J Neurosci. 2011 Juni 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abari H, Floresco SB.
chanzo
Idara ya Saikolojia na Kituo cha Utafiti wa Ubongo, Chuo Kikuu cha British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z4, Canada
abstract
Uchaguzi kati ya tuzo fulani na zisizojulikana za ukubwa tofauti zimependekezwa kupatanishwa na lobes zote za mbele na mfumo wa mesocorticolimbic dopamine (DA). Katika panya, utaratibu wa utaratibu wa shughuli za DA au inactivation ya mapendekezo ya mapendekezo ya kati (PFC) huharibu maamuzi juu ya hatari na tuzo. Hata hivyo, haijulikani jinsi uhamisho wa PFC DA unavyochangia katika mchakato huu. Tulishughulikia suala hili kwa kuchunguza madhara ya matumizi ya dawa za dawa za D1 na D2 receptors katika PFC ya awali (prelimbic) juu ya uchaguzi kati ya mshahara mdogo, fulani na mkubwa, lakini unaowezekana. Panya zilifundishwa juu ya kazi ya kupunguza uwezekano ambapo kamba moja ilitoa pepe moja na uwezekano wa 100%, na nyingine ikatolewa pellets nne, lakini uwezekano wa kupokea tuzo ilipungua katika vitalu vya majaribio (100, 50, 25, 12.5%). Blockade ya D1 (SCH23390) katika PFC ya kati ilipungua upendeleo kwa chaguo kubwa / hatari. Kwa upande mwingine, D2 blockade (eticlopride) imepunguzwa kupunguzwa kwa uhaba na kuongezeka kwa hatari. D1 agonist SKF81297 ilisababishwa na ongezeko kidogo, isiyo na maana ya upendeleo kwa lever kubwa / hatari. Hata hivyo, msukumo wa receptor wa D2 (quinpirole) ulifanya uharibifu wa kweli katika uamuzi, ukipunguza pembejeo ya kupunguza na kuchagua chaguo mbali au kwa chaguo lenye hatari wakati lilipokuwa linalofaa zaidi, kwa mtiririko huo. Matokeo haya yanaonyesha kwamba PFC D1 na D2 receptors kufanya dissociable, lakini bado nyongeza, michango ya hatari / malipo hukumu. Kwa kushambulia usawa mzuri kati ya shughuli za D1 / D2 ya receptor, DA inaweza kusaidia kusafisha hukumu hizi, kukuza au matumizi ya hali nzuri ya sasa au utafutaji wa faida zaidi wakati hali inabadilika.
kuanzishwa
Uharibifu wa mfumo wa mesocorticolimbic dopamine (DA) umehusishwa na upungufu mkubwa katika kufanya uamuzi unaohusishwa na magonjwa fulani ya akili. Hizi ni pamoja na watu walio na dhiki (Hutton et al., 2002), ugonjwa wa Parkinson (Pagonabarraga et al., 2007), na ulevi wa kuchochea (Rogers et al., 1999). Mifano ya wanyama ya kufanya uamuzi imefunua kuwa ujanja wa usambazaji wa DA unaweza kubadilisha sana uchaguzi kati ya ndogo, rahisi kupata tuzo na tuzo kubwa, lakini zenye gharama kubwa zaidi. Uzuiaji wa kimfumo wa vipokezi vya D1 au D2 hupunguza upendeleo kusubiri kwa muda mrefu au kufanya kazi kwa bidii kupata thawabu kubwa, wakati kuongezeka kwa usafirishaji wa DA kunaleta athari tofauti juu ya juhudi- au ucheleweshaji wa maamuzi, kuongeza au kupunguza upendeleo kwa tuzo kubwa zinazokuja na gharama kubwa (binamu et al., 1994; Kardinali et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Vivyo hivyo, wakati panya huchagua kati ya madogo madogo, ya kiasi na makubwa, lakini yenye hatari juu ya kazi ya kupungua kwa uwezekano, utaratibu wa utawala wa wapinzani wa D1 au D2 hupunguza upendeleo kwa chaguo kubwa, hatari (St. Onge na Floresco, 2009). Kinyume chake, D1 au D2 agonists kuchagua uchaguzi kwa njia kubwa, hatari. Hata hivyo, kwa kuwa maeneo mengi ya ubongo yamehusishwa na hukumu za hatari / zawadi (kwa mfano, lobes mbele, ventral striatum, amygdala) (Floresco et al., 2008b), mikoa ya mwisho ambayo DA inaweza kuwa na nguvu ya kuathiri mchakato huu bado haijulikani .
DA inafanya kazi nyingi za utambuzi ambazo zimeunganishwa na mikoa mbalimbali ya kanda ya prefrontal (PFC), kama vile kubadilika kwa tabia, kazi ya kumbukumbu, na taratibu za makini (Williams na Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama na Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), mara nyingi katika mkondo "ulioingiliwa U" uliopangwa, ambapo shughuli ndogo za DA au nyingi hazifanya kazi za utendaji fulani. Hata hivyo, kumekuwa na masomo machache ya kuchunguza mchango wa uhamisho wa PFC DA kwa aina tofauti za maamuzi ya gharama / faida. Kupunguza shughuli za DA katika anterior cingulate kubadilisha jitihada makao maamuzi (Schweimer et al., 2005; Schweimer na Hauber, 2006), wakati kuzuia au kusisimua ya medial PFC D1 receptors inapunguza upendeleo kwa kubwa, kuchelewa tuzo (Loos et al., 2010 ). Hasa, hakuwa na tafiti zilizochunguza mchango wa wapokeaji mbalimbali wa PFC DA kwa maamuzi ya msingi ya hatari.
Kazi ya hivi karibuni imetambua PFC ya awali ya mapigano kama kanda muhimu katika kupatanisha upunguzaji wa uwezekano, wakati shughuli katika maeneo mengine (anterior cingulate, orbitofrontal, insular) hazionekani kuchangia katika tabia hii (St. Onge na Floresco, 2010). Kushindwa kwa PFC ya kati iliongeza upendeleo kwa mapato makubwa, ya uwezekano wakati uhaba wa kupata nao ulipungua zaidi ya kikao, lakini uchaguzi ulipungua wakati uwezekano wa malipo uliongezeka zaidi ya kikao. Matokeo ya utafiti huu ulitufanya tufikie kuwa PFC ya kati hutumia kuunganisha taarifa kuhusu kubadilisha mabadiliko ya uwezekano wa kurejesha uwakilishi wa thamani inayowezesha uamuzi bora zaidi. Kutokana na jukumu muhimu ambalo DA inajitokeza katika aina nyingine za utambuzi (Floresco na Magyar, 2006), uchunguzi wa sasa ulifuatilia mchango wa shughuli za receptor za prefrontal D1 / D2 kufanya maamuzi ya msingi ya hatari kwa kutumia kazi ya kupunguza faida.
Vifaa na mbinu
Wanyama.
Panya wa kiume wa Long-Evans (Maabara ya Mto Charles) yenye uzito wa 275-300 g mwanzoni mwa mafunzo ya tabia yalitumika kwa jaribio hilo. Baada ya kuwasili, panya walipewa wiki 1 ili kujizoesha koloni na chakula kilizuiliwa kwa 85-90% ya uzito wao wa kulisha bure kwa wiki ya ziada kabla ya mafunzo ya tabia. Panya walipewa tangazo la upatikanaji wa maji kwa muda wote wa jaribio. Kulisha kulitokea katika mabwawa ya nyumbani ya panya mwishoni mwa siku ya majaribio, na uzito wa mwili ulifuatiliwa kila siku ili kuhakikisha kupungua kwa uzito wakati wa kizuizi cha chakula na matengenezo au kupata uzito kwa jaribio lote. Upimaji wote ulikuwa kwa mujibu wa Baraza la Kanada la Utunzaji wa Wanyama na Kamati ya Huduma ya Wanyama ya Chuo Kikuu cha British Columbia.
Vifaa.
Upimaji wa tabia ulifanyika katika vyumba vya operesheni vya 12 (30.5 × 24 × 21 cm; Washirika wa Med) walioingia kwenye masanduku ya kuzuia sauti, kila kitu kilicho na shabiki ili kutoa uingizaji hewa na kufunika kelele ya nje. Kila chumba kilikuwa na viti viwili vilivyotengenezwa, moja iko upande wa kila kipokezi cha chakula cha kati ambapo uimarishaji wa chakula (45 mg; Bio-Serv) ulitolewa kupitia distleter ya pellet. Vyumba vilikuwa vinaangazwa na mwanga mmoja wa nyumba ya 100 mA ulio juu katikati ya ukuta kinyume na levers. Picha nne za infrared zilikuwa zimepigwa pande zote za chumba. Shughuli ya locomotor ilikuwa indexed na idadi ya mapumziko ya photobeam yaliyotokea wakati wa kikao. Takwimu zote za majaribio zilirekodiwa na kompyuta ya kibinafsi ya IBM iliyounganishwa kwenye vyumba kupitia interface.
