Kuchunguza njia ya malipo ya dopamine katika ADHD: madhara ya kliniki. (2009)

JAMA. 2009 Septemba 9; 302 (10): 1084-91.

Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.

Taasisi ya Taifa ya Unywaji wa Madawa ya kulevya, 6001 Mtendaji Blvd, Chumba 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [barua pepe inalindwa]

Erratum katika JAMA. 2009 Oct 7; 302 (13): 1420.

abstract

CONTEXT:

Upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa kuathiriwa (ADHD) - unaojulikana na dalili za kutokujali na kutokuwa na hamu ya kutosheleza-ndio ugonjwa wa akili wa utoto unaoenea sana ambao unaendelea kuwa mtu mzima, na kuna ushahidi unaoongezeka wa upungufu wa motisha-motisha katika shida hii.

LENGO:

Kutathmini misingi ya kibaiolojia ambayo inaweza kuwa na upungufu wa malipo / motisha kwa kufikiri vipengele muhimu vya ubongo wa dopamine malipo (machoaccumbens).

DESIGN, SETTING, AND PARTIPIPTS:

Tulitumia tomography ya positron kupima alama za synaptic za dopamine (wasambazaji na D (2) / D (3) receptors) katika watu wazima wa 53 ambao hawajawahi na ADHD na udhibiti wa afya ya 44 kati ya 2001-2009 katika Maabara ya Taifa ya Brookhaven.

MAJIBU YA MAJIBU:

Tulipima kisheria maalum ya redio za positron za uhamisho wa tomografia kwa wasambazaji wa dopamine (DAT) kwa kutumia [11] C] cocaine na kwa D (2) / D (3) receptors kwa kutumia [11] C] raclopride, iliyothibitishwa kuwa uwezo wa kusambaza (usambazaji uwiano wa kiasi -1).

MATOKEO:

Kwa ligands zote mbili, ramani ya parametric ya takwimu ilionyesha kuwa kumfunga maalum kulikuwa chini katika ADHD kuliko katika udhibiti (kizingiti cha umuhimu uliowekwa kwa P <.005) katika mikoa ya njia ya malipo ya dopamine upande wa kushoto wa ubongo. Uchunguzi wa mkoa-wa-riba ulithibitisha matokeo haya. Maana (95% ya muda wa kujiamini [CI] wa tofauti ya maana) ya DAT katika kiini cha mkusanyiko wa udhibiti ilikuwa 0.71 vs 0.63 kwa wale walio na ADHD (95% CI, 0.03-0.13, P = .004) na kwenye ubongo wa kati wa udhibiti. ilikuwa 0.16 vs 0.09 kwa wale walio na ADHD (95% CI, 0.03-0.12; P <au = .001); kwa vipokezi vya D (2) / D (3), maana ya kusanyiko lilikuwa 2.85 vs 2.68 kwa wale walio na ADHD (95% CI, 0.06-0.30, P = .004); na katika ubongo wa kati, ilikuwa kwa udhibiti wa 0.28 vs 0.18 kwa wale walio na ADHD (95% CI, 0.02-0.17, P = .01). Uchambuzi pia ulithibitisha tofauti katika caudate ya kushoto: DAT ya maana ya udhibiti ilikuwa 0.66 vs 0.53 kwa wale walio na ADHD (95% CI, 0.04-0.22; P = .003) na maana D (2) / D (3) kwa udhibiti ulikuwa 2.80 vs 2.47 kwa wale walio na ADHD (95% CI, 0.10-0.56; P = .005) na tofauti katika D (2) / D (3) katika mkoa wa hypothalamic, na udhibiti una maana ya 0.12 vs 0.05 kwa wale walio na ADHD (95% CI, 0.02-0.12; P = .004). Viwango vya umakini vinahusiana na D (2) / D (3) katika kusanyiko (r = 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P = .001), ubongo wa kati (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = .001), caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = .003), na hypothalamic (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = .003) mikoa na na DAT katika ubongo wa kati (r = 0.37; 95% CI, 0.16-0.53; P <au = .001).

HITIMISHO:

Kupungua kwa alama za dopamine synaptic zinazohusiana na dalili za kutokujali zilionyeshwa kwenye njia ya malipo ya dopamine ya washiriki wenye ADHD.

Ugonjwa wa kutosha / upungufu wa damu (ADHD) una sifa za dalili za kutokuwa na wasiwasi, kutosababishwa, au msuguano ambao huzalisha uharibifu katika maeneo ya utambuzi, tabia na ya kibinafsi.1 Ingawa kwa miaka mingi ilikuwa imeamini kuwa ni ugonjwa wa utoto na ujana, sasa umejulikana pia kutokea kwa watu wazima. Inakadiriwa kuwa ADHD huathiri 3% hadi 5% ya idadi ya watu wazima wa Marekani,2 ambayo inafanya kuwa mojawapo ya magonjwa yote ya akili.

Etiologies za kiumbile na za mazingira ambazo zinaathiri dopamine ya neurotransmitter zimependekezwa kwa ADHD.3 Uchunguzi wa maumbile umebainisha jeni chache na polymorphisms zinazohusishwa na ADHD, pamoja na jeni za 2 dopamine jeni (kwa mfano, DRD4 na DAT 1 jeni),3 na uchunguzi wa mazingira umebainisha mambo muhimu ya hatari yasiyo ya maumbile (kwa mfano, sigara ya uzazi wakati wa ujauzito na viwango vya kuongoza) ambayo pia yanaathiri mifumo ya dopamine ya ubongo.4 Ushahidi kutoka kwa uchunguzi wa ubongo wa ubongo umeonyesha kwamba ubongo wa dopamine unyevunyevu unavunjika katika ADHD5-9 na kwamba upungufu huu unaweza kudhoofisha dalili za msingi za kutokuwa na uhakika8 na msukumo.9

Pia kuna ongezeko la ufahamu kwamba wagonjwa wenye ADHD wanaweza kuwa na upungufu wa malipo na motisha.10-12 Ingawa ifafanuliwa kwa njia tofauti za masomo ya sacross, upungufu huu wa motisha husababishwa na mabadiliko ya tabia isiyo ya kawaida kufuatia masharti ya malipo na adhabu. Kwa mfano, ikilinganishwa na watoto ambao hawajajaliwa, wale walio na ADHD hawabadili tabia zao kwa uso wa mabadiliko ya hali ya malipo.13 Tyeye anajaribu njia ya dopamine, ambayo miradi kutoka kwa eneo la kijiji cha VTR (VTA) katika midbrain hadi kiini accumbens inahusishwa sana katika thawabu na motisha14 na imekuwa hypothesized kwa chini ya malipo na upungufu motisha kuzingatiwa katika ADHD.11,15 Kwa kweli tafiti za hivi karibuni za magnetic resonance imaging (fMRI) zilionyesha kupungua kwa nucleus accumbens uanzishaji na usindikaji wa malipo kwa washiriki wenye ADHD.16,17 Hata hivyo, kwa ujuzi wetu hakuna utafiti umepima moja kwa moja alama za synaptic dopamine katika mkoa wa accumbens wa watu wenye ADHD.

