akachukua kinywaji kimoja cha kinywaji chake alichokipenda kabla ya kumaliza kunywa. Vipimo vya kutamani vilivyokusanywa vilikusanywa: kabla, mara tu baada ya, na vile vile 5, 10, 25 na dakika 40 baada ya kumaliza kinywaji kileo (maana ya alama nne za mwisho zilifafanuliwa kama kipimo cha "kinywaji cha baada ya") na kupimwa na Short -DAQ na VAS kama ilivyoelezwa hapo juu. Ili kukamata athari za athari mara baada ya kunywa kwanza, vitu vya VAS vya "kutamani", "wasiwasi" na "kuamka" vilikusanywa. Kwa kuongezea, kitu cha VAS cha "liking" kilijumuishwa kama marekebisho ya itifaki baada ya washiriki wa kwanza wa 15.

2.4. Hatua za kliniki

Tathmini ya kisaikolojia ilifanywa wakati wa uchunguzi kwa kutumia Mahojiano ya Kliniki ya muundo kwa DSM-IV (Chama cha Psychiatric ya Marekani, 2000). Mood na kutamani wakati wa matibabu vilitathminiwa kwa kutumia kiwango cha Uboreshaji wa Unyogovu wa Montgomery-Åsberg (MADRS-S) (MADRS-S) (Svanborg na Asberg, 2001) na Wigo wa Kutamani Pombe la Penn (PACS) (Flannery et al., 1999), mtawaliwa. Matumizi ya ulevi yalikamilishwa kama mabadiliko kati ya siku ya kuingizwa na Jaribio la asilimia ya HDD (TLFB ya kujiripoti) na viwango vya serum ya phosphatidylethanol (S-PEth) (iliyochambuliwa na maabara ya kemia ya kliniki, KUH). Uwepo wa dawa za haramu kwa mfano, amphetamine, cocaine, bangi (THC) au opiates ilipimwa kwenye ziara za kufuata za kila wiki kwa kutumia dipstick za mkojo. Uhakiki wa sampuli chanya ulifanywa katika maabara iliyotajwa hapo awali. Ufuatiliaji wa OSU6162 ulipimwa na viwango vya plasma (mbinu ya uchambuzi katika SI) kwenye ziara ya ufuatayo ya pili na Siku ya Mtihani, na hesabu za kidonge kwa kila ziara. ECG ilirekodiwa na kukaguliwa na daktari wa moyo kama kipimo cha usalama katika ziara ya pili ya ufuatiliaji na siku ya Mtihani.

2.5. Kazi ya kujiendesha ya msukumo

Wakati wa ziara ya kujumuisha (kabla ya ulaji wa dawa za kusoma), washiriki walifanya kazi ya Signal Signal (SST, ona SI kwa maelezo ya njia), mtihani wa neuropsychological wa kompyuta unaotumiwa sana kama kipimo cha msukumo (Aron et al., 2003, DeVito et al., 2009). Matokeo ya riba yalikuwa wakati wa majibu ya ishara (SSRT) - kipimo cha uwezo wa washiriki kuzuia majibu ya mapema. Kila mshiriki alifafanuliwa kuwa wa juu au wa kushawishi wa chini, kulingana na mgawanyiko wa wastani wa alama za SSRT kulingana na masomo ya awali kwa watu wanaotegemea pombe (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Uchambuzi wa takwimu

Matokeo ya msingi yalikuwa (i) jumla ya Short-DAQ na (ii) alama za VAS, mtawaliwa, kwa kutamani wakati wa vikao vya mtihani wa maabara. Takwimu zilichambuliwa kwa kutumia mchanganyiko wa ANOVA na Tiba (OSU6162 au placebo) kama sababu ya somo. Sababu za somo lilikuwa Masharti (ya kufanya kazi, ya upande wowote) na Wakati (kabla, mara baada ya na baada ya cue) kwa vikao vilivyochochewa na wakati (kabla, mara tu baada ya kunywa na baada ya kunywa) kwa kikao cha kushawishi. Athari kuu ya Matibabu au Masharti na mwingiliano vilichambuliwa zaidi kwa kutumia vipimo vya mwanafunzi visivyo na kazi au vya paired, inapofaa. Takwimu kutoka kwa vitu vya VAS baada ya sip ya kwanza ya pombe (kikao cha priming) zilichambuliwa na vipimo tofauti vya mitihani isiyokuwa ya Wanafunzi, kulinganisha alama kati ya vikundi vya matibabu.

Katika uchambuzi wa kimsingi uliodhamiriwa wa uchunguzi, ANOVA zilizotengwa zilifanywa kutathmini ushawishi unaowezekana wa msukumo wa kimsingi (yaani juu au msukumo wa chini kulingana na mgawanyiko wa kati wa SSRT)Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)), juu ya matokeo kutoka kwa vipindi vya uchunguzi vya cue- na vya kuchochea-kuchochea, mtawaliwa. Tofauti ya unywaji pombe (HDD na Peth), kutamani (PACS) na hisia (MADRS-S) kati ya siku ya kuingizwa na Jaribio ililinganishwa kati ya vikundi vya matibabu kwa kutumia vipimo vya mwanafunzi vya bila malipo.

Utafiti huu wa maabara ya wanadamu ni kwa ufahamu wetu uchunguzi wa kwanza kutathmini athari za OSU6162 kwa wagonjwa wanaotegemea pombe, kwa kutumia vipimo viwili tofauti lakini hutegemea sana vya kutamani. Kwa hivyo, hatari ya aina ya kosa la 1 ilionekana kuwa ya kutatanisha kuliko makosa ya aina ya 2, na kiwango cha alpha kiliwekwa kwa 0.05, iliyo na tai mbili, isiyojazwa. Takwimu ilipimwa kwa hali ya ukaguzi na ukaguzi wa mara kwa mara pamoja na mtihani wa kawaida wa Shapiro Wilks na kuchambuliwa kwa kutumia takwimu za IBM SPSS (toleo la 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). Ikiwa usawa wa tofauti ulikiukwa (kutathminiwa na mtihani wa Levenes), matokeo ya mtihani wa Welch yaliripotiwa. Marekebisho ya Greenhouse-Geisser yalitumika ikiwa dhana ya sphericity ilikiukwa (ilipimwa kupitia uchunguzi wa Mauchlys). Maadili yaliyokosekana hayakubadilishwa. Ikiwa haijasemwa vinginevyo, inamaanisha maadili de kupunguka wastani kunaripotiwa.

