Dopamine ya Striatal D2 / 3 Receptor Upatikanaji katika Unyogovu wa Kukabiliana na Tiba (2015)

PLoS Moja. 2014; 9 (11): e113612.

Imechapishwa mtandaoni 2014 Nov 20. do:  10.1371 / journal.pone.0113612

PMCID: PMC4239080

Huaibin Cai, Mhariri

Makala hii imefungwa. Angalia PLoS One. 2015 Agosti 13; 10 (8): e0135764.

Nenda:

abstract

Uchunguzi kadhaa ulionyesha uboreshaji wa dalili za kuathiriwa katika ugonjwa wa unyogovu sugu (TRD) baada ya kusimamia agonists ya dopamine ambayo yanaonyesha kutosha kwa dopaminergic neurotransmission katika TRD. Hata hivyo, jukumu la kuthibitisha dopaminergic kupitia kipimo cha dopamine Datalamini D2/3 mapokezi ya receptor (D2 / 3R) haijatibiwa katika masomo ya TRD. Tulitumia [123I] IBZM single photon chafu iliyokadiriwa tomography (SPECT) kuchunguza kumfunga D2 / 3R ya uzazi katika TRD. Tulijumuisha wagonjwa 6 kali wa TRD, wagonjwa 11 kali wa TRD kwenye dawa za kuzuia magonjwa ya akili (kundi la TRD AP) na udhibiti 15 unaofanana. Matokeo hayakuonyesha tofauti kubwa (p = 0.75) katika upatikanaji wa D2 / 3R ya uzazi ilipatikana kati ya wagonjwa wa TRD na udhibiti wa afya. Katika kundi la TRD AP upatikanaji wa D2 / 3R ulipungua sana (kuonyesha umiliki wa D2 / 3R na dawa za kuzuia magonjwa ya akili) jamaa na wagonjwa wa TRD na udhibiti wa afya (p <0.001) lakini hakukuwa na tofauti katika dalili za kliniki kati ya wagonjwa wa TRD na wagonjwa wa TRD. Utafiti huu wa awali hautoa ushahidi kwa tofauti kubwa katika upatikanaji wa D2 / 3 katika wagonjwa wa TRD mkali na unaonyesha kuwa kikundi hiki cha TRD haijulikani na uhamisho wa dopaminergic. Antipsychotics atypical huonekana kuwa hawana faida ya kliniki katika wagonjwa wa TRD mkali ambao hubakia huzuni, licha ya uwepo wao mkubwa wa D2 / 3Rs.

kuanzishwa

Karibu theluthi moja ya wagonjwa wenye shida kubwa ya shida (MDD) hawana majibu ya majaribio mawili au zaidi na madarasa tofauti ya dawa za kulevya na huchukuliwa kuwa sugu ya tiba [1], [2]. Unyogovu unaoathiriwa na tiba (TRD) unahusishwa na utabiri mbaya zaidi na gharama za matibabu [3]. Kwa sasa, kidogo hujulikana kuhusu pathophysiolojia ya TRD, hata hivyo tafiti kadhaa katika masomo ya TRD zilionyesha uboreshaji wa dalili za kuumia baada ya matibabu na agonists ya dopamine [4]-[6]. Matokeo haya yanaonyesha kuwa neurotransmission isiyo ya kawaida ya dopaminergic inahusishwa na pathophysiolojia ya TRD [7].

Kwa kuongeza, neurotransmission ya ugonjwa wa dopaminergic pia inahusishwa na mifumo ya malipo / uhamasishaji usio na kazi na anhedonia; kabisa au jamaa hawawezi kupata furaha. Anhedonia ni mojawapo ya dalili mbili muhimu zinazohitajika kwa ajili ya ugonjwa wa MDD [8]. Katika TRD, anhedonia mara nyingi ni kubwa zaidi na ya kudumu na kuhusishwa na upungufu wa mifumo ya malipo / motisha katika ubongo. Mshahara na msukumo hupatanishwa na mfumo wa macholi, ambayo ni mojawapo ya matukio makubwa ya ubongo wa dopaminergic [7]. Mtazamo huu wa macho hutokea kutoka eneo la kijiji cha vita (VTA) na miradi kwa striatum ya ventral (ikiwa ni pamoja na kiini accumbens), hippocampus na amygdala.