Kulingana na hili, sisi tulifikiri kutofautiana katika njia ya macho ya dopamine ya macho (iliyojumuisha seli za dopamine katikati na viwango vyao kwa accumbens) katika ADHD. Ili kuchunguza hypothesis hii, tulitathmini Dopamine D2/D3 upokeaji wa dopamine postsynaptic marker) na DAT (dopamine presynaptic marker) upatikanaji katika maeneo haya ya ubongo katika washiriki wa watu wazima wa 53 na ADHD (kamwe medicated) na 44 yasiyo ya ADHD udhibiti kutumia positron uzalishaji tomography (PET) na wote wawili [11C] raclopride na [11C] cocaine (D2/D3 receptor na DAT radioligands kwa mtiririko huo).18,19

Nenda:

MBINU

Washiriki

Uchunguzi wa PET ulifanyika katika Maabara ya Taifa ya Brookhaven na kuajiriwa kwa wagonjwa na tathmini ilitokea Chuo Kikuu cha Duke, Mount Sinai Medical Center, na Chuo Kikuu cha California, Irvine, kutoka 2001-2009. Uidhinishaji wa bodi ya kitaalam ulipatikana kutoka kwa taasisi zote zinazoshiriki. Nidhamu iliyoandikwa yenye habari iliyopatikana kutoka kwa washiriki wote baada ya utafiti iliwaelezea kikamilifu. Washiriki walilipwa kwa ushiriki wao. Tulijifunza wagonjwa wa ADHD wa 53 ambao hawajawahi kuwa na dawa (ikiwa ni pamoja na 20 ilivyoelezwa katika ripoti ya awali ya kutolewa kwa DAT na kutolewa kwa dopamine6,8) na udhibiti wa afya wa 44. Washiriki wenye ADHD waliajiriwa kutoka kwa ruhusa za kliniki hadi programu za ADHD katika kila taasisi.

Ili kupunguza kufadhaika kutoka kwa mfiduo wa dawa za kulevya au uhaba, washiriki walitengwa ikiwa walikuwa na historia ya awali ya utumiaji mbaya wa dawa (isipokuwa nikotini) au na matokeo mazuri ya skrini ya dawa ya mkojo, matibabu ya mapema au ya sasa na dawa za kisaikolojia (pamoja na vichocheo), magonjwa ya akili ( utambuzi wa mhimili I au II isipokuwa ADHD), ugonjwa wa neva, hali ya matibabu ambayo inaweza kubadilisha utendaji wa ubongo (yaani, moyo, mishipa, endocrinological, magonjwa ya oncological, au autoimmune), au kiwewe cha kichwa na kupoteza fahamu (> dakika 30). Vigezo hivi vikali vya kutengwa vimechangia urefu wa utafiti (kutoka 2001 hadi 2009).

Madaktari wawili waliohojiana na wagonjwa ili kuhakikisha kuwa Utambuzi na Takwimu Mwongozo wa matatizo ya akili(Toleo la Nne) (DSM-IVvigezo vya uchunguzi vilikutana, ikiwa ni pamoja na uwepo wa angalau 6 ya dalili za kutosha za 9 (pamoja na bila ya 6 ya dalili za 9 zisizosababishwa au zisizo na msukumo) kama ilivyotambuliwa na mahojiano ya nusu ya kiroho kwa kutumia marekebisho ya kuongezeka kwa tabia za ADHD. Mtazamo wa Kimataifa wa Kliniki20 ilitumika kutathmini juu ya uharibifu wote. Kwa utambuzi, washiriki wa ADHD walitakiwa kuwa na kiwango cha kiwango cha ukali cha 4 au zaidi. Kwa kuongeza, ushahidi ulitakiwa kutokana na historia ya mshiriki wa kila mmoja kuwa baadhi ya dalili za ADHD zilianza kabla ya umri wa miaka 7. Udhibiti uliajiriwa kutoka kwenye matangazo kwenye magazeti ya mitaa na ulikutana na vigezo sawa vya kutengwa lakini si vigezo vya kuingizwa kwa ajili ya utambuzi wa ADHD. Udhibiti ulikuwa umeondolewa ikiwa walielezea dalili za kutokuwa na wasiwasi au uhaba ambao uliingilia shughuli za kila siku. Meza 1 hutoa sifa za idadi ya watu na kliniki ya washiriki.

Meza 1

Meza 1

Idadi ya Watu na Kliniki ya Washiriki

Mizani ya Kliniki

The DSM-IV Vipengee vya ADH vilipimwa kwa kutumia Nguvu na Uletavu wa dalili za ADHD na kiwango cha kawaida cha tabia (SWAN), ambayo inatumia kiwango kikubwa cha dalili (1 kwa 3) na kiwango kidogo cha kinyume cha dalili (-1 hadi - 3) ikilinganishwa na wastani wa chini hadi wastani zaidi ya wastani.21 Hii inaruhusu mtu kutathmini upeo kamili wa utendaji katika maeneo ya 2 ya ADHD yaliyofafanuliwa kama vipimo katika idadi ya watu (yaani, tahadhari na shughuli au kutafakari) kupimwa badala ya ukali wa psychopatholojia kuhusiana na kuwepo kwa kutokuwa na hisia na dalili za kutosha kwa wale walio na ADHD. Mipangilio ya alama za SWANis-3 kwa 3. Malipo ya kisaikolojia ya wadogo wa SWAN kiwango cha juu ni bora kuliko yale ya mizani ya kiwango cha dalili za ugonjwa wa dalili.22 Ukadiriaji wa SWAN ulikamilishwa kwa washiriki wa 46 ADHD na udhibiti wa 38 na kutumika kutathmini uhusiano kati ya vipimo hivi kwa washiriki wote na hatua za PET dopamine (Meza 1).

