DPNUMX Dopamine Receptor Sensitivity Inataja Sensitivity ya Cocaine na Mshahara katika Panya (2)

Kathryn E. Merritt,

Ushirikiano: Idara ya Psychology na Neuroscience, Chuo Kikuu cha Colorado, Boulder, Colorado, Marekani

Ryan K. Bachtell

[barua pepe inalindwa]

Uhusiano: Idara ya Saikolojia na Neuroscience, Chuo Kikuu cha Colorado, Boulder, Colorado, Marekani,
Kituo cha Neuroscience, Chuo Kikuu cha Colorado, Boulder, Colorado, Marekani,
Taasisi ya Maumbile ya Uzazi, Chuo Kikuu cha Colorado, Boulder, Colorado, Marekani

PLOS
  • Ilichapishwa: Novemba 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

abstract

Uanzishaji wa receptors ya dopamini ndani ya mfumo wa dopamine wa macho hujulikana kuwa wahusika katika kuanzisha na kutunza matumizi ya cocaine. Ufafanuzi wa D2 dopamine receptor subtype imekuwa implicated kama wawili sababu predisposing na matokeo ya muda mrefu matumizi ya cocaine. Haijulikani kama kuna uhusiano wa predictive kati ya D2 kazi ya dopamine receptor na ukali wa cocaine ambayo ingewezesha matumizi mabaya ya cocaine. Kwa hiyo, tulitumia tofauti za mtu binafsi katika majibu ya tabia kwa D2 dopamine receptor kuchochea kupima uhusiano wake na tabia ya cocaine-mediated. Panya, panya ya kiume ya Sprague-Dawley ilikuwa ya awali inayojulikana na uamuzi wao wa wapenzi wa D2 dopamine receptor agonist, quinpirole, katika kipindi cha ndani cha kikao cha kupanda kwa majibu ya kipimo (0, 0.1, 0.3 & 1.0 mg / kg, sc). Panya ziliwekwa kama wajibuji wa juu au wa chini wa quinpirole (HD2 na LD2, kwa mtiririko huo) na mgawanyiko wa kati wa shughuli zao za kupiga kura za quinpirole. Panya zilijaribiwa kwa tofauti katika madhara ya kisaikolojia ya cocaine kwa kupima mabadiliko katika shughuli za kukodisha kwa cocaine (5 na 15 mg / kg, ip). Panya pia zilijaribiwa kwa tofauti katika maendeleo ya eneo lililopendekezwa kwa dozi ya chini ya cocaine (7.5 mg / kg, ip) ambayo haina kutegemea kuzalisha eneo la cocaine iliyopendekezwa. Hatimaye, panya zilijaribiwa kwa upatikanaji wa cocaine binafsi-utawala na matengenezo ya kukabiliana na uwiano wa fasta 1 na ratiba ya 5 ya kuimarisha, kwa mtiririko huo. Matokeo yanaonyesha kuwa HD2 panya imetengeneza unyeti kwa mali za kuchochea za cocaine, zinaonyesha upendeleo mkubwa wa eneo la cocaine, na kujitunza zaidi ya cocaine ikilinganishwa na LD2 wanyama. Matokeo haya yanasema kwamba tofauti za mtu binafsi D2 utambuzi wa dopamine receptor inaweza kuwa predictive ya ukali wa cocaine na tuzo.

takwimu

Kielelezo 7

Kielelezo 1

Kielelezo 2

Kielelezo 3

Kielelezo 4

Kielelezo 5

Kielelezo 6

Kielelezo 7

Kielelezo 1

Kielelezo 2

Kielelezo 3

   

Citation:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Mwanzo D2 Sensitivity ya Dopamine Receptor Inabiri Uthibitishaji wa Cocaine na Mshahara katika Panya. PLoS ONE 8 (11): e78258. toa: 10.1371 / journal.pone.0078258

Mhariri: Abraham A. Palmer, Chuo Kikuu cha Chicago, Marekani

Imepokea: Mei 28, 2013; Imekubaliwa: Septemba 10, 2013; Published: Novemba 4, 2013

Copyright: © 2013 Merritt, Bachtell. Hii ni makala ya kufikia wazi iliyosambazwa chini ya masharti ya Leseni ya Creative Commons Attribution, ambayo inaruhusu matumizi, ugawaji, na uzazi usio na kizuizi kwa kila aina, ikitoa mwandishi wa asili na chanzo ni sifa.

Fedha:Kazi hii iliungwa mkono na R03 DA 029420; CU Ruzuku ya Uzao wa Mbegu. Wafadhili hawakuwa na jukumu katika kubuni utafiti, kukusanya data na uchambuzi, uamuzi wa kuchapisha, au maandalizi ya maandishi.

Maslahi ya kushindana: Waandishi wametangaza kwamba hakuna maslahi ya mashindano yanayopo.

kuanzishwa

Kuelewa kwa nini baadhi ya watu hutumia matumizi mabaya ya madawa ya kulevya au mifumo ya matumizi ya madawa ya kulazimisha wakati wengine sio mojawapo ya mambo yasiyoeleweka zaidi katika maendeleo ya madawa ya kulevya. Uchunguzi wa epidemiological inasema kuwa karibu watu 17% wanaotumia cocaine watategemea cocaine ndani ya miaka 10 ya matumizi ya cocaine ya kwanza [1]. Hii inaonyesha kwamba baadhi ya watu huishi katika mazingira magumu, wakati wengine wanakabiliwa na kuendeleza utegemezi wa madawa ya kulevya licha ya kuwa na historia ya matumizi ya madawa ya kulevya. Ingawa kuna sababu nyingi ambazo zinaweza kuchangia kwenye utegemezi wa madawa ya kulevya (kwa mfano upatikanaji wa madawa, shinikizo la kijamii, nk), tofauti kati ya watu walio na mazingira magumu na wasioweza pia yanaelezewa kwa njia tofauti tofauti katika utendaji wa mfumo wa neurobiological unaozingatia mwitikio wa madawa ya kulevya. unyanyasaji [2]. Kuelewa tofauti hizi inaweza kutoa ufahamu katika mojawapo ya maswali yaliyotafuta zaidi katika maendeleo ya utegemezi wa dutu.

Mfumo wa dopamine wa macholimbic (DA) una seli za dopamini katika eneo la upepo wa mradi ambalo lina mradi wa neurons kati ya spiny kwenye kiini cha kukusanyiko kati ya mikoa mingine ya limbic [3]. Cocaine kwa kasi huinua DA ya ziada katika mikoa ya mwisho ya njia ya macho na kuzuia mtoaji wa DA, ambayo inachangia kuimarisha kokaini [4]. Utekelezaji wa njia ya macholi inajulikana sana kushiriki katika kuanzishwa na matengenezo ya matumizi ya cocaine na matumizi ya madawa mengine ya unyanyasaji [5]. Mabadiliko ndani ya mzunguko wa DA wa upimaji wameonyeshwa kama matokeo ya matumizi ya kisaikolojia ya kisaikolojia na kama sababu ya kutosha. Kwa mfano, matumizi ya cocaine ya muda mrefu yanahusiana na kupungua kwa D2 Viwango vya receptor ya DA katika striral ya wadau wa cocaine [6], wakidai kuwa ilipungua D2 Uelewaji wa receptor wa DA ni matokeo ya utawala wa cocaine wa muda mrefu. Kumekuwa na mjadala wa muda mrefu juu ya kupungua kwa D2 Usikilizaji wa DA wa kupatikana kwa wagonjwa wa cocaine ni matokeo ya matumizi ya cocaine ya muda mrefu au kama mabadiliko haya yanawakilisha hali ya zamani inayoweza kuimarisha mtu kuendeleza utegemezi wa cocaine.

Kazi ya hivi karibuni kwa wanadamu na wanyama inaonyesha kwamba kupungua kwa D2 Jumuiya ya DA ya kujieleza inaweza kuwa sababu ya hatari. Hivyo, watu wasiokuwa na addicted wenye viwango vya chini vya D2 Mpokeaji wa DA taarifa ya madawa ya kulevya zaidi "yanayopenda" kwa psychostimulant, methylphenidate [7]. Panya ya Mutant inakosa D2 Mpokeaji wa DA mwenyewe anaweza kuongoza cocaine zaidi ikilinganishwa na wanyama wa mwitu [8], wakati zaidi ya kuelezea D2 Wataalamu wa DA katika hatua ya kupungua kwa mradi wa kupungua kwa cocaine binafsi utawala [9]. Masomo haya yote yanaonyesha kwamba mabadiliko ya awali yaliyopo katika D2 Uelewaji wa receptor wa DA unaweza kutabiri madhara ya kuimarisha ya cocaine, ingawa bado kuna uhakika juu ya jukumu maalum la D2 Wataalamu wa DA kama sababu ya hatari.

Kuna maslahi ya kujitokeza katika uharibifu kati ya D2 Jumuiya ya DA ya kujieleza na D2 Kazi ya upokeaji wa DA na unyeti. Wakati utawala wa cocaine utawala katika panya hupunguza upungufu D2 Ufafanuzi wa receptor wa DA, kama ulivyoona katika watumiaji wa kocaini ya binadamu, kuna ongezeko la kisaikolojia la kuongezeka kwa protini ya G kwa kujibu D2 Kichocheo cha kupokea DA [10]. Vivyo hivyo, cocaine kujitegemea utawala huongeza ongezeko la ushirika wa juu D2 DA receptors [10], [11]. Mabadiliko haya yanasema kuwa wakati uelewa wa D2 Vipokezi vya DA vinaweza kupungua, uelewa wa D2 Wataalamu wa DA wanaweza kuongezeka baada ya cocaine mara kwa mara. Dhana hii inaonekana katika dhana kadhaa za tabia ambapo cocaine ya muda mrefu hutoa uhamasishaji msalaba kwa madhara ya psychostimulant ya D2 Wataalam wa kupiganaji wa DA [12], [13], [14], [15], na kuchochea kwa D2 Wataalamu wa DA hutoa urejeshaji thabiti kwa cocaine wanaotafuta katika mifano ya utawala binafsi [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Haijulikani kama tofauti zilizopo katika uelewa wa D2 Wataalamu wa DA wanahusiana na athari za tabia za cocaine.