Uchunguzi mdogo wa neuroimaging kuchunguza mfumo wa dopaminergic katika MDD na positron uzalishaji wa tomography (PET) au moja photon uzalishaji wa computed tomography (SPECT), na taarifa ya kutofautiana matokeo [9], [10]. Uchunguzi wa kuchunguza Dopamine D2/3 upatikanaji wa receptor (D2 / 3R) uliripotiwa kuongezeka kwa upatikanaji wa D2 / 3R kwa wagonjwa wa MDD ikilinganishwa na udhibiti [11], [12], ikiwa ni pamoja na upatikanaji wa D2 / 3R uliojitokeza katika kikundi kidogo cha wagonjwa wa MDD wenye uharibifu wa kisaikolojia [13], [14]. Kuongezeka kwa D2 / 3R upatikanaji inaweza kutafakari ama-kanuni ya D2/3 receptors, kuongezeka kwa mshikamano wa receptor kwa radiligand au ukolezi wa synaptic dopamine ilipungua [7]. Kwa hiyo, ushahidi wa kazi ya dopaminergic iliyobadilishwa katika MDD ni sawa, pia, kama masomo mengine yalionyesha hakuna tofauti kati ya MDD na udhibiti wa afya [15], [16]. Maelezo ya matokeo haya yasiyotekelezwa yanaweza kuwa masomo haya yalijumuisha wagonjwa wa MDD wenye sifa za kliniki ambazo zinaweza kudumu vikundi vidogo vya kliniki. Kwa kushangaza, imependekezwa kwamba TRD ina sifa mbaya zaidi ya kutosha ya mitandao inayoelekeza mitandao kuhusiana na unyogovu usio na tiba ya kupambana na matibabu [17], [18], ambayo inaonyesha kuwa wagonjwa wa TRD ni mwisho wa wigo wa unyogovu unaoendelea. Zaidi ya hayo, kama wagonjwa wa TRD mara nyingi husababishwa na anhedonic kali na kisaikolojia, na wakati mwingi haukujibu dawa za serotonergic au noradrenergic, hali mbaya katika wagonjwa wa TRD inaweza kuwa kuhusiana na kupunguzwa kwa dopaminergic. Hadi sasa, kuunganisha D2 / 3R ya kujifungua haijafuatiliwa kwa wagonjwa wa TRD.

Kwa hiyo, lengo la utafiti wa sasa lilikuwa kuchunguza dataliska ya D2 / 3R inayotokana na wagonjwa wakali wa TRD ili kuchunguza hypothesis kama wagonjwa wa TRD wanajulikana na kupungua kwa maambukizi ya dopaminergic, yaliyotokana na kuongezeka kwa D2 / 3R kumfunga. Tulifanya viwango vya vivo vya kukataa kwa D2 / 3 kwa wagonjwa wa 6 TRD ikilinganishwa na udhibiti wa afya wa 15. Tuliongeza uchunguzi wa athari za antipsychotics kwenye upatikanaji wa D2 / 3R kwa wagonjwa wa 11 TRD na kama madawa haya yanahusishwa na kuboresha dalili za dalili.

Mbinu

Masomo

Sisi ni pamoja na wagonjwa wa 6 TRD, wagonjwa wa 11 TRD juu ya antipsychotics (kundi la TRD AP) na masomo ya udhibiti wa afya ya 15 yanayofanana na umri na jinsia. Wagonjwa wa TRD waliajiriwa katika Idara ya Psychiatry ya Chuo Kikuu cha Medical Academy (AMC) huko Amsterdam na Hospitali ya St. Elizabeth huko Tilburg. Utafiti huo uliidhinishwa na Kamati ya Maadili ya Matibabu ya AMC ya Chuo Kikuu cha Amsterdam (METC AMC), na Kamati ya Maadili ya Matibabu ya Hospitali ya St. Elizabeth (METC St. Elisabeth). Masomo yote yalitolewa kwa ridhaa ya taarifa. Vigezo vya kuingiza kwa TRD na TRD AP masomo ni: (i) umri kati ya 18 na miaka 65; (ii) Ukadiriaji wa Ukadiriaji wa Hamilton jumla (HAM-D) ≥18; (iii) Utambuzi wa MDD kulingana na Kitabu cha Utambuzi na Utambuzi wa Matatizo ya Kisaikolojia (DSM-IV) na kutathminiwa na Mahojiano ya Kliniki ya DSM-IV (SCID) [19]. Ili kunasa wagonjwa kali zaidi wa TRD, tulijumuisha wagonjwa tu walio na muda wa ugonjwa wa miaka 2, ambao hawakujibu (i) angalau matibabu mawili ya kutosha ya dawa mbili za kisasa za kukandamiza (vizuia vizuizi vya serotonin reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors , au noradrenergic na antidepressants maalum ya serotonergic), na (ii) dawamfadhaiko ya tricyclic, na (iii) kizuizi kisichobadilika cha monoamine oxidase (MAO), na (iv) angalau vikao 6 vya tiba ya umeme ya nchi mbili (ECT). Vigezo vya kutengwa vilikuwa: (i) Ugonjwa wa Parkinson, shida ya akili au kifafa; (ii) shida ya bipolar; (iii) dhiki au historia ya saikolojia isiyohusiana na MDD; (iv) unywaji pombe au dawa za kulevya wakati wa miezi 6 iliyopita; na (v) machafuko ya utu yasiyo ya kijamii. Udhibiti wa afya uligunduliwa na mahojiano ya kliniki yaliyopangwa ya shida za DSM-IV ili kudhibitisha kutokuwepo kwa ugonjwa wa akili au ugonjwa wa neva. [19]. Hakuna hata mmoja wa washiriki walio na afya aliyeripoti historia ya familia ya ugonjwa wa akili. Tulitumia HAM-D [20] na Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) [21] kupima ukali wa unyogovu. Mbinu ya Staging Maudsley (MSM) ilitumiwa kupima kiwango cha upinzani wa matibabu [22],[23]. Alama ya MSM inajumuisha vigezo mbalimbali vya kliniki; muda wa sehemu ya sasa ya uchungu, ukali wa dalili, na kiwango cha utendaji kama ilivyopimwa na alama ya Tathmini ya Kimataifa ya Utendaji (GAF). Kwa orodha kamili ya vigezo hivi vya kliniki tunazungumzia Fekadu et al [22].