Pia ulipatikana ni Kiwango cha Watu wa Kikundi cha Watu wa Kikundi cha AdHD Kiwango cha muda mrefu, ambayo hutoa tathmini binafsi ya ukali wa dalili za ADDD kwa kiwango cha 4-(sio kabisa, 0; kidogo tu, 1; sana sana, 2; na sana, 3). Alama nane zinazotolewa (alama nyingi zinawezekana): A, matatizo ya kutokuwa na uhakika / kumbukumbu (0-36); B, hyperactivity / kupumzika (0-36); C, msukumo / maarifa ya kihisia (0-36); D, matatizo na dhana binafsi (0-18); E, DSM-IV dalili zisizojali (0-27); F, DSM-IV dalili zisizo na nguvu za kupuuza (0-27); G, DSM-IV jumla ya dalili (0-54); na H, index ADHD (0-36).23 Mfumo huu wa rating umetumiwa sana katika mipangilio ya kliniki na ya utafiti na ina muundo ulioanzishwa vizuri, uaminifu, na uhalali (Meza 1).24

PET Scans

A Siemens HR+ tomograph ilitumiwa (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; azimio 4.5 × 4.5 × 4.5 mm kamili upana nusu-upeo). Vipimo vya nguvu vilianzishwa mara moja baada ya sindano ya 4 kwa 10 mCi ya [11C] raclopride (shughuli maalum 0.5-1.5 Ci / μM mwisho wa bomu) na baada ya sindano ya 4 kwa 8 mCi ya [11C] cocaine (shughuli maalum> 0.53 Ci / μmol mwisho wa bomu) na zilipatikana kwa jumla ya dakika 60 kama ilivyoelezewa hapo awali.18,19 Damu ya damu ilipatikana kupima mkusanyiko wa hali isiyobadilishwa [11C] raclopride18 na [11C] cocaine19 inplasma. Kwa maana ni utafiti, [11C] cocaine ilichaguliwa kama radioligand ya DAT kwa sababu kisheria maalum ni chaguo kwa DAT (kisheria yake inalindwa na dawa ambazo zinazuia DAT lakini si kwa madawa ya kulevya kuzuia norepinephrin au watoaji wa serotonin)25; hutoa hatua za kuzaa wakati washiriki wanapimwa kwa matukio tofauti19 na kinetics yake ni bora kwa upimaji wa vivo.26 Aidha, awali yake ni ya kuaminika sana, ambayo ni muhimu wakati wa kufanya masomo tata ya multitracer kama yale yaliyofanywa katika utafiti huu.

Uchambuzi wa picha na Takwimu

[11C] raclopride na [11C] picha za cocaine zilibadilika kuwa picha za usambazaji wa kiasi cha usambazaji kwa kutumia kompyuta jumla ya kiasi cha usambazaji katika kila pixel na kisha kuigawanya kwa kiasi cha usambazaji kwenye cerebellum. Ili kupata kiasi cha usambazaji, mikoa ya mviringo katika hemispheres ya cerebellar iliondolewa katika ndege za 2 zilizopo -28 mm na -36 mm kutoka ndege ya uingiliano. Mikoa ya cerebellar ilipangwa kwa mizani ya nguvu ili kupata viwango vya 11 C vs wakati, ambayo pamoja na mkusanyiko wa tracer isiyobadilishwa katika plasma ilitumika kuhesabu kiasi cha usambazaji katika cerebellum, kwa kutumia mbinu ya uchambuzi wa graphic kwa ajili ya mifumo ya kurekebishwa.26 Bmax/Kd (usambazaji wa kiasi cha usambazaji -XUMUMX, ambayo Kd na Bmax ni mafanikio katika vivo constants mbele ya neurotransmitter endogenous na bila ya kifungo kisheria) ilitumika kama kipimo cha D2/D3 receptor na DAT upatikanaji.26 Uwiano Bmax/Kd kipimo kwa njia hii inajulikana kama uwezo wa kumfunga, BPND. Pia kipimo kilikuwa mara kwa mara uhamisho wa plasma-to-tishu (K1) katika striatum na cerebellum kwa radioligands zote mbili kutumia mbinu ya uchambuzi graphical.26

Mapata ya ramani ya parametric 27 ilitumiwa kupima tofauti katika picha za uwiano wa kiasi cha usambazaji (kwa wote wawili [11C] raclopride na [11C] picha za cocaine) kati ya udhibiti na washiriki wenye ADHD bila uteuzi wa priori wa maeneo ya ubongo ya anatomi. Kwa kusudi hili, picha za usambazaji wa kiasi cha usambazaji zilikuwa za kawaida kwa kutumia template ya Taasisi ya Neurological Taasisi ya Montreal iliyotolewa katika ramani ya takwimu za takwimu za 99 (Kituo cha Wellcome Trust cha Neuroimaging, London, England) na kisha kilichopangwa na kernel ya 16-mm isotropiki ya Gaussia. Sampuli za kujitegemea t vipimo vilifanyika ili kulinganisha tofauti kati ya vikundi. Uhimu uliwekwa P<.005 (nguzo ilisahihishwa> voxels 100) na ramani za takwimu zilifunikwa kwenye picha ya muundo wa MRI.

Uhimu unaotambuliwa na ramani ya takwimu za parametric ilikubaliana na uchambuzi wa kikondoni wa riba unaotengwa kwa kujitegemea kwa kutumia nyaraka kutoka kwenye dalali ya Talairach Daemon.28 Kielelezo 1 inaonyesha eneo la eneo la maslahi inayotumiwa kwa uchambuzi huu. Tofauti katika D2/D3 upatikanaji wa receptor na DAT walipimwa na sampuli za kujitegemea t vipimo (2 tailed).

Kielelezo 1

Kielelezo 1

Mikoa ya Maslahi Iliyotumika Kutoa D2/D3 Mipokezi ya Receptor na Dopamine Transporter

Uhusiano wa muda wa bidhaa wa Pearson ulitumiwa kutathmini uhusiano kati ya DAT na D2/D3 receptors na vipimo vya 2 vya alama ya SWAN (tahadhari na shughuli au kutafakari).

Ufafanuzi kwa tofauti kubwa kwa hatua za matokeo1 walikuwa ni kulinganisha ramani ya takwimu za parametric kwa DAT na D2/D3 picha zilipaswa kuwa muhimu sana P<.005 (nguzo ilisahihishwa> voxels 100) na matokeo ya mkoa yalilazimika kudhibitishwa na mkoa unaovutiwa wa maslahi2; kulinganisha kwa hatua hizi za kukubalika ilipaswa kuwa muhimu kwa P<.053; Uchambuzi wa mahusiano ulikuwa muhimu P<.006, iliyochaguliwa ili kudumisha kiwango cha jumla cha umuhimu P<.05 kulingana na marekebisho ya Bonferroni kwa mikoa ya 4 na hatua za kliniki ya 2 (tahadhari na shughuli au kutafakari). Mfuko wa takwimu uliotumiwa ni Statview, toleo 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, California).

Uhesabu wa ukubwa wa mchango wa utafiti huu ulikuwa msingi wa masomo yetu ya awali (na ukubwa wa sampuli ndogo) kwenye DAT6 na D2/D3 receptors,8 ambayo ilibainisha tofauti kati ya makundi kati ya vikundi kwa ukubwa wa athari (uwiano kati ya tofauti ya maana na kupotoshwa kwa kawaida) kati ya 0.65 na 0.80. Kwa ukubwa wa athari vile, kufikia nguvu ya angalau 80% kwa kutumia sampuli za kujitegemea t jaribio kwa kiwango cha umuhimu wa .05 (2 upande), tulihitaji kuajiri angalau washiriki wa 40 kwa kikundi. Ukubwa wa sampuli ya mwisho wa 53 katika ADHD na 44 katika vikundi vya kudhibiti kuruhusiwa kutambua tofauti inayotarajiwa tofauti na nguvu kati ya 88% na 97% kupitia sampuli za kujitegemea t jaribu kwa kiwango cha umuhimu wa .05 (2 upande).

