Nucleus accumbens dopamine / glutamate kuingiliana mode switches ili kuzalisha tamaa dhidi ya hofu: D1 peke yake kwa ajili ya kula chakula lakini D1 na D2 pamoja kwa hofu (2011)

Jocelyn M. Richard na Kent C. Berridge

Maelezo ya Mwandishi ► Taarifa ya Hakimiliki na Leseni ►

Hifadhi ya kati ya kiini accumbens (NAc) na pembejeo zake za dopamini zinapatanisha aina za hofu na motisha ya motisha. Kwa mfano, tabia mbaya na / au tabia za kutisha zinazalishwa katika muundo wa kibodi na uharibifu wa glutamate uliopo ndani ya NAc (kupitia microinjection ya mpinzani wa AMPA receptor antagonist DNQX) katika maeneo tofauti ya anatomical pamoja na gradient rostrocaudal ndani ya shell ya kati ya panya. Uharibifu wa glutamate wa rostral huzalisha ongezeko kubwa la kula, lakini kuharibika kwa caudally zaidi kuzalisha tabia ya kuogopa zaidi: vocalzations dhiki na kutoroka majaribio ya kugusa binadamu, na majibu ya moja kwa moja na kuelekezwa antipredator kuitwa kuitwa kujihami / kujifungua. Dopamine endogenous ya mitaa inahitajika kwa motisha ama makali yanayotokana na matatizo ya AMPA. Hapa tunaripoti kwamba ishara ya mwisho ya mitaa ya dopamine ya dopamini inahitajika kwa kizazi cha rostral ya kula kwa kiasi kikubwa, ambayo inaweza kuhusisha mchango wa njia ya moja kwa moja ya njia. Kinyume chake, kizazi cha hofu katika maeneo ya caudal inahitaji D1 na D1 ishara wakati huo huo, uwezekano wa kuashiria mchango wa njia ya moja kwa moja ya njia. Hatimaye, wakati uhamasishaji wa valence uliozalishwa na uharibifu wa AMPA kwenye maeneo ya kati ulipunguzwa na kuendesha mazingira ya mazingira, kwa kiasi kikubwa kupigana na mazingira mazuri ya nyumbani kwa kiasi kikubwa cha hofu katika mazingira magumu, majukumu ya D2 ya ndani dhidi ya D1 kuashiria katika uingiliano wa dopamine / glutamate katika microinjection maeneo pia yamebadilishana kwa nguvu ili kufanana na valence ya motisha iliyozalishwa wakati huu. Kwa hiyo, NAc D2 na D1 receptors, na mizunguko yao inayohusiana na neuronal, hucheza majukumu tofauti na yenye nguvu katika kuwezesha tamaa na hofu kuzalishwa na kuharibika kwa NAC glutamate zilizopo ndani ya shell ya kati.

Masomo

Kundi la Kiume Sprague-Dawley (jumla n = 87; vikundi vya kupima na hofu, n = 51; vikundi vya Fos plume, n = 36), uzito wa 300 - 400 gramu wakati wa upasuaji, ziliwekwa saa ~ 21 ° C kwa upande mwingine 12: Mwanga wa 12: mzunguko wa giza. Panya zote zilikuwa na ad libitum upatikanaji wa chakula na maji. Taratibu zote za majaribio zifuatazo zimeidhinishwa na Kamati ya Chuo Kikuu juu ya matumizi na huduma ya wanyama katika chuo kikuu cha Michigan.

Upasuaji wa kufuta uharibifu

Panya zilikuwa zinakabiliwa na sindano za intraperitoneal ya ketamine hydrochloride (80 mg / kg) na xylazine (5 mg / kg), na kutibiwa na atropine (0.05 mg / kg) ili kuzuia shida ya kupumua, na kisha kuwekwa kwenye vifaa vya stereotaxic (David Kopf Instruments ). Bar ya incisor iliwekwa kwenye 5.0 mm juu ya sifuri ya ndani, kutembea kwa njia ya cannula ili kuepuka kupenya ventricles. Chini ya anesthesia ya upasuaji, panya (n = 87) zilipata uingizaji wa nchi za kudumu za cannulae za kudumu (14 mm, 23 ya chuma cha pua isiyo na chaguo) ambazo zimezingatia pembe zote za rostrocaudal ya shell ya kati ya NAc. Cannulae ziliingizwa kwa usawa katika mipangilio kati ya anteroposterior (AP) + 2.4 hadi + 3.1, mediolateral (ML) +/-. 9 hadi 1.0 mm, na dorsoventral (DV) -5.6 hadi 5.7 mm kutoka bregma. Cannulae walikuwa amefungwa kwa fuvu kutumia screws upasuaji na akriliki ya meno. Mabturators ya chuma cha pua (28 kupima) yaliingizwa kwenye cannulae ili kuepuka kufungwa. Baada ya upasuaji, kila panya ilipata sindano ya subcutaneous ya chloramphenical sodiamu succinate (60 mg / kg) ili kuzuia maambukizo na carprofen (5 mg / kg) kwa ufumbuzi wa maumivu. Panya zilipata carprofen tena saa 24 baadaye, na ziruhusiwa kupona kwa muda wa siku 7 kabla ya kupima kuanza.