Ndoa moja ya Photon Emission Computed Tomography itifaki

Skanisho ya SPECT ilifanyika kwa kutumia scanner ya 12-kipande kimoja cha kipigo cha ubongo (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, USA). Wanajamii walipima kipimo cha uwezo wa kumfunga D2 / 3R (BPND) kwa kutumia D2 / 3R mhusika [123I] iodobenzamide ([123Mimi] IBZM). Tulitumia mbinu ya uingizaji wa bolus / mara kwa mara, ambayo imeelezwa kwa undani hapo awali [24], [25]. Data ya SPECT ilipatikana kwa dakika 60, kuanzia dakika ya 120 baada ya kuingizwa kwa radioligand. Siku ya masomo ya skanning hawakuruhusiwa kutumia pombe, kahawa na sigara tangu hili limehusishwa na kutolewa kwa dopamine ya kuzaa [26], [27].

Ujenzi wa picha na uchambuzi

Data ya SPECT ilijenga upya katika mfumo wa 3-D na marekebisho ya uzuiaji wa picha zote zilifanyika kama ilivyoelezwa mapema [28]. Kwa upimaji, uchambuzi wa eneo la riba (ROI) ulifanyika. ROI zisizohamishika ziliwekwa nafasi ya striatum na, kama kumbukumbu, kiti cha occipital [25]. Maana ya kumalizika kwa kawaida na ya maana ya occipital yalibadilishwa kutoka kwa ROI za kulia na za kushoto. Kisha, BPND ilihesabiwa kama uwiano wa maalum kwa zisizo maalum ((jumla ya shughuli katika striatum - shughuli katika gamba la occipital) / shughuli kwenye gamba la occipital) Skani zote zilichambuliwa na mpelelezi mmoja (CP) ambaye alikuwa kipofu kwa data ya kliniki. Ili kupima makubaliano ya kati ya wahusika, waandishi wawili (CP na BdK) walichambua BP kwa kujitegemeaND katika masomo kumi. Mgawo wa uwiano wa intraclass (ICC) ulikuwa 0.94 kwa kushoto- na 0.95 kwa striatum sahihi ambayo inaonyesha mkataba bora kati ya wote wapiga kura.

Uchambuzi wa takwimu

Tofauti katika umri, alama za HAM-D na MADRS zimehesabiwa kwa njia moja ya uchambuzi wa aina tofauti (ANOVA), na tofauti za kijinsia kwa kutumia mtihani wa mraba. Kulinganisha kwa upatikanaji wa D2 / 3R ya kujifungua kati ya TRD, TRD AP na masomo ya kudhibiti afya yalifanywa na ANOVA pia. Kutumia tofauti ya muhimu sana (LSD) ya mtihani wa baada ya hoo ya ANOVA, tofauti katika upatikanaji wa D2 / 3R zilipitiwa kati ya wagonjwa wa TRD na udhibiti wa afya, kati ya wagonjwa TRD AP na udhibiti wa afya na kati ya TRD AP na wagonjwa wa TRD. Kwa kuwa upatikanaji wa D2 / 3R unaathiriwa na umri [29] na jinsia [30], sisi pia ni pamoja na vigezo hivi kama covariates katika uchambuzi wa kikundi kutumia uchambuzi mmoja wa covariance (ANCOVA). Thamani mbili ya tailed uwezekano wa 0.05 ilichaguliwa kama kiwango cha umuhimu.

Matokeo

Tabia ya subira

TRD, TRD AP na masuala ya kudhibiti walikuwa sawa na umri na jinsia (Meza 1). HAM-D na MADRS alama hazikutofautiana kati ya wagonjwa wa TRD na TRD AP ambayo haionyeshi tofauti kati ya ukali wa unyogovu kati ya vikundi vyote viwili. Wastani wa MSM wa wagonjwa wa TRD walikuwa 11.8 (± 1.0) na kwa wagonjwa wa TRD AP 11.8 (± 0.5) ambayo inaonyesha ngazi ya juu ya upinzani wa matibabu katika vikundi vyote viwili. Maelezo ya jumla ya matumizi ya dawa ya kila mgonjwa wa TRD na TRD AP inaripotiwa Meza 2.

Meza 1 

Takwimu za kidemografia na kliniki za TRD, AP TR na masomo ya kudhibiti afya.
Meza 2 

Dawa za Psychopharmacological kutumika katika wagonjwa TRD na TRD AP.

Fikiria ya SPECT

Hakukuwa na tofauti kubwa kati ya upatikanaji wa D2 / 3R wenye kubadili kati ya wagonjwa wa TRD na udhibiti wa afya (p = 0.75) zinaonyesha kuwa neurotransmission ya dopaminergic haibadilishwa kwa kiasi kikubwa katika wagonjwa wa TRD (Meza 1, Kielelezo 1 na Na2) .2). Ukubwa wa athari iliyokadiriwa ilikuwa 0.21. Kwa kuongezea, kupatikana kwa maana ya D2 / 3R ya kikundi cha TRD AP ilikuwa chini sana ikilinganishwa na TRD (p = 0.001) na kikundi cha kudhibiti afya (p <0.001). Kwa kuwa antipsychotic inayotumiwa na wagonjwa wa TRD AP wote walikuwa wapinzani wa receptor ya dopamine, hii inadhihirisha kukaa kwa nguvu kwa D2 / 3R za uzazi (Meza 1, Kielelezo 2; umiliki wa 50% ± 20%). Marekebisho ya umri na jinsia hayakuathiri sana matokeo haya.