Katika masomo ya sasa, tulitumia mfano wa fimbo kutambua jinsi tofauti tofauti katika unyeti wa tabia ya D2 Wataalamu wa DA wanahusiana na tabia za cocaine. Utawala wa D2 Msaidizi wa DA wa upataji, quinpirole, hutoa kiwango cha juu cha kutofautiana katika majibu ya wapigaji wa wanyama wa mifugo. Kwa hiyo, tulitumia tofauti hizi za kibinafsi katika majibu ya awali ya panya ya panya ili kuimarisha kama mfano wa kupima D2 Usikivu wa DA kama kipengele cha mazingira magumu kwa tabia zinazofuatiliwa na cocaine. Wanyama hao kuonyesha ongezeko thabiti katika shughuli za quinpirole zilikuwa na sifa ya kuwa na D2 Ushawishi wa receptor wa DA (HD2), wakati panya hizo zilikuwa na ufanisi zaidi zaidi zinaonekana kuwa na D chini2 Usikivu wa receptor wa DA (LD2). Kufuatia utambulisho huu wa kwanza, panya kutoka kila kikundi zililinganishwa na ukimbizi wa cocaine-induced inccotion, cocaine-induced nafasi favorite, na cocaine binafsi utawala.

Vifaa na mbinu

Wanyama

Panya Sprague-Dawley panya (Charles River, Portage, MI) yenye uzito wa 275-325 g walipewa kibinafsi wakati wa kuwasili. Panya zilipewa ad libitum chakula na maji, isipokuwa pale inavyoonyeshwa. Majaribio yote yalifanyika wakati wa mwanga wa (12: 12) mwanga / mzunguko wa giza.

Taarifa ya Maadili

Masomo haya yalifanywa kwa mujibu wa miongozo iliyowekwa na Mwongozo wa Huduma na Matumizi ya Wanyama wa Maabara ya Taasisi za Afya za Taifa na iliidhinishwa na Kamati ya Huduma za Mifugo na Matumizi ya Chuo Kikuu cha Colorado huko Boulder.

Maonyesho ya Mazingira ya Novel

Shughuli za locomotor zilirekebishwa kwenye vyumba vya plexiglass (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA) kupima 16 × 16 × 15 katika pamoja na jozi 16 ya picha za picha zilizounganishwa na 1 kwa mbali katika ndege zote za usawa. Vipimo vya locomotor vyote vilifanyika katika vyumba vya shughuli ambazo hazijafanywa wakati wa awamu ya mwanga ya (12: 12) mwanga / mzunguko wa giza. Wanyama awali walikuwa wakihudhuria vyumba vya kupima rivotor riwaya kwa hrs 2 kabla ya kupima kwa kupiga kura kwa kupiga kura (tazama hapo chini).

Ufafanuzi wa tabia ya Quinpirole-ikiwa Locomotor Tabia

Mwitikio wa kwanza wa kukimbia kwa D2 Msaidizi wa DA wa mgeni, quinpirole ilitumiwa kuainisha wanyama kwa vikundi kabla ya kupima kimaadili zaidi. Uchunguzi ulianza angalau siku 7 baada ya wanyama kufika kutoka kwa muuzaji na ulifanyika katika vyumba vilivyokuwa vya giza wakati wa mwanga wa mzunguko wa mwanga (12: 12). Wanyama wote walitumiwa kwa karibu na minara ya 5 kila siku kwa muda wa siku 4 kabla ya kuanza taratibu hizi ili kuondokana na kuingilia kati yoyote. Wanyama wote walikuwa wamejitokeza kwanza kwa vifaa vya kupima simu kwa 2 saa moja kabla ya kupima quinpirole (tazama hapo juu). Utoaji wa kila siku ulipimwa katika kitambulisho cha dozi-majibu cha 5-hr ndani ya somo: ifuatavyo: 1-hr habituation ikifuatiwa na vipimo vya upandaji wa saa ya agonist (0, 0.1, 0.3 na 1.0 mg / kg, sc). Mgawanyiko wa wastani wa shughuli zote za uendeshaji wa quinpirole (zilizohesabiwa kama Eneo Chini ya Curve, angalia hapa chini) zilitumiwa kugawa panya hizi kama D2 washiriki (HD2) au chini D2 washiriki (LD2). Taratibu hizi zilifanyika sawasawa katika makundi kadhaa ya wanyama (makundi ya panya kutoka kwa muuzaji sawa katika umri sawa na uzito) kwa kila hatua za tabia zinazoelezwa (yaani cocoine locomotion, hali ya mahali na utawala binafsi). Katika kila kikundi, mnyama aliye na alama ya wastani alijaribiwa, lakini ameondolewa kutokana na uchambuzi zaidi wa data. Usambazaji wa alama ndani ya kila kikundi ulikuwa sawa na ubora, lakini tuliona tofauti kati ya alama na wastani wa shughuli za wapenzi wa quinpirole kati ya makundi ya wanyama. Kwa hiyo, HD2 na LD2 Ufafanuzi ulifanywa ndani ya kila kikundi cha kibinafsi.

Tabia ya Mazingira ya Kocaini

Katika kikundi kimoja cha wanyama (N = 39), majibu ya kukodisha yalipimwa kwa kutumia protoksi ya dola-majibu ya 3-hr ndani ya somo. Tathmini hizi zilifanyika ndani ya vyumba vilivyofichika vya giza wakati wa mwanga wa mzunguko wa (12: 12) mwanga / giza. Wanyama walijaribiwa siku 5-7 baada ya utambulisho wa awali wa unyeti wao wa quinpirole katika vyumba vya shughuli sawa. Katika siku ya mtihani, wanyama walikuwa wamejitokeza kwenye chumba cha kukodisha kwa 1 hr na kisha walitumiwa kwa kiasi kikubwa cha dozi za cocaine (5 na 15 mg / kg, ip).

Makaa ya Mawe ya Cocaine

Katika kikundi kingine cha wanyama (N = 37), hali ya mahali ilipimwa katika vifaa vya chumba cha 3 ambavyo havikuwa na ubaguzi kwa kutumia utaratibu wa awamu ya 3 isiyo na ubaguzi. Upimaji ulianza siku 7 zifuatazo utambulisho wa awali wa unyeti wa quinpirole. Vyumba viwili vya hali ya hewa (15 cm × 25 cm × 35 cm) vilikuwa tofauti katika mifumo ya ukuta (kijivu dhidi ya kupigwa nyeupe na nyeusi) na textures ya sakafu (gridi dhidi ya shimo). Sehemu ya kati (15 cm × 10 cm) ilikuwa na kuta nyeupe na sakafu ya plexiglass. Vyumba vina vifaa vya picha za infrared ili kutambua msimamo wa wanyama na harakati kwenye vifaa. Kutoka saa 1000-1500 siku kabla ya hali ya hewa (kabla ya hali ya hewa), panya ziliruhusiwa kufikia vituo vyote vya 20 min ili kujaribu kwa upendeleo wa kwanza. Mnyama mmoja alitengwa kutoka kwa jaribio kwa sababu ilionyesha uhaba wa awali wa muda wa 92 katika sehemu moja. Panya zilipata vikao vya hali ya saline ya 30-min na vikao vya 30 min cocaine (7.5 mg / kg, ip) vikao vya hali ya mazoezi. Hali ya saline ilitokea kati ya saa 0800-1100, wakati hali ya cocaine ilitokea kati ya saa 1500-1700. Dozi ya 7.5 / kg ya cocaine ilichaguliwa kwa sababu masomo ya awali katika maabara yetu yanaonyesha kuwa haijatengenezei mahali pa panya zote. Kwa hiyo, dozi hii ya cocaine ilikuwa nzuri kutambua tofauti tofauti katika maendeleo ya upendeleo wa mahali kati ya vikundi viwili. Kipindi cha mwisho cha mtihani (baada ya hali ya hewa) kilifanyika kati ya hrs 1000 na hrs 1500 na panya ziliruhusiwa upatikanaji wa bure kwenye vyumba vitatu na upendeleo uliamua kama muda uliotumika kwenye sehemu ya madawa ya kulevya wakati uliotumika kwenye chumba cha saline (CPP) alama).

Sucrose na Cocaine Usimamizi wa kujitegemea

Kikundi kingine cha wanyama (N = 29) kilijaribiwa kwa ajili ya kukabiliana na operesheni kwa pellets za sucrose zifuatazo utambulisho wa awali wa unyeti wa quinpirole. Taratibu za uendeshaji wa kujitegemea zilifanyika katika vyumba vilivyofanya kazi (Med-Associates, St Albans, VT) yenye vifaa vya majibu mawili. Siku saba baada ya upimaji wa kwanza wa quinpirole, panya hizi zilizuiwa chakula ili kuzuia uzito, na kufundishwa kwa kuchapisha jitihada za saruji za sucrose juu ya ratiba ya kuimarisha 1 (FR1) hadi vigezo vya upatikanaji vilivyopatikana (50 sucrose pellets). Ufikiaji wa kufikia kigezo hiki ulitumiwa kama variable ya tegemezi katika majaribio haya. Panya zote zilifikia kigezo baada ya muda wa siku za 8 za mafunzo na zilishiwa ad libitum baada ya hapo.

Kufuatia sucrose binafsi utawala na angalau siku moja ya ad libitum kulisha, wanyama walikuwa wamewekwa na catheters jugular chini ya halothane anesthesia (1-2.5%), kama ilivyoelezwa mahali pengine [22]. Baada ya siku za 5-7 za kupona kutoka kwa upasuaji, wanyama wa cocaine (0.5 mg / kg / 100 μl, iv) chini ya FR1, ratiba ya kuimarisha 20 s wakati wa 6 siku za 2-h. Wanyama kisha walihamishwa kwenye FR5, ratiba ya muda wa 20 ya kuimarisha kwa ajili ya vikao vya ziada vya 5 kila siku 2-h. Infusions za Cocaine zilipelekwa juu ya mkakati wa 5 na kukomesha mwanga wa nyumba na kuangaza mwanga wa cue juu ya lever ya kuchanganya dawa.

