Dopamine D2 receptors na maambukizi ya striatopallidal katika kulevya na fetma (2013)

Kupoteza udhibiti wa matumizi ya chakula kwa watu wengi zaidi ambao wanajitahidi na kushindwa kudhibiti uzito wao wa mwili ni sawa katika mambo mengi kwa madawa ya kulevya ya kulazimishwa kuzingatiwa katika madawa ya kulevya [1,2]. Kulingana na kufanana kwa hizi, imetambuliwa kwamba utaratibu wa kufanana na hata wa homologous unaweza kuchangia kwenye tabia hizi za kulazimisha [1,3-6]. Kwa kushangaza, tafiti za uchunguzi wa binadamu zimeanzisha kuwa upatikanaji wa dopamine D2 receptor (D2R) kwa ujumla hupungua chini ya striatum ya karibu zaidi kwa watu wonda [7 ••, 8 ••, 9]. Upungufu sawa sawa katika upatikanaji wa D2R pia huonekana kwa wale wanaosumbuliwa na matatizo ya madawa ya kulevya [10-12]. Watu wanaoishi TaqIA A1 allele, ambayo inasababisha ~ 30-40% kupunguza katika D2Rs ya kujifungua ikilinganishwa na wale ambao hawana kubeba [13-15], ni zaidi ya uwakilishi katika wakazi wanaokithiri zaidi na wa madawa ya kulevya [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Kwa hiyo, mabadiliko katika D2R ya kujifungua yanaweza kuchangia kwenye kuongezeka kwa kula au matumizi ya madawa ya kulevya katika fetma na kulevya, kwa mtiririko huo.

Dopamine D2 receptors katika kulevya na fetma

Hivi karibuni, tulitambua kama tabia ya kulisha kama kulazimishwa, kama inavyohesabiwa na matumizi mazuri ya chakula ambayo haiwezi kuadhibiwa adhabu (au cues kufafanua adhabu) inakuja katika panya na upatikanaji wa kupanuliwa kwa chakula bora ambayo husababisha hyperphagia na kupindukia uzito. Tulitoa panya na upatikanaji wa karibu wa kila siku kwa "chakula cha mkahawa" kilichojumuisha uteuzi wa bidhaa za chakula chenye nguvu za nishati ambazo zinaweza kupatikana kwa biashara katika cafeteria nyingi na mashine za vending kwa ajili ya matumizi ya binadamu, kama vile cheesecake na bacon, ambayo inasababisha fetma kwa panya kama wanavyofanana na panya [19,20]. Kwa vile panya hizi zilizidi uzito, zilionyesha tabia ya kula ambayo haikuweza kukabiliana na athari za kukandamiza za cues kutabiri mwanzo wa kuongezeka kwa aversive [21 ••]. Ulaji huo kama vile ulaji unaonyeshwa katika panya zinazojibu kwa infusion ya cocaine baada ya muda mrefu wa upatikanaji wa dawa [22,23 ••].

IN kuongeza ulafi wao mkubwa na kula kama kula, chakula cha mkahawa wa chakula cha jioni pia kilishuka kwa kujieleza D2R katika striatum [21 ••]. Kwa hiyo, tathmini kama kugonga kwa D2R za kuzaa inaweza kuharakisha kuongezeka kwa ulaji wa kulazimishwa katika panya chakula cha panya. Kwa kuzingatia kuwa lentivirus inakabiliwa na viwango vya chini sana vya usafiri wa retrograde, mbinu hii ilihakikisha kuwa D2R za nyuma baada ya vidonda kwenye neurons katika striatum, na sio ziko zilizopo presynaptically juu ya pembejeo za dopamine, tuliathiriwa na uharibifu huu [21 ••]. Kuanguka kwa D2R kwa Striatal kwa kweli kuharakisha ufanisi wa matumizi ya kulazimishwa kwa chakula cha kikaboni kikubwa. Hata hivyo, kugongana kwa D2R haikusababisha kukabiliana na kulazimisha kwa chow ya kawaida, ikidai kwamba wanyama walipaswa kuchanganyikiwa na kugonga kwa D2R na hata kuwepo mdogo sana kwa chakula kilichovutia kabla ya kulazimishwa [21 ••]. Kushangaa, madhara ya kuharibu D2R ya kujifungua ya kujifungua juu ya mifumo ya kulazimishwa ya uingizaji wa madawa ya kulevya haijatibiwa.

Usambazaji wa striopoplidali na malipo ya madawa ya kulevya

Nambari kuu ya MSN ya neurons ya makadirio ya kati ya 90-95% ya neurons katika striatum. MSNs kwa ujumla zimegawanyika katika viwango viwili vya wazi, huitwa njia za moja kwa moja na zisizo za njia, ingawa sifa hii ni karibu zaidi ya kurahisisha ya kuunganishwa kwa MSN za uzazi; kwa mfano, angalia Ufafanuzi. [24-26]. Tyeye anaelekeza njia za MSN, pia inajulikana kama neurons striatonigral, kutoa dopamine receptors D1 (D1Rs) na mradi moja kwa moja kutoka striatum hadi substantia nigra pars reticulata (SNr) na sehemu ya ndani ya globus pallidus (GPi). Njia za moja kwa moja za MSN, pia zinajulikana kama neurons za striatopallidal, zinaonyesha D2R na mradi moja kwa moja kutoka kwa striatum hadi SNr / GPi kupitia sehemu ya nje ya globus pallidus (GPe) na kiini cha subthalamic (STN).