Kielelezo 1 

Picha za mabadiliko ya upatikanaji wa D2 / 3R.
Kielelezo 2 

Upatikanaji wa D2 / 3R Striatal, TRD AP na masomo ya kudhibiti afya.

Majadiliano

Utafiti huu wa awali ni, kwa bora ya ujuzi wetu, wa kwanza kuchunguza kupatikana kwa D2 / 3R kwa TRD. Tulijumuisha kikundi cha pekee cha wagonjwa wa TRD kali ambao walikuwa na uwezo wa kuchochea ubongo wa kina, na muda wa ugonjwa wa zaidi ya miaka 2 iliyofafanuliwa kama sio majibu angalau matibabu ya kutosha ya madawa ya kulevya tofauti na angalau vikao vya 6 vya ECT ya nchi mbili. Hatukuonyesha tofauti kubwa katika upatikanaji wa D2 / 3R wa uzazi wa wagonjwa katika wagonjwa wa TRD kuhusiana na udhibiti wa afya unaoonyesha kuwa neurotransmission ya dopaminergic haibadilishwa kwa kiasi kikubwa katika TRD. Zaidi ya hayo, masomo ya TRD AP yalionyesha kiasi kikubwa cha kupatikana kwa D2 / 3R kwa jamaa ya TRD na masomo ya udhibiti wa afya, ambayo yanaonyesha nafasi kubwa ya D2 / 3Rs (inakadiriwa kuwa takriban 50%) na antipsychotics hizi za atypical. Kwa kushangaza, licha ya tofauti hizi kubwa katika dalili za ugonjwa wa ugonjwa wa kupokea hazikuboreshwa katika masomo ya TRD AP.

Hapo awali, ilipendekeza kuwa hasa TRD inahusishwa na dysfunction dopaminergic [7]. Kwa kuwa TRD ina sifa ya kuharibika zaidi kwa hisia za mitandao inayoongoza mitandao [17], [18], tulitarajia kuonyesha dysfunction kali zaidi ya dopaminergic na kama upatikanaji wa D2 / 3R umeongezeka ikilinganishwa na udhibiti. Hata hivyo, hatukuona tofauti kubwa katika upatikanaji wa D2 / 3R kwa wagonjwa wa TRD ikilinganishwa na udhibiti. Tunapendekeza maelezo kadhaa kwa kutafuta hili. Kwanza, tafiti zingine zimebainisha tofauti katika upatikanaji wa D2 / 3R katika wagonjwa waliopotea [13], [14]. Katika sampuli yetu tulitumia kipengee 8 (ukuta wa 0 kwa 4) ya alama za HAM-D ili kupima kupoteza kwa kisaikolojia ambayo ilionyesha wagonjwa hawa wa TRD waliteseka kwa kiasi kikubwa kutokana na uharibifu wa kisaikolojia. Kwa bahati mbaya, utafiti wetu hauwezi kupima vipimo vyema vya kupima kasi ya moto kama kazi ya kugusa kidole [14]. Kwa hivyo hatuwezi kuacha chaguo ambalo wagonjwa wetu walikuwa chini ya kupoteza kisaikolojia kuliko katika masomo ya awali [13], [14]. Pili, katika sampuli ya sasa TRD wagonjwa walikuwa tu ni pamoja na baada ya yasiyo ya kukabiliana na MAO-inhibitors. Kama inhibitors MAO huongeza viwango vya dopamini, inaweza kuwa hypothesized kwamba hasa katika kikundi cha wagonjwa wenye majibu mema kwa MAO-inhibitors hali ya hypodopaminergic inaweza kuwepo. Hii inaweza kueleza kwa nini katika sampuli ya sasa ya wasiojibulia kwa MAO-inhibitors hakuna tofauti katika upatikanaji wa D2 / 3R ya kujifungua yalipatikana. Hata hivyo, hypothesis hii haijafuatiliwa bado. Tatu, sampuli ya sasa inaweza kuwa ndogo sana ili kugundua tofauti katika upatikanaji wa D2 / 3R wa kujifungua kati ya suala la TRD na maswala ya kudhibiti. Muhimu, hata hivyo, ukubwa wa athari umewekwa ndogo (d = 0.21). Hii ina maana kwamba angalau wagonjwa wa 343 wanapaswa kuingizwa ili kuonyesha tofauti ya kundi kubwa (kwa nguvu ya takwimu ya 0.8). Kwa hiyo nafasi ya kuwa masomo makubwa ya baadaye yatapata upatikanaji wa D2 / 3R uliopatikana katika kundi hili la wagonjwa wa TRD inaonekana kuwa duni. Zaidi ya hayo, matokeo yetu ya sasa yanahusiana na tafiti kadhaa za MDD ambazo pia ziliripoti hakuna tofauti katika upatikanaji wa D2 / 3R wa uzazi wa karibu na udhibiti wa afya [15], [16]. Hata hivyo masomo haya yanajumuisha vikundi vya kliniki tofauti na wagonjwa wengi wenye matibabu na muda mfupi wa ugonjwa ambao huzuia kulinganisha moja kwa moja.