Mafunzo ya kushinikiza.
Programu zetu za awali za mafunzo zilifanana na za St Onge na Floresco (2009), kama zilichukuliwa kutoka Kardinali na al. (2000). Siku moja kabla ya kufuta kwao kwanza kwenye vyumba, panya zilitolewa ~ pendekezo za sukari za 25 kwenye ngome yao ya nyumbani. Siku ya kwanza ya mafunzo, vidonge vya 2-3 vilipeleka kwenye kikombe cha chakula na pellets zilizovunjika ziliwekwa kwenye leti kabla ya mnyama kuwekwa kwenye chumba. Panya zilifunzwa kwanza chini ya ratiba ya 1 ya kiwango cha kudumu kwa kigezo cha vyombo vya 60 katika minara ya 30, kwanza kwa lever moja, na kisha kurudia kwa lever nyingine (kulinganisha kushoto / kulia kati ya masomo). Panya kisha walifundishwa kwa toleo rahisi la kazi kamili. Vikao hivi vya majaribio ya 90 vilianza na levers iliondolewa na chumba cha operesheni katika giza. Kila 40 s, kesi ilianzishwa na mwanga wa mwanga wa nyumba na kuingizwa kwa moja ya levers mbili ndani ya chumba. Ikiwa panya haikuweza kujibu juu ya lever ndani ya 10 s, lever iliondolewa, chumba kilichowa giza, na jaribio lilipigwa kama uasi. Ikiwa panya imejibu ndani ya 10, lever iliondolewa na pellet moja ilitolewa kwa uwezekano wa 50%. Utaratibu huu ulitumiwa kutambua panya na hali ya uwezekano wa kazi kamili. Katika kila jaribio la majaribio, lever ya kushoto au ya kulia iliwasilishwa mara moja, na utaratibu wa ndani ya majaribio yalikuwa ya random. Panya zilifundishwa kwa ~ 5-6 d kwa kigezo cha 80 au majaribio mafanikio zaidi (yaani; ≤ omissions10).
Kazi ya kupunguzwa kwa uwezekano.
Kazi ya msingi inayotumiwa katika masomo haya yameelezwa awali (Floresco na Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge na Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), na awali ilibadilishwa kutoka kwa yale yaliyoelezwa na Kardinali na Jinsi (2005) (Kielelezo. 1). Kwa kifupi, panya zilipokea vikao vya kila siku vilivyo na majaribio ya 72, yaliyotengwa katika vitalu vya 4 vya majaribio ya 18. Somo zima lilichukua minara ya 48 kukamilika, na wanyama walipewa mafunzo 6-7 d kwa wiki. Kipindi kilianza katika giza na kufuta viungo vyote (hali ya kati). Jaribio ilianza kila 40 s na mwanga wa mwanga wa nyumba na, baada ya 3, kuingizwa kwa moja au wote wawili kwenye chumbani (muundo wa jaribio moja linaonyeshwa kwenye Mfano. 1). Lever moja ilichaguliwa lever kubwa / hatari, nyingine ya ndogo / fulani ya lever, ambayo imebaki thabiti katika mafunzo (counterbalanced kushoto / kulia). Ikiwa panya haijaitikia kwa kuimarisha lever ndani ya 10 s ya uwasilishaji wa lever, chumba hicho kilirejeshwa kwenye hali ya ndani mpaka jaribio linalofuata (kutokuacha). Wakati lever ilichaguliwa, levers zote ziliondolewa. Uchaguzi wa ndogo / fulani ya lever daima mikononi pellet moja na uwezekano 100%; uchaguzi wa lever kubwa / hatari hutolewa pellets 4 lakini kwa uwezekano fulani. Wakati chakula kilichotolewa, mwanga wa nyumba ulibakia kwa mwingine wa 4 baada ya jibu lililofanywa, baada ya chumba hicho kilirejea tena kwa hali ya kati. Pellets nyingi zilitolewa kwa 0.5 s. Vitalu vya 4 vilijumuishwa na majaribio ya uchaguzi wa 8 ambayo viwango vya moja tu viliwasilishwa (majaribio ya 4 kwa kila lever, yaliyotengenezwa kwa jozi), kuruhusu wanyama kujifunza kuhusu uwezekano wa kupokea tuzo kubwa au ndogo katika kila kizuizi. Hii ilikuwa ikifuatiwa na majaribio ya uchaguzi wa bure wa 10, ambapo levers zote ziliwasilishwa na wanyama walichagua aidha ndogo / fulani au kubwa / hatari ya lever. Uwezekano wa kupata pellets za 4 baada ya kuimarisha lever kubwa / hatari katika vitalu vyote: ilikuwa awali 100%, kisha 50%, 25%, na 12.5%, kwa mtiririko huo, kwa kila kizuizi. Uwezekano wa kupokea tuzo kubwa kwenye kila jaribio ilitokana na usambazaji wa uwezekano wa kuweka. Kutumia uwezekano huu, uteuzi wa lever kubwa / hatari ingekuwa faida katika vitalu vya kwanza vya kwanza, na haifai katika kizuizi cha mwisho, ambapo panya zinaweza kupata idadi sawa ya pellets ya chakula baada ya kukabiliana na lever wakati wa kuzuia 25. Kwa hiyo, katika vitengo vya mwisho vya majaribio matatu ya kazi hii, chaguo kubwa la chaguo la malipo hubeba "hatari" ya kutopata malipo yoyote kwenye jaribio lililopewa. Njia za kuanzisha chaguo na shughuli za jumla ya uendeshaji (mapumziko ya photobeam) pia zilirekodi. Panya zilifundishwa kwenye kazi mpaka, kama kundi, wao (1) walichagua lever kubwa / hatari wakati wa kwanza kuzuia majaribio (uwezekano wa 100) angalau 80% ya majaribio mafanikio, na (2) ilionyesha viwango vya msingi vya msingi uchaguzi, tathmini kwa kutumia utaratibu sawa na ule ulioelezwa na Winstanley et al. (2005) na Mt. Onge na Floresco (2009). Kwa kifupi, data kutoka kwa vikao vitatu vya mfululizo yalichambuliwa kwa hatua za mara kwa mara ANOVA na mambo mawili ya ndani-chini (kuzuia siku na majaribio).
Kielelezo 1.
Muundo wa kazi. Matatizo ya gharama / faida yanayohusiana na kukabiliana na lever (A) na muundo wa jaribio moja la bure la kuchagua (B) kwenye kazi ya kupunguzwa kwa uwezekano.
Kazi ya ubaguzi wa ukubwa wa mshahara.
Kama tumefanya hapo awali (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper na Floresco, 2011), tuliamua kuwa priori ya kwamba ikiwa matibabu fulani imepungua kupendeza kwa lever kubwa / hatari kwenye kazi ya kupunguzwa ya uwezekano, makundi tofauti ya wanyama ingeweza kufundishwa na kupimwa juu ya kazi ya ubaguzi wa ukubwa wa ukubwa ili kuamua ikiwa athari hii ilikuwa kutokana na kuharibika kwa ubaguzi kati ya ukubwa wa mapato unaohusishwa na levers mbili. Katika majaribio haya, panya zilifundishwa kuhamasisha levers retractable kama katika uwezekano wa discounting kazi, baada ya wao walikuwa mafunzo juu ya kazi ya ubaguzi. Hapa, panya zilichagua kati ya lever moja iliyotolewa pellet moja na nyingine iliyotolewa pellets nne. Zawadi ndogo na kubwa zilifanywa baada ya jibu moja na uwezekano wa 100%. Kipindi kilikuwa na vitalu vinne vya majaribio, na kila kizuizi kilicho na chaguo la kulazimishwa la 2 ikifuatiwa na majaribio ya uchaguzi wa bure wa 10.
Upasuaji.