Nenda:

MATOKEO

Dopamine D2/D3 Receptors

Uchambuzi wa ramani ya parametric ya ramani ya [11C] uwiano wa kiasi cha usambazaji wa raclopride picha umefunua kikundi cha 1 na D chini2/D3 upatikanaji wa washiriki wa ADHD kuliko udhibiti katika hemisphere ya kushoto. Sehemu hii ni pamoja na maeneo ya ubongo ya dopamine malipo ya njia-ventral mikoa, maeneo ya midbrain, pamoja na eneo hypothalamic (Kielelezo 2 na Table inapatikana http://www.jama.com). Matokeo haya yalithibitishwa na mkoa wa riba yenye kujitegemea, ambayo pia yalionyesha tofauti za ADDD-kudhibiti katika kusanyiko la kushoto, midbrain, caudate, na katika mikoa ya hypothalamic (Meza 2). Hakukuwa na mikoa ambayo ilikuwa ya juu katika washiriki wa ADHD kuliko katika udhibiti. Kinyume chake K1 hatua kwa [11C] raclopride (usafiri wa radioligand kutoka plasma hadi tishu) haikufafanua ama kwa makundi mawili yaliyo na maana ya 0.11 (95% muda wa kujiamini [CI], -0.01 hadi 0.006 tofauti ya maana) au katika eneo la kushoto la mabenki na udhibiti una maana ya 0.12 vs maana ya 0.11 kwa wale walio na ADHD (95% CI, -0.01 kwa 0.005).

Kielelezo 2

Kielelezo 2

Mikoa katika Ubongo Ambayo Mipango ya Dopamine Ilikuwa ya Chini katika Washiriki na ADHD kuliko Udhibiti

Meza 2

Meza 2

Hatua za Dopamine D2/D3 Receptor na Dopamine Transporter Upatikanajia

Wahamiaji wa Dopamine

Uchambuzi wa ramani ya parametric ya ramani ya [11C] uwiano wa kiasi cha usambazaji wa kiasi cha cocaine umefunuliwa nguzo katika eneo lile lililoonyeshwa katika [11C] picha za raclopride. Sehemu hii ilijumuisha caudate ya mviringo, kushoto, midbrain, na mikoa ya hypothalamic, na katika mikoa hii maana ya upatikanaji wa DAT ilikuwa chini kwa washiriki wa ADHD kuliko udhibiti (Kielelezo 2 na Table). Hakukuwa na mikoa ambayo ilikuwa ya juu katika washiriki wa ADHD kuliko katika udhibiti. Mkoa wa maslahi ya kujitegemea ulihusishwa na upatikanaji wa DAT kwa kiasi kikubwa katika kukusanyiko la kushoto, midbrain, na caudate kati ya washiriki wenye ADHD kuliko miongoni mwa udhibiti, lakini kupunguza kwa eneo la hypothalamic la kushoto halikufautiana sana (Meza 2). Maana (95% CI kwa tofauti ya maana) ya K1 hatua kwa [11C] cocaine haikutofautiana katika caudate ya kushoto na 0.49 kati ya udhibiti vs 0.48 kati ya wale walio na ADHD (95% CI, -0.05 kwa 0.03) au katika mkoa wa kushoto wa wilaya na tofauti tofauti ya 0.49 vs 0.51 kati ya wale walio na ADHD (95 CI, -0.02 kwa 0.07).

Uwiano Na Vipimo vya ADHD Vipimo

Mwelekeo wa tahadhari (kutoka kwa SWAN) ulikuwa unahusiana sana na D2/D3 upatikanaji wa receptor katika mkoa wa kushoto wa accumbens (r= 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P=.001), kushoto midbrain (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = .001), caudate ya kushoto (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P=.003), na eneo la hypothalamic la kushoto (r= 0.31; 95% CI, 0.10-0.49; P=.003) na kwa upatikanaji wa DAT katika midbrain ya kushoto (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Kielelezo 3). Kwa sababu kiwango cha SWAN viwango vya kiwango cha juu (kutoka 1 hadi 3) na kinyume cha dalili na mizani hasi (kutoka -XUMUM hadi -1) uwiano hasi unaonyesha kuwa chini ya hatua za dopamine, zaidi ya dalili za kutojali . Hakuna uhusiano wowote na mwelekeo wa shughuli au kutafakari ilikuwa muhimu.

Kielelezo 3

Kielelezo 3

Ukandamizaji hupanda kati ya Dopamine D2/D3 Receptor na Dopamine Transporter Upatikanaji na alama juu ya tahadhari
Nenda:

COMMENT

Tutafiti wake hutoa ushahidi kwa ajili ya uharibifu uliotabiriwa katika njia ya macho ya dopamine katika ADHD. Kwa picha ya PET, chini ya D2/D3 upokeaji na DAT upatikanaji kwa wale walio na ADHD kuliko katika kikundi cha udhibiti uliandikwa katika maeneo ya ubongo muhimu ya 2 kwa malipo na msukumo (accumbens na midbrain).29 Pia inahusisha uharibifu wa alama za dopamini za synaptic katika caudate kwa watu wazima wenye ADHD na hutoa ushahidi wa awali kwamba hypothalamus pia inaweza kuathiriwa.

D chini ya kawaida D2/D3 kupatikana kwa DAT na DAT katika mikoa ya accumbens na midbrain inasaidia hypothesis ya uharibifu wa njia ya malipo ya dopamine katika ADHD.30 Kwa sababu upeo wa malipo haukuhesabiwa, tunaweza tu kuathiri kwamba uharibifu katika njia ya malipo ya dopamine inaweza kuimarisha ushahidi wa kliniki wa majibu yasiyo ya kawaida ya kulipa katika ADHD. Ukosefu wa malipo katika ADHD ni sifa ya kushindwa kuchelewesha kuridhika, kukabiliana na hali mbaya ya ratiba ya kuimarisha, na upendeleo kwa malipo madogo ya haraka juu ya tuzo kubwa za kuchelewa.31 Kulingana na kipengele hiki muhimu cha kliniki ya syndrome ya ADHD, uchunguzi wa hivi karibuni wa fMRI uliripoti kupungua kwa uanzishaji wa striatum ya ndani (ambayo kiini accumbens iko) kwa malipo ya haraka na ya kuchelewa kwa washiriki wazima wenye ADHD ikilinganishwa na udhibiti.17