Kama ilivyovyotarajiwa, masomo ya TRD AP yalionyesha kiasi kikubwa cha upatikanaji wa D2 / 3R kwa jamaa za TRD (ambazo zinaonyesha urithi wa D2 / 3R kwa waathirika). Kazi ya D2 / 3R ya sasa (takribani 50%) katika kundi la TRD AP linalinganishwa na ile ya wagonjwa wa atypical katika wagonjwa wa schizophrenia [31], [32]. Kwa kuwa hatukuonyesha tofauti kubwa katika dalili za shida kati ya makundi haya katika viwango vya kutosha vya kumiliki, hii inaonyesha kuwa ama monotherapy au kuongeza kwa dawa za antipyychotics hazipei faida za kliniki katika kundi hili la TRD, linalopendekeza kuwa antipsychotics hizi zinaweza kuguswa kwa wagonjwa hawa. Muhimu sana, madawa yote ya dawa ya kupambana na maambukizi yanayotumiwa na wagonjwa wa TRD AP yana thamani ya 5-HT2A ajira ya receptor ambayo imeonyeshwa ili kuboresha dalili za kuumia [33]. 5-HT2A umiliki wa wagonjwa katika wagonjwa hawa hawezi kueleza ukosefu wa kuboresha kliniki katika kundi hili. Maelezo ya yasiyo ya majibu inaweza kuwa kwamba antipsychotics haya ya atypical yote ni wapinzani wa dopamine receptor. Inashangaza, tafiti kadhaa zilionyesha kwamba agonists adjunctive kama pramipexole ni bora katika wagonjwa TRD [6], [34], [35] ambayo inaonyesha kwamba dopamine agonist tiba ya ziada inaweza pia kuwa na ufanisi katika wagonjwa wa sasa wa TRD. Tunasema kwamba kuchochea moja kwa moja ya dopamine D2 / 3 receptors inaweza kusaidia kusaidia kuongeza michakato ya ubongo katika ubongo. [36].

Licha ya matumizi ya mara kwa mara ya madawa ya kulevya ya antipyystical katika unyogovu wa kisaikolojia [37], [38], kuongeza kiwango cha chini cha madawa haya katika wagonjwa (yasiyo ya kisaikolojia) ya TRD yamefunuliwa kuwa yenye ufanisi [39], [40]. Hata hivyo, katika tafiti hizi za kuongeza uongezekaji TRD ilikuwa inaelezewa kuwa sio majibu ya majaribio mawili tu ya wasiwasi. Wagonjwa wa sasa wa TRD pia hawakuitikia madarasa zaidi ya madawa ya kulevya kama vile tricyclic antidepressants na MAO-inhibitors ambayo inaweza kuelezea zaidi yasiyo ya kukabiliana na antipsychotics atypical, ambayo inaweza kuwa hakuna faida kliniki katika wagonjwa TRD kali zaidi. Hata hivyo, jaribio la kudhibitiwa randomized itakuwa muhimu kwa hakika kuhitimisha ikiwa upunguzaji wa antipsychotic katika TRD kali ni kliniki muhimu.

Tunakubali mapungufu kadhaa ya utafiti wa sasa. Kwanza, tafiti kadhaa zilionyesha kuwa striatum haina tu ya D2 / 3 receptors lakini pia dopamine receptors D1 ambayo kazi kupitia njia tofauti intracellular [41]. Dopamine D1 receptor ni sehemu ya subfamily kama D1 ambayo pia inajumuisha dopamine receptor D5 [41]. Vipokezi vya D1 vya Striatal ni sehemu ya njia ya pato ya moja kwa moja ya nigrostriatal wakati wapokeaji wa D2 wanaenea zaidi kwenye njia isiyo ya moja kwa moja [42]. Licha ya tofauti hizi za kazi, utafiti wa wanyama ulionyesha kuwa uanzishaji wa D1 na D2 receptors katika shell ya kiini accumbens hutoa athari za ushirika juu ya udhibiti wa motisha, yaani dopamine mediated malipo michakato [43]. Kwa kuwa unyogovu umehusishwa na mfumo usiofaa / uhamasishaji [44], [45], matokeo haya yanasema kuwa kujieleza kwa mabadiliko ya D1 receptors kunaweza kusababisha machafuko katika mfumo wa motisha katika wagonjwa wa MDD. Hata hivyo, kama tunavyojua hakuna utafiti wa binadamu umechunguza upatikanaji wa D1 wa uzazi wa mpango katika MDD au TRD. Tomography ya Pato la Positron (PET) radioligand [11C] SCH23390 imefunga kwa dopamine receptors kama D1 [46], na kwa kiasi kidogo kwa wapokeaji wa D5. Tangu maonyesho ya receptors ya D5 katika striatum ni ya chini, [11C] Hifadhi ya SCH23390 itaonyesha zaidi upatikanaji wa receptor wa D1. [11C] SCH23390, lakini pia ligands nyingine kama [11C] NNC 756 [47] au [11C] SKF 82957 [48] kwa hiyo inaweza kutumika kuchunguza upatikanaji wa receptor wa uzazi wa dopamine wa D1 katika MDD na wagonjwa wa TRD.