Utekelezaji wa neurons striatonigral kwa ujumla husababisha tabia ya locomotor, wakati neurons striatopallidal hufanya kinyume kuzuia ushawishi. Mbali na neurons striatopallidal, interneurons cholinergic katika striatum pia kueleza D2Rs [27, 28 ••, 29]. Herenogeneity hii ya kujieleza kwa D2R katika striatum ina jitihada ngumu kuelewa taratibu ambazo D2R zinaweza kuchangia maendeleo ya madawa ya kulevya na kula chakula. Hata hivyo, maendeleo ya panya yanayotangaza Cre recombinase ndani ya watu walioelezea wa neurons, pamoja na kuibuka kwa mbinu za tegemezi za Kiretiki ili kudhibiti shughuli za neurons zinazoonyesha Cre, kama vile optogenetics [30 •] na Receptors za Designer Zilizoanzishwa na Dawa za Mbadala (DREADDs) [31,32 •], inaanza kufafanua mchango wa watu maalum wa seli za kuzaa kwa madawa ya kulevya na ulaji wa chakula. Kwa muhtasari hapa chini, riwaya hizi zinakaribia zinafunua michango muhimu ya neurons inayoonyesha D2 katika striatum kupinga mali ya kuchochea na yenye malipo ya madawa ya kulevya, na pia kupinga kuenea kwa mifumo isiyosababishwa, kama ya kulazimishwa kama ya chakula au dawa.

Neurons ya striopoplidal lakini sio interneurons ya cholinergic kuelezea adenosine 2A receptors (A2AR). Kulingana na ukweli huu, Durieux na wenzake walitumia panya za A2AR-Cre kuendesha kujieleza kwa receptor ya sumu ya diphtheria katika (DTR) katika neurons za striatopallidal, kisha hujeruhiwa wanyama wenye sumu ya diphtheria ili kusababisha vidonda vya maalum vya neurons [33 ••]. Uharibifu huu uliosababishwa na hyperlocomotion kubwa na ongezeko kubwa la uelewa kwa madhara ya amphetamine [33 ••]. Lobo na wenzake hatimaye waliripoti kuwa kufuta kwa kinachohusiana na Tropomyosini kinachohusiana na Tropomyosin (TrkB), kipokezi cha ugonjwa wa neurotropic inayotokana na ubongo (BDNF), katika striatonigral ilipunguza mali yenye ustawi wa cocaine, ambapo kugonga kwa TrkB katika D2-inayoonyesha MSNs inayoongeza cocaine tuzo [34 ••]. Zaidi ya hayo, kugonga kwa TrkB katika MSN ya D2-inayoonyesha kuongezeka kwa msisimko wao, kwa kuchochea optogenetic ya hizi neurons vile vile kupunguza gharama ya cocaine [34 ••]. Hivi karibuni hivi, Neumeier na wenzake walitumia DREADDs kuonyesha kuwa kuzuia neva ya neva ya striatonigral ilizuia kujitokeza kwa majibu ya kukodisha ya kuhamasisha kwa amphetamine, wakati kuzuia ufumbuzi wa neva uliongeza nguvu zaidi [35 •]. Matokeo haya yanaonyesha kwamba ishara ya striatopallidal inakinga michakato inayohusiana na malipo na inaweza kulinda dhidi ya neuroplasticity inayofaa ya kulevya.

Maambukizi ya striatopallidal na matumizi ya madawa ya kulevya

Matokeo ya hivi karibuni yamesababisha ishara ya kupigana na "kubadilika" kukabiliana - uwezo wa kusitisha kujibu wakati unaendelea katika tabia inaweza kusababisha matokeo mabaya - kuvuruga ambayo inaweza kusababisha kuongezeka kwa kulazimishwa. Kravitz na wenzake waligundua kwamba kuchochea optogenetic ya neurons striatopallidal kusababisha matokeo ya adhabu-kama katika wanyama, yalionyesha katika kuepuka kusisimua macho [36 •]. Kutumia kujieleza kwa seli ya tetanasi ili kuzuia kutolewa kwa neurotransmitter, Nakanishi na wenzake wamegundua kuwa uharibifu wa ishara ya striatopallidal ilipunguza uwezo wa wanyama kujifunza tabia ya kuzuia kuepuka (kuepuka mazingira ambayo maganda ya umeme yaliwasilishwa) [37 ••]. Kutumia mbinu hii ya tetanasi ya msingi ya sumu, Nakanishi na wenzake pia waligundua kwamba uharibifu wa maambukizi ya striatopallidal ulikuwa na tabia zisizoweza kubadilika kama za panya ambazo hazikuweza kubadilisha tabia zao kwa kukabiliana na tatizo la kazi la habari [38]. Matokeo haya ni sawa na jukumu la neurons za striatopallidal katika kusimamia kubadilika kwa tabia, jukumu muhimu linalowezesha kugeuka kati ya mikakati tofauti ya tabia ili kuongeza fursa za malipo [38]. Kwa hiyo, plastiki inayotokana na madawa ya kulevya katika neurons striatopallidal ambayo husababisha shughuli zao kupungua inaweza uwezekano wa kuzuia inflexible, compulsive-kama, mifumo ya tabia ya kuchukua madawa ya kulevya. Kwa mujibu wa uwezekano huu, Alvarez na wafanyakazi wenzake hivi karibuni wameonyesha kuwa synaptic kuimarisha kwenye D2-Expressing MSNs katika kiini accumbens hutokea katika panya na historia ya intravenous cocaine binafsi utawala [39 ••]. Uimarishaji huu wa synaptic ulikuwa unahusishwa na kuonekana kwa cocaine ya kukabiliana na kulazimishwa [39 ••]. Aidha, kuzuia mgongano, au kusisimua macho, ya neurons striatopallidal iliongezeka au kupungua, kwa mtiririko huo, kama compulsive-kama kukabiliana na cocaine katika panya [39 ••].