Katika utafiti wetu, D2/D3 hatua za kupokea katika kukusanyiko zilihusiana na kiwango cha tahadhari, ambazo zingeweza kuingiza njia ya malipo ya dopamine katika dalili za kutokujali katika ADHD. Hii inaweza kutoa ufafanuzi wa kwa nini upungufu wa makini kwa watu binafsi wenye ADHD ni wazi zaidi katika kazi ambazo zinahesabiwa kuwa boring, kurudia, na zisizovutia (yaani, kazi au kazi ambazo si zawadi ya kimsingi).32 Hatimaye, kwa sababu idadi ndogo ya Dopamine D2/D3 receptors katika kiini accumbens wamekuwa na hatari kubwa ya matumizi mabaya ya madawa ya kulevya,33 kazi ya baadaye inapaswa kuamua ikiwa chini ya kawaida ya D2/D3 Upatikanaji wa receptor katika mkoa wa accumbens katika ADHD unategemea uwezekano mkubwa wa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya katika idadi hii.34

D chini2/D3 receptor na DAT upatikanaji katika midbrain, ambayo ina wengi neurons dopamine katika ubongo, ni sawa na matokeo kutoka tafiti kabla ya uchunguzi wa watoto na vijana na ADHD kumbukumbu midbrain ya kawaida.5,35 Hii inaweza kuimarisha kutolewa kwa dopamine kwa watu wazima wenye ADHD8 kwa sababu kuchomwa kwa dopamine neurons katika midbrain ni wajibu wa kutolewa kwa dopamine katika striatum. Aidha, uwiano hasi kati ya alama za dopamini katika midbrain na kiwango cha tahadhari (DAT na D2 receptors) zinaonyesha kwamba kuharibika kwa ishara kutoka seli za dopamini inaweza kuchangia ukali wa dalili za kutokuwa na uhakika katika ADHD.

Chini ya kawaida D2/D3 receptors na upatikanaji DAT katika ADHD katika caudate pia alionyesha. Masomo ya kabla ya kujifungua yaliripoti idadi ndogo ya caudate36-40 na kazi ya kuchuja chini ya uanzishaji41,42 katika washiriki wa ADD ikilinganishwa na udhibiti. Kinyume chake, matokeo ya DAT katika striatum (ikiwa ni pamoja na caudate) yamekuwa kinyume na masomo ya washiriki wenye udhibiti wa ADHD, na tafiti zingine zinatoa taarifa juu,43 wengine chini,6 na wengine hakuna tofauti.44 Sababu (s) ya kutofautiana imetajwa mahali pengine wapi6 na inaweza kutafakari tofauti katika radiotracers, mbinu zilizotumiwa (radiotracers, PET vs photon moja chafu chafu tomography computed), tofauti katika sifa ya wagonjwa (ikiwa ni pamoja na historia ya dawa ya awali, comorbidities, na umri wa washiriki), na ukubwa wa sampuli, ambayo hutofautiana kutoka 6 hadi 53 (katika utafiti huu). Matokeo haya yanatofautiana na yale yaliyoripotiwa katika vijana wenye ADHD, ambayo ilionyesha D2/D3 upatikanaji wa receptor katika striatum kushoto (ikiwa ni pamoja na caudate) kuliko vijana, ambayo ilifasiriwa kutafakari upungufu dopamine occupancy ya receptors haya.7 Katika vijana hawa walio na ADHD, ongezeko kubwa zaidi la Datalatal2/D3 upatikanaji wa receptor ulionekana kwa wagonjwa hao ambao wakati wa kuzaliwa walikuwa na hatua za chini za mtiririko wa damu, ambazo zilitafsiriwa kutafakari matokeo mabaya ya dhiki ya neonatal kwenye kazi ya ubongo wa dopamine.9

Tyeye kupata awali aliripoti hapa chini ya kawaida dopamine D2/D3 upatikanaji wa receptor katika eneo la hypothalamic la washiriki wa ADHD linavutia sana kwa sababu ikiwa linaelezewa, linaweza kutoa msingi wa neurobiological kwa kiwango cha juu cha ushujaa wa ADHD na dalili na dalili zinazopendekeza hypothalamic pathology45 kama vile matatizo ya usingizi,46 overweight au fetma,47 na majibu yasiyo ya kawaida ya kusisitiza.48 Multiple hypothalamic nuclei zinaonyesha Dopamine D2 receptors,49 lakini ufumbuzi mdogo wa anga wa Scan PET hairuhusu kutambua ambapo tofauti kati ya vikundi ilitokea. Kutambua jukumu la hypothalamus katika ADHD ni chama cha mutation katika melanocortin-4-receptor (MC4R) jeni, iliyoonyeshwa katika nuclei kadhaa za hypothalamic zinazosababisha fetma, na ADHD.50

Matokeo yetu ya chama cha njia ya machoaccumbens dopamine na dalili za kutosha za ADHD zinaweza kuwa na umuhimu wa kliniki. Njia hii ina jukumu muhimu katika kusisitiza-motisha na katika kujifunza vyama vya ushindani-tuzo,51 na ushirikishwaji wake katika ADHD hutumia matumizi ya hatua za kuimarisha saliency ya kazi za shule na kazi ili kuboresha utendaji. Hatua zote mbili za uhamasishaji na udhibiti wa upungufu umeonyeshwa kuboresha utendaji kwa wagonjwa wa ADHD.52 Pia madawa ya kuchochea yameonyeshwa kuongeza ongezeko la kazi ya utambuzi (msukumo, riba) kwa mujibu wa madawa ya kulevya yenye dopamine huongezeka katika striatum.53

Mapungufu

[11C] Vipimo vya Raclopride vinaathiriwa na dopamine ya ziada (juu ya dopamine ya ziada ya ziada, chini ya kufungwa kwa [11C] raclopride hadi D2/D3 receptors), na hivyo uwezo wa chini ya kumfunga inaweza kutafakari chini D2/D3 viwango vya receptor au kuongezeka kwa dopamine kutolewa.54 Hata hivyo, mwisho huo hauwezekani tangu tulivyoripotiwa hapo awali kwamba kutolewa kwa dopamine katika kundi ndogo la washiriki wetu wa ADHD ilikuwa chini kuliko katika udhibiti.8 Pia ingawa [11C] kisheria ya kisheria kwa DAT ni ndogo ya walioathirika na ushindani na dopamine endogenous,55 Upatikanaji wa DAT hauonyeshi wiani tu wa vituo vya dopamini lakini pia sauti ya dopamini ya synaptic, kwa sababu DAT inaamuru wakati synaptic dopamine inapokwisha na inapunguza chini wakati dopamini iko chini.56 Hivyo upatikanaji wa chini wa DAT inaweza kutafakari vituo vichache vya dopamini au kupungua kwa kujieleza DAT kwa terminal ya dopamine.

Uhusiano wa chini wa [11C] raclopride na [11C] cocaine kwa malengo yao huwafanya vizuri zaidi kupima mikoa yenye D2/D3 receptor au DAT wiani (yaani, caudate, putamen, na accumbens) na chini nyeti kwa mikoa yenye viwango vya chini kama vile hypothalamus na midbrain. Hata hivyo, licha ya kiwango hiki, tofauti kubwa katika mikoa ya mwisho kati ya udhibiti na washiriki wenye ADHD ilionyeshwa.