Pili, wagonjwa watatu wa sita wa TRD walitumia dawa za kisaikolojia ambayo inaweza kuwa na ushawishi wa upatikanaji wa D2 / 3R. Mmoja wa wagonjwa hawa alitumia kizuizi cha MAO ambacho kinaongeza mkusanyiko wa dopamini ya synaptic katika striatum [49]. Kwa hiyo, matumizi ya madawa haya yanaweza kupungua kwa upatikanaji wa D2 / 3R kwa mgonjwa huu kwa kuongezeka kwa ushindani na radioligand. Hata hivyo, kutengwa kwa mgonjwa huyu hakubadilisha matokeo. Kwa kweli, ongezeko kubwa la viwango vya dopamini inahitajika kupunguza [123Mimi] IBZM imefunga katika vivo. Mgonjwa mwingine wa TRD alitumia mirtazapine ambayo ni nidraergic na maalum ya serotonergic antidressant (NaSSA). Ingawa mirtazapine haina uhusiano kati ya receptors ya dopamine inachukua kutolewa kwa dopamine katika kanda ya prefrontal na occipital kwa kuanzishwa kwa 5-HT1A receptor na blockade ya receptors α2-adrenergic [50], [51]. Hata hivyo, hakuna ushahidi kwamba mirtazapine huongeza kutolewa kwa dopamine ya uzazi ambayo inaonyesha kwamba kujifungua kwa D2 / 3R siobadilishwa na matumizi ya mirtazapine. Tatu, pamoja na [123I] IBZM tuna uwezo wa kupima D2 / 3R ya uzazi katika vivo. Hata hivyo, kwa hivyo hatuwezi kuondokana na tofauti katika D2 / 3R za ziada za kujifungua kwa TRD, ambazo haziwezi kuthibitishwa. Hatimaye, hatukuchagua wagonjwa wa TRD kulingana na dalili za dalili za kisaikolojia kama vile kuchelewa kwa kisaikolojia na / au anonia ambayo inaweza kuwakilisha kikundi na kupungua kwa D2 / 3R upatikanaji.

Kwa kumalizia, uchunguzi wa sasa hauukuta tofauti katika upatikanaji wa receptor ya D2 / 3R ya kutokea kwa wagonjwa wa MDD wenye ukatili wa tiba kuhusiana na udhibiti wa afya. Hii inapingana na hypothesis kwamba TRD ina sifa ya uhamisho wa dopaminergic. Zaidi ya hayo, matokeo yalionyesha kwamba matibabu ya ziada na antipsychotics ilipungua upatikanaji wa receptor wa D2 / 3R ya kutosha (kwa sababu ya ushirikishaji wa D2 / 3R na antipsychotics) katika TRD. Kwa maana, kwa sababu dalili za kuumiza hazikupunguzwa kwa wagonjwa hawa wa TRD AP, hii inaonyesha kwamba kwa wagonjwa ambao wamekuwa wakiongozwa na madawa mbalimbali ya kulevya na kukaa huzuni, antipsychotics ya atypical hawana faida ya kliniki.

Shukrani

Tunashukuru Elsmarieke van de Giessen na Evelien Zoons kwa kutoa udhibiti wa afya, na wagonjwa wote wawili na udhibiti wa afya kwa kushiriki katika skanning SPECT. Hutolewa udhibiti wa afya: EvdG, EZ.

Taarifa ya Fedha

Dk HG Ruhé inasaidiwa na NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059. Wafadhili hawakuwa na jukumu katika kubuni utafiti, kukusanya data na uchambuzi, uamuzi wa kuchapisha, au maandalizi ya maandishi.