Panya zimewekwa upasuaji mara moja kikundi kikionyesha mifumo imara ya uchaguzi kwa siku za mfululizo wa 3. Baada ya kigezo cha utulivu kilipatikana, panya zilipatikana kwa chakula cha libitum na baadaye, baada ya 2, ilipata upasuaji wa stereotaxic. Panya zilikuwa zimetiwa mafuta na 100 mg / kg ketamine hidrokloride na 7 mg / kg xylazine na baadaye iliingizwa na mkoa wa prelimbic katikati ya PFC (fuvu la gorofa, anteroposterior, + 23 mm, medial-lateral, ± 3.4 mm kutoka kwa bregma; na dorsoventral, -XMUMX mm kutoka muda mrefu). Vidonge vya thelathini vya kupima, kupiga mwisho wa mwisho wa mwongozo wa cannulae, walibakia mahali pale mpaka infusions zifanywa. Panya zilipewa angalau 0.7 d kupona kutoka upasuaji kabla ya kupima. Katika kipindi hiki cha kupona, wanyama walitumika kwa angalau minara ya 2.8 kila siku na chakula kilikuwa kizuizi kwa 7% ya uzito wao wa kutolea bure. Uzito wa mwili uliendelea kufuatiliwa kila siku ili kuhakikisha kupoteza kwa uzito wakati wa kupona.
Protoksi ya Microinfusion.
Kufuatia kufufua kutoka upasuaji, panya zilifuatiwa kwa ubadilishaji wa uwezekano au malipo ya ukubwa wa ubaguzi kwa angalau 5 na mpaka, kama kikundi, walionyesha viwango vilivyo na tabia nzuri. Kwa 3 d kabla ya siku ya kwanza ya majaribio ya microinfusion, obdurators iliondolewa na utaratibu wa infusion wa mshtuko ulitumiwa. Injectors za chuma cha pua ziliwekwa kwenye cannulae ya mwongozo kwa minada ya 2, lakini hakuna infusion iliyofanyika. Utaratibu huu ulizoea panya kwa utaratibu wa infusions ili kupunguza matatizo katika siku za majaribio za baadae. Siku baada ya kuonyesha ugawaji thabiti, kundi lilipata siku ya kwanza ya majaribio ya microinfusion.
Uundo wa ndani wa masomo ulitumiwa kwa majaribio yote. Madawa yafuatayo yalitumiwa: Mgongano wa D1 R - (+) - SCH23390 hidrokloride (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), mshindani wa D2 eticlopride hidrokloride (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), Msaidizi wa D1 SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience), na quinpirole ya D2 quinpirole (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Dawa zote zilifutwa katika salini ya kiikolojia ya 0.9%, iliyotolewa sonicated mpaka kufutwa, na ilindwa kutoka mwanga. Vipimo vilivyochaguliwa vimeonyeshwa vizuri na kikundi chetu na wengine kwa kuwa na tabia nzuri wakati wa kupewa intracerebral (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama na Robbins, 2004; Floresco na Magyar, 2006; Floresco et al., 2006; Haluk na Floresco, 2009; Loos et al., 2010).
Infusions ya wapinzani wa D1 na D2, agonists, na saline walitumiwa bilaterally ndani ya PFC ya kati kupitia pampu ya microsyringe iliyounganishwa na PE tubing na 30 gauge cannulae ambayo ilijitokeza 0.8 mm mwisho wa mwongozo, kwa kiwango cha 0.5 μl / 75 s. Cannulae ya sindano yaliachwa mahali kwa dakika ya ziada ya 1 ili kuruhusu kufutwa. Kila panya ilibaki katika ngome yake ya nyumba kwa muda mwingine wa 10 kabla ya kupima tabia.
Vikundi vinne tofauti vya panya vilitumiwa kujaribu athari za kila moja ya misombo hiyo minne (mpinzani wa D1, mpinzani wa D2, agonist wa D1, agonist wa D2). Utaratibu wa matibabu (salini, kipimo kidogo, kipimo cha juu) kililingana kati ya panya ndani ya kikundi fulani cha matibabu. Kufuatia siku ya kwanza ya mtihani wa kuingizwa, panya walipokea siku ya mafunzo ya msingi (hakuna infusion). Ikiwa, kwa panya yoyote ya mtu binafsi, chaguo la lever kubwa / hatari siku hii limepotoka na> 15% kutoka msingi wake wa utangulizi, panya huyo alipokea siku ya ziada ya mafunzo kabla ya jaribio la pili la kuingizwa. Siku iliyofuata, panya walipokea infusion ya pili inayolingana, ikifuatiwa na siku nyingine ya msingi, na mwishowe infusion ya mwisho.
Histology.
Baada ya kukamilika kwa upimaji wa tabia zote, panya ziliuawa katika chumba cha dioksidi kaboni. Ubongo uliondolewa na kudumu katika suluhisho la 4% rasmi. Ubongo ulihifadhiwa na kuzikatwa katika sehemu za 50 μm kabla ya kupandwa na kubadilika na violet ya cresyl. Mahali yaliwekwa kuthibitishwa kwa kutaja atlas ya neva ya Paxinos na Watson (1998). Maeneo ya infusions ya kukubalika katika PFC ya kati yanawasilishwa katika paneli sahihi za Kielelezo 2.
Kielelezo 2.
Histology. Mipango ya sehemu za ubongo za ubongo zinaonyesha maeneo mbalimbali ya kukubalika kwa infusions kupitia kiwango cha rostral-caudal ya PFC ya kati kwa panya zote.
Uchambuzi wa data.
Kiwango cha msingi cha tegemezi cha riba ilikuwa asilimia ya chaguo zilizoelekezwa kuelekea lever kubwa / hatari kwa kila block ya majaribio ya chaguo-bure, ikijaza katika upungufu wa majaribio. Kwa kila kizuizi, hii ilihesabiwa kwa kugawanya idadi ya chaguzi za lever kubwa / hatari na idadi ya majaribio yaliyofanikiwa. Takwimu za kuchagua kwa kila kikundi cha dawa zilichambuliwa kwa kutumia njia mbili ndani ya ANOVA za somo, na matibabu (chumvi, kipimo kidogo, kipimo kikubwa) na jaribio la majaribio (100, 50, 25, 12.5%) kama sababu za ndani ya mada. Athari kuu ya kizuizi cha data ya chaguo ilikuwa muhimu katika majaribio yote ya punguzo (p <0.05), ikionyesha kwamba panya walipunguzia uchaguzi wa lever kubwa / hatari kwani uwezekano wa tuzo kubwa ilibadilika katika vitalu vinne. Athari hii haitatajwa zaidi. Latency ya majibu, shughuli za locomotor (mapumziko ya picha), na idadi ya upungufu wa majaribio ulichambuliwa na ANOVA za njia moja.
Sehemu IliyotanguliaNext Sehemu
Matokeo
Vikundi vinne vya wanyama vilikuwa vimefundishwa kwa majaribio tofauti na kutengwa kwa moja ya vikundi vinne vya dawa. Makundi mawili ya kwanza ya 16 kila mmoja, yaliyotengwa kwa ajili ya majaribio ya upinzani wa D1 na D2, yanahitaji wastani wa 28 d ya mafunzo kabla ya kufikia ufanisi wa uchaguzi na kupokea vipimo vya microinfusion counterbalanced. Makundi mawili ya pili ya panya ya 14 na 14 kwa agonists ya D1 na D2 yanahitaji wastani wa dk ya mafunzo ya 34 kabla ya kufikia utendaji mzuri wa uchaguzi. Ufafanuzi wa latency, locomotor, na majaribio ya uchafu wa majaribio uliopatikana kwenye siku za mtihani kwa vikundi vyote vinne vinatolewa katika Jedwali 1.
Jedwali 1.
Uvunjaji wa uchunguzi, uasi wa majaribio, na data ya ufikiaji wa majibu iliyopatikana baada ya infusions ya salini au madawa ya kulevya katika PFC ya kati
D1 na D2 mapambano ya kupinga na kupunguzwa kwa uwezekano
D1 blockade
Hapo awali, panya 16 walifundishwa kwa jaribio hili. Mnyama mmoja alikufa wakati wa upasuaji na data kutoka kwa wengine watatu iliondolewa kwa sababu ya uwekaji sahihi, na kusababisha mwisho n = 12. Uchambuzi wa data ya uchaguzi ilifunua kwamba infusions za ndani-PFC za mpinzani wa D1 SCH23390 zilisababisha athari kubwa ya matibabu (F (2,22) = 3.26, p = 0.05) lakini hakuna matibabu x mwingiliano wa kuzuia (F (6,66) = 0.92, ns). Kiwango cha juu cha SCH23390 (1 μg) kilipunguza upendeleo kwa lever kubwa / hatari katika vizuizi vitatu vya mwisho (p <0.05; Mtini. 3A), wakati kipimo cha chini (0.1 μg) haikutoa mabadiliko ya kuaminika katika tabia ya kuchagua. D1 blockade haikuathiri athari za majibu (F (2,22) = 0.18, ns), upungufu wa majaribio (F (2,22) = 0.54, ns), au hesabu za locomotor (F (2,22) = 1.66, ns ).