Mwongozo mwingine wa utafiti ulikuwa kwamba hatua za uelewa wa malipo hazifanyika. Kwa hiyo, tunaweza tu kuathiri kwamba kupungua kwa alama za dopamine katika eneo la accumbens inaweza kuimarisha upungufu wa malipo ambayo yameorodheshwa kwa wagonjwa walio na ADHD.

Picha za MRI za kimapenzi hazikupatikana na hivyo kama tofauti za volumetric katika striatum katika wale walio na ADHD ambazo zinaweza kuzingatia matokeo haya hazikuweza kuthibitishwa tangu tofauti za volumetric katika striatum zimeorodheshwa katika ADHD.36-40 Hata hivyo, kwamba hapakuwa na tofauti za kikundi katika hatua za K1 (usafiri wa radiotracer kutoka plasma hadi tishu) katika striatum, ambayo ingekuwa pia imeathiriwa na mabadiliko ya volumetric, inaonyesha kwamba matokeo haya yanaonyesha kupungua kwa upatikanaji wa DAT na D2/D3 receptors badala ya kupungua kwa sekondari na kiasi kiasi madhara.

Uhusiano na kutafakari au msuguano na hatua za PET dopamine hazikuwa muhimu, ambazo zinaweza kuonyesha kwamba alama zilikuwa za chini na hivyo uelewa wa kuzingatia uwiano huo ulikuwa haupo. Vinginevyo inaweza kutafakari ushiriki wa mikoa ya mbele kwa msukumo,57 ambayo haiwezi kupimwa na radioligands za sasa za PET; D2/D3 receptors na viwango vya DAT katika mikoa ya mbele ni ndogo sana.

Ingawa matokeo muhimu katika utafiti huu ni kikwazo kwa hekta ya kushoto, nguvu ndogo ya takwimu inaweza kuwa na mchango kwa ukosefu wa tofauti muhimu ADHD-kawaida katika maeneo ya ubongo sahihi. Zaidi ya hayo, kwa sababu mtazamo wa baadaye wa upendeleo ulikuwa haupo na, kwa ujuzi wetu, hakuna ushahidi thabiti ulio katika nyaraka ili kusaidia baadaye baadaye kwa athari, athari za baadaye zinapaswa kufasiriwa kama ya awali na inahitaji kupinduliwa.

Utafiti huu haukuwa wa awali kutengenezwa kwa ushiriki wa dopamine ya hypothalamic katika ADHD. Kwa hivyo, kutafuta hii ni ya awali na kuna haja ya kujibu. Aidha, masomo ya baadaye yaliyopangwa kutathmini ugonjwa wa hypothalamic katika ADHD na umuhimu wake wa kliniki inapaswa kupima ugonjwa wa usingizi na haipaswi kuwatenga washiriki wengi, kama ilivyokuwa kwa ajili ya utafiti wa sasa.

Kwa kumalizia, matokeo haya yanaonyesha kupungua kwa alama za dapamine synaptic katika njia ya malipo ya dopamine midbrain na eneo la accumbens la washiriki wenye ADHD ambazo zilihusishwa na hatua za makini. Pia hutoa ushahidi wa awali wa ushiriki wa hypothalamic katika ADHD (chini kuliko kawaida D2/D3 upatikanaji wa receptor).

Nenda:

Vifaa vya ziada

meza ya e

Nenda:

Shukrani

Fedha / Msaada: Utafiti huu ulifanyika katika Maabara ya Taifa ya Brookhaven (BNL) na iliungwa mkono na sehemu ya MH66961-02 ya ruzuku kutoka kwa Mpango wa Utafiti wa Intramural wa Taasisi za Taifa za Afya (NIH), Taasisi ya Taifa ya Afya ya Akili na msaada wa miundombinu kutoka Idara ya Nishati.

Wajibu wa Msaidizi: Mashirika ya ufadhili haukushiriki katika kubuni na mwenendo wa utafiti; ukusanyaji, usimamizi, uchambuzi, na tafsiri ya data; na maandalizi, mapitio, au kibali cha maandishi.

Nenda:

Maelezo ya chini

Msaada wa Mwandishi: Dk Volkow alikuwa na upatikanaji kamili wa data zote katika utafiti na anachukua wajibu wa utimilifu wa data na usahihi wa uchambuzi wa data.

Dhana ya utafiti na kubuni:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.

Upatikanaji wa data: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.

Uchambuzi na tafsiri ya data: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.

Rasimu ya maandishi: Volkow, Wang, Fowler.

Marekebisho muhimu ya machapisho kwa maudhui muhimu ya kiakili: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.

Uchambuzi wa takwimu: Zhu, Wong, Swanson.

Kupatikana fedha: Volkow, Wang, Newcorn.

Usimamizi, kiufundi, au vifaa vya msaada: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.

Usimamizi wa Utafiti: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.

Ufunuo wa Fedha: Dr Kollins aliripoti kupata msaada wa utafiti, ada za ushauri, au wote kutoka kwa vyanzo vifuatavyo: Addrenex Madawa, Otsuka Madawa, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr Newcorn aliripoti kuwa mpokeaji wa msaada wa utafiti kutoka kwa Eli Lilly na Ortho-McNeil Janssen, anahudumia kama mshauri, mshauri, au wote kwa Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen, na Shire na kama msemaji kwa Ortho-McNeil Janssen. Dr Swanson aliripoti kupata msaada kutoka kwa Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen, na McNeil; imekuwa juu ya bodi za ushauri za Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil, na Eli Lilly; imekuwa kwenye ofisi za wasemaji za Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen, na McNeil; na amewasiliana na Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil na Eli Lilly. Dr Wigal aliripoti kupata msaada kutoka kwa Eli Lilly, McNeil, Novartis, na Shire. Hakuna maelezo mengine ya kifedha yaliyoripotiwa.

Taarifa za ziada: The Table inapatikana katika http://www.jama.com.

Michango ya ziada: Tunashukuru wafanyakazi wa BNL wafuatayo: Donald Warner kwa shughuli za PET; David Schlyer na Michael Schueller kwa shughuli za cyclotron; Pauline Carter, Millard Jayne, na Barbara Hubbard kwa ajili ya huduma ya uuguzi; Payton King kwa uchambuzi wa plasma; na Lisa Muench, Youwen Xu, na Colleen Shea kwa maandalizi ya radiotracer; na Karen Appelskog-Torres kwa uratibu wa itifaki. Pia tunawashukuru wafanyakazi wa Duke Joseph Kiingereza na Allan Chrisman kwa ajili ya kuajiri na tathmini ya washiriki; na mfanyakazi wa NIH Linda Thomas kwa msaada wa wahariri. Pia tunawashukuru watu ambao walijitolea kwa masomo haya. Hakuna waandishi au watu waliotambuliwa walilipwa fidia kwa michango yao isipokuwa mishahara yao.