Marejeo

1. Greden JF (2001) Mzigo wa magonjwa kwa unyogovu sugu ya kupimwa. J Clin Psychiatry 62 Suppl 1626-31. [PubMed]
2. Kukimbilia AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, et al. (2006) Matokeo mazuri na ya muda mrefu katika wagonjwa wanaodharauliwa wanaohitaji hatua moja au matibabu: taarifa ya STAR * D. Am J Psychiatry 163: 1905-1917. [PubMed]
3. TB ya Ustun, Kessler RC (2002) Mzigo mzima wa matatizo ya huzuni: suala la muda. Br J Psychiatry 181: 181-183. [PubMed]
4. Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV, Nierenberg AA, Fava M, et al. (2013) Jaribio lenye kudhibitiwa kwa njia ya randomized, mbili-kipofu, lililodhibitiwa na placebo la upungufu wa pramipexole katika shida kubwa ya ugonjwa wa shida ya sugu. J Clin Psychiatry 74: e636-e641. [PubMed]
5. Inoue T, Kitaichi Y, Masui T, Nakagawa S, Boku S, et al. (2010) Pramipexole kwa ajili ya hatua ya 2 ya sugu ya unyogovu sugu: utafiti wazi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 34: 1446-1449. [PubMed]
6. Lattanzi L, Dell'Osso L, Cassano P, Pini S, Rucci P, et al. (2002) Pramipexole katika unyogovu sugu wa matibabu: utafiti wa asili ya wiki 16. Matatizo ya Bipolar 4: 307-314. [PubMed]
7. Dunlop BW, Nemeroff CB (2007) Jukumu la dopamine katika pathophysiolojia ya unyogovu. Arch Gen Psychiatry 64: 327-337. [PubMed]
8. Chama cha Psychiatric ya Marekani (1994) Mwongozo wa Maambukizi na Takwimu ya Matatizo ya Kisaikolojia, 4th ed: Press American Psychiatric.
9. Dunlop BW, Nemeroff CB (2007) Jukumu la dopamine katika pathophysiolojia ya unyogovu. Arch Gen Psychiatry 64: 327-337. [PubMed]
10. Ruhe HG, Visser KD, Frokjaer VG, Haarman CM, Klein C, et al. (2014) Imaging molecular ya matatizo ya huzuni PET na SPECT katika Psychiatry, den Boer, JA; Andika: Springer Verlag, pp 93-172.
11. D'haenen HA, Bossuyt A (1994) Dopamine D2 receptors katika unyogovu uliopimwa na chafu moja ya picha ya kompyuta. Biol Psychiatry 35: 128-132. [PubMed]
12. Shah PJ, Ogilvie AD, Goodwin GM, Ebmeier KP (1997) Correlates kliniki na psychometric ya dopamine D2 kumfunga katika unyogovu. Psychol Med 27: 1247-1256. [PubMed]
13. Ebert D, Feistel H, Loew T, Pirner A (1996) Dopamini na dopamine ya DXMUMX ya kupumua-huzuni ya kupumua SPECT kabla na baada ya tiba ya kudumu. Psychopharmacology (Berl) 2: 126-91. [PubMed]
14. Meyer JH, McNeely HE, Sagrati S, Boovariwala A, Martin K, et al. (2006) Kuongezeka kwa uwezekano wa kupangiliwa kwa receptor ya kuenea kwa XMUMX (2) kwa uharibifu wa moto: [11C] raclopride positron uzalishaji wa tomography utafiti. Am J Psychiatry 163: 1594-1602. [PubMed]
15. Parsey RV, Oquendo MA, Zea-Ponce Y, Rodenhiser J, Kegeles LS, et al. (2001) upatikanaji wa receptor Dopamine D (2) na amphetamine-induced dopamine kutolewa katika unpolar unyogovu. Biol Psychiatry 50: 313-322. [PubMed]
16. Yang YK, Yeh TL, Yao WJ, Lee IH, Chen PS, et al. (2008) Upatikanaji mkubwa wa wasambazaji wa dopamini kwa wagonjwa walio na unyogovu mkubwa-utafiti wa mbili wa isotopu wa SPECT. Psychiatry Res 162: 230-235. [PubMed]
17. Konarski JZ, Kennedy SH, McIntyre RS, Rafi-Tari S, Soczynska JK, et al. (2007) Uhusiano kati ya kimetaboliki ya ubongo wa kikanda, ukali wa magonjwa na umri katika masuala yanayojeruhiwa. Psychiatry Res 155: 203-210. [PubMed]
18. Paillere Martinot ML, Martinot JL, Ringuenet D, Galinowski A, Gallarda T, et al. (2011) kimetaboliki ya msingi ya ubongo katika ugonjwa wa unyogovu sugu na majibu ya kuchochea magnetic magnetic. Neuropsychopharmacology 36: 2710-2719. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
19. Mahojiano ya kwanza MB (2012) Mahojiano ya kliniki yaliyotengenezwa kwa DSM-IV-TR Axis I Disorders, Toleo la Utafiti, Toleo la Mgonjwa: Taasisi ya Psychiatric ya New York State.
20. Hamilton M (1960) Kiwango cha kiwango cha unyogovu. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23: 56-62. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
21. Montgomery SA, Asberg M (1979) Kiwango kipya cha unyogovu kilichopangwa kuwa nyeti kubadili. Br J Psychiatry 134: 382-389. [PubMed]
22. Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, Markopoulou K, Masterson B, et al. (2009) chombo cha multidimensional kwa kupima upinzani wa matibabu katika unyogovu: mbinu ya staging ya Maudsley. J Clin Psychiatry 70: 177-184. [PubMed]
23. Ruhe HG, van RG, Spijker J, Peeters FP, Schene AH (2012) Mbinu za kupima kwa unyogovu sugu ya matibabu. Ukaguzi wa utaratibu. J Kuathiri Matatizo 137: 35-45. [PubMed]
24. Booij J, Korn P, Linszen DH, van Royen EA, et al. (1997) Tathmini ya kutolewa kwa dopamine endogenous na changamoto ya methylphenidate kutumia iodini-123 iodobenzamide moja-photon uzalishaji tomography. Eur J Nucl Med 24: 674-677. [PubMed]
25. Boot E, Booij J, Zinkstok JR, Linszen DH, Baas F, et al. (2010) Kupokea tumbo la Driba ya D (2) katika ugonjwa wa kufuta 22q11: utafiti wa [123I] IBZM SPECT. J Psychopharmacol 24: 1525-1531. [PubMed]
26. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO (2004) Madhara ya dopaminergic ya caffeine katika striatum ya binadamu na thalamus. Neuroreport 15: 281-285. [PubMed]
27. Nevo I, Hamon M (1995) Maabara ya neurotransmitter na neuromodulatory zinazohusika na matumizi mabaya ya pombe na ulevi. Neurochem Int 26: 305-336. [PubMed]