3. Matokeo

3.1. Washiriki

Uandikishaji wa masomo ulianza mnamo Septemba 2012, na ziara ya mshiriki wa mwisho ilikuwa mnamo Desemba 2013. Vikundi viwili vya matibabu vilikuwa vimejumuika kwa kujumuisha hali ya sanaa ya jamii, mwelekeo wa unywaji pombe, tamaa na hisia (Meza 1). Ya 56 iliyobadilishwa, mshiriki mmoja katika kikundi cha placebo aliondoka baada ya kurudi tena kwa nguvu kwa Siku 1. Kwa hivyo, washiriki wa 55 walikamilisha kipindi cha matibabu cha 14day na walitoa data kuhusu matumizi ya vileo, tamaa, hisia na athari mbaya. Washiriki saba walitengwa na vikao vya mtihani wa matamanio ya pombe kwa sababu ya: unywaji pombe siku iliyotangulia (n= 3), bila kufuata taratibu za masomo wakati wa siku ya Mtihani (n= 1) au kuwasilisha sampuli ya mkojo kuwa mzuri kwa opiates (n= 2) au THC (n= 1). Katika kikao cha kukagua, washiriki watatu hawakufuata taratibu za kusoma baada ya kuchukua sip ya kwanza ya pombe, na kwa hivyo walitoa tu data ya msingi na vidokezo vya kwanza vya wakati. Katika kikundi cha OSU6162, sampuli za damu zilizochambuliwa zilikuwa zinagundua viwango vya plasma vya OSU6162 kwenye Siku 7 (38.9 ± 24.7 ng / mL) na siku ya Jaribio (105.0 ± 73.8 ng / mL). Hakuna OSU6162 iligunduliwa wakati wowote wa uhakika katika sampuli yoyote ya damu kutoka kwa kundi la placebo.

Tabia ya mshiriki wa Jedwali 1Part inclusive. Hakukuwa na tofauti kubwa kati ya OSU6162- au vikundi vilivyotibiwa na placebo kwa matokeo yoyote. Viwango vinavyoendelea vinawasilishwa kama maana (kupotoka kawaida). Vifupisho: MADRS-S-Montgomery-Åsberg Unyogovu wa viwango vya Ubinafsi; PACS-Penn Pombe ya Kutamani Pombe.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Umuhimu

Wanaume / Wanawake

14 / 1416/12p = 0.60

umri

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Miaka ya elimu

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Kuolewa / Ndoa

54%54%P = 1.0

Ajira kamili

78.6%71.4%P = 0.54

Sehemu ya ajira

7.1%17.9%P = 0.23

Haifanyi kazi

14.3%7.1%P = 0.39

Mgonjwa kuondoka / amestaafu

0%3.6%P = 0.31

Matumizi ya nikotini ya kila siku (%)

68%64%P = 1.0

Vigezo vya DSM-IV vya utegemezi wa pombe

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Kunywa sana siku za mwisho za 90 (%)

73%68%P = 0.29

Vinywaji kwa siku siku za 90 zilizopita

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

Alama ya MADRS-S

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS inatamani alama

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162 haikuweza kufikia viwango vya msingi vya kutamani kwa cue

Katika vikao vya kutamani vya cue-ikiwa (Short-DAQ; Mtini. 1), kulikuwa na athari kuu ya hali (F (1,45) = 76.5;p<0.001) na Wakati (F (2,90) = 21.1;p<0.001) lakini hakuna athari kubwa ya Tiba (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Kwa kuongezea, kulikuwa na wakati muhimuAsterisk ya chiniMwingiliano wa hali (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001) lakini hakuna Tiba muhimuAsterisk ya chiniHali (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) au WakatiAsterisk ya chiniHaliAsterisk ya chiniMwingiliano wa matibabu (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Kwa hivyo, kwa kuzingatia ukosefu wa athari kubwa za matibabu, uchambuzi wa post hoc ulifanywa ili kutathmini tofauti kati ya vikao vya kazi na vya kutokujali bila kujali matibabu. Kulikuwa na kiwango cha juu cha kutamani kinachojitegemea mara tu baada ya uwasilishaji wa cue inayotumika (24.0 ± 8.6) ikilinganishwa na kuchochea kwa upande wowote (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) na pia ikilinganishwa na hapo awali (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) na uwasilishaji wa chapisho linalotumika (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Ndani ya hali ya kutokua upande wowote, hakukuwa na tofauti kubwa katika kiwango cha tamaa ya kibinafsi kati ya alama za wakati zilizopimwa (Kabla: 17.8 ± 8.8; Mara tu baada ya: 17.3 ± 8.9 na Post: 17.1 ± 8.8). Takwimu ya hamu ya VAS ilitoa athari kubwa juu ya kutamani hamuKielelezo S1) sawa na matokeo ya Short-DAQ (ona SI kwa uchambuzi kamili).

Mtini. 1 Hufungua picha kubwa

Mtini. 1

OSU6162 ya monoamine haikuweza kufikia viwango vya ujanja vya tamaa ya cue-ikiwa kwa wagonjwa wanaotegemea pombe. Maana ya kutamani alama kamili juu ya toleo fupi la Taka la Dodoso ya Pombe ya Dawa (Short-DAQ) wakati wa kikao cha (A) cha kutofautisha na (B) cha kutamani cha tamaa. Hakukuwa na tofauti kubwa ya kitakwimu ya kutamani kati ya OSU6162- na vikundi vya kutibiwa kwa placebo wakati wa vikao vya ujasusi au vya kazi, mtawaliwa. Takwimu zilikusanywa katika alama zifuatazo za saa: kabla, mara tu baada ya na wakati wa 5 na dakika ya 10 baada ya uwasilishaji (maana ya alama mbili za mwisho zilifafanuliwa kama kipimo cha "baada ya kumweka nje"). Maadili yanawasilishwa kama maana ± sem

Tazama Picha Kubwa | Angalia picha ya Hi-Res | Pakua Slide ya PowerPoint

3.3. OSU6162 imesimamia viwango vya subjuse vya tamaa ya kuchochea-kushawishi

Wakati wa kikao cha kutamani kilichosababisha tamaa, wakati wa kumaliza kinywaji hicho ulikuwa dakika ya 8.6 (kuanzia dakika tatu hadi 18 kati ya masomo) bila tofauti kubwa kati ya vikundi vya matibabu (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Wakati wa kuchambua data fupi ya DAQ kulikuwa na athari kuu kuu ya Muda (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) na Tiba (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) lakini hakuna Wakati muhimuAsterisk ya chiniMwingiliano wa matibabu (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Uchambuzi wa post hoc umebaini kuwa watu waliotibiwa na OSU6162 walikuwa na viwango vya chini vya tamaa ya kulinganisha ikilinganishwa na placebo mara baada ya kumaliza ulevi (kwa wastani ilichukua dakika za 9 kumaliza kinywaji). Walakini, hakuna tofauti yoyote muhimu iliyopatikana kati ya vikundi tofauti vya matibabu kabla au baada ya kumaliza kunywa (maana ya alama za saa 5, 10, 25 na dakika ya 40; Mtini. 2A). Kwa data ya VAS (Mtini. 2B) kulikuwa na athari kuu kuu ya Muda (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) na mwelekeo kuelekea umuhimu wa Tiba (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) lakini hakuna Wakati muhimuAsterisk ya chiniMwingiliano wa matibabu (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Mtini. 2 Hufungua picha kubwa