Nenda:

Marejeo

1. Taarifa ya Mkutano wa Makubaliano ya Afya ya Taasisi ya Afya. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000;39(2): 182-193. [PubMed]
2. Dopheide JA, Pliszka SR. Ugunduzi-upungufu-ugonjwa wa kuathirika: sasisho. Pharmacotherapy. 2009;29(6): 656-679. [PubMed]
3. Swanson JM, Kinsbourne M, Nigg J, et al. Etiologic subtypes ya upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa hyperactivity: imaging ubongo, maumbile ya maumbile na mazingira na dopamine hypothesis. Rev. Neuropsychol 2007;17(1): 39-59. [PubMed]
4. Jumanne JM, Kahn RS, Froehlich T, Auinger P, Lanphear BP. Maonyesho ya madawa ya kulevya ya mazingira na uharibifu wa tahadhari kwa watoto wa Marekani. Karibu na Mtazamo wa Afya. 2006;114(12): 1904-1909. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
5. Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Pascualvaca D, Jons PH, Cohen RM. High midbrain [18F] DOPA kusanyiko kwa watoto wenye upungufu wa tahadhari hyper-shughuli. J ni Psychiatry. 1999;156(8): 1209-1215. [PubMed]
6. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Viwango vya ubongo wa dopamini ya matibabu kwa watu wazima wa matibabu na madawa ya kulevya na ADHD. Neuroimage. 2007;34(3): 1182-1190. [PubMed]
7. Lou HC, Rosa P, Pryds O, et al. ADHD: upatikanaji wa dopamini receptor upatikanaji unaohusishwa na upungufu wa tahadhari na mtiririko wa damu wa ubongo wa uzazi wa chini. Dev Med Mtoto Neurol. 2004;46(3): 179-183. [PubMed]
8. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Shughuli ya dopamini iliyosumbuliwa katika ushahidi wa caudate na wa awali wa kuhusika kwa viungo kwa watu wazima na upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa kuathirika. Arch Mwa Psychiatry. 2007;64(8): 932-940. [PubMed]
9. Rosa Neto P, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A. Methylphenidate-evoked uwezekano wa dopamini ya extracellular katika ubongo wa vijana na kuzaliwa mapema. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 434-439. [PubMed]
10. Luman M, Oosterlaan J, Sergeant JA. Athari za vifungo vya kuimarisha kwenye AD / HD. Kliniki ya Kliniki ya Kliniki. 2005;25(2): 183-213. [PubMed]
11. Johansen EB, Killeen PR, Russell VA, et al. Mwanzo wa athari za kuimarisha katika ADHD. Funzo ya ubongo ya Behav. 2009;5: 7. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
12. Haenlein M, WF wa Caul. Tahadhari ya upungufu wa makini na uharibifu. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1987;26(3): 356-362. [PubMed]
13. Kollins SH, Lane SD, Shapiro SK. Uchunguzi wa majaribio ya kisaikolojia ya watoto. Kumbukumbu ya Kisaikolojia. 1997;47(1): 25-44.
14. Mwenye busara RA. Mzunguko wa malipo ya ubongo. Neuron. 2002;36(2): 229-240. [PubMed]
15. Sonuga-Barke EJ. Mifano ya Causal ya upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa hyperactivity. START_ITALICJ Psychiatry. 2005;57(11): 1231-1238. [PubMed]
16. Ströhle A, Stoy M, Wrase J, et al. Kutoa matarajio na matokeo katika wanaume wazima wenye upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa kuathirika. Neuroimage. 2008;39(3): 966-972. [PubMed]
17. Plichta MM, Vasic N, Wolf RC, et al. Neural usikivu na usio na hisia wakati wa usindikaji wa malipo ya haraka na ucheleweshaji katika upungufu wa watu wazima-upungufu / ugonjwa wa hyperactivity. START_ITALICJ Psychiatry. 2009;65(1): 7-14. [PubMed]
18. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Reproducibility ya vipimo mara kwa mara ya kaboni-11-raclopride binding katika ubongo wa binadamu. J Nucl Med. 1993;34(4): 609-613. [PubMed]
19. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, et al. Kupiga ramani za maeneo ya kisheria ya kibinadamu katika ubongo wa kibinadamu na wa babooni katika vivo. Sambamba. 1989;4(4): 371-377. [PubMed]
20. Kiwango cha Guy W. Clinical Impression (CGI). Katika: kukimbilia AJ, MB ya kwanza, Wachache D, wahariri. Kitabu cha Hatua za Psychiatric. Washington, DC: Uchapishaji wa Psychiatric ya Amerika; 2000.
21. Swanson JM, Deutsch C, Cantwell D, et al. Ugonjwa na ugonjwa wa kutosha wa ugonjwa. Kliniki ya Neurosci Res. 2001;1: 207-216.
22. DJ Young, Levy F, Martin NC, Hay DA. Dharura ya uharibifu wa ugonjwa: Uchunguzi wa Raschi wa kiwango cha SWAN (iliyochapishwa mtandaoni Mei 20, 2009] Psychiatry ya Watoto Hum Dev. toa: 10.1007 / s10578-009-0143-z. [Msalaba wa Msalaba]
23. Conje CK. Mizani ya kupima katika upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa kuathirika. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 7): 24-30. [PubMed]
24. Mkutano CK, Erhardt D, Sparrow E. Mizani ya Watu wazima ya ADHD: Mwongozo wa Kiufundi. Kaskazini Tonawanda, NY: Multi-Afya Systems Inc; 1999.
25. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Mkataba wa Carbon-11-cocaine ikilinganishwa na viwango vya subpharmacological na pharmacological. J Nucl Med. 1995;36(7): 1289-1297. [PubMed]
26. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, et al. Ufuatiliaji wa picha ya kurekebishwa kwa radioligand kutoka kwa vipimo vya muda-shughuli hutumika kwa [N-11C-methyl] - (-) - cocaine masomo ya PET katika masomo ya binadamu. J Cereb damu Flow Metab. 1990;10(5): 740-747. [PubMed]
27. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, CD Frith, Frackowiak RSJ. Ramani za parametric za takwimu katika picha ya kazi. Hum Brain Mapp. 1995;2: 189-210.
28. Lancaster JL, Woldorff MG, Parsons LM, et al. Vitambulisho vya atlas za Talairach vinavyotumika kwa ramani ya utendaji wa ubongo. Hum Brain Mapp. 2000;10(3): 120-131. [PubMed]
29. Rawa wa hekima, Rompre PP. Dopamine ya ubongo na tuzo. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]
30. Sonuga-Barke EJ. Njia ya njia mbili ya AD / HD. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(7): 593-604. [PubMed]