Maambukizi ya striopoplidali na kula kulazimishwa

These juu ya matokeo hutoa ushahidi wa moja kwa moja katika kuunga mkono jukumu muhimu kwa D2- kueleza MSN katika kukabiliana na cocaine ya kulazimisha. Hii inafufua swali muhimu la kuwa na neurons striatopallidal pia kushiriki katika kulazimishwa matumizi ya chakula bora katika fetma. Kwa kushangaza, uwezekano huu haujafuatiliwa na hii inawakilisha pengo kubwa katika ujuzi. Hata hivyo, kuna mawazo ya kusisimua ambayo hii inaweza kuwa kweli. Kama ilivyoelezwa hapo juu, A2ARs huelezwa kwa kiasi kikubwa na neurons striatopallidal [40]. Kwa hiyo, mawakala wa pharmacological ambao hufanya kazi ya A2AR wanatarajiwa kupendekeza kwa upeo maambukizi ya striatopallidal A2AR agonists, ambayo huongeza maambukizi ya striatopallidal, matumizi ya kupunguzwa kwa chow wote yenye kupendeza na kiwango cha kawaida katika panya [41], na kupunguza kupunguzwa kwa lever kwa malipo ya chakula [42]. Kinyume chake, kuzuia dawa ya dawa ya receptors ya A2A iliongezeka kwa matumizi ya chakula bora wakati unasimamiwa peke yake, na ulaji wa chakula unaoimarishwa unaosababishwa na utawala wa intra-accumbens wa agonist μ-opioid receptor (DAMGO) [43]. TMatokeo mafupi yanakumbusha madhara ya kuzuia njia ya kutisha ya madawa ya kulevya iliyoelezwa hapo juu, na zinaonyesha kuwa D2-inayoelezea njia isiyo ya moja kwa moja MSNs inaweza kudhibiti ulaji wa chakula kwa njia sawa na ambayo hudhibiti malipo ya madawa ya kulevya.

Hitimisho na maelekezo ya baadaye

Matokeo ya hapo juu yanasaidia mfumo wa mazingira ambayo matumizi ya madawa ya kulevya kwa muda mrefu au kupata uzito hufanya majibu yanayofaa katika neurons za striatopallidal, na kusababisha mwelekeo usio na kipimo wa ulaji ambayo huendelea kuwa ya kulazimisha kwa kiasi kikubwa. Kwa hiyo, sehemu kubwa ya shughuli za baadaye katika utafiti wa unyevu ni uwezekano wa kufafanua jukumu sahihi kwa neurons striatopallidal katika kusimamia kujitokeza kwa kulazimishwa kula. Pia itakuwa muhimu kuamua ikiwa kuimarisha aina hii ya kula usio na kipimo inaweza kuunda msingi wa mikakati bora ya kufikia kupoteza uzito wa muda mrefu. Sehemu nyingine ya utafiti inayowezekana kuwa na riba kubwa katika madawa ya kulevya na fetma itakuwa bora kufafanua jukumu kwa receptors D2 ziko juu ya interneurons cholinergic. Uzuiaji wa macho wa interneurons cholinergic katika striatum hupunguza athari zawadi ya cocaine [44]. Vipokezi vya D2 juu ya interneurons ya cholinergic hutawala mifumo ya kupumzika ya kupigwa kwa seli hizi kwa kukabiliana na uchochezi usiofaa kwa njia ya kuingiliana na receptors za nicotinic acetylcholine (NAChRs) ziko presynaptically kwenye vituo vya dopamini [28]. Kushangaza, ugomvi wa NAChRs huzuia kuongezeka kwa uingizaji wa cocaine katika panya na upatikanaji wa kupanuliwa kwa dawa [45]. Kwa hiyo, itakuwa muhimu kuamua kama ishara ya D2 inaposababishwa katika interneurons ya kujifungua ya cholinergic pia inachangia matumizi ya madawa ya kulazimisha na tabia ya kulisha.

Shukrani

Maelezo ya chini

Marejeo na ilipendekeza kusoma