Mtini. 2

OSU6162 ya monoamine imetulia viwango vya subjitive vya tamaa ya kupandikiza-iliyochochea kwa wagonjwa wanaotegemea pombe. Inamaanisha alama kamili kwenye (A) toleo la walioteuliwa la Dawati ya Maswali ya Pombe (Short-DAQ) na (B) vitu vyenye kutamani wakati wa kikao cha kutamani cha kuchochea vile vile na (C) vitu vya VAS vya "kutamani", liking "," wasiwasi "na" kuamka "baada ya kunywa kwanza. Kikundi kinachotibiwa na OSU6162 kilikadiriwa kutamani sana (Short-DAQ) mara baada ya kumaliza kunywa vileo ikilinganishwa na kikundi kinachotibiwa na placebo (A) na kulikuwa na mwelekeo kuelekea kupungua kwa utashi katika OSU6162- ikilinganishwa na kundi linalotibiwa la placebo kutumia VAS wakati huo huo wa uhakika (B). Kikundi cha OSU6162 kilikadiriwa kupenda zaidi kujipanga, na mwelekeo kuelekea kutamani chini, baada ya kunywa kwanza (C). Takwimu zilikusanywa katika sehemu zifuatazo za saa: kabla ya kunywa, baada ya sip ya kwanza, mara baada ya kumaliza kunywa kileo, na vile vile 5, 10, 25 na 40 baada ya kunywa kileo (maana ya siku nne za mwisho. Maoni yalifafanuliwa kama kipimo cha "kinywaji cha baada". Maadili yanawasilishwa kama maana ± sem; *p<0.05 ikilinganishwa na placebo inayofanana.

Tazama Picha Kubwa | Angalia picha ya Hi-Res | Pakua Slide ya PowerPoint

Baada ya sip ya kwanza kutoka kwa kinywaji cha ulevi (Mtini. 2C), OSU6162 watu waliotibiwa waliripotiwa kupunguzwa kwa kiasi kikubwa cha unywaji pombe (t (31) = - 2.27;p= 0.031) na mwelekeo kuelekea tamaa ya chini (t (46) = - 1.88;p= 0.066) ikilinganishwa na placebo, wakati hakukuwa na tofauti kubwa kati ya vikundi vya matibabu kuhusu arousal (t (46) = - 1.29;p= 0.205) au wasiwasi (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. Uwezo wa OSU6162 kupata tamaa ya pombe uliongozwa na watu walio na msukumo mkubwa wa kimsingi.

Katika watu binafsi na juu msukumo wa kimsingi, uchambuzi wa data fupi-DAQ kutoka kwa vikao vya matamanio ya cue-ilifunua athari kuu ya Matibabu (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), lakini hakuna Matibabu muhimuAsterisk ya chiniMwingiliano wa hali (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) au WakatiAsterisk ya chiniHaliAsterisk ya chiniMwingiliano wa matibabu (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Mchanganuo wa baada ya kufunua umebaini kuwa watu wengi waliotibiwa wa OSU6162-waliopimwa sana walitamani mara baada ya, na baada ya (maana ya dakika 5 na 10 za dakika-uwasilishaji) uwasilishaji wa mfano wa skuli ikilinganishwa na watu waliotibiwa wa placebo. (Mtini. 3Jopo, kushoto). Katika kikao cha kweli cha kazi, kulikuwa na upungufu mkubwa wa kutamani katika OSU6162-, ikilinganishwa na watu waliotibiwa wa placebo tu uwasilishaji wa ibada hai (Mtini. 3Jopo la kulia). Katika watu binafsi na Asili msukumo wa kimsingi, hata hivyo, hakukuwa na athari kuu ya Matibabu (F (1,21) = 0.16;p= 0.695), na hakuna Matibabu muhimuAsterisk ya chiniHali (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) au WakatiAsterisk ya chiniHaliAsterisk ya chiniMatibabu (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) mwingiliano (Mtini. 3B). Takwimu ya VAS ilitoa athari kubwa kwa matamanio ya kuchochea kwa watu wa juu na wasiokuwa na msukumo sawa na matokeo ya Short-DAQ (angalia maelezo katika SI; Kielelezo S2).

Mtini. 3 Hufungua picha kubwa

Mtini. 3

OSU6162 ya monoamine imetuliza matamanio ya uchochezi-ya kujiingiza katika watu wanaotegemea pombe na msukumo mkubwa wa kimsingi. Maana ya kutamani alama kamili juu ya toleo lililofupishwa la Dawati la Dodoso ya Pombe (Short-DAQ) katika (A) ya juu na (B) ya watu wanaotegemea pombe wakati wa vikao vya tamaa. (A) OSU6162 ilipunguza kwa kiasi kikubwa kutamani watu walio wategemewa sana kwa ulevi ukilinganisha na placebo mara tu baada ya, na uwasilishaji wa chapisho la upande wowote, na pia uwasilishaji wa uwasilishaji wa cue. (B) Hakuna tofauti yoyote ya kutamani ilipatikana kati ya OSU6162 na kikundi cha placebo katika watu wa chini wanaotegemea pombe. Takwimu zilikusanywa katika alama zifuatazo za saa: kabla, mara tu baada ya na wakati wa 5 na dakika ya 10 baada ya uwasilishaji (maana ya alama mbili za mwisho zilifafanuliwa kama kipimo cha "baada ya kumweka nje"). Maadili yanawasilishwa kama maana ± sem; *p<0.05 ikilinganishwa na placebo inayofanana.