Kielelezo 3.
Athari za ujanja wa mpokeaji wa DA katika PFC ya wastani juu ya upunguzaji wa uwezekano. Takwimu zimepangwa kwa suala la uchaguzi wa asilimia ya lever kubwa / hatari wakati wa majaribio ya uchaguzi wa bure na uwezekano wa kuzuia (x-axis). Alama zinawakilisha maana + SEM. Nyota za kijivu zinaashiria athari kuu (chumvi dhidi ya kipimo kikubwa, p <0.05). Nyota nyeusi zinaashiria tofauti kubwa (p <0.05) kati ya hali ya matibabu wakati wa athari kuu ya kuzuia athari kuu. A, infusions ya kipimo cha 1.0 μg cha mpinzani wa D1 SCH23390 kuharakisha upunguzaji wa uwezekano, kupunguza uchaguzi hatari. B, Kwa upande mwingine, infusions ya kipimo cha 1.0 μg ya mpinzani wa D2 eticlopride imechelewesha upunguzaji na kuongezeka kwa uchaguzi hatari. C, agonist D1 SKF81297 ilisababisha ongezeko kidogo, lisilo na maana katika uchaguzi hatari. D, infusions ya kipimo cha 10 μg ya D2 agonist quinpirole ilifuta upunguzaji, kupunguza chaguo hatari wakati wa kizuizi cha kwanza na kuongeza chaguo wakati wa kizuizi cha mwisho.
D2 blockade
Hapo awali, panya 16 walifundishwa kwa jaribio hili. Mnyama mmoja alikufa wakati wa upasuaji na data kutoka kwa wengine watatu iliondolewa kwa sababu ya uwekaji sahihi, na kusababisha mwisho n = 12. Uchambuzi wa data ya chaguo pia ilifunua athari kubwa ya matibabu (F (2,22) = 3.76, p <0.05) lakini hakuna matibabu × mwingiliano wa kuzuia (F (6,66) = 0.84, ns). Walakini, tofauti na athari za kuzuia D1 receptor, kipimo cha juu cha etiklopridi (1 μg) iliongeza upendeleo kwa lever kubwa / hatari kwenye vizuizi vyote (p <0.05; Mtini. 3B), na kipimo kidogo (0.1 μg ) kuzalisha ongezeko kidogo, lakini lisilo na maana katika uchaguzi. Eticlopride haikuathiri athari za majibu (F (2,22) = 0.63, ns), upungufu wa majaribio (F (2,22) = 1.45, ns), au hesabu za locomotor (F (2,22) = 0.99, ns) . Kwa hivyo, kizuizi cha vipokezi vya D1 au D2 katika PFC ya wastani vilikuwa na athari tofauti kwa upunguzaji wa uwezekano. Kupunguza shughuli za mpokeaji wa D1 kuliongeza upunguzaji wa tuzo kubwa, zisizo na uhakika, wakati d2 receptor antagonism ilipunguza punguzo, ilionekana kama dhahiri kupungua na kuongezeka kwa uchaguzi hatari, mtawaliwa.
D1 na D2 kuchochea receptor na discounting uwezekano
Kichocheo cha D1
Awali, panya za 14 zilifundishwa kwa jaribio hili. Mnyama mmoja alikufa wakati wa upasuaji na data kutoka kwa panya moja hayakuondolewa kwa sababu data yake ya msingi ya msingi ilikuwa SDN ya 2 chini ya maana ya kundi zima, na kusababisha mwisho n = 12. Kufuatia uongozi wa D1 agonist SKF81297 ndani ya PFC ya kati, panya zilionyesha kuonyesha athari kinyume na yale yaliyotokana na mgongano wa D1, kuonyesha ongezeko la wastani kwa upendeleo wa lever kubwa / hatari, na matokeo haya kuwa kubwa zaidi baada ya matibabu na chini, 0.1 μg kipimo. Licha ya tabia hii, uchambuzi wa takwimu za uchaguzi haukufunua athari kubwa ya matibabu (F (2,22) = 2.05, ns) au tiba × kuzuia mwingiliano (F (6,66) = 0.10, ns; Fig. 3C), ingawa moja kwa moja kulinganisha kati ya kiwango cha chini na hali ya matibabu ya salini ilionyesha mwenendo kuelekea umuhimu wa takwimu (p = 0.086). Agonist ya D1 pia hakuwa na athari kwenye latencies majibu (F (2,22) = 0.67, ns), omissions za majaribio (F (2,22) = 0.06, ns), au hesabu za kupiga simu (F (2,22) = 0.36, ns).
Kichocheo cha D2
Tena, panya 14 walifundishwa kwa jaribio hili. Takwimu kutoka kwa panya mmoja zilitengwa kwa sababu data yake ya msingi ya uchaguzi haikuonyesha punguzo maarufu baada ya mafunzo ya 34, wakati data zinazohusiana na panya mwingine ziliondolewa kwa sababu ya uwekaji sahihi, na kusababisha n = 12 ya mwisho katika kikundi hiki. Matibabu na quinpirole ya agonist ya D2 ilisababisha athari kwa chaguo ambalo lilikuwa la kipekee ikilinganishwa na ile inayosababishwa na mpinzani wa mpokeaji wa DA au agonist wa D1. Uchambuzi wa data ya uchaguzi haukufunua athari kubwa ya matibabu (F (2,22) = 0.05, ns), lakini kulikuwa na matibabu muhimu x mwingiliano wa kuzuia (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnett's p <0.05). Uchanganuzi wa athari kuu ulionyesha zaidi kwamba, wakati kipimo cha chini (1 μg) ya quinpirole haikuwa na athari kwa chaguo, kipimo cha juu (10 μg) kilitoa "kutuliza" kwa curve ya punguzo. Hasa, kipimo hiki kwa kiasi kikubwa (p <0.05) kilipunguza chaguo la lever kubwa / hatari katika block ya awali ya 100%, lakini iliongeza sana chaguo hatari wakati wa block ya mwisho (12.5%) inayohusiana na infusions ya saline (Mtini. 3D). Kwa kuongezea, kufuatia infusions ya chumvi au kipimo cha 1.0 μg cha quinpirole, panya zilionyesha upunguzaji mkubwa wa chaguo kubwa / hatari kwani uwezekano wa kupata tuzo kubwa ulipungua kwa kikao (p <0.005). Kwa upande mwingine, idadi ya chaguo la chaguo hili haikubadilika sana kwenye vizuizi vinne baada ya matibabu na 10 μg ya quinpirole (p> 0.25). Quinpirole haikuathiri kuachwa kwa majaribio (F (2,22) = 0.84, ns) au hesabu za locomotor (F (2,22) = 1.72, ns), ingawa kipimo cha juu kiliongeza sana latency za uchaguzi katika vitalu vinne (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 na Dunnett, p <0.05; Jedwali 1).
Kushinda-kukaa / kupoteza-mabadiliko ya uchambuzi
Infusions ya kuchagua D1 au D2 receptor agonists au mpinzani katika PFC ya wastani kila athari inayosababisha uamuzi. Ili kupata ufahamu zaidi juu ya jinsi tiba hizi zilivyoathiri mwelekeo wa chaguo na kusababisha mabadiliko katika punguzo, tulifanya uchambuzi wa ziada wa data ya chaguo. Hasa, tulifanya uchambuzi wa uchaguzi-kwa-uchaguzi kubaini ikiwa mabadiliko ya tabia yalitokana na mabadiliko katika uwezekano wa kuchagua lever hatari baada ya kupata tuzo kubwa (utendaji wa kukaa -kukaa) au mabadiliko katika unyeti wa maoni hasi (kupoteza-mabadiliko utendaji) (Bari et al., 2009; Stopper na Floresco, 2011). Chaguo za wanyama wakati wa kazi zilichambuliwa kulingana na matokeo ya kila jaribio la uchaguzi wa bure lililotangulia (thawabu au malipo yasiyo ya malipo) na kuonyeshwa kama uwiano. Sehemu ya majaribio ya kushinda-kukaa ilihesabiwa kutoka kwa mara ambazo panya alichagua lever kubwa / hatari baada ya kuchagua chaguo hatari kwenye jaribio lililotangulia na kupata tuzo kubwa (kushinda), iliyogawanywa na idadi kamili ya chaguo la bure majaribio ambayo panya alipata tuzo kubwa. Kinyume chake, utendaji wa kupoteza mabadiliko ulihesabiwa kutoka kwa idadi ya mara ambazo panya zilibadilisha chaguo kwenda kwa lever ndogo / fulani baada ya kuchagua chaguo hatari kwenye jaribio lililotangulia na hawakupewa thawabu (hasara), iliyogawanywa na jumla ya majaribio ya chaguo-bure kusababisha hasara.