31. Tripp G, Wickens JR. Upungufu wa uhamisho wa Dopamine. J Child Psychol Psychiatry. 2008;49(7): 691-704. [PubMed]
32. Barkley RA. Matatizo ya Uharibifu wa Ukosefu wa Utambuzi: Kitabu cha Utambuzi na Matibabu. New York, NY: Press Guilford; 1990.
33. Dalley JW, Fry Feri, Brichard L, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 receptors kutabiri impulsivity sifa na cocaine kuimarisha. Sayansi. 2007;315(5816): 1267-1270. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
34. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Madhara yanayotarajiwa ya upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa kuathiriwa, ugonjwa wa ugonjwa, na ngono juu ya matumizi ya madawa ya vijana na unyanyasaji. Arch Mwa Psychiatry. 2007;64(10): 1145-1152. [PubMed]
35. Jucaite A, Fernell E, Halldin C, Forssberg H, Farde L. Kupunguzwa kwa mzunguko wa dopamine wa kubeba dopamine kwa wanaume wachanga na upungufu wa makini / ugonjwa wa kuathirika. START_ITALICJ Psychiatry. 2005;57(3): 229-238. [PubMed]
36. Castellanos FX, Giedd JN, Marsh WL, et al. Vipimo vingi vya ubongo magnetic resonance katika ugonjwa wa makini-upungufu wa ugonjwa. Arch Mwa Psychiatry. 1996;53(7): 607-616. [PubMed]
37. Filipek PA, Semrud-Clikeman M, Steingard RJ, Renshaw PF, Kennedy DN, Biederman J. Volumetric MRI uchambuzi kulinganisha masomo yaliyo na ufahamu wa upungufu wa ugonjwa wa ugonjwa na udhibiti wa kawaida. Magonjwa. 1997;48(3): 589-601. [PubMed]
38. Castellanos FX, Giedd JN, Berquin PC, et al. Upimaji wa ubongo magnetic resonance imaging katika wasichana na upungufu makini / ugonjwa wa hyperactivity. Arch Mwa Psychiatry. 2001;58(3): 289-295. [PubMed]
39. Lopez-Larson M, Michael ES, Terry JE, et al. Tofauti tofauti ya vijana kati ya vijana wenye upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa kuathiriwa ikilinganishwa na wale wenye ugonjwa wa bipolar na bila ugonjwa wa tahadhari / ugonjwa wa kuathirika. J Mtoto wa Vijana Psychopharmacol. 2009;19(1): 31-39. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
40. Qiu A, Crocetti D, Adler M, na al. Kiasi cha bandalia na sura kwa watoto wenye upungufu wa ugonjwa wa ugonjwa wa ugonjwa. J ni Psychiatry. 2009;166 (1): 74-82. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
41. Vaidya CJ, Bunge SA, Ndugu Dudukovic, Zalecki CA, Elliott GR, Gabrieli JD. Hatua zilizobadilishwa za neural za udhibiti wa utambuzi katika ADHD ya utoto. J ni Psychiatry. 2005;162(9): 1605-1613. [PubMed]
42. Booth JR, Burman DD, Meyer JR, et al. Upungufu mkubwa katika mitandao ya ubongo kwa ajili ya kukabiliana na uzuiaji kuliko tahadhari ya kuona ya uangalizi katika upungufu wa tahadhari ya ugonjwa wa ugonjwa (ADHD) J Child Psychol Psychiatry. 2005;46(1): 94-111. [PubMed]
43. Spencer TJ, Biederman J, Madras BK, et al. Ushahidi zaidi wa dopamine transporter dysregulation katika ADHD: kujifunza kudhibiti PET imaging kutumia altropane. START_ITALICJ Psychiatry. 2007;62(9): 1059-1061. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
44. van Dyck CH, Quinlan DM, Cretella LM, et al. Upatikanaji wa usafiri wa dopamine usiochapishwa katika upungufu wa watu wazima wa ugonjwa wa kutosha. J ni Psychiatry. 2002;159(2): 309-312. [PubMed]
45. Cortese S, Konofal E, Lecendreux M. Uangalifu na tabia za kulisha katika ADHD. Dharura za Med. 2008;71(5): 770-775. [PubMed]
46. Cortese S, Konofal E, Yateman N, Mouren MC, Lecendreux M. Kulala na tahadhari kwa watoto wenye upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa hyperactivity. Kulala. 2006;29(4): 504-511. [PubMed]
47. Nilipigana NA, Lapane KL. Kupunguza uzito kwa watoto na vijana kuhusiana na upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa kuathirika. Pediatrics. 2008;122(1): e1-e6. [PubMed]
48. Mfalme JA, Barkley RA, Barrett S. Tahadharini-upungufu wa ugonjwa wa ugonjwa wa kutosha na majibu ya shida. START_ITALICJ Psychiatry. 1998;44(1): 72-74. [PubMed]
49. Gurevich EV, Joyce JN. Usambazaji wa dopamine D3 receptor inayoonyesha neurons katika forebrain ya binadamu. Neuropsychopharmacology. 1999;20(1): 60-80. [PubMed]
50. Agranat-Meged A, Ghanadri Y, Eisenberg I, Ben Neriah Z, Kieselstein-Pato E, Mitrani-Rosenbaum S. Dharura ya ugonjwa wa kutosha katika melanocortin zaidi-4-receptor (MC4R) masomo yasiyofaa. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B (8): 1547-1553. [PubMed]
51. Siku ya JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Kujifunza kwa ushirikiano huhusisha mabadiliko ya nguvu katika ishara ya dopamini katika kiini cha kukusanyiko. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1020-1028. [PubMed]
52. Barkley RA. Vijana wenye upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa kuathirika. J Psychiatr Pract. 2004;10(1): 39-56. [PubMed]
53. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Ushahidi kwamba methylphenidate huongeza ujuzi wa kazi ya hisabati kwa kuongeza dopamini katika ubongo wa kibinadamu. J ni Psychiatry. 2004;161(7): 1173-1180. [PubMed]
54. Gjedde A, Wong DF, Rosa-Neto P, Cumming P. Mapambo ya neuroreceptors ya kazi: kwa ufafanuzi na ufafanuzi wa uwezo wa kumfunga baada ya miaka 20 ya maendeleo. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 1-20. [PubMed]
55. Gatley SJ, Volkow ND, Fowler JS, Dewey SL, Logan J. Sensitivity ya kuzaa [11C] cocaine kumfunga ilipungua kwa dopamini ya synaptic. Sambamba. 1995;20 (2): 137-144. [PubMed]
56. Zahniser NR, Doolen S. Chronic na udhibiti mkubwa wa wahamiaji wa neurotransmitter wa Na + / Cl. Pharmacol Ther. 2001;92(1): 21-55. [PubMed]
57. Winstanley CA, DM Eagle, Robbins TW. Mifano ya tabia ya msukumo kuhusiana na ADHD: tafsiri kati ya masomo ya kliniki na ya preclinical. Kliniki ya Kliniki ya Kliniki. 2006;26(4): 379-395. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]