Tazama Picha Kubwa | Angalia picha ya Hi-Res | Pakua Slide ya PowerPoint

Katika kikao cha kutamani cha kuchochea, uchambuzi wa data fupi-DAQ kutoka kwa watu walio na juu msukumo wa kimsingi ulionesha athari kuu ya Matibabu (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) na Wakati (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) lakini hakuna Wakati muhimuAsterisk ya chiniMwingiliano wa matibabu (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Mchanganuo wa posta ulifunua kuwa kikundi cha OSU6162 kilikuwa na hamu ya chini ya kutamani kuliko kikundi cha placebo wakati wote wa alama za kipimo (Mtini. 4Jopo, kushoto). Kwa kulinganisha, kwa watu binafsi na Asili msukumo wa kimsingi (Mtini. 4B, jopo la kushoto), kulikuwa na athari kuu ya Muda (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) lakini hakuna athari kuu ya Matibabu (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) au WakatiAsterisk ya chiniMwingiliano wa matibabu (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Takwimu za VAS zilitoa athari kubwa kwa kuchuma kwa hamu ya kushawishi kwa watu wa juu na wasiokuwa na msukumo sawa na matokeo ya Short-DAQ (Mtini. 4A na B, paneli za kati; Tazama SI kwa uchambuzi kamili wa takwimu).

Mtini. 4 Hufungua picha kubwa

Mtini. 4

Uwezo wa mshono wa dhabiti wa OSU6162 wa monoamine, unaweza kupata hamu ya kushawishi ya kunywa kwa watu wanaotegemea pombe iliendeshwa na watu wenye msukumo mkubwa wa kimsingi. Maana ya kutamani alama kamili juu ya toleo lililofupishwa la Dawati la Dodoso ya Pombe ya Dawa (fupi-DAQ) na kitu cha kutamani VAS katika (A) kiwango cha juu na (B) cha watu wanaotegemea pombe wakati wa kikao cha kutamani. (A) OSU6162 ilipunguza kwa kiasi kikubwa kutamani katika watu ambao hutegemea sana mlevi kwa nguvu ikilinganishwa na placebo wakati wa kikao cha hamu cha kuchochea, ikiwa ni pamoja na kutamani baada ya kunywa kwanza (jopo la kulia). (B) Hakuna tofauti yoyote kubwa ya kutamani ilipatikana wakati wowote wa hatua kati ya OSU6162- na kikundi kinachoshughulikiwa na placebo katika watu wa chini wanaotegemea pombe. Takwimu zilikusanywa katika sehemu zifuatazo za saa: kabla ya kunywa, baada ya sip ya kwanza, mara baada ya kumaliza kunywa kileo, na vile vile 5, 10, 25 na 40 baada ya kunywa kileo (maana ya siku nne za mwisho. Maoni yalifafanuliwa kama kipimo cha "kinywaji cha posta") .Visa zimetolewa kama maana mean sem; *p<0.05 na **p<0.01 ikilinganishwa na placebo inayofanana.

Tazama Picha Kubwa | Angalia picha ya Hi-Res | Pakua Slide ya PowerPoint

Baada ya kunywa mara ya kwanza, watu waliotibiwa na OSU6162 walio na kiwango cha juu, lakini sio cha chini, msukumo wa kimsingi ulipimwa sana kwenye kitu cha VAS cha kutamani ukilinganisha na placebo (High: t (22) = 2.9, Mtini. 4Jopo la kulia; Chini: t (22) = - 0.45, Mtini. 4B, jopo la kulia). Hakukuwa na tofauti kubwa kati ya vikundi vya matibabu katika kitu kingine chochote cha VAS kilichopimwa baada ya kunywa kwa kwanza kwa watu wa hali ya juu na wasio na msukumo mkubwa (Mtini. 4A na B, paneli za kulia).

3.5. OSU6162 haikuwa na athari kubwa kwa kunywa, kutamani au hisia wakati wa matibabu

Wakati wa kipindi cha matibabu cha 14- siku, kikundi cha OSU6162 kilipunguza sana kunywa kwao kutoka 73 hadi 19 asilimia HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) ikilinganishwa na kupunguzwa kwa kiwango cha viwango vya seramu PE kutoka 0.83 hadi 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Kikundi cha placebo muhimu kilipunguza unywaji wao kutoka 68 hadi 10 asilimia HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) na kutoka 0.69 hadi 0.54 katika viwango vya PE ya seramu (t (26) = 2.5;p= 0.020). Walakini, hakukuwa na tofauti kubwa ya kitakwimu kati ya vikundi vya matibabu kuhusu mabadiliko ya asilimia HDD (OSU6162: −54.6 ± 0.29; Placebo: −57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), viwango vya kiwango cha serum (OSU6162: −0.23 ± 0.45; Placebo: −0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), alama ya PACS (OSU6162: −4.9; Placebo: −4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) au alama ya MADRS-S (OSU6162: −3.6; Placebo: −2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) wakati wa matibabu. Mwishowe, hakukuwa na athari kubwa za matibabu kwa unywaji wowote, tamaa au matokeo ya kihemko wakati wa matibabu wakati washiriki waligawanywa kwa watu wa juu na wasio na msukumo mkubwa (Tazama. SI kwa maelezo ya takwimu).

3.6. Madhara

Matibabu ya OSU6162 kwa ujumla ilikuwa imevumiliwa vizuri bila ripoti zozote za athari mbaya na hakuna tofauti kubwa katika masafa ya ripoti za athari (kwa mfano, maumivu ya kichwa, dalili za utumbo, uchovu na vertigo) ikilinganishwa na kundi la placebo (Jedwali S2). Ulinganisho wa ECG katika uchunguzi ukilinganisha na siku ya jaribio ilionyesha kuwa kikundi cha OSU6162 kilikuwa na upungufu mkubwa wa kiwango cha moyo kulinganisha na kundi la placebo (OSU6162: −7.6; Placebo: −0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Hakuna tofauti kubwa katika mabadiliko ya QTc ilipatikana kati ya vikundi vya matibabu (OSU6162: −1.8 ms; Placebo: −3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Majadiliano

Utafiti uliopo wa maabara ya wanadamu ni, kwa ufahamu wetu, tathmini ya kwanza ya athari za utulivu wa OSU6162 juu ya matokeo ya kliniki ya matumizi ya kliniki, kama vile tamaa, kwa watu wanaotegemea pombe. Matokeo makuu yalikuwa kwamba OSU6162, ikilinganishwa na placebo, ilifanikiwa sana 'kupenda' pombe inayotumiwa na tamaa ya kuchochea, athari inayoendeshwa na watu walio na viwango vya juu vya msukumo wa kimsingi. Pamoja na matokeo yetu ya zamani yanayoonyesha kuwa OSU6162 hupata tabia za upatanishi wa vileo kwenye panya za kunywa kwa muda mrefu (Steensland et al., 2012), matokeo ya sasa yanaonyesha kuwa utulivu wa kifurushi wa mfumo wa dopamine unaweza kuwa mzuri katika kurekebisha tabia zingine zinazoendeshwa katika utegemezi wa pombe na kwamba OSU6162 inaweza kuwa na uwezo kama dawa ya riwaya ya utegemezi wa pombe.