Kwa sababu ya hali ya uwezekano wa kazi, katika majaribio mawili kulikuwa na angalau matukio ya 4-5 ambapo wanyama binafsi hawakuchagua lever kubwa / hatari (na kwa hiyo, haiwezi "kukaa" au "kuhama" baada ya kushinda au kupoteza) au hakuwa na thawabu kubwa wakati wote wakati wa uwezekano wa kuzuia uwezekano (hasa vifungo viwili vya mwisho). Kwa hiyo, katika mojawapo ya matukio haya, denominator katika equation kutumika kutathmini ratiba hizi itakuwa zero kwa angalau moja ya vitalu, ambayo ilizuia sisi kutoka kufanya kuzuia-na block kuzuia data hizi. Ili kuondokana na hili, uchambuzi ulifanyika kwa majaribio yote kwenye vitalu vinne, kama tumefanya awali (Stopper na Floresco, 2011). Mabadiliko katika utendaji wa kushinda-kushinda yalitumiwa kama ripoti ya jumla ya athari ya kupata kipato kikubwa, kilicho na hatari kilikuwa na tabia ya uchaguzi inayofuata, wakati mabadiliko katika utendaji wa kupoteza-kazi yalikuwa kama ripoti ya usikivu wa maoni hasi kwa kipindi chote cha mtihani kipindi.
Kwa kuzingatia kwamba kila moja ya misombo hiyo minne ilisababisha athari tofauti kwenye tabia ya chaguo, tulikuwa na hamu ya kulinganisha moja kwa moja athari za kila kiwanja kinachohusiana na matibabu ya chumvi. Kwa uchambuzi huu, tulitumia data iliyopatikana kufuatia matibabu na kipimo kizuri zaidi cha kila dawa na sindano za gari zinazofanana (kwa SKF81297, tulitumia data iliyopatikana baada ya matibabu na kipimo cha chini, 0.1 μg). Uchambuzi wa majaribio ya kushinda-kukaa na kupoteza-mabadiliko yalifunua mwingiliano muhimu wa njia nne za aina ya jaribio (kushinda-kukaa vs kupoteza-mabadiliko) matibabu (saline vs dawa) × receptor (D1 vs D2) × aina ya dawa (mpinzani dhidi ya agonist (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Mtini. 4, Jedwali 2). Kama ilivyozingatiwa na uchambuzi wa tabia ya jumla ya uchaguzi, mwingiliano huu wa njia nne uliendeshwa na ukweli kwamba kila dawa ilileta athari tofauti kwa mwelekeo wa kushinda-kukaa / kupoteza-kuhama. Kuhusiana na utendaji wa kukaa-chini, chini ya hali ya udhibiti, panya walionyesha tabia kali (kati ya 80 na 90%) kuchagua lever hatari baada ya kuchagua lever hii kwenye jaribio lililopita na kupokea tuzo, kama tulivyoona hapo awali (Stopper na Floresco , 2011). Kinyume chake, wanyama walielekea kuhamia kwa lever ndogo / fulani kufuatia "upotezaji" baada ya kuchagua lever kubwa / hatari kwa -25-30% ya majaribio haya chini ya hali ya udhibiti.
Kielelezo 4.
Athari za utunzaji wa receptor wa PFC juu ya ushindi wa kushinda (baa za kijivu) na kupoteza-mabadiliko (baa nyeupe). Kwa uwazi na ufananishaji, takwimu zinawasilishwa hapa kwa kuzingatia alama tofauti kati ya ratiba zilizopatikana kwenye matibabu ya dawa za kulevya na za chumvi (maadili mazuri yanaonyesha kuongezeka kwa uwiano, maadili hasi kupungua baada ya matibabu ya madawa ya kulevya kuhusiana na kudhibiti infusions). Takwimu zenye kutumika kwa uchambuzi wa jumla kutoka kwa maadili haya yaliyopatikana zinawasilishwa katika Jedwali 2. Uwiano wa kushinda-kushinda huonyesha idadi ya majaribio ambayo panya zilichagua leti kubwa / hatari baada ya kupokea thawabu kubwa kwenye jaribio la awali. Urekebishaji-uhamaji hubadilisha uwiano wa majaribio ambayo panya zilibadilisha uchaguzi kwa ndogo / fulani ya lever ifuatayo uchaguzi usiofaa wa lever kubwa / hatari. Stars zinaashiria tofauti kubwa kutoka kwa saline kwenye ngazi ya 0.05. ns, si muhimu.
Jedwali 2.
Ratiba ya kushinda / kupoteza-mabadiliko kwa panya inayofanya kazi ya kupunguzwa kwa uwezekano baada ya kuingizwa kwa salini na kiwango cha juu au cha ufanisi zaidi cha D1 na D2 antagonist au agonists
Uchambuzi rahisi wa athari kuu ya mwingiliano wa njia nne ulifunua kuwa mpinzani wa D1 SCH23390 hakuathiri utendaji wa kukaa-kukaa lakini iliongeza sana mwelekeo wa kupoteza-mabadiliko (Dunnett's, p <0.05), ikidokeza kuwa kupungua kwa uchaguzi hatari uliosababishwa na matibabu haya inaweza kuhusishwa kwa sehemu na kuongezeka kwa unyeti kwa maoni hasi (kwa mfano; malipo ya malipo). Kwa upande mwingine, kizuizi cha D2 na eticlopride (1 μg) iliongeza sana uwezekano wa kuchagua chaguo hatari kufuatia "kushinda" (p <0.05), wakati unasababisha kupungua kwa maana kwa mwelekeo wa kupoteza-mabadiliko. Kwa hivyo, kuongezeka kwa uchaguzi hatari uliosababishwa na kizuizi cha D2 inaonekana kuhusishwa haswa na athari iliyoimarishwa ya kupata tuzo kubwa kwa chaguo linalofuata.
D1 agonist SKF81297 (0.1 μg) iliongeza sana utendaji wa kukaa-dhidi ya saline (p <0.05), lakini pia ilikuwa na athari tofauti ya SCH23390, ikipunguza tabia ya kuhama baada ya kupoteza kutoka kwa lever kubwa / hatari (p <0.05) . Kwa upande mwingine, quinpirole (10 μg) ilikuwa na athari tofauti ya agonist wa D1 juu ya mielekeo ya kushinda-kukaa, ikipunguza sana uwezekano wa kuchagua lever kubwa / hatari baada ya "kushinda" (p <0.05), ikionyesha kupunguzwa kwa unyeti wa kupokea ya tuzo kubwa, lakini zisizo na uhakika. Tiba hii haikuwa na athari kubwa kwa viwango vya kupoteza kukaa. Matokeo haya yanaonyesha kuwa moduli ya D1 vs D2 receptor inasababisha mabadiliko tofauti katika utendaji wa uchaguzi ambao unaonekana kuwa na sifa ya mabadiliko tofauti katika athari ya kupata tuzo kubwa au unyeti wa maoni hasi.
Ubaguzi wa ukubwa wa mshahara
Uzuiaji wa receptors wa D1 au kuchochea kwa receptors D2 kupunguzwa upendeleo kwa kubwa, uhakika bila malipo wakati wa baadhi ya majaribio ya majaribio ya kazi ya kupunguza. Kutathmini kama madhara hayo yalikuwa yanayotokana na kuvuruga kwa ujumla katika ubaguzi kati ya mshahara wa ukubwa tofauti, tulifanya jaribio jingine, ambalo makundi mawili tofauti ya panya walipewa mafunzo juu ya kazi rahisi. Panya zilichagua kati ya levers mbili zilizotolewa pellets moja au nne, wote na uwezekano wa 100%. Panya kumi na tano zilifundishwa kwa 11 d juu ya kazi hii kabla ya kupata microinfusions counterbalanced ya kiwango cha juu cha SCH23390 (1 μg) au quinpirole (10 μg) na saline. Takwimu za mnyama mmoja ziliondolewa kutokana na uwekaji sahihi, zikiacha n mwisho wa 6 katika kikundi cha SCH23390 na 8 katika kikundi cha quinpirole.