Madawa ya kulevya

Quinpirole [(-) - Quinpirole hydrochloride] na hidrokloride ya cocaine walinunuliwa kutoka Sigma (St. Louis, MO). Dawa zote zilifutwa katika salini ya mwili iliyosafishwa (0.9%).

Data Uchambuzi

Data ya kukodisha ya Cocaine (mapumziko ya boriti) yalichambuliwa na 2-sababu mchanganyiko wa kubuni ANOVA na kikundi cha quinpirole (HD2 na LD2) na kipimo cha kokeni (5 & 15 mg / kg) kama sababu. Upungufu wa laini pia ulifanywa kwenye data ya locomotor kutambua nguvu ya kuelezea ya unyeti wa quinpirole katika locomotion ya cocaine. Takwimu za hali ya mahali (alama ya CPP = paired-minus-paired-paired-paired) ilichambuliwa kwa kutumia muundo-mchanganyiko wa ANOVA na kikundi cha quinpirole (HD2 na LD2) na hali ya hewa (Pre-conditioning na Post-conditioning) kama sababu. Data ya utawala wa Cocaine (infinions ya cocaine) ilichambuliwa na muundo wa 2-mchanganyiko wa ANOVA na kundi la quinpirole (HD2 na LD2) na siku kama sababu, au mtihani wa kujitegemea kati ya makundi ya quinpirole (HD2 na LD2) wakati ugonjwa wa kocaini ulipoanguka katika siku nyingi. Katika hali zote, madhara muhimu na maingiliano yalifuatiwa na uchambuzi wa athari rahisi na vipimo vya baada ya hoc (mtihani wa umuhimu wa Bonferroni). Umuhimu wa takwimu ulipangwa p

Matokeo

Ufafanuzi wa Vikundi vya Unyenyekevu vya Quinpirole

Kuna kiwango cha juu cha kutofautiana katika kukabiliana na kila dozi ya quinpirole wakati wa kupima shughuli za kupima shughuli za kijiji cha kikao cha ndaniKielelezo S1). Kwa kawaida, dozi ya chini kabisa ya quinpirole (0.1 mg / kg, sc) inakabiliwa na upunguzaji ikilinganishwa na gari la kujibu, wakati dozi za juu (0.3 na 1.0 mg / kg, sc) zinawezesha kukimbia. Hii ni majibu ya kiwango cha kiwango cha quinpirole, ambapo kiwango cha chini cha quinpirole kinachochea D2 autoreceptors kwenye vituo vya dopamine na viwango vya juu vya quinpirole vinajaa D2 autoreceptors na kuchochea postsynaptic D2 Receptors [23], [24], [25]. Kwa jaribio la kukamata utata wa tabia ya D na kabla ya baada ya d2 kukuza receptor, sisi mahesabu eneo chini ya Curve (AUC) kwa kila mnyama katika kila quinpirole dozi (Kielelezo S1). Hati ya AUC ya quinpirole ilitumika kugawanya kila kikundi katika upeo wa juu wa quinpirole (HD2) na uelewa wa chini wa quinpirole (LD2) vikundi kulingana na mgawanyiko wa kati wa cohort nzima. Kielelezo 1A na 1B kuonyesha wote usambazaji wa alama za AUC quinpirole na kundi linamaanisha kufuatia mgawanyiko wa kati kwenye HD2 na LD2 vikundi. Kielelezo 1C na 1D inaonyesha mgawanyiko na njia za kikundi za kukimbia kwa kila dozi quinpirole. Katika kuendeleza makundi, panya inayohusiana na alama ya wastani iliondolewa kutoka kwa uchambuzi zaidi, lakini inavyoonyeshwa kwenye grafu ili kuonyesha kila mmoja na maana yake kutoka alama ya wastani.

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (314KB)

picha ya awali (1.66MB)

Kielelezo 1. Mgawanyiko na wastani wa shughuli za wapenzi wa quinpirole kwa LD2 na HD2 vikundi.

(A) Mgawanyiko wa kikundi wa eneo la quinpirole lililohesabiwa chini ya alama za mawe (AUC) zinazotumiwa kupanga panya kwenye LD2 na HD2 vikundi. Mstari wa dotted inawakilisha alama ya wastani (M = 15460). (B) Kiwango cha kikundi (± sem) cha alama ya quinpirole ya AUC iliyotumika kuzalisha LD2 na HD2 vikundi. Mstari wa dotted inawakilisha alama ya wastani (M = 15460). (C) Usambazaji wa alama za shughuli za uendeshaji (mapumziko ya hitilafu / hr) wakati wa kupima majibu ya majibu ndani ya SD2 (miduara ya kijivu) na HD2 (vikundi vyekundu). (D) Kiwango cha kikundi (± sem) cha jibu la majibu ya dozi ya quinpirole kwa LD2 na HD2 vikundi.

toa: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Kutokana na kwamba kazi za kikundi zinaathiriwa hasa na uanzishaji wa locomotor zinazozalishwa na uanzishaji wa quinpirole wa postsynaptic D2 receptors, sisi pia alitaka kutambua kama makundi tofauti katika majibu yao kwa chini, locomotor kuzuia dozi ya quinpirole (0.1 mg / kg). Ili kukamata kikamilifu uthabiti wa madhara ya kudharau ya dozi ya chini ya quinpirole, tulihesabu madhara ya kudanganya ya quinpirole kama asilimia ya msingi (shughuli za salini-induced; Kielelezo S2). Kulikuwa na tofauti kati ya ukandamizaji wa kukodisha wa quinpirole zinazozalishwa na 0.1 mg / kg quinpirole (t36 = 1.01, p = 0.3183), ikidai kuwa uelewa wa kutofautiana wa kutosha kati ya HD2 na LD2 wanyama kwa kiasi kikubwa huonyesha uelewa wa postsynaptic D2 DA receptors.

Sifa ya Quinpirole ya Juu inabiri Kuongezeka kwa Ukomo wa Cocaine

Kutumia kazi za kikundi cha mgawanyiko wa wastani wa kujibu kwa quinpirole, tulijaribu ikiwa unyeti wa quinpirole ulihusishwa na mali zinazozalisha cocaine. Kielelezo 2 inaonyesha kuwa HD2 wanyama walikuwa na shughuli kubwa zaidi za kukodisha cocaine zifuatazo dozi ya 15 mg / kg ya cocaine, lakini sio kufuata dozi ya 5 mg / kg ya cocaine. Njia mbili za mchanganyiko wa ANOVA wa data hizi zinaonyesha ushirikiano mkubwa kati ya doa ya cocaine na kundi la quinpirole (F1,36 = 7.17, p = 0.0111), na madhara makubwa ya cocaine (F1,36 = 88.43, p <0.0001) na kikundi (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Kielelezo 2 pia huonyesha matokeo ya regressions linear zinazofanyika kila kipimo cha cocaine katika wakazi wote wa wanyama. Kulikuwa na uhusiano wa muhimu kati ya unyeti wa quinpirole na shughuli 15 mg / kg ya cocaine ikiwa ni pamoja na shughuli za kukodisha (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), lakini sio 5 mg / kilo ya shughuli za uendeshaji wa cocaine (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Hivyo, utambuzi wa awali wa quinpirole inaonekana kutabiri kukimbia kwa cocaine-ikiwa ni kwa kiwango cha juu, cha kukodisha kioevu cha cocaine.

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (279KB)

picha ya awali (1.67MB)

Kielelezo 2. HD2 wanyama kuonyesha ushuhuda mkubwa kwa shughuli za cocaine-ikiwa ya kukodisha shughuli.

(A) Panya zilijaribiwa katika dozi mbili za cocaine (5 na 15 mg / kg, ip) katika utaratibu wa kipindi cha ndani. HD2 wanyama walionyeshwa shughuli za kukodisha kwa cocaine ikiwa ni pamoja na shughuli ya 15 mg / kg ya cocaine, lakini si 5 mg / kg cocaine. * HD2 muhimu kutoka kwa LD2, p <0.05 (B na C) Uchunguzi wa kikundi chote ulifanywa ili kubaini uhusiano kati ya alama za quinpirole AUC na locomotion inayosababishwa na cocaine. Uhusiano mzuri ambao haukuwa muhimu uligunduliwa kwa shughuli inayosababishwa na kokeini kwa kiwango kidogo (B, 5 mg / kg cocaine) na uhusiano mzuri uligunduliwa kwa shughuli inayosababishwa na kokeini kwa kiwango kikubwa (C, 15 mg / kg cocaine ).

toa: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Kazi ya awali inathibitisha kwamba upungufu wa uvumbuzi wa uvumbuzi ni utabiri wa jibu la kukabiliana na cocaine [26], [27]. Kwa hiyo, tulitaka kutathmini ikiwa kuna tofauti kati ya LD2 na HD2 vikundi katika shughuli za uendeshaji wa riwaya. Hakukuwa na tofauti kati ya HD2 na LD2 vikundi katika uvumbuzi wa uvumbuzi katika kipindi kizima (Kielelezo 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) au ndani ya dakika ya kwanza ya 30-60 (Kielelezo 3B), wakati tofauti katika mwitikio wa riwaya ni kawaida zaidi. Ili kutambua kama shughuli za uendeshaji wa uvumbuzi ulikuwa ni utabiri wa D2 Usikivu wa receptor wa DA, tumejulisha panya zetu kuwa na shughuli za chini au za juu zinazozalishwa na wavuti. Kwa hivyo, tumeunda panya za chini zinazojibu (LR) na panya za kuitikia juu (HR) kulingana na mgawanyiko wa kati wa wajibu wao wa awali wa kukimbia kwa vifaa vya kupima kupima wakati wa awamu ya kawaida ya kupima. Tuliamua kama makundi haya yatofautiana katika shughuli za wapenzi wa quinpirole. Kama inavyoonekana Kielelezo 3, LR na panya za HR hazikutofautiana kwa kiasi kikubwa kwa doses yoyote ya quinpirole (Kikundi: F1,108<1, NS; Quinpirole: F3,108 = 69.61, p <0.0001; Maingiliano: (F3,108<1, NS), ingawa vikundi vilitofautiana sana katika locomotion inayosababishwa na cocaine (Kikundi: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Cocaine: F1,36 = 84.86, p <0.0001; Maingiliano: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Pamoja, data hizi zinasema kuwa wakati upungufu wa uvumbuzi unaojitokeza ni utabiri wa ufumbuzi wa cocaine, taratibu zinazounganishwa na uhusiano huu zinaweza kuwa tofauti na wale wanaohusishwa na D2 Usikivu wa receptor wa DA.