28. Booij J, Tissingh G, Boer GJ, Speelman JD, Stoof JC, et al. (1997) [123I] FP-CIT SPECT inaonyesha kupungua kwa kutamka kwa alama ya usafirishaji wa dopamine katika ugonjwa wa mapema na ulioendelea wa Parkinson. J Neurol Neurosurgiska Psychiatry 62: 133-140. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
29. Rinne JO, Hietala J, Ruotsalainen U, Sako E, Laihinen A, et al. (1993) Kupungua kwa dopamine ya dopamine ya dopamine ya receptor wiani kwa umri: Utafiti wa PET na racoppride [2C]. J Cereb Blood Flow metab 11: 13-310. [PubMed]
30. Mkufunzi BC (2011) Majibu ya shida na dopamine ya macholi: mazingira ya kijamii na tofauti za ngono. Horm Behav 60: 457-469. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
31. Kapur S, Zipursky RB, Remington G (1999) Madhara ya kliniki na ya kinadharia ya umiliki wa 5-HT2 na D2 ya clozapine, risperidone, na olanzapine katika schizophrenia. Am J Psychiatry 156: 286-293. [PubMed]
32. Tauscher J, Hussain T, Agid O, Verhoeff NP, Wilson AA, et al. (2004) Makazi sawa ya dopamine D1 na D2 receptors na clozapine: kutofautisha kutoka kwa antipsychotics nyingine ya atypical. Am J Psychiatry 161: 1620-1625. [PubMed]
33. Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, Adell A, Artigas F (2004) Jukumu la matibabu ya 5-HT1A na 5-HT2A receptors katika unyogovu. J Psychiatry Neurosci 29: 252-265. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
34. Hori H, Kunugi H (2012) Ufanisi wa pramipexole, dopamine receptor agonist, kama matibabu ya adjunctive katika unyogovu sugu ya matibabu: jaribio la wazi. ScientificWorldJournal 2012: 372474. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
35. Izumi T, Inoue T, Kitagawa N, Nishi N, Shimanaka S, et al. (2000) Fungua matibabu ya dhahabu ya shida ya tricyclic na heterocyclic isiyojumuisha kupinga. J Kuathiri Matatizo 61: 127-132. [PubMed]
36. Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P, na wengine. (2009) Athari ya pramipexole juu ya dalili za mhemko na motisha katika ugonjwa wa Parkinson: uchambuzi wa meta wa tafiti zinazodhibitiwa na placebo. Kliniki Ther 31: 89-98. [PubMed]
37. Farahani A, Correll CU (2012) Je, antipsychotics au vikwazo vinavyohitajika kwa ajili ya unyogovu wa kisaikolojia? Ukaguzi wa utaratibu na uchambuzi wa meta wa majaribio kulinganisha ugonjwa wa kudumu au antipsychotic na matibabu ya macho. J Clin Psychiatry 73: 486-496. [PubMed]
38. Wijkstra J, Lijmer J, Burger H, Geddes J, Nolen WA (2013) Tiba ya dawa kwa ajili ya unyogovu wa kisaikolojia. Database ya Cochrane Rev Rev 11: CD004044. [PubMed]
39. Corya SA, Williamson D, Sanger TM, SD Briggs, Uchunguzi M, na al. (2006) kulinganisha randomized, mara mbili kipofu ya olanzapine / fluoxetine mchanganyiko, olanzapine, fluoxetine, na venlafaxine katika unyogovu sugu ya unyogovu. Futa wasiwasi 23: 364-372. [PubMed]
40. Nelson JC, Papakostas GI (2009) Upungufu wa antipsychotic wa upungufu katika ugonjwa mkubwa wa shida: meta-uchambuzi wa majaribio ya randomized kudhibitiwa na placebo. Am J Psychiatry 166: 980-991. [PubMed]
41. Vallone D, Picetti R, Borrelli E (2000) Muundo na kazi ya receptors ya dopamini. Neurosci Biobehav Rev 24: 125-132. [PubMed]
42. Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN (1990) D1 na D2 dopamine receptor-regulated uelezeo wa gene wa striatonigral na striatopallidal neurons. Sayansi 250: 1429-1432. [PubMed]
43. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ (1997) Wajibu wa dopamine D1 na D2 receptors katika kiini accumbens katika kupatanisha malipo. J Neurosci 17: 8580-8587. [PubMed]
44. Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, et al. (2009) Kupunguza caudate na kiini accumbens kukabiliana na tuzo kwa watu unmedicated na shida kubwa ya shida. Am J Psychiatry 166: 702-710. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
45. Smoski MJ, Felder J, Bizzell J, Green SR, Ernst M, et al. (2009) fMRI ya mabadiliko katika uteuzi wa malipo, kutarajia, na maoni katika ugonjwa mkubwa wa shida. J Kuathiri Matatizo 118: 69-78. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
46. Plaven-Sigray P, Gustavsson P, Farde L, Borg J, Stenkrona P, et al. (2014) Upatikanaji wa Dopamine D1 upatikanaji ni kuhusiana na tabia ya kijamii: Utafiti wa positron tomography utafiti. Neuroimage 102P2: 590-595. [PubMed]
47. Abi-Dargham A, Simpson N, Kegeles L, Parsey R, Hwang DR, et al. (1999) masomo ya PET ya ushindani wa kushikilia kati ya dopamine isiyo na mwisho na radiotracer ya D1 [11C] NNC 756. Sambamba 32: 93-109. [PubMed]
48. Palner M, McCormick P, Parkes J, Knudsen GM, Wilson AA, et al. (2010) Uharibifu wa kambi-O-methyl transfase inhibition huwezesha D1 radion-racer R- [11C] SKF 82957. Nucl Med Biol 37: 837-843. [PubMed]
49. Yamada M, Yasuhara H (2004) Pharmacology kliniki ya MAO inhibitors: usalama na baadaye. Neurotoxicology 25: 215-221. [PubMed]
50. Devoto P, Flore G, Pira L, Longu G, Gessa GL (2004) Cosafta ya Mirtazapini inayoitwa dopamine na noradrenaline kutoka kwa neurons ya noradrenergic katika kiti cha upendeleo na occipital. Eur J Pharmacol 487: 105-111. [PubMed]
51. Nakayama K, Sakurai T, Katsu H (2004) Mirtazapini huongeza kutolewa kwa dopamine katika kamba ya prefrontal na uanzishaji wa receptor 5-HT1A. Bongo Res Bull 63: 237-241. [PubMed]