D1 blockade
Kufuatia infusions ya chumvi, panya zilionyesha upendeleo mkali sana kwa tuzo kubwa, ikichagua chaguo hili karibu na 100% ya majaribio (Mtini. 5A). Kufuatia infusions ya SCH23390 (1 μg), hakukuwa na mabadiliko katika upendeleo kuelekea chaguo la pellet nne (F (1,5) = 1.72, ns). Kinyume na uchaguzi, tuliona ongezeko kidogo la miinuko ya majibu kufuatia kizuizi cha D1 (saline = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Shughuli ya locomotor (F (1,5) = 4.86, ns) na upungufu wa majaribio (F (1,5) = 1.0, ns) hayakuathiriwa na SCH23390. Kwa hivyo, ingawa infusions ya kipimo hiki cha SCH23390 ilipunguza uchaguzi wa chaguo kubwa la tuzo wakati wa kazi ya upunguzaji wa uwezekano, athari hii haionekani kuwa inasababishwa na kupunguzwa kwa jumla kwa dhamana ya dhamana ya tuzo kubwa.
Kielelezo 5.
Athari ya mzunguko wa receptor wa DA katika PFC ya kati juu ya ubaguzi wa ukubwa wa malipo. Panya zilifundishwa kuchagua kati ya levers mbili zilizotolewa ama malipo ya nne au moja ya pellet mara moja baada ya vyombo vya habari moja na uwezekano wa 100%. A, Bloxkade ya D1 (SCH23390, 1 μg) haikudhoofisha upendeleo kwa malipo makubwa ya pellet wakati wa majaribio ya uchaguzi bila malipo kuhusiana na matibabu ya salini. B, kusisimua kwa D2 kupendeza (quinpirole, 10 μg) pia haikubadilisha upendeleo kwa malipo makubwa.
Kichocheo cha kukubalika kwa D2
Profaili kama hiyo ya uchaguzi ilizingatiwa kwa panya wanaopokea kiwango cha juu (10 μg) ya quinpirole ndani ya PFC ya wastani. Tena, panya walichagua chaguo la vidonge vinne karibu na majaribio yote ya uchaguzi wa bure baada ya infusions ya chumvi. Upendeleo huu haukubadilishwa na kusisimua kwa vipokezi vya D2 (F (1,6) = 0.53, ns; Mtini. 5B). Quinpirole pia haikuwa na athari kubwa kwenye latiti, locomotion, au omissions (maadili yote ya F <1.76, ns). Kumbuka kuwa matibabu kama hayo yalipunguza uchaguzi wa tuzo kubwa kwenye kazi ya upunguzaji wa uwezekano wakati wa kwanza, uwezekano wa 100% kuzuia (Mtini. 3B). Maelezo yanayowezekana ya tofauti hii ni kwamba, tofauti na panya waliofunzwa juu ya ubaguzi wa ukubwa wa malipo, wale waliofunzwa juu ya kazi ya upunguzaji walikuwa wamejifunza kuwa matumizi ya jamaa ya chaguo kubwa / hatari hupungua kwa kikao. Kwa hivyo, uwakilishi wao wa thamani ya jamaa ya chaguo kubwa la tuzo itatarajiwa kuwa ngumu zaidi kuliko ile ya panya waliofunzwa kazi rahisi na, kwa hivyo, wanahusika zaidi na usumbufu. Kwa pamoja, matokeo ya jaribio hili yanaonyesha kuwa ingawa kuzuiliwa kwa vipokezi vya D1 na kusisimua kwa vipokezi vya D2 hubadilisha sana chaguzi kati ya ndogo, fulani na kubwa, thawabu zinazowezekana, athari hizi hazionekani kuwa zinasababishwa na kuharibika kwa msingi zaidi katika uwezo wa kubagua kati ya malipo makubwa na madogo.
Majadiliano
Hapa sisi tunaripoti kwamba receptors D1 na D2 katika PFC ya kati huathiri sana juu ya uchaguzi kati ya mshahara unaowezekana. Zaidi ya hayo, shughuli za kupungua au kuongezeka kwa kila moja ya mapokezi hayo hutofautiana, na wakati mwingine kinyume, mabadiliko ya uchaguzi, na kuashiria kwamba kila mmoja anafanya udhibiti wa udhibiti wa uamuzi wa uamuzi wa uamuzi wa uamuzi tofauti.
Athari za blockade ya D1 / D2
Kwa ujuzi wetu, hii ni maandamano ya kwanza kuwa blockade ya D1 au D2 receptor katika PFC ya kati inasababisha madhara ya kupinga tabia. Uchunguzi uliopita wa aina hii umefunua ama kuwa D1, lakini si D2, kupinga upinzani kunapunguza kazi kama vile tahadhari au kazi ya kumbukumbu (Williams na Goldman-Rakic, 1995; Seamans et al., 1998; Granon et al., 2000) au kwamba wote wawili recepors kutenda kwa kushirikiana ili kuwezesha kuweka-shifting au tabia ya upendeleo mbali na wapiga kura conditioned (Ragozzino, 2002; Floresco na Magyar, 2006). Matokeo yetu ambayo SCH23390 na eticlopride yanayoathiri athari kinyume cha uchaguzi zinaonyesha kwamba uamuzi wa kawaida unategemea uwiano muhimu wa shughuli za lobe D1 na D2 ya receptor ya mbele, na kwamba kubadilisha usawa huu husababisha mabadiliko yanayoweza kupunguzwa kwa kuchagua chawadi fulani / zisizo uhakika.
Blockade ya PFC D1 ilipungua upendeleo kwa chaguo kubwa / hatari kwa namna inayotegemea kipimo, maarufu zaidi wakati wa tatu uwezekano wa kuzuia. SCH23390 iliongezeka kwa upunguzaji wa uwezekano, unaofanana na madhara ya kiwanja hiki wakati unasimamiwa kwa mfumo (St. Onge na Floresco, 2009). Kwa kushangaza, kupunguza uhamisho wa DA katika masomo ya binadamu kupitia uharibifu wa tyrosine pia husababisha maamuzi zaidi ya kiuchumi na maskini juu ya Cambridge Kamari Task (McLean et al., 2004). Matokeo yetu yanaonyesha kuwa madhara haya yanaweza kupatanishwa kwa sehemu na kupunguzwa kwa upendeleo wa D1. Uchunguzi wa kuchagua na uchaguzi umebaini kuwa hii kupunguzwa kwa chaguo hatari ilihusishwa na hali ya kuongezeka ya kuchagua chaguo ndogo / fulani baada ya uchaguzi usio na malipo, ambayo inaonyesha kwamba madhara ya kufanya maamuzi inaweza kuwa matokeo ya kuongezeka uelewa kwa maoni hasi. Katika mstari sawa, blockade ya receptors D1 katika prelimbic au anterior cingulate inapunguza upendeleo kwa kubwa zaidi wakati wao kuchelewa (Loos et al., 2010) au kuhusishwa na jitihada kubwa zaidi (Schweimer na Hauber, 2006). Kwa pamoja, matokeo haya yanasema kwamba PFC D1 ishara ina ushawishi mkubwa juu ya tathmini / gharama za faida, kuwezesha uwezo wa kushinda gharama ambazo zinaweza kuhusishwa na tuzo kubwa kwa jitihada za kuongeza faida ya muda mrefu.