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (313KB)

picha ya awali (1.61MB)

Kielelezo 3. Ushawishi wa Quinpirole hauhusiani na shughuli za uvumbuzi wa ubunifu.

Tathmini ya kuongezeka kwa hali ya kawaida wakati wa awamu ya kawaida ya kupima haibaini tofauti kubwa kati ya LD2 na HD2 vikundi. (A) Usambazaji wa alama za shughuli za uvumbuzi wa uvumbuzi zaidi ya muda wa kupima 2-hr. (B) Kipindi cha muda kinachoonyesha shughuli za uendeshaji wa uvumbuzi kati ya LD2 na HD2 vikundi. Wanyama kutoka kwa kikundi hiki waliwekwa tena katika kikundi cha wajibu wa chini (LR) na kikundi cha wajibu wa juu (HR) kulingana na shughuli zao za ujasusi zinazosababishwa na riwaya. (C) LR na panya za HR hazikutabiri tofauti katika shughuli za locomotor katika upimaji wa majibu ya kipimo cha quinpirole. (D) Panya za HR zilionyesha shughuli kubwa zaidi ya locomotor inayosababishwa na kokeni katika kipimo chote cha kokeni. * HR muhimu kutoka LR, p <0.05.

toa: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Kwa kuwa tofauti kati ya majibu ya awali ya kukimbia kwa cocaine pia yameonyeshwa kuwa yanahusiana na mabadiliko katika maendeleo ya uhamasishaji wa cocaine, malipo ya cocaine na cocaine binafsi utawala, tulitambua panya zetu kuwa na shughuli za chini au za juu za kukodisha kwa cocaine [28], [29], [30], [31]. Tabia hii ya upya imetokana na kuhesabu AUC kwa kukimbia kwa cocaine-induced inzote katika dozi zote za cocaine wakati wa kipindi cha ndani ya somo ya kupima kipimo cha majibu ya cocaine. Panya zilizo na thamani ya AUC chini ya median ziliwekwa katika kikundi cha chini cha majibu ya cocaine (LCR) wakati wale walio na maadili ya AUC juu ya wastani waliwekwa kwenye kikundi kikubwa cha majibu ya cocaine (HCR). Sisi kisha tuamua kama upungufu wa awali wa cocaine ulikuwa ni utabiri wa shughuli zilizopangwa na quinpirole. Panya za HCR zilikuwa na shughuli kubwa zaidi ya shughuli za quinpirole ikilinganishwa na panya za LCR kutumia alama ya AUC ya quinpirole (t36 = 3.585, p <0.0010, data haijaonyeshwa). Uchambuzi wa shughuli katika upimaji wa majibu ya kipimo cha quinpirole unaonyesha kuwa tofauti hizi zilizingatiwa kimsingi katika kipimo cha kuamsha kipimo cha quinpirole (Kielelezo 4). Kwa hiyo, uchambuzi wa majibu ya dozi ya quinpirole kati ya makundi yalifunua madhara muhimu ya kundi (F1,108 = 14.05, p = 0.0006), kipimo cha quinpirole (F3,108 = 85.93, p <0.0001) na mwingiliano (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Sisi pia tathmini ya uhusiano kati ya uelewa wa jumla wa cocaine na unyeti wa quinpirole kwa kutumia alama za AUC kwa kila dawa ambapo kulikuwa na uwiano mkubwa kati ya alama mbili za shughuli (Kielelezo 4). Matokeo haya yote yanasema kwamba kuna uingiliano mkubwa kati ya uelewa wa awali wa cocaine na unyeti wa kwanza wa quinpirole.

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (191KB)

picha ya awali (850KB)

Kielelezo 4. Ushawishi wa kwanza wa cocaine unahusiana na tofauti katika D2 Usikivu wa receptor wa DA.

Eneo chini ya curve (AUC) lilihesabiwa kwa kila shughuli ya locomotor ya panya inayosababishwa na kokeni katika kipimo cha 5 na 15 mg / kg. Kutumia alama hii iliyohesabiwa kwa shughuli za mwendo wa kwanza zinazosababishwa na cocaine, panya ziliwekwa tena katika kikundi cha wajibu wa cocaine (LCR) na kikundi cha wajibu wa cocaine (HCR). (A) Panya za HCR zilionyeshwa kwa shughuli kubwa ya waendeshaji wa quinpirole katika viwango vya 0.3 na 1.0 mg / kg. * HCR muhimu kutoka LCR, p <0.05. (B) Uchambuzi wa kikundi chote ulifanywa kuamua uhusiano kati ya alama za quinpirole AUC na alama za cocaine AUC. Uhusiano mzuri mzuri uligunduliwa kati ya unyeti wa kwanza wa quinpirole na unyeti wa awali wa cocaine.

toa: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Sifa ya Quinpirole ya Juu inabiri Kuongezeka kwa Mshahara wa Cocaine

Katika kikundi tofauti cha wanyama, kazi za kundi la mgawanyiko wa mgawanyiko wa quinpirole iliundwa (data sioonyeshwa) na hali ya mahali ya cocaine (7.5 mg / kg) ilijaribiwa. Kipimo hiki kilitumiwa katika mtihani huu kwa sababu haitazalisha hali nzuri ya mazingira katika wanyama wote. Kielelezo 5 inaonyesha kupoteza kwa saline na cocaine wakati wa vikao vya hali ya chini ya 30. Hakukuwa na tofauti kubwa ya kikundi katika kupungua kwa saline (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). Kulikuwa na kupunguzwa kwa kiasi kikubwa katika kupunguzwa kwa saline katika kila kikao cha masharti (F2,66 = 10.91, p <0.0001) ingawa hakukuwa na mwingiliano muhimu kati ya vikundi na vikao (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 Panya zilikuwa na upungufu mkubwa wa kocaini wakati wa vikao vilivyolingana na LD2 panya (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Hakukuwa na athari kuu ya kikao (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) na hakuna madhara muhimu ya kuingiliana (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), ingawa ufanisi ilionekana kuwa imetengenezwa kwa kukimbia kwa cocaine wakati wa vikao vya kwanza vya hali ya hewa (Kielelezo 5). Uliokithiriwa na cocaine-induced locomotion katika HD2 wanyama wakati wa vikao vya mazoea hupunguza matokeo yetu ya awali (Kielelezo 2) na inaonyesha kwamba HD2 wanyama ni nyeti zaidi kwa mali zinazovutia kuchochea cocaine na ambayo inaweza kuwa predictive ya cocaine tuzo. Wakati kikundi kizima kilichochambuliwa kwa ajili ya maendeleo ya upendeleo wa eneo la cocaine, kulikuwa na ongezeko kubwa la muda uliotumiwa katika hali ya kifungo baada ya hali ya cocaine (t36 = 2.27, p = 0.0295). Wakati kikundi kilijumuishwa katika uchambuzi, kulikuwa na athari kubwa ya hali ya hewa (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), tena inaonyesha kwamba kwa ujumla, wanyama walipendelea upendeleo kwa chumba cha cocaine-paired. Hakukuwa na athari ya kikundi (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), lakini kulikuwa na ushirikiano muhimu kati ya hali na kikundi (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Uchunguzi wa baadaye unafunua kwamba HD2 wanyama walionyeshwa mahali panapendekezwa zaidi na 7.5 mg / kg cocaine ikilinganishwa na LD2 wanyama kwenye mtihani wa hali ya chini (t34 = 2.33, p = 0.0258), lakini haikutofautiana na mtihani wa hali ya awali (t34 = 0.31, p = 0.7619). Matokeo haya yanaonyesha kuwa uelewa wa awali wa quinpirole unahusishwa na tuzo kubwa ya cocaine.

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (219KB)

picha ya awali (1.44MB)

Kielelezo 5. HD2 wanyama huonyesha uelewa mkubwa kwa madhara ya cocaine.

(A) Hakukuwa na tofauti kati ya kikundi katika shughuli za wapangaji wa salini wakati wa majaribio ya hali. (B) Kulikuwa na tofauti kubwa ya kikundi katika shughuli za cocaine zinazohusika wakati wa majaribio ya hali ya hewa ambapo HD2 wanyama walionyeshwa shughuli kubwa ya kukodisha kwa cocaine katika kipindi hicho. * HD2 muhimu kutoka kwa LD2, p <0.05. (C) Uchambuzi wa wanyama wote kwenye kikundi umeonyesha upendeleo muhimu, wa kawaida unaosababishwa na kokeni kufuatia hali. † hali ya hali ya hewa muhimu kutoka kwa hali ya awali, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Uchunguzi wa kikundi umeonyesha kwamba wanyama tu katika HD2 kikundi kilikuwa na upendeleo mkubwa kwa chumba cha cocaine-paired ikilinganishwa na wanyama katika LD2 kikundi ambacho hakikuendeleza hali yoyote muhimu kwa chumba cha cocaine-paired. * HD2 muhimu kutoka kwa LD2, p <0.05.

toa: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Uthibitishaji wa High Quinpirole unatabiri Kuongezeka kwa Cocaine Usimamizi wa kujitegemea

Katika kikundi tofauti cha wanyama, kazi za kundi la mgawanyiko wa kikundi cha majibu ya quinpirole iliundwa na kujitegemea utawala wa sucrose au cocaine ilijaribiwa. Kielelezo 6 inaonyesha kwamba hapakuwa na tofauti ya kikundi katika upatikanaji wa sucrose binafsi-utawala (F1,176 = 0.39, p = 0.5406) na vikundi vyote viwili vilipata kwa usawa (Sesheni: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Kikundi × Maingiliano ya Kikao: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), ikidai kuwa makundi haya hayana tofauti katika kujifunza kimaumbile cha majibu ya kazi. Hizi wanyama huo walikuwa kisha kuingizwa na catheter ya kudumu na kuruhusiwa kujitegemea cocaine. Wanyama awali walipewa cocaine binafsi utawala kwenye ratiba ya FR 1. Kulikuwa na mwenendo wa HD2 kujitunza cocaine zaidi kuliko LD2 wanyama kwenye ratiba ya FR 1 kuchambuliwa katika vikao vyote (F1,95 = 3.31, p = 0.0846). Wakati vikao vilivyopigwa katika vikao vyote vya FR 1, HD2 wanyama binafsi hutolewa kwa kiasi kikubwa zaidi ya cocaine kuliko LD2 wanyama (t19 = 2.63, p = 0.0164, data hauonyeshwa). Wakati ratiba ilikuwa ya juu kwenye ratiba ya FR 5 ya kuimarisha HD2 wanyama hutumiwa zaidi na cocaine zaidi katika vikao kama ilivyofunuliwa na ushirikiano muhimu (F4,76 = 3.465, p = 0.0118), ingawa athari hii haikuzingatiwa wakati uliofanyika katika vikao vyote vya FR 5 (t19 = 1.51, p = 0.1484, data hauonyeshwa). Hivyo, uimarishaji wa awali wa quinpirole unahusishwa na ulaji wa cocaine uliongezeka.