OSU6162 haikuwa na athari kubwa kwa tamaa ya ulevi wa cue, lakini ilichangia kwa kiasi kikubwa tamaa ya kushawishi ya watu wanaotegemea. Ukosefu wa athari za matibabu kwa tamaa inayotokana na tamaa inaweza kuelezewa na changamoto za kiufundi ambazo jibu la utamaniji la utaftaji wa pombe ni dhaifu sana kuliko dawa zingine za unyanyasaji (Lingford-Hughes et al., 2006). Kupungua sana kwa tamaa ya kuchochea inayosababisha kudanganywa kama inavyotathminiwa na Short-DAQ kwa kweli kulizingatiwa kufuatia matibabu ya OSU6162 ikilinganishwa na placebo, mara baada ya washiriki kumaliza kumaliza kinywaji. Walakini, ikumbukwe kwamba wakati tamaa inatathminiwa kwa kutumia VAS, hakukuwa na athari kubwa (ingawa mwenendo). Matokeo ambayo OSU6162 ilisababisha matamanio ya kuchochea-kuchochea na vile vile upendaji wa pombe yanaonyesha kuwa mali ya utulivu wa dopamini ya wakala huyu inadhihirika wakati pombe inamwaga.

Utaratibu nyuma ya Uwezo wa OSU6162 wa kufikia tabia za upatanishi wa pombe katika panya (Steensland et al., 2012) na watu wanaotegemea pombe kama ilivyoonyeshwa katika utafiti wa sasa hivi, hawaeleweki kabisa. Inawezekana kwamba OSU6162 ilisababisha blunting ya kihemko kwa jumla kwa njia isiyo na maana. Walakini, hii haiwezekani tangu OSU6162 haikuwa na athari kubwa kwa wasiwasi au uchungu. Utafiti wetu wa awali wa kipaza sauti ilionyesha kuwa OSU6162 blunts pato la dopamine iliyochochewa na pombe kwenye mkusanyiko wa panya wa kiini cha naveve (Steensland et al., 2012), kuonyesha kwamba OSU6162 inaweza kuwa na uwezo wa kupata mali nzuri za pombe. Maoni haya yanaungwa mkono na matokeo yetu ya sasa ambayo OSU6162 ilipata "liking" ya alcoho inayotumiwal. Walakini, utafiti wetu wa hivi karibuni wa kipaza sauti katika panya za kunywa kwa muda mrefu (Feltmann et al., Kwa vyombo vya habari), inaonyesha kuwa OSU6162 badala inaweza kuwa na uwezo wa kupingana na hali ya hypo-dopaminergic kwenye striatum inayohusiana na utegemezi wa pombe (Narendran et al., 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). Athari tofauti za matibabu ya OSU6162 kwenye pato la dopamine ili kujibu changamoto ya pombe katika pombe-naïve (Steensland et al., 2012) dhidi ya panya za kunywa kwa muda mrefu na hali iliyoanzishwa ya hypo-dopaminergic (Feltmann et al., Kwa vyombo vya habari), inaonyesha uwezo wa OSU6162 wa kuchochea au kudhibiti dopamine kulingana na sauti iliyopo. Uwezo wa OSU6162 kwa utulivu wa shughuli za dopamine unasaidiwa zaidi na utafiti wa PET katika nyani wa Rhesus (Tedroff et al., 1998). Ingawa, uwezo wa utulivu wa OSU6162 unabaki kuonyeshwa kwa wanadamu, inajaribu kubashiri kuwa usanidi unaofadhiliwa wa OSU6162 wa upungufu wa dopamine unaweza kuelezea matokeo ya sasa kuonyesha kwamba OSU6162 ilisababisha utapeli wa uchochezi wa watu wanaotegemea, kama upungufu wa dopamine ulivyo amependekezwa kuendesha tamaa na kuchangia kurudi tena (Koob, 2013).

Katika utafiti wa sasa tuligundua kuwa uwezo wa OSU6162 wa kuponda matamanio ya kupandikiza pombe uliopatikana ulipatikana tu kwa watu walio na kiwango cha juu cha msingi cha msukumo. Mwingiliano wa neurobiological kati ya msukumo na utegemezi wa pombe umependekezwa (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) na nakisi ya dopamine ya dortamini inayohusiana na unywaji wa pombe kwa muda mrefu, inachangia kudhibiti msukumo wa msukumo kwa watu wanaotegemea pombe (Goldstein na Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Zaidi ya hayo, kugundua kuwa tabia zote za msukumo na kizuizi cha kukabiliana na kutabiri kutabiri juu ya tamaa ya vileo iliyochochewa (Papachristou et al., 2013) inasaidiwa na utafiti uliopo kuonyesha kwamba washiriki wa msukumo wa juu ambao wametibiwa, walikuwa na kiwango cha juu cha matamanio yao ya kimsingi (yaani kabla ya kutawaliwa kwa utaftaji wa uangalifu), kuliko ule wa chini. Kwa hivyo, kwa kupewa jukumu la dopamine katika kudhibiti tabia ya kushinikiza na wasifu wa kipekee wa dawa wa OSU6162 kudhibiti shughuli za dopamine kulingana na sauti ya dopaminergic iliyopo (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998), inawezekana kwamba athari za OSU6162 zenye faida zaidi kwa kutamani watu walio na utegemezi mkubwa wa pombe huelezewa na kazi ya hali ya hypodopaminergic katika kundi hili maalum kwa watu binafsi. Dhana hii inaungwa mkono zaidi na matokeo kuwa washiriki wa -Usiyosimu waliotibiwa kwa kiwango cha juu walikuwa na kiwango cha chini cha tamaa ndogo ndogo ikilinganishwa na placebo-kutibiwa pia kwa msingi, yaani, kabla ya kuanza kwa kikao cha priming. Matokeo ya sasa yanaonyesha kuwa watu wanaotegemea pombe walio na viwango vya chini vya dopamine wanaweza kupata shida kubwa katika udhibiti wa msukumo na kwa hivyo wana uwezekano mkubwa wa kufaidika kutoka kwa wakala wa dopaminergic kama vile OSU6162. Ingawa, uwezo wa OSU6162 kuathiri msukumo per se inahitaji kuchunguzwa, tafiti za zamani zinaonesha kuwa modafinil inaboresha utendaji wa kazi ya neuropsychological pamoja na kazi ya wakati wa athari za ishara katika kujitolea kwa afya (Turner et al., 2003) na pia kizuizi cha majibu (Schmaal et al., 2013), na kuongeza muda wa kurudi tena (Joos et al., 2013) kwa watu wanaotegemea pombe walio na kiwango cha juu, lakini sio cha chini, msukumo wa kimsingi (SSRT). Kwa pamoja, matokeo haya yanaangazia faida zinazowezekana za kulenga mfumo wa dopamine katika uhusiano na tabia ya kulazimishwa na zinaonyesha kuwa uhamasishaji unawakilisha hali muhimu ya kliniki katika utegemezi wa pombe, na inahitaji kuzingatiwa wakati wa kukagua mawakala wa dopaminergic katika idadi ya wagonjwa.