Kwa kulinganisha kabisa, PFC D2 receptor blockade iliongeza upendeleo kwa chaguo kubwa / hatari, kupunguza uhamaji katika upendeleo wa uchaguzi kama uwezekano wa malipo ulipungua zaidi ya kikao. Hasa, athari hii inafanana na ambayo imesababishwa na PFC katika hali sawa ya kazi (St. Onge na Floresco, 2010). Hata hivyo, hatuamini hii inaonyesha ongezeko la jumla katika tabia "hatari" kwa kila se. Badala yake, matokeo yetu ya awali imesababisha kuhitimisha kuwa PFC ya kati ina jukumu muhimu katika ufuatiliaji mabadiliko katika uwezekano wa malipo ili kurekebisha tabia ipasavyo. Matokeo ya sasa yanapanua juu ya hili, akifunua kwamba wapokeaji wa D2 hutoa mchango muhimu kwa udhibiti wa PFC wa suala hili la uamuzi. Ukuaji huu wa dhahiri katika uchaguzi wa hatari ulipelekwa zaidi kwa njia ya kuongezeka ya kuchagua chaguo hatari baada ya kupata tuzo kubwa kwenye jaribio la awali. Kwa hiyo, badala ya kuunganisha habari kuhusu uwezekano wa kupata thawabu kubwa katika majaribio mbalimbali, blockade ya D2 imesababisha kupokea thawabu kubwa ya kufanya athari kubwa zaidi na ya haraka kwa uongozi wa uchaguzi uliofuata. Hii inafanana na uchunguzi wa hivi karibuni kwa wanadamu, ambapo ugomvi wa D2 uliongeza chaguo zote mbili za chaguo zinazohusiana na uwezekano mkubwa wa malipo na mabadiliko yanayofanana katika shughuli za PFC ya ventromedial (Jocham et al., 2011). Kwa pamoja, matokeo haya yanaonyesha kuwa PFC D1 na wapokeaji wa D2 huunda michango tofauti, lakini bado ni ya ziada kwa uamuzi. Shughuli ya receptor ya D1 inakuza chaguo kubwa zaidi, lakini haijulikani au gharama kubwa zaidi, wakati wapokeaji wa D2 hupunguza athari za haraka ambazo zawadi kubwa, uwezekano huwa na uhuru zaidi wa uchaguzi, na kuwezesha uwezo wa kurekebisha tabia juu ya muda mrefu wakati uwezekano wa kupata tuzo hizi mabadiliko.
Athari za kuchochea D1 / D2 ya receptor
Intra-PFC infusions ya D1 receptor receptor SKF81297, ndani ya viwango vya kipimo ambavyo vimeonyeshwa kuwa na madhara tofauti kwa aina nyingine za utambuzi (tahadhari, kazi ya kumbukumbu), haukubadilisha sana uchaguzi wa hatari, ingawa matibabu haya yameongezeka kwa upendeleo kwa kubwa / lever hatari, maarufu sana kwa kiwango cha chini. Ufafanuzi wa athari hii isiyofaa lazima ipatikane kwa uangalifu, kwa kuwa madhara haya yasiyo ya monotoniki ya madhara / majibu yanaonyesha kwamba SKF81297 inaweza kuwa na kipimo cha dozi cha ufanisi ambacho ni nyembamba zaidi kuliko inaweza kuwa na kazi zingine za utambuzi. Zaidi ya hayo, kipimo cha 0.1 μg kilibadilika sana mwelekeo wa uchaguzi, na kuongeza utendaji wa kushinda-kukaa na kupungua kwa tabia za kupoteza, ambapo panya zilikuwa na uwezekano zaidi wa kuchagua lever kubwa / hatari kufuatia tuzo za malipo na malipo. Hata hivyo, ukweli kwamba kuongezeka kwa dozi za SKF81297 haukubadilisha sana uchaguzi unaonyesha kwamba kukuza kwa kiasi kikuu cha wapokezi wa PFC D1 hakuingilii kikubwa na uamuzi kuhusu hatari na tuzo. Kwa upande mwingine, tiba sawa hupunguza uchaguzi wa tuzo kubwa, za kuchelewa (Loos et al., 2010), kutoa msaada zaidi kwamba aina tofauti za uamuzi wa gharama / faida zinaweza kuachana na dawa.
D2 agonist quinpirole ilifanya "uharibifu" wa kweli katika kufanya maamuzi, kwa kuzingatia pembejeo ya kupunguza, na panya ambazo hazipatikani kupunguzwa juu ya mabadiliko katika uwezekano wa malipo. Uchaguzi wa chaguo nne cha pellet ilipunguzwa katika block ya 100 (wakati ilikuwa ya manufaa zaidi), lakini imeongezeka katika kuzuia 12.5% (wakati ni rahisi zaidi). Kufuatia kuchochea kwa D2, uwiano wa jumla wa uchaguzi mkubwa / hatari haukubadilisha jamaa na saline (~73%), lakini wanyama hawakuwa na wasiwasi kabisa na mabadiliko katika uwezekano huu. Hivyo, uingizaji mkubwa wa D2 uingizajiji umeathiri sana uwezo wa kurekebisha uchaguzi, inaonekana kusababisha panya kutumia mkakati wa mbadala wa kubadilisha mbadala wakati wa kudumisha upendeleo kwa lever kubwa / hatari. Utafiti huu, pamoja na madhara ya eticlopride, inaonyesha kwamba viwango vya jamaa za D2 (badala ya D1) sauti ya mpokeaji katika PFC ya kati ina athari kubwa juu ya suala hili la uamuzi, na ama kuongeza au kupunguza shughuli hii inaweza kuingilia kati na utendaji.
Mfumo wa uchaguzi usiofaa unaozalishwa na bears ya quinpirole unafanana na kusisitiza na kwamba uliosababishwa na kupunguza msukumo wa chakula kwa njia ya kutolea bure kwa muda mrefu (St. Onge na Floresco, 2009). Matokeo haya ya ziada yamefanya kuwajaribu kutafakari kwamba inaweza kuwa na matukio yanayohusiana. Hakika, mabadiliko katika majibu ya kati ya PFC DA yamependekezwa kutafakari malipo ya jumla ya chakula au ishara ya motisha ya motisha (Ahn na Phillips, 1999, Winstanley et al., 2006). Kwa hivyo, mabadiliko ya kiasi cha malipo yaliyopatikana baada ya muda yanaweza kuonyeshwa kwa PFC kwa mabadiliko sawa na viwango vya DA vinavyolingana na, kwa kupitia vitendo vya receptors D2, vinaweza kutumiwa kuchunguza mabadiliko katika kiasi cha malipo iliyopatikana kwa muda na kuwezesha mabadiliko katika Uchaguzi wa kuchagua. Inafuata kwamba majiri ya D2 ya mafuriko yanaweza kuharibu ishara hii ya nguvu, ambayo hatimaye itazalisha mifumo zaidi ya tuli ya uchaguzi.
Michango ya kupunguzwa ya PFC D1 na wapokeaji wa D2 kufanya maamuzi ya msingi ya hatari
Swali linabakia nini kwa nini blockade ya D1 au D2 receptors inapaswa kutumia madhara ya kupinga juu ya uchaguzi hatari, kutokana na kwamba DA endogenous inawasha wote receptors. Nadharia ya kisasa ya jinsi hizi receptors kuathiri tofauti PFC neural mtandao shughuli inaweza kutoa ufahamu katika suala hili (Durstewitz et al., 2000; Seamans na Yang, 2004). Mapokezi ya D1 yamependekezwa kupungua kwa ushawishi wa pembejeo dhaifu, shughuli za uimarishaji wa mtandao ili uwakilishi mmoja uongoze pato la PFC. Kinyume chake, shughuli za D2 zinazuia athari za kuzuia, na kuruhusu vifupisho vya PFC vya neural kufanyia mchakato / uwakilishi nyingi, kuweka mitandao ya sayansi katika hali ya labile zaidi ambayo inaweza kuruhusu mabadiliko katika uwakilishi.
Katika awamu tofauti za kazi ya kupunguzwa kwa uwezekano kutumika hapa, wanyama katika baadhi ya pointi lazima ama kudumisha (ndani ya kuzuia uwezekano) au kurekebisha (kote vitalu) uwakilishi wao wa jamaa thamani ya kubwa / hatari chaguo. Hivyo, madhara ya kupinga ya upinzani wa D1 / D2 yaliyoelezwa hapa yanaweza kutafakari michango tofauti ya wapokeaji hawa wakati wa tofauti za kazi. Shughuli ya D1 inaweza kuimarisha uwakilishi wa thamani ya muda mrefu ya chaguo hatari ndani ya kuzuia fulani, kudumisha uhuru wa kuchagua hata wakati chaguo hatari husababisha kulipa malipo (kuweka "jicho kwenye tuzo"). Kuzuia receptors hizi inaweza kufanya wanyama zaidi nyeti kwa malipo ya omissions (yaani, ongezeko la kupoteza-tabia tendency), na kupunguza uchaguzi hatari. Kinyume chake, kama chaguo kubwa / hatari hutoa tuzo chache kwenye vitalu, vibali vya D2 (labda kwa idadi tofauti ya watu wanaoishi na neuronal) zinaweza kuwezesha marekebisho katika uwakilishi wa thamani. Kwa hivyo, kupunguza shughuli zao kunaweza kuharibu uppdatering wa uwakilishi huu na mabadiliko yanayofanana katika upendeleo wa uchaguzi. Mfano huu pia unaweza kuhesabu sehemu kwa madhara ya kuongezeka kwa shughuli za D1 na D2, ambayo itatarajiwa kuongoza kwa chaguo kubwa zaidi / hatari au kuingiza hali "hyperflexible" kwa mtiririko huo. Kwa hiyo, matokeo yetu yanaonyesha kuwa tone la PFC DA linatoa mchango muhimu na mgumu kwa hukumu za hatari / zawadi. Kwa kupiga usawa mzuri kati ya shughuli za receptor ya D1 / D2, DA ya masaada inaweza kusaidia kusafisha maamuzi ya gharama / faida kati ya chaguzi za ukubwa tofauti na kutokuwa na uhakika, kukuza ama matumizi ya hali nzuri ya sasa au utafutaji wa faida zaidi wakati hali inabadilika.