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (141KB)

picha ya awali (882KB)

Kielelezo 6. HD2 wanyama binafsi wanaongoza cocaine zaidi kuliko LD2 wanyama.

(A) Hakukuwa na tofauti za kikundi katika upatikanaji wa majibu ya kazi ili kupata pellets ya sucrose. (B) Kulikuwa na tofauti kubwa za kikundi katika idadi ya infusions ya cocaine iliyotolewa kwa uwiano uliowekwa wa 1 na ratiba ya kudumu ya 5 ya kuimarisha. #mwenendo muhimu kati ya HD2 na LD2 vikundi, p = 0.08, * HD2 muhimu kutoka kwa LD2, p <0.05.

toa: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Cocaine Inakua Sensitivity kwa wote HD2 na LD2 Wanyama

Ni vizuri kuwa tiba ya kocaini ya muda mrefu huongeza usikivu wa D2 DA receptors [12], [13], [14], [15]. Kwa hiyo, tulipimwa uelewa wa quinpirole katika wanyama wote kufuatia utaratibu wa uendeshaji wa cocaine ili kutambua kama tofauti zilizopo kabla ya D2 Usikivu wa recepor wa DA uliendelea kufuatia utawala wa kocaine sugu. Hii ilifanyika kwa wanyama wote wa 3 waliopotea kutokana na kushindwa kwa catheter. Kielelezo 7 inaonyesha kwamba ukibaji wa utawala wa kibinadamu unaboresha ukimbizi wa kutosha kwa ikinpirole ikilinganishwa na kukabiliana na wanyama hao kabla ya kukodisha ubinafsi. Mchanganyiko wa aina mbili ya ANOVA unaonyesha kuwa kuna athari kubwa ya athari ya cocaine (F1,104 = 17.46, p <0.0001) na kipimo cha quinpirole (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Kulikuwa na mwingiliano mkubwa (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Matokeo kama hayo yalipatikana kwa kutumia alama za quinpirole AUC zilizozalishwa kabla na baada ya mfiduo wa kokeni (t24 = 5.56, p <0.0001). Tulichambua pia tofauti kati ya HD2 na LD2 makundi juu ya uelewa wa quinpirole kabla na baada ya utawala wa cocaine (Kielelezo 7). Kushangaza, tofauti za kikundi zilizopo tayari zimebakia licha ya nyongeza za cocaine katika D2 ukali wa receptor katika vikundi vyote viwili. Hivyo, uchambuzi unaonyesha athari kuu ya kikundi (F3,98 = 24.21, p <0.0001), kipimo cha quinpirole (F2,98 = 117.50, p <0.0001) na mwingiliano (F6,98 = 16.03, p <0.0001). Vivyo hivyo, matokeo pia yalipatikana kwa kutumia alama za quinpirole AUC zilizozalishwa kabla na baada ya kufichua cocaine. Uchambuzi unafunua athari kuu ya kikundi (F1,23 = 46.05, p <0.0001) na mfiduo wa kokeni (F1,23 = 36.26, p <0.0001), lakini sio mwingiliano (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Matokeo haya yanaonyesha kuwa ingawa quinpirole uelewa kabla ya cocaine binafsi utawala unatabiri baadaye cocaine kukabiliana, wote wakazi kuendeleza quinpirole cross-uhamasishaji kufuatia cocaine binafsi utawala.

thumbnail

Shusha:

Slide ya PowerPoint

picha kubwa (214KB)

picha ya awali (1.17MB)

Kielelezo 7. Uwekezaji wa Cocaine huongeza D2 Usikivu wa DA katika LD zote mbili2 na HD2 panya.

[A] Alama za Quinpirole AUC ziliimarishwa katika kundi lote la wanyama waliojaribiwa kufuatia kujitawala kwa cocaine. * Baada ya cocaine muhimu kutoka Kabla ya kokeni, p <0.05 (B) Vivyo hivyo, uboreshaji huu ulizingatiwa katika kipimo chote cha quinpirole. * Baada ya cocaine muhimu kutoka Kabla ya cocaine, p <0.05. (C na D) nyongeza zinazosababishwa na Cocaine katika D2 Usikivu wa receptor wa DA ulionekana katika LD zote mbili2 na HD2 vikundi vinavyotumia alama zote za quinpirole AUC na alama za locomotor mbichi kwenye safu ya majibu ya kipimo cha quinpirole. * Baada ya cocaine muhimu kutoka Kabla ya cocaine, p <0.05. Kwa kufurahisha, tofauti za kikundi ziliendelea hata baada ya kufichua cocaine. † HD2 muhimu kutoka kwa LD2, p <0.05.

toa: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Majadiliano

Matokeo yaliyoripotiwa hapa yanaonyesha kuwa tofauti za kibinafsi katika mwitikio wa kukodisha kwa quinpirole ni utabiri wa udhibiti wa tabia ya cocaine. Hii ni maandamano ya kwanza kuwa tofauti katika uelewa wa D2 Watazamaji wa DA wanatabiri tofauti ya kukimbia kwa cocaine-ikiwa ikiwa, upendeleo wa mahali na utawala wa kibinafsi. Panya ziliwekwa kama HD2, kuwa na uendeshaji wa juu wa kukimbia kwa kukabiliana na matibabu ya quinpirole, kuonyesha kuongezeka kwa shughuli za kukodisha cocaine, ikiwa ni pamoja na malipo ya cocaine, na kujitunza cocaine kwa kiasi kikubwa ikilinganishwa na panya zilizowekwa kama LD2 ambayo imepunguza uanzishaji wa locomotor kwa kukabiliana na quinpirole. Muhimu, categorizations ya HD2 na LD2 hakuwa na tofauti tofauti katika uchunguzi wa mazingira ya riwaya, ambayo yameonyesha kuwa ni predictive ya cocaine kujibu. Kuweka panya kwa kuzingatia ukali wao wa awali wa cocaine (HCR na LCR) ulifananishwa na tofauti katika unyeti wa quinpirole unaonyesha kuwa kunaweza kuwa na mifumo ya kawaida inayotokana na tofauti kati ya sifa hizi mbili za tabia. Iliamua kuwa jumuiya ya HD2 na LD2 haikuhusiana na ukandamizaji wa kupunguzwa kwa ukimpirole ambao huenda unahusishwa na presynaptic D2 Kichocheo cha kupokea DA [23], [24], [25]. Kwa hiyo, tunaona kuwa HD2 na LD2 Tabia ya kikundi katika upungufu wa quinpirole inaonyesha tofauti katika uelewa wa postsynaptic D2 DA receptors. Hata hivyo, quinpirole pia inajulikana kwa kuingiliana na kuchagua baadhi ya D3 DA receptors [32]. Kwa kweli, imesababishwa kuwa kiwango cha chini cha quinpirole hushawishi tabia ya mdomo iliyoongezeka na tabia ya kuongezeka kwa panya kwa njia ya kuingiliana na D3 DA receptors [33], [34]. Kwa hivyo, wakati tunaposema kwamba upungufu wa aina ya quinpirole ni kutafakari baada ya D2 Kichocheo cha recepor ya DA, inawezekana kuwa D3 Wataalamu wa DA wanaweza kushiriki katika ujibu wa tabia kwa quinpirole.

Mabadiliko ndani ya mzunguko wa DA ya mesocorticolimbic yamekuwa yamehusishwa kwa muda mrefu kama sababu ya kusisitiza kwa matumizi ya psychostimulant na matokeo ya matumizi ya kisaikolojia ya mara kwa mara. D2 Mpokeaji wa DA amepokea kiasi kikubwa cha tahadhari kutokana na uchunguzi kwamba uongozi wa muda mrefu wa madawa ya kulevya nyingi hupunguza D2 Mpokeaji wa DA kumfunga katika striatum, akionyesha kwamba matumizi ya madawa ya kulevya hutoa mabadiliko haya [6]. Hata hivyo, mistari mingine ya ushahidi huonyesha kwamba D2 Kuelezea kwa redio ya DA inaweza pia kuwa na sababu ya hatari. Hivyo, watu wasiokuwa na addict ambao waliripoti alama za juu za "madhara" ya methylphenidate pia walikuwa na viwango vya chini vya D2 DA receptors ndani ya striatum [7]. Kutumia mfano wa wanyama, ilionekana kuwa juu ya kuelezea D2 Mpokeaji wa DA katika hatua ya upepo hupungua cocaine kujitegemea utawala [9]. Matokeo haya yanasema kwamba kujieleza kwa D2 Wataalamu wa DA wanaweza kutabiri matumizi ya cocaine ya baadaye, ingawa sio utafiti unashughulikia jinsi uelewa wa D2 Mpokeaji wa DA anaweza kuendana na mwitikio wa psychostimulants.