Ingawa, uchunguzi wa maabara ya kibinadamu uliyachunguza wa sasa na kipindi cha matibabu ya siku-14 haikuundwa ili kugundua athari za OSU6162 juu ya unywaji pombe, zote mbili matibabu ya OSU6162 na tiba ya placebo ilisababisha kupunguzwa zaidi ya 50% siku za kunywa sana. Ukosefu wa tofauti kubwa kati ya OSU6162 na vikundi vya placebo huwezekana kwa sababu ya ushiriki katika utafiti wa utafiti per se ina athari ya matumizi ya ulevi (Weiss et al., 2008) na kwamba kipindi cha matibabu cha angalau miezi mitatu hadi sita inahitajika ili kuhakikisha ufanisi na kuthibitisha kukosekana kwa uvumilivu wa dawa za dawa zinazowezekana (Wakala wa Dawa Ulaya, 2010). Kwa kweli matokeo ya hivi karibuni kwa wagonjwa walio na uchovu wa kiakili yanaonyesha athari ya matibabu ya OSU6162 hupigwa polepole wakati wa wiki za matibabu na haifikii athari kubwa hadi baada ya wiki kadhaa za matibabu (matokeo ambayo hayajachapishwa kutoka kwa mwandishi mwenza Dk Carlsson). Walakini, sambamba na tafiti zilizopita katika idadi ya wagonjwa wengine (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999) Matibabu ya OSU6162 kwa ujumla ilivumiliwa vizuri na hakuna hata mmoja wa washiriki aliyeacha masomo kwa sababu ya athari mbaya ambazo haziwezi kuvumiliwa. Kwa hivyo, matokeo ya sasa ya usalama na athari kwenye tamaa ya pombe hutoa msaada kwa jaribio la kliniki la kudhibitiwa kwa ufanisi wa placebo kutathmini athari za OSU6162 juu ya matokeo ya kunywa.

Kwa muhtasari, utafiti huu wa maabara ya mapema ya Awamu ya II kwa watu wanaotegemea pombe unaonyesha kuwa OSU6162 ya utulivu wa monoamine ilikuwa salama na imevumiliwa vizuri na hupokea matamanio ya kupandikiza-pombe yaliyotokana na vile vile kupenda, katika mazingira ya maabara yaliyodhibitiwa. Athari za OSU6162 ziliendeshwa na watu walio na kiwango cha juu cha msukumo, na kuonyesha umuhimu wa msukumo wa msingi wa phenotyping wakati wa kutathmini mawakala wa dopaminergic katika watu wanaotegemea pombe. Jaribio kubwa la kliniki linalodhibitiwa na ufanisi wa placebo inahitajika ili kuchunguza zaidi uwezo wa OSU6162 kama dawa ya riwaya ya utegemezi wa pombe.

Ufadhili na Utangazaji

Dk Carlsson ni mmiliki wa A. Carlsson Utafiti wa AB na mzalishaji mwenza wa patent ya (-) - OSU6162. Dk Carlsson hatangaza masilahi mengine ya kifedha au mzozo wa riba. Waandishi Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck na Jayaram-Lindström hawatangazi maslahi ya kifedha au mzozo wa riba.

Wachangiaji

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1, Joar Guterstam1, Olof Beck2, Arvid Carlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Idara ya Neuroscience ya Kliniki, Idara ya Psychiatry, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

2 Idara ya Tiba, Idara ya Dawa ya Kliniki, Hospitali ya Chuo Kikuu cha Karolinska, Stockholm, Sweden

3 Sahlgrenska Academy, Chuo Kikuu cha Gothenburg, Gothenburg, Sweden

* mwandishi anayeandamana:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Mwandishi anayeandamana:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Idara ya Neuroscience ya Kliniki

Mgawanyiko wa Saikolojia

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

Sweden

E-mail: [barua pepe inalindwa]

Fax: + 46-8-12349602

Chanzo cha kifedha

Utafiti huo uliungwa mkono na kifedha na Fedha za Utafiti za Karolinska Institutet, Baraza la Utafiti la Usambazaji wa Pombe ya Pombe ya Uswidi (FO2012-0053), Torsten Söderberg Foundation (M203 / 12) na Uswidi wa Ubongo wa Sweden (FO2011-0106, FO2012 na FO0083 -2013).

Shukrani

Utafiti huo uliungwa mkono na kifedha na Fedha za Utafiti za Karolinska Institutet, Baraza la Utafiti la Usambazaji wa Pombe ya Pombe ya Uswidi (FO2012-0053), Torsten Söderberg Foundation (M203 / 12) na Uswidi wa Ubongo wa Sweden (FO2011-0106, FO2012 na FO0083 -2013) zote kwa PS. Tunamshukuru PhD Anders Hammarberg kwa uingizwaji wake mkubwa juu ya muundo wa maabara ya binadamu, wauguzi wa utafiti Margareta Gard-Hedander na Else-Britt Hillner, mwanasaikolojia Angela Stünkel na mwanafunzi wa shahada ya kwanza Maria Östman kwa msaada bora katika ukusanyaji wa data na utunzaji wa dawa za kusoma.