Maelezo ya chini
Kazi hii iliungwa mkono na ruzuku kutoka kwa Taasisi za Utafiti wa Afya za Canada (MOP 89861) na SBFSBF ni Shirikisho la Smith Smith la Utafiti wa Afya Mkuu na JRSO ni mpokeaji wa udhamini kutoka Baraza la Sayansi ya Sayansi na Uhandisi wa Canada na Michael Foundation Foundation ya Utafiti wa Afya.
Mawasiliano inapaswa kushughulikiwa na Dk Stan B. Floresco, Idara ya Psychology na Kituo cha Utafiti wa Ubongo, Chuo Kikuu cha British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [barua pepe inalindwa]
Copyright © 2011 waandishi 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Marejeo
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Correlates ya dopaminergic ya satiety maalum ya sensory katika kamba ya upendeleo ya kamba na kiini accumbens ya panya. J Neurosci 19: RC29, (1-6).
Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Pointi M,
5. Green L
(2009) Dopamine hupunguza maamuzi ya uamuzi katika panya. Behav Neurosci 123: 242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. DM ya tai,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Madhara ya kuharibika ya noradrenaline, dopamine, na serotonin uptake blockade juu ya kazi ya kuacha kazi katika panya. Psychopharmacology 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinali RN,
2. Jinsi NJ
(2005) Athari za vidonda vya kiini hukusanya msingi juu ya chaguo kati ya tuzo ndogo na malipo makubwa ya panya. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinali RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) Madhara ya d-amphetamine, klorinizepoxide, alpha-flupenthixol na manipulations ya tabia juu ya uchaguzi wa kuonyeshwa na usiojulikana kuchelewa kuimarishwa katika panya. Psychopharmacology 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Mfumo wa dopaminergic wa tahadhari ya kutazama na kufanya kazi ya kumbukumbu katika kamba ya upendeleo wa fimbo. Neuropsychopharmacology 29: 1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Ndugu MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Tabia za dawa za utendaji kwa utaratibu wa uchaguzi wa kupambana / kulisha utaratibu wa kawaida: athari za mhusika wa dopamini, cholinomimetic, sedative na stimulant drugs. Psychopharmacology 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Ushirikishwaji tofauti wa mifumo ya serotonini na dopamini katika maamuzi ya gharama-faida kuhusu kuchelewa au jitihada. Psychopharmacology 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Mifano ya neurocomputational ya kumbukumbu ya kazi. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184-1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Mfumo wa ufanisi wa dopamini wa kazi za utendaji: zaidi ya kumbukumbu ya kazi. Psychopharmacology 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Kupoteza kwa aina tofauti za uamuzi wa gharama / faida kwa sababu ya kufidhiliwa kwa amphetamini. Psychopharmacology 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Vipindi vingi vya receptor ya dopamini katika kiti cha upendeleo cha pembe ya panya hudhibiti kuweka-kuhama. Neuropsychopharmacology 31: 297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Udhibiti wa dopaminergic na glutamatergic ya jitihada na uamuzi wa kuchelewa-msingi. Neuropsychopharmacology 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Circuits za Cortico-limbic-striatal zinahifadhi aina tofauti za maamuzi ya gharama na faida. Cogn huathiri Neurosci ya Behav 8: 375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Mchango wa msingi na amygdala ya msingi kwa aina tofauti za uamuzi. J Neurosci 29: 5251-5259.
Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Utendaji bora wa uangalifu na uharibifu baada ya kuingizwa kwa mawakala wa receptor wa D1 katika kamba ya upendeleo wa panya. J Neurosci 20: 1208-1215.
Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Mzunguko wa dopamini ya uzazi wa mpango wa aina tofauti za kubadilika kwa tabia. Neuropsychopharmacology 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Kufanya uamuzi wa uamuzi kwa wagonjwa wenye umri wa kwanza na sugu ya dhiki. Schizophr Res 55: 249-257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dopamine-mediated kuimarisha ishara katika striatum na corromia ventromedial prefrontal inlisheni uchaguzi makao uchaguzi. J Neurosci 31: 1606-1613.
Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Mshauri DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Sambaza AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Dopamine receptor D1 / D5 kujieleza geni katika kiti ya mapendeleo prefrontal hutabiri uchaguzi msukumo katika panya. Cereb Cortex 20: 1064-1070.
Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) Madhara ya uharibifu wa tyrosine kwa wajitolea wa kawaida wa afya: matokeo ya unyogovu unipolar. Psychopharmacology 171: 286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Utafiti uliodhibitiwa wa kufanya uamuzi na kuharibika kwa utambuzi katika ugonjwa wa Parkinson. Mov Matatizo 22: 1430-1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Ubongo wa panya katika kuratibu za stereotaxic (Chuo Kikuu, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Madhara ya dopamini D (1) receptor blockade katika maeneo prelimbic-infralimbic juu ya kubadilika tabia. Jifunze Mem 9: 18-28.
Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Ukosefu wa kupunguzwa kwa uamuzi katika maamuzi ya uamuzi wa waathirika wa amphetamine sugu, wasumbuzi wa opiate, wagonjwa wenye uharibifu mkubwa wa kanda ya prefrontal, na wajitolea wa kawaida wa tryptophan: ushahidi wa mifumo ya monoaminergic. Neuropsychopharmacology 20: 322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Dopamine D1 receptors katika cterulate anteior cortex kusimamia juhudi makao uamuzi maamuzi. Jifunze Mem 13: 777-782.
Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Uingizaji wa neurotransmission ya catecholamine katika anterior ya panya huzingatia uamuzi wa kuhusiana na jitihada. Behav Neurosci 119: 1687-1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) Makala kuu na utaratibu wa uimarishaji wa dopamini katika kanda ya prefrontal. Prog Neurobiol 74: 1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) Mzunguko wa D1 receptor ya nyaya za hippocampal-prefrontal cortical kuunganisha kumbukumbu ya anga na kazi ya mtendaji katika panya. J Neurosci 18: 1613-1621.
Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Mfumo wa dopaminergic wa maamuzi ya msingi ya hatari. Neuropsychopharmacology 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Madhara tofauti ya dopaminergic manipulations juu ya uchaguzi hatari. Psychopharmacology 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) mchango wa mapendeleo ya Prefrontal kwa maamuzi ya msingi ya hatari. Cereb Cortex 20: 1816-1828.
Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE
33. ↵
1. CM Stopper,
2. Floresco SB
(2011) Mchango wa kiuchumi accumbens na mikoa yake kwa vipengele tofauti vya uamuzi wa hatari. Cogn huathiri Neurosci ya Behav 11: 97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Ushiriki mkubwa wa neurotransmission ya dopaminergic katika uamuzi wa msukumo wa msukumo. Biol Psychiatry 60: 66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Mzunguko wa maeneo ya kumbukumbu na dopamine D1 receptors katika cortex prefrontal. Hali 376: 572-575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Kuingiliana kati ya serotonini na dopamine katika udhibiti wa uchaguzi wa msukumo katika panya: athari za matibabu kwa matatizo ya kudhibiti msukumo. Neuropsychopharmacology 30: 669-682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinali RN,
5. Robbins TW
(2006) Kutofautiana mara mbili kati ya modulation serotonergic na dopaminergic ya prefrontal medial na orbitofrontal cortex ya uchaguzi msukumo. Cereb Cortex 16: 106-114.
Kikemikali / Nakala Kamili ya FREE
;