Kuna mistari kadhaa ya ushahidi unaopendekeza kuwa viwango vya kujieleza vya receptors metabotropic vinaweza kuchanganyikiwa kutoka kwa usikivu wa receptor ili kuashiria ishara ya kiini na kuathiri shughuli za seli. Kwa mfano, uharibifu ulionekana katika panya zifuatazo utawala wa binge-kama wa cocaine. Kwa hiyo, hupungua kwa D2 Mpokeaji wa DA Bmax waliona kupendekeza kupungua kwa D2 Ujumbe wa recepor wa DA ufuatiliaji utawala wa binge cocaine, wakati kuongezeka kwa usambazaji katika uanzishaji wa protini ya G ulipatikana kwa kukabiliana na D2 Kichocheo cha kupokea DA katika wanyama hawa [10]. Hii inafanana na dhana ya kwamba cocaine utawala wa kibinadamu huongeza ongezeko la ushirika wa juu D2 Wataalamu wa DA bila lazima kushawishi jumla ya D2 DA receptors [11]. Masomo yetu yanaonyesha kwamba tofauti za mtu binafsi katika uelewa wa tabia kwa D2 Kichocheo cha recepor ya DA kinatabiri mkazo wa kukimbia kwa cocaine-induced inccotion, malipo na kuimarisha. Hasa, wanyama wenye D juu2 Usikivu wa tabia ya DA, ikiwa ni kwa sababu ya kujieleza zaidi ya ushirika wa juu D2 Vipokezi vya DA, uanzishwaji wa protini ya G au utaratibu mwingine wa seli, huwawezesha wanyama kwa unyeti mkubwa wa cocaine, malipo na kuimarisha. Inabakia imara kama HD2 na LD2 panya hutofautiana katika maelezo ya D2 Vipokezi vya DA na / au uanzishaji wa protini ya G.

Kuchunguza tofauti za kibinafsi kama utambuzi wa unyeti wa madawa ya kulevya, ujira na maendeleo ya mabadiliko ya tabia ya kulevya imekuwa njia ya muda mrefu ya kuamua sababu za hatari. Mojawapo ya mifano ya wanyama wengi imara hutumia majibu ya kawaida kwa mazingira ya riwaya kuainisha wanyama kama wasaidizi wa chini au wa juu (LR au HR, kwa mtiririko huo; [26]). Katika mfano huu, panya za HR huonyesha majibu makubwa ya kukodisha kwa cocaine ya papo hapo na kwa urahisi kujitegemea kusimamia dozi ndogo za psychostimulants ikilinganishwa na panya za LR [26], [27], [35], [36]. Inashangaza, panya za HR na LR pia zinaonyesha tofauti katika D2 Jumuiya ya DA ya kujieleza ambapo panya za HR zimepungua Bmax of 3H-raclopride binding na katika D2 MRNA ya receptor MRNA katika kiini accumbens [37]. Tofauti hizi hazionyeshwa kwa unyeti wa tabia kwa D2 Kichocheo cha kupokea kwa DA tangu hatukuona tofauti kati ya HR na LR panya katika kukimbia kwa quinpirole-induced induced confirmation matokeo ya awali [38]. Kwa kulinganisha, utafiti unaofanana ambapo panya zilichaguliwa kwa tofauti katika mwitikio wa uvumbuzi, washiriki wa juu wa riwaya walionyesha sehemu kubwa ya ushirika wa juu D2 Receptors [39], [40]. Panya zilizotengwa kwa ufanisi mkubwa wa uvumbuzi pia zilionyesha uelewa mkubwa wa quinpirole, kuongezeka kwa msikivu kwa cues kuhusiana na cocaine na kuimarishwa kwa njia za tabia, matokeo ambayo yanafanana na uchunguzi wetu. Haijulikani kama tofauti kati ya HR na LR panya katika D2 Maneno ya kupokea kwa DA yanaonyesha mabadiliko ya awali ya synaptic au baada ya synaptic au mabadiliko katika wakazi wawili wa D2 DA receptors. Utafiti mmoja unaripoti kwamba panya za HR zina urithi wa D2 vyenye mamlaka katika sehemu ya eneo, lakini haijulikani kama uelewa wa baada ya synaptic D2 Vipokezi vya DA katika mikoa ya terminal inayojitokeza ni tofauti kati ya panya za HR na LR [41]. Kutokana na baadhi ya kutofautiana katika uchunguzi wetu na uchunguzi uliopita tunashuhudia kuwa D yetu2 Tabia ya kikundi cha recepor ya DA inawezekana inafanana na utaratibu tofauti na majibu ya kawaida ya wapataji kwa tabia mpya na za kuchunguza.

Mwingine, mfano wa hivi karibuni wa mifugo wa tofauti ya mtu binafsi hutumia majibu ya awali ya kukodisha kwa cocaine ili kuamua panya za HCR na LCR [28]. Mfano huu umebainisha kuwa panya za LCR zinaonyesha maendeleo makubwa ya uhamasishaji wa cocaine [29], kuimarishwa mahali pa kupendekezwa kwa cocaine [30], na kuwa na upungufu wa upungufu wa uwiano wa juu kuliko panya za HCR [31]. Matokeo haya yanasema kuwa wanyama wenye majibu ya chini ya cocaine wanaweza kuwa hatari zaidi ya kulevya. Tuliona kuwa HD2 panya na majibu ya awali ya cocaine, kuendeleza eneo la cocaine iliyopendekezwa kwa urahisi zaidi, na kujitegemea zaidi ya cocaine kwenye ratiba ya uwiano uliowekwa ikilinganishwa na LD2 panya. Katika jaribio la kuelezea matokeo yetu kwa wale wanaotumia utambulisho wa HCR / LCR, tulitambua wanyama wetu kulingana na majibu yao ya kwanza ya cocaine. Kutumia njia hii, tuliona kuwa panya za HCR zilikuwa za juu sana D2 Usikivu wa receptor wa DA ikilinganishwa na panya za LCR. Wakati matokeo haya yanapingana na kwamba tunaona kwamba D2 Ushawishi wa receptor wa DA unahusiana na tabia nyingi zinazowakumbusha panya za LCR katika masomo ya awali (kwa mfano upungufu mkubwa wa cocaine, CPC cocaine, kuongezeka kwa cocaine self-administration), ni sawa na matokeo kutoka kwa mistari ya rushwa ya juu ya kuepuka ya Roma ambapo panya zinaonyesha mwitikio mkubwa zaidi wa kukimbia kujiunga na cocaine zaidi [42], [43].

Kunaweza kuwa na msingi usio na uhakika wa neurobiological ambayo yanahusiana na tofauti hii au inaweza kuwa na tafakari ya tofauti za majaribio kadhaa. Kwanza, hatujasimulia kwa usahihi taratibu za kuchapishwa kwa utambulisho wa HCR / LCR. Tulitumia taswira pana ya majibu ya awali ya cocaine. Kwa hiyo, tumeanguka katika dola za 2 za cocaine (5 na 15 mg / kg) na upimaji ulifanyika zaidi ya masaa mawili. Hii ni tofauti sana na tathmini ya dakika ya 30 ifuatayo 10 mg / kg cocaine ambayo ilitumiwa katika utafiti uliopita wa HCR / LCR. Pili, upimaji wa kukodisha wa cocaine ulifanyika baada ya tathmini ya awali ya uelewaji wa kichocheo katika vyumba vya shughuli za kukodisha sawa. Haijulikani jinsi uzoefu huu unaweza kuwa na wasiwasi baada ya kupima gharama za cocaine. Hatimaye, tulitumia taratibu tofauti katika kuchunguza upendeleo wa mahali uliowekwa (ip vs. iv cocaine sindano) na masomo yetu ya utawala wa kibinafsi yalifanyika baada ya kukuza utawala binafsi. Kwa kweli, uchunguzi mwingine wa hivi karibuni unaotumia mafunzo ya chakula kabla ya cocaine kujitegemea utawala umeathiri zaidi kukumbusha matokeo yetu yanayoonyesha kwamba hii inaweza kuwa ni muhimu kuzingatia utaratibu [44]. Kwa wote, tofauti hizi za kiutaratibu zinaweza kuharibu uwezo wetu wa kulinganisha moja kwa moja na masomo yetu na wale wanaotumia utambulisho wa HCR / LCR.

Bila kujali, unyeti wa awali wa D2 Kichocheo cha recepor ya DA inaweza kuonyesha sababu ya hatari ambayo inachangia kuongezeka kwa matumizi ya kisaikolojia. Uchunguzi wetu unatumia tofauti katika D2 Ushawishi wa receptor wa DA katika idadi ya panya iliyosababishwa na madawa ya kulevya. Inawezekana kwamba mambo ya maumbile au mazingira yanaweza kushawishi D2 Usikilizaji wa DA upokeaji watu fulani katika mazingira magumu au wasiwasi na athari za tabia za psychostimulants. Kwa mfano, hali za kuinua na hierarchies za jamii zimeonyeshwa kuathiri maneno ya D2 DA receptors. Nyumba ya kutengwa inahusishwa na kupungua kwa D2 Uelewa wa kupokea DA [45], ingawa wengine hawakubali mabadiliko yoyote katika kujieleza kwa mpokeaji na hakuna mabadiliko katika uelewa wa tabia ya D2 DA receptors [46]. Katika wanyama wanaoishi katika jamii, utawala wa kijamii unaweza kushawishi maneno ya D2 Vipokezi vya DA ambapo wanyama wengi walionyesha kuonyesha D2 Maelekezo ya kupokea DA na hawawezi kukataa utawala binafsi [47], [48]. Kutokana na kwamba wanyama wetu walikuwa wakiwekwa kwa kibinafsi, hierarchies kijamii haikuwa sababu ya kuchangia, ingawa maisha mapema ya kijamii na / au uzoefu wa matatizo inaweza kuwa na athari D2 Ushawishi wa receptor wa DA [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Kwa muhtasari, tunaonyesha kwamba panya zilizo na uelewa wa juu wa athari za D2 Kichocheo cha kupokeza DA, HD2 panya, yanahusiana na uelewa mkubwa zaidi wa cocaine uvumbuzi wa kukodisha, malipo ya cocaine, na cocaine kuchukua ikilinganishwa na LD2 panya zilizo na uelewa mdogo wa awali kwa madhara ya locomotor zinazozalishwa na D2 Kichocheo cha kupokea DA. Hii ni maandamano ya kwanza ambayo D2 Ushawishi wa receptor wa DA ni phenotype inayowakilisha uwezekano mkubwa wa matumizi ya cocaine, kutokana na kuongezeka kwa madhara ya tabia ya cocaine. Masomo ya baadaye yatazingatia kutambua kama D2 Ushawishi wa receptor wa DA unahusishwa na maendeleo makubwa ya uhamasishaji wa tabia na phenotypes ya utegemezi wa cocaine pamoja na mabadiliko yanayohusiana ndani ya neurobiolojia ya mfumo wa DA ya mesocorticolimbic.