Kiambatisho A. Nyongeza ya vifaa

Vifaa vya ziada

Marejeo

  1. Chama cha Wanasaikolojia wa Amerika, 2000. Utambuzi na mwongozo wa takwimu wa shida za akili (4th ed., Rev rev maandishi.). Washington DC.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ, na Robbins, TW Methylphenidate inaboresha kizuizi cha majibu kwa watu wazima wenye shida ya upungufu wa macho / shinikizo la damu. Biol. Saikolojia. 2003; 54: 1465-1468
  3. Boileau, mimi, Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE, na Dagher, A. Pombe inakuza kutolewa kwa dopamine kwenye mkusanyiko wa kiini cha binadamu. . Shinikiza. 2003; 49: 226-231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Angalia katika Ibara
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Angalia katika Ibara
  9. | PubMed
  10. Angalia katika Ibara
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Angalia katika Ibara
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Angalia katika Ibara
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Angalia katika Ibara
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Angalia katika Ibara
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. na Carlsson, ML dhana ya upungufu wa dopaminergic ya schizophrenia: njia ya ugunduzi. Dialogues Kliniki Neurosci. 2006; 8: 137-142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A., na Nilsson, M. Schizophrenia: kutoka dopamine hadi glutamate na nyuma. Curr. Med. Chem. 2004; 11: 267-277
  31. Angalia katika Ibara
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Angalia katika Ibara
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Angalia katika Ibara
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Angalia katika Ibara
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Angalia katika Ibara
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Angalia katika Ibara
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Angalia katika Ibara
  55. | PubMed
  56. Angalia katika Ibara
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Angalia katika Ibara
  61. | abstract
  62. | Nakala
  63. | Nakala Kamili PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Angalia katika Ibara
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Angalia katika Ibara
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Angalia katika Ibara
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Angalia katika Ibara
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Angalia katika Ibara
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Angalia katika Ibara
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Angalia katika Ibara
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Angalia katika Ibara
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Angalia katika Ibara
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Angalia katika Ibara
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Angalia katika Ibara
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Angalia katika Ibara
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Angalia katika Ibara
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Angalia katika Ibara
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Angalia katika Ibara
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Angalia katika Ibara
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Angalia katika Ibara
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Angalia katika Ibara
  133. | abstract
  134. | Nakala
  135. | Nakala Kamili PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Angalia katika Ibara
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Angalia katika Ibara
  143. | CrossRef
  144. Angalia katika Ibara
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Angalia katika Ibara
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Angalia katika Ibara
  152. | abstract
  153. | Nakala
  154. | Nakala Kamili PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Angalia katika Ibara
  158. | abstract
  159. | Nakala
  160. | Nakala Kamili PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Angalia katika Ibara
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Angalia katika Ibara
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Angalia katika Ibara
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Angalia katika Ibara
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Angalia katika Ibara
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Angalia katika Ibara
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Angalia katika Ibara
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Angalia katika Ibara
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Angalia katika Ibara
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Angalia katika Ibara
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL, na Ehlers, CL Binadamu na maabara panya majibu ya chini kwa pombe: bora uwepo wa dhamana? Adui Biol. 2010; 15: 125-144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF, na Sahakian, BJ Methylphenidate inaboresha kizuizi cha mwitikio lakini sio tafakari-msukumo kwa watoto walio na shida ya upungufu wa macho. (ADHD). Psychopharmacology (Berl.). 2009; 202: 531-539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. na Imperato, A. Dawa za kulevya zinazodhulumiwa na wanadamu huongeza upendeleo wa dopamine ya synaptic katika mfumo wa mesolimbic wa panya unaosonga kwa uhuru. Proc. Natl. Acad. Sayansi USA 1988; 85: 5274-5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS, na Sher, K. Kuelewa ujenzi wa msukumo na uhusiano wake na shida za matumizi ya vileo. Adui Biol. 2010; 15: 217-226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Wakala wa Dawa Ulaya, 2010. Miongozo juu ya maendeleo ya bidhaa za dawa kwa matibabu ya utegemezi wa pombe.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, mimi, Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Stabilizer ya monoamine (-) - OSU6162 inawasilisha upungufu wa dopamine katika pato la kunywa kwa muda mrefu la Wistar panya. Biolojia ya madawa ya kulevya, kwa Vyombo vya Habari.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR, na Pettinati, mali ya Saikolojia ya HM ya Wigo wa Kutamani Pombe la Penn. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 1999; 23: 1289-1295
  206. Goldstein, RZ na Volkow, ND Dysfunction ya gamba la mapema katika ulevi: matokeo ya neuroimaging na athari za kliniki. Maoni ya Asili Neuroscience. 2011; 12: 652-669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J., na Reid, MS Madhara ya kuharibika kwa reac shughuli ya pombe na priming ya pombe kwa wagonjwa tegemezi: kesi iliyodhibitiwa kwa nasibu. Psychopharmacology (Berl.). 2009; 205: 53-62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Neema, AA, na Wrase, J. Kubaini mzunguko wa neural wa kutamani pombe na kurudi tena kwa hatari. Adui Biol. 2009; 14: 108-118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., na Bartenstein, P. Kuunganishwa kwa pombe inayotamani na uwezo wa awali wa dopamine na upatikanaji wa receptor ya D2 / 3: Utafiti wa pamoja wa [18F] DOPA na [18F] DMFP PET katika wagonjwa walioachishwa pombe. Mimi J Psychi ibada. 2005; 162: 1515-1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Ameandika, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Fur, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., na Bartenstein, P. Urafiki kati ya dopamine D (2) receptors katika striatum ya ventral na usindikaji wa kati wa vifungu vya pombe na tamaa. Mimi J Psychi ibada. 2004; 161: 1783-1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. na Di Chiara, G. Upendeleo wa kusisimua wa kutolewa kwa dopamine kwenye mkusanyiko wa panya wa panya unaosonga kwa nguvu na ethanol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219-228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E., na Rönnbäck, uchunguzi wa juu wa msalaba-juu wa msukumo wa dhabiti wa monoaminergic (-) - OSU6162 katika uchovu wa akili kufuatia kiharusi au kuumia kwa ubongo. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266-274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC, na Dom, G. Athari ya modafinil juu ya msukumo na kurudi tena kwa wagonjwa wanaotegemea pombe: nasibu, jaribio linalodhibitiwa na placebo. Euro Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948-955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM, na Ajabu, Uchambuzi wa PG wa vitendo vya misombo ya riwaya ya dopamine receptor inayoelekezwa (S) -OSU6162 na ACR16 katika receptor ya D2 dopamine. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343-1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J., na Haghighi, S. Uvumilivu na ufanisi wa utulivu wa monoaminergic (-) - OSU6162 (PNU-96391A) katika ugonjwa wa Huntington: uchunguzi wa juu wa macho mara mbili. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298-306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF mifumo ya kinadharia na nyanja za fani ya ulevi: ulevi wa pombe kama shida ya nakisi ya malipo. Curr Juu Behav Neurosci. 2013; 13: 3-30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA, na Carlsson, A. Kuchochea na athari za kuzuia ya dopamine "stabilizer" (-) - OSU6162 juu ya dopamine D2 receptor kazi katika vitro. J Neural Transm. 2007; 114: 1143-1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS, na Petrakis, Urafiki wa IL kati ya msukumo na mwitikio mdogo katika dhana ya IV ya ethanol. Psychopharmacology (Berl.). 2014; 231: 2867-2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC, na de Wit, H. Behavioural na viashiria vya kibaolojia vya msukumo katika maendeleo ya matumizi ya vileo, shida, na shida. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 2010; 34: 1334-1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM, na Nutt, DJ Kuiga udhihirisho wa pombe kwa utegemezi wa pombe kwa kutumia PET Paradigm ya 15O-H2O: matokeo kutoka kwa uchunguzi wa majaribio. Adui Biol. 2006; 11: 107-115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Upendo, A., James, D., na Willner, P. Ulinganisho wa dodoso mbili za kutamani pombe. Ulevi. 1998; 93: 1091-1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M., na Janiri, L. Aripiprazole katika matibabu ya wagonjwa wenye utegemezi wa pombe: kipofu mara mbili, kesi ya kulinganisha dhidi ya naltrexone. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123-129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M., na Janiri, L. Ufanisi na usalama wa aripiprazole katika utegemezi wa pombe. Am J Dawa ya Dawa Mbaya. 2007; 33: 393-401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K., na Anton, RF Athari ya aripiprazole juu ya uanzishaji wa ubongo wa cue-iliyosababisha na kunywa vigezo katika vileo. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365-372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB, na Frankle, WG Alipunguza usambazaji wa densi ya ugonjwa wa dalili za ugonjwa wa kizazi. Mimi J Psychi ibada. 2014; 171: 881-888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM, na Kapur, S. The dopamine vidhibiti (S) - (-) - (3-methanesulfonyl-phenyl) -1 -propyl-piperidine [(-) - OSU6162] na 4- (3-methanesulfonylphenyl) -1-propyl-piperidine (ACR16) inaonyesha kiwango cha juu cha umiliki wa vifaa vya receptor vivo D2, na uwezo wa chini kwa athari ya upande wa gari. panya. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810-818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Sasaak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK, na Murphy, JM Ushirikishwaji wa dopamine D2 autoreceptors katika eneo la vurugu la pombe juu ya ulaji wa pombe na saccharin ya panya inayopendelea pombe. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 2000; 24: 476-483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bonger, P., Beunen, S., na Jansen, A. Viwango vya juu vya msukumo wa tabia na kizuizi cha mwitikio usio na ufanisi huunganishwa na tamaa kubwa ya dhana-tukufu. kwa pombe katika wagonjwa wanaotegemea pombe. Psychopharmacology (Berl.). 2013; 228: 641-649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA, na Bombardt, PA Njia moja ya usalama wa kinywa, uvumilivu, na maduka ya dawa ya PNU-96391 katika kujitolea wenye afya. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276-283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A., na Carlsson, ML Athari ya (-) - OSU6162 na ACR16 kwenye shughuli za magari kwenye panya, zinaonyesha kipekee utaratibu wa dopaminergic utulivu. J Neural Transm. 2008; 115: 899-908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W., na Goudriaan, AE Athari za modafinil juu ya uingilianaji wa neural wa kizuizi cha majibu kwa wagonjwa wanaotegemea pombe. Biol. Saikolojia. 2013; 73: 211-218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. na Guan, H.-C. Dopamine hatua ya agonist ya (-) OSU6162 inaambatana na athari dopamine katika saikolojia. Euro. J. Pharmacol. 2007; 557: 151-153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. na Sobell, M. Timeline Kufuatilia: Mbinu ya kutathmini utumiaji wa ethanol iliyoripotiwa. katika: R. Litten, J. Allen (Eds.) Kupima Matumizi ya Pombe: Njia za Kisaikolojia na Baiolojia. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41-72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Maji, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW, na Wikström, H. Substituted (S) -phenylpiperidines na congeners rigid kama upendeleo dopamine wapinzani wa autoreceptor: mchanganyiko na uhusiano wa shughuli za muundo. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735-2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J., na Potvin, S. Kuenea na kudorora kwa nakisi ya utambuzi katika ulevi: uchambuzi wa meta. Biolojia ya madawa ya kulevya. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, mimi, Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B., na Carlsson, A. Utaratibu wa utulivu wa monoamine (-) - OSU6162 hupata ulaji wa ethanol wa hiari na ethanol- pato la dopamine katika mkusanyiko wa kiini. Biol. Saikolojia. 2012; 72: 823-831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. na Asberg, M. Ulinganisho kati ya hesabu ya Unyogovu wa Beck (BDI) na toleo la binafsi ya Bei ya Upungufu wa Dawati ya Montgomery (MADRS). J Kuathiri Ugumu. 2001; 64: 203-216
  238. Swift, R. Dawa zinazohusika kwenye mfumo wa dopaminergic katika matibabu ya wagonjwa wenye ulevi. Curr. Dawa. Des. 2010; 16: 2136-2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Maji, N., na Carlsson, A. Uboreshaji wa muda mrefu unafuata (-) - OSU6162 katika mgonjwa aliye na ugonjwa wa Huntington. Neurolojia. 1999; 53: 1605-1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Maji, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ, na Långström, B. Athari za mbadala (S ) -3-phenylpiperidine (-) - OSU6162 juu ya vipimo vya PET katika primates za chini ya mwanadamu: ushuhuda wa kurekebishwa kwa toni inayotegemea shughuli za dopaminergic. Shinikiza. 1998; 28: 280-287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA, na Carlsson, A. Dopamine Stabilizer (-) - OSU6162 Hutoa Kazi ya Kuondoa Sehemu za Dopamine Dopamine D2 / D3 Receptors: [[11] C] Raclopride PET Study in Subuty Binadamu. Neuropsychopharmacology. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J., na Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) -receptor na msongamano wa transporter katika kiunga cha mkufu na amygdala ya aina ya 1 na ulevi wa 2. Mol. Saikolojia. 2001; 6: 261-267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J., na Sahakian, BJ Utambuzi wa athari za modafinil katika kujitolea wenye afya. Saikolojia. 2003; 165: 260-269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C., na Piscani, K. kupungua kwa vifaa vya dopamine lakini sio kwa wasafiri wa dopamine. katika walevi. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 1996; 20: 1594-1598
  245. Volkow, ND, Wang, G-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K., na Wong, C. Profound hupungua katika dopamine. kutolewa kwa striatum katika walevi waliohamishwa: kuhusika kwa njia ya mzunguko. J. Neurosci. 2007; 27: 12700-12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H., na Anton, R. Aripiprazole athari kwa unywaji pombe na ripoti za kibinafsi katika dhana ya maabara ya kliniki- ushawishi unaowezekana wa kujidhibiti. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 2008; 32: 1954-1961DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R., na kundi la Utafiti wa Utaftaji wa COMBINE. Je, wagonjwa wenye utegemezi wa pombe hujibu kwa placebo? Matokeo kutoka kwa Utafiti wa COMBINE. J Stud Pombe za Pombe. 2008; 69: 878-884