Kusaidia Taarifa

Kielelezo_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

tinisehemu

download

Usambazaji wa kukimbia kwa aina ya quinpirole katika kikundi kimoja cha wanyama. (A) Usambazaji wa alama za shughuli za kukodisha (kupunguzwa kwa hitilafu / hr) wakati wa kupima majibu ya majibu ya kiwango cha ndani. Mistari ya rangi ya kijivu nyeusi ndani ya makundi ya data yanaonyesha alama ya wastani kwa kila kipimo. (B) Usambazaji wa eneo lililohesabiwa chini ya alama ya mkondo (AUC) kwa kila mnyama katika vipimo vitatu vya quinpirole. Kijivu cha kijivu kilichojaa data na mstari ulio na alama huwakilisha alama ya wastani (M = 15460).

Kielelezo S1.

Usambazaji wa kukimbia kwa aina ya quinpirole katika kikundi kimoja cha wanyama. (A) Usambazaji wa alama za shughuli za kukodisha (kupunguzwa kwa hitilafu / hr) wakati wa kupima majibu ya majibu ya kiwango cha ndani. Mistari ya rangi ya kijivu nyeusi ndani ya makundi ya data yanaonyesha alama ya wastani kwa kila kipimo. (B) Usambazaji wa eneo lililohesabiwa chini ya alama ya mkondo (AUC) kwa kila mnyama katika vipimo vitatu vya quinpirole. Kijivu cha kijivu kilichojaa data na mstari ulio na alama huwakilisha alama ya wastani (M = 15460).

toa: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Kielelezo S2.

LD2 na HD2 makundi hakuwa tofauti katika D yao2 dopamine autoreceptor uelewa. (A) Usambazaji wa alama zilizohesabiwa (% Baseline) kwa 0.1 mg / kg quinpirole ndani ya LD2 na HD2 vikundi. Shughuli ya msingi ni sawa na shughuli za uendeshaji wa saline saa kabla ya 0.1 mg / kilo utawala wa quinpirole ndani ya utaratibu wa kupima majibu ya kipimo cha kipimo. (B) Kiwango cha kikundi (± sem) kwa D2 alama za upelelezi wa kujitegemea zilifunuliwa si tofauti za kikundi.

toa: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Msaada wa Mwandishi

Imetengenezwa na ilitengeneza majaribio: RKB KEM. Ilifanya majaribio: KEM. Ilibadilishwa data: RKB. Vipengee vya reagents / vifaa / zana za uchambuzi: RKB KEM. Aliandika karatasi: RKB.

Marejeo

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Kutoka kwa matumizi ya dawa ya kwanza kwa utegemezi wa madawa ya kulevya; kipindi cha maendeleo ya hatari ya utegemezi juu ya ndoa, cocaine, na pombe. Neuropsychopharmacology: kuchapishwa rasmi kwa Chuo Kikuu cha Marekani cha Neuropsychopharmacology 26: 479-488. do: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Pathophysiological msingi wa hatari ya matumizi mabaya ya madawa ya kulevya: jukumu la mwingiliano kati ya shida, glucocorticoids, na neurons ya dopaminergic. Mapitio ya kila mwaka ya pharmacology na toxicology 36: 359-378. toa: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Tazama Ibara
  4. PubMed / NCBI
  5. Google
  6. Tazama Ibara
  7. PubMed / NCBI
  8. Google
  9. Tazama Ibara
  10. PubMed / NCBI
  11. Google
  12. Tazama Ibara
  13. PubMed / NCBI
  14. Google
  15. Tazama Ibara
  16. PubMed / NCBI
  17. Google
  18. Tazama Ibara
  19. PubMed / NCBI
  20. Google
  21. Tazama Ibara
  22. PubMed / NCBI
  23. Google
  24. Tazama Ibara
  25. PubMed / NCBI
  26. Google
  27. Tazama Ibara
  28. PubMed / NCBI
  29. Google
  30. Tazama Ibara
  31. PubMed / NCBI
  32. Google
  33. Tazama Ibara
  34. PubMed / NCBI
  35. Google
  36. Tazama Ibara
  37. PubMed / NCBI
  38. Google
  39. Tazama Ibara
  40. PubMed / NCBI
  41. Google
  42. Tazama Ibara
  43. PubMed / NCBI
  44. Google
  45. Tazama Ibara
  46. PubMed / NCBI
  47. Google
  48. Tazama Ibara
  49. PubMed / NCBI
  50. Google
  51. Tazama Ibara
  52. PubMed / NCBI
  53. Google
  54. Tazama Ibara
  55. PubMed / NCBI
  56. Google
  57. Tazama Ibara
  58. PubMed / NCBI
  59. Google
  60. Tazama Ibara
  61. PubMed / NCBI
  62. Google
  63. Tazama Ibara
  64. PubMed / NCBI
  65. Google
  66. Tazama Ibara
  67. PubMed / NCBI
  68. Google
  69. Tazama Ibara
  70. PubMed / NCBI
  71. Google
  72. Tazama Ibara
  73. PubMed / NCBI
  74. Google
  75. Tazama Ibara
  76. PubMed / NCBI
  77. Google
  78. Tazama Ibara
  79. PubMed / NCBI
  80. Google
  81. Tazama Ibara
  82. PubMed / NCBI
  83. Google
  84. Tazama Ibara
  85. PubMed / NCBI
  86. Google
  87. Tazama Ibara
  88. PubMed / NCBI
  89. Google
  90. Tazama Ibara
  91. PubMed / NCBI
  92. Google
  93. Tazama Ibara
  94. PubMed / NCBI
  95. Google
  96. Tazama Ibara
  97. PubMed / NCBI
  98. Google
  99. Tazama Ibara
  100. PubMed / NCBI
  101. Google
  102. Tazama Ibara
  103. PubMed / NCBI
  104. Google
  105. Tazama Ibara
  106. PubMed / NCBI
  107. Google
  108. Tazama Ibara
  109. PubMed / NCBI
  110. Google
  111. Tazama Ibara
  112. PubMed / NCBI
  113. Google
  114. Tazama Ibara
  115. PubMed / NCBI
  116. Google
  117. Tazama Ibara
  118. PubMed / NCBI
  119. Google
  120. Tazama Ibara
  121. PubMed / NCBI
  122. Google
  123. Tazama Ibara
  124. PubMed / NCBI
  125. Google
  126. Tazama Ibara
  127. PubMed / NCBI
  128. Google
  129. Tazama Ibara
  130. PubMed / NCBI
  131. Google
  132. Tazama Ibara
  133. PubMed / NCBI
  134. Google
  135. Tazama Ibara
  136. PubMed / NCBI
  137. Google
  138. Tazama Ibara
  139. PubMed / NCBI
  140. Google
  141. Tazama Ibara
  142. PubMed / NCBI
  143. Google
  144. Tazama Ibara
  145. PubMed / NCBI
  146. Google
  147. Tazama Ibara
  148. PubMed / NCBI
  149. Google
  150. Tazama Ibara
  151. PubMed / NCBI
  152. Google
  153. Tazama Ibara
  154. PubMed / NCBI
  155. Google
  156. Tazama Ibara
  157. PubMed / NCBI
  158. Google
  159. Tazama Ibara
  160. PubMed / NCBI
  161. Google
  162. Tazama Ibara
  163. PubMed / NCBI
  164. Google
  165. 3. Swanson LW (1982) Makadirio ya eneo la eneo la karibu na mikoa iliyo karibu: mtazamaji wa retrograde ya fluorescent na uchunguzi wa immunofluorescence katika panya. Uchunguzi wa uchunguzi wa ubongo 9: 321-353. do: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Mwana-Kondoo RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Mpokeaji wa Cocaine kwa wahamiaji wa dopamine wanahusiana na utawala wa cocaine. Sayansi 237: 1219-1223. toa: 10.1126 / sayansi.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Mabadiliko ya Cocaine yaliyotokana na dopamini receptor ishara: maana ya kuimarisha na kurejesha tena. Pharmacol Ther 106: 389-403. do: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Wajibu wa dopamine katika jitihada za kutumia madawa ya kulevya na kulevya. Neuropharmacology 56 Suppl 13-8. do: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. (1999) Utabiri wa kuimarisha majibu kwa psychostimulants kwa wanadamu na viwango vya ubongo D2 ya receptor. Jarida la Marekani la psychiatry 156: 1440-1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, et al. (2002) Wajibu wa dopamine D2-kama receptors katika cocaine binafsi utawala: tafiti na panya D2 receptor mutant na riwaya D2 receptor wapinzani. Journal ya neuroscience: jarida rasmi la Society kwa Neuroscience 22: 2977-2988.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNA kuhamishwa katika kiini accumbens kuzuia cocaine binafsi utawala katika panya. Sambamba 62: 481-486. do: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Jikoni I (2008) Kupungua kwa kukubalika kwa D2 kupatikana lakini kuongezeka kwa uanzishaji wa protini ya G-D2, uhamasishaji wa dopamine na uhamasishaji wa tabia katika ubongo wa panya zilizohusika na kipimo cha kuongezeka cha muda mrefu ' binge 'cocaine utawala dhana. Eur J Neurosci 28: 759-770. toa: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Usimamizi wa kibinadamu wa Cocaine hutoa ongezeko la kuendelea katika dopamine D2 High receptors. Ulaya neuropsychopharmacology: jarida la Chuo Kikuu cha Ulaya cha Neuropsychopharmacology 18: 551-556. toa: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, et al. (2008) Jukumu la kujieleza kwa GluR1 katika nucleus accumbens neurons katika uhamasishaji wa cocaine na tabia ya kutafuta cocaine. Eur J Neurosci 27: 2229-2240. toa: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, et al. (2011) Kuhamasisha tabia kwa kunywa panya: ushahidi kwa tofauti ya muda katika dopamine D3 na D2 upokeaji wa uvumilivu. Psychopharmacology 215: 609-620. toa: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Mabadiliko kuhusiana na madawa ya kulevya katika majibu ya tabia ya D1 na D2 yanayotokana na tabia ya ufuatiliaji baada ya cocaine binafsi ya utawala. Neuropsychopharmacology 32: 354-366. toa: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2 lakini si D-1 dopamine agonists huzalisha majibu yaliyoongezeka kwa panya baada ya matibabu ya kawaida na methamphetamine au cocaine. Psychopharmacology (Berl) 102: 459-464. do: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karani D, Self DW (2005) Madhara ya intra-nucleus accumbens shell utawala wa dopamine agonists na wapinzani katika tabia ya cocaine-kuchukua na kutafuta cocaine katika panya. Psychopharmacology (Berl) 183: 41-53. toa: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Mbinu za dopaminergic kupatanisha motisha ya kutafuta cocaine na heroin zifuatazo uondoaji wa muda mrefu wa dawa za kujiingiza kwa madawa ya IV. Psychopharmacology (Berl) 143: 254-260. doa: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Madhara tofauti ya mawakala wa dopaminergic juu ya uhamasishaji wa locomotor na kurejeshwa kwa kutafuta cocaine na tabia ya kutafuta chakula. Psychopharmacology 175: 105-115. toa: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. TV ya Khroyan, Rrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopamine D1- na D2-kama njia ya receptor katika kurejesha tabia ya ukodishaji: Athari za wapiganaji waliochaguliwa na wapiganaji. J Pharmacol Exp Ther 294: 680-687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Ushirikiano wa ushirikiano wa D1-kama na D2 kama dopamini receptors katika kiini kiini accumbens inahitajika kwa ajili ya kurejesha tabia ya cocaine katika panya. Neuroscience 142: 451-461. toa: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Mfumo usio na mwelekeo wa tabia ya kutafuta cocaine na wafuasi wa D1- na D2 kama dopamine receptor agonists. Sayansi 271: 1586-1589. toa: 10.1126 / sayansi.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenosine A2A receptors katika kiini accumbens bi-directionally kubadilisha cocaine kutafuta panya. Neuropsychopharmacology: kuchapishwa rasmi kwa Chuo Kikuu cha Marekani cha Neuropsychopharmacology 37: 1245-1256. toa: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. White FJ, Wang RY (1986) Uthibitishaji wa umeme wa kuwepo kwa D-1 na D-2 receptors ya dopamine katika kiini cha panya accumbens. Journal ya neuroscience: jarida rasmi la Society kwa Neuroscience 6: 274-280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Kuzuia maambukizi ya nyuklia accumbens neurons na dopamine D2 receptor agonist LY-141865: kuzuiwa na ufanisi wa 6-OHDA. Utafiti wa ubongo 444: 389-393. do: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Athari ya Biphasic ya D-2 agonist quinpirole juu ya locomotion na harakati. Jarida la Ulaya la pharmacology 161: 151-157. do: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Mambo ambayo yanatabiri hatari ya mtu binafsi kwa amphetamine binafsi utawala. Sayansi 245: 1511-1513. toa: 10.1126 / sayansi.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Mabadiliko ya wima katika kazi binafsi ya utawala wa dozi-majibu yanatabiri hali ya madawa ya kulevya inayoathiriwa na madawa ya kulevya. J Neurosci 20: 4226-4232.
  190. 28. Toleo la Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Tofauti za kila kitu katika shughuli za kukodisha cocaine katika panya: sifa za tabia, pharmacokinetics ya cocaine, na transporter ya dopamini. Neuropsychopharmacology: kuchapishwa rasmi kwa Chuo Kikuu cha Marekani cha Neuropsychopharmacology 28: 2089-2101. toa: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Ufafanuzi wa kila mmoja katika uhamasishaji wa cocaine-induced uhamasishaji katika panya chini na high coconine-kupitiwa panya ni kuhusishwa na tofauti ya kuzuia dopamine kibali katika kiini accumbens. Journal ya pharmacology na matibabu ya majaribio 305: 180-190. toa: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Usikivu wa chini na wa juu wa kukodisha kwa cocaine unatabiri kupendeza mahali penye ukanda wa cocaine uliopendekezwa na panya za kiume Sprague-Dawley. Pharmacology, biochemistry, na tabia 86: 37-44. doa: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mtawala wa BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Tofauti za kila mmoja katika shughuli za kukodisha kwa cocaine katika panya za kiume Sprague-Dawley na upatikanaji wao na motisha ya kujiongoza kwa cocaine. Psychopharmacology 201: 195-202. toa: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Mbunge wa Martres, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Cloning ya molekuli na tabia ya riwaya ya dopamini receptor (D3) kama lengo la neva. Hali 347: 146-151. Je: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Je, dopamini-agonist imesababisha tabia ya kuzalisha D3 tukio la kupatanishwa? Sayansi ya Maisha 48: PL129. do: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Athari za dopamine ya kuweka D3 receptor agonists, 7-OH-DPAT, na quinpirole, juu ya kuchochea, kupendeza, na joto la mwili katika panya. Pharmacology, biochemistry, na tabia 52: 503-508. do: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Mbinu ya majaribio ya hatari ya mtu binafsi kwa madawa ya kulevya. Mapitio ya neuroscience na biobehavioral 13: 141-147. do: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Hook MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Jaji JB Jr (1991) Tofauti tofauti katika shughuli za kukodisha na kuhamasisha. Pharmacology, biochemistry, na tabia 38: 467-470. do: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Hook MS, Juncos JL, Jaji JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL, et al. (1994) Mapitio ya wapokezi wa kila mtu kwa uvumbuzi anatabiri mabadiliko ya kuchagua katika D1 na D2 receptors na mRNAs. Journal ya neuroscience: jarida rasmi la Society kwa Neuroscience 14: 6144-6152.
  200. 38. Hook MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, et al. (1994) tofauti tofauti katika tabia zifuatazo amphetamine, GBR-12909, au apomorphine lakini si SKF-38393 au quinpirole. Psychopharmacology 116: 217-225. do: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Siri ya kupiga kura, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, et al. (2010) Mfano wa wanyama wa uwezekano wa maumbile kwa uharibifu wa tabia na mwitikio kwa cues kuhusiana na malipo: matokeo ya kulevya. Neuropsychopharmacology: kuchapishwa rasmi kwa Chuo Kikuu cha Marekani cha Neuropsychopharmacology 35: 388-400. toa: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK, et al. (2005) Upasuaji wa Dopamine huhusishwa na majimbo ya D2High, inaashiria njia nyingi za kisaikolojia. Proc Natl Acad Sci USA 102: 3513-3518. Nenda: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Kuathiriwa na uharibifu wa kukodisha utawala wa kibinadamu unahusishwa na shughuli za juu za msukumo wa midbrain dopamine neurons. J Neurosci 20: 8876-8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Mistari ya panya ya juu na chini ya kuepuka panya ya Kirumi hutofautiana katika upatikanaji, matengenezo, uharibifu, na kurejeshwa kwa udhibiti wa kibinafsi wa cocaine. Neuropsychopharmacology: kuchapishwa rasmi kwa Chuo Kikuu cha Marekani cha Neuropsychopharmacology 34: 1091-1101. toa: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Ya mistari ya panya ya rushwa ya juu na ya chini ya kuepuka ya Kirumi: mfano wa kujifunza hatari ya mtu binafsi kwa madawa ya kulevya. Mapitio ya neuroscience na biobehavioral 31: 148-163. toa: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Dk Stangl, Glowacz S, Stepp KA, et al. (2011) Wajibu wa tofauti ya mtu binafsi na maendeleo katika ulaji wa cocaine hiari katika panya. Psychopharmacology 215: 493-504. toa: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, Mei T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Ushawishi wa hali ya makazi na ulaji wa ethanol juu ya sifa za kumfunga D2, 5-HT1A, na receptors za benzodiazepine ya panya. Pharmacology, biochemistry, na tabia 52: 23-28. do: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Ukosefu wa ustadi unaosababishwa na kutengwa kwa kijamii hauhusiani na mabadiliko katika kazi ya receptor ya D2 na kumfunga katika striatum. Psychopharmacology 171: 148-155. toa: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, et al. (1998) Athari ya hali ya kijamii juu ya sifa ya kumfunga ya Dopamine D2 ya sifa katika nyani za cynomolgus iliyopimwa na positron chafu tomography. Sambamba 29: 80-83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, et al. (2002) Usimamizi wa jamii katika nyani: dopamine D2 receptors na cocaine binafsi utawala. Nat Neurosci 5: 169-174. toa: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Msaada kwa faida na mapenzi ya kuchochea athari za dopamine agonist zifuatazo shida kali. Psychopharmacology 110: 152-158. do: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Mabadiliko yanayofanana na dopamine ya D2 ya kupokea kwenye limbic forebrain inayohusishwa na anhedonia iliyosababishwa na matatizo ya kudumu na kuingiliwa na imipramine. Psychopharmacology 115: 441-446. do: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Uzoefu unaopendekezwa mara nyingi huathiri tofauti za ubongo wa dopamine receptor. Sayansi ya Maisha 48: 1263-1268. do: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Henry C, Kifahari G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, et al. (1995) Mkazo wa ujauzito kabla ya kujifungua katika panya hufanya uhamasishaji unaosababishwa na amphetamine na husababisha mabadiliko ya kudumu katika receptors ya dopamini katika kiini cha accumbens. Utafiti wa ubongo 685: 179-186. toa: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, et al. (1998) Stress inabadilika mabadiliko makubwa katika dopamine receptor densities ndani ya machoaccumbens na nigrostriatal mifumo. Neuroscience 84: 193-200. do: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Mabadiliko katika dopamine receptor mRNA kujieleza baada ya matatizo ya muda mrefu na matibabu ya muda mrefu ya kudumu. Mtaalamu wa pharmacology 8: 607-618. toa: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Madhara ya kuharakisha na ya kukodisha kwa wafugaji wa dopamine ya receptor moja kwa moja huongezeka kwa kizuizi cha chakula cha muda mrefu katika panya. Psychopharmacology 154: 420-428. doa: 10.1007 / s002130000674