Dawa za kulevya na microinjections za ndani ya ndani

Uharibifu wa glutamate uliowekwa ndani ya shell ulikuwa umejitokeza kabla ya vipimo vya tabia na microinjections mbili za DNQX, mpinzani wa AMP / Kainate glutamate antagonist (6,7-dinotroquinoxaline-2,3 (1H, 4H) -dione; Sigma, St. Louis, MO) kwa kiwango cha 450 Ng / 0.5 μl kwa kila upande. Ikiwa DNQX au gari (0.5 μl kwa kila upande) ilikuwa microinjected peke yake, au kwa pamoja na) mteule wa D1 anayechagua SCH23390 (R(+) - 7-chloro-8-hydroxy-3-methyl1-phenyl-2,3,4,5, -tetrahydro-1H-3-benzazepine, Sigma) kwa kipimo cha 3 μg / 0.5 μl kwa upande; au b) Mtegemezi wa D2 raclopride (3,5-dichloro-N - {[(2S) -1-ethylpyrrolidin-2-yl] methyl} -2-hydroxy-6-methoxybenzamide) kwa dola ya 5 μg / 0.5 μl kwa kila upande, au c) wote SCH23390 na raclopride. Dawa za madawa zilichaguliwa kulingana na Faure et al. (2008) na Reynolds na Berridge (2003). Dawa zote zilipasuka katika gari la 50% DMSO iliyochanganywa na saline ya 50% ya 0.15 M, na microinjected kwa kiasi cha 0.5 μl kwa upande. PH ilikuwa kawaida kwa 7.0 kwa 7.4 kwa kutumia HCl kwa microinjections zote mbili za madawa ya kulevya na gari. Katika siku za majaribio, ufumbuzi ulileta joto la kawaida (~ 21 ° C), ulihakikishwa kuthibitisha kutokuwepo kwa mvua, na kwa njia ya bilateral iliingizwa kwa kasi ya 0.3 μl / dakika kwa pampu ya sindano kupitia tube ya PE-20 kupitia sindano ya chuma cha pua ( 16 mm, 29 kupima) kupanua 2 mm zaidi ya mwongozo wa cannulae ili kufikia malengo ya NAc. Injectors walikuwa kushoto mahali kwa dakika 1 kufuatia microinjection kuruhusu utumiaji wa madawa ya kulevya, baada ya ambayo obturators kubadilishwa na panya mara moja kuwekwa katika chumba cha kupima.

Vipimo vya tabia za tabia za kimaumbile zinazohamasishwa

Kufuatia siku za 3 za utunzaji, panya zote zilizojaribiwa kwa tabia ya motisha (n = 51) zilizoea utaratibu wa kupima na vifaa kwenye siku 4 kwa muda wa 1 kila mmoja. Kwenye 4^th Siku ya mazoea, panya zilipokea microinjections za kinyume cha gari kabla ya kuingia kwenye chumba cha mtihani, ili kuwawezesha utaratibu wa microinjection. Kila siku ya majaribio, panya zilipokea hali moja ya madawa ya kulevya ilivyoelezwa hapo awali na kuwekwa mara moja katika chumba cha kupima cha uwazi (23 × 20 × 45 cm) kilicho na chakula cha kabla ya kupima (~ 20g rat chow) na ad libitum maji, kuruhusu maelezo ya tabia ya hamu. Kinyumba pia kilikuwa na vifuniko vya cob granular kuenea sakafu ~ cm 3 kina kuruhusu kujieleza tabia ya kujihami. Tabia katika chumba kilichopangwa kwa muda wa dakika 60, ili kupigwa baadaye kwa mtandao wa nje kwa uchambuzi. Mwishoni mwa kila kikao, panya ziliondolewa kwa mkono wa kiti cha majaribio kwa kutumia mwendo wa mkono wa polepole uliozingatiwa ili uweze kupima wito wowote wa shida, kutoroka au kukimbia kwa kujihami kwa sababu ya kugusa kwa binadamu. Kufuatia njia ya pili ya ~ 5 kuelekea ngome ya majaribio, jaribio limefikia polepole kuelekea panya, ilichukua ~ sekunde 2. Baada ya kuwasiliana, jaribio la majaribio lilikuwa limepigwa kando ya panya na vidole vilivyotiwa vidole, kuchukua ~ Dakika ya 1, kabla ya kuinua panya kutoka kwenye chumba kwa mwendo mzuri ambao ulidumu ~ dakika ya 2. Mwangalizi aliandika majaribio yoyote ya panya kuepuka wakati kuguswa, pamoja na kuumwa na sauti za kusikitisha za dhiki.

Vipimo vyote vya tabia kwa vikundi vya hapo juu (n = 41) vilifanyika katika mazingira ya "Standard" ya maabara (Reynolds na Berridge, 2008), kufuatia usafiri mfupi kutoka chumba cha nyumbani. Mazingira ya Standard ilipangwa kuwa sawa na maabara ya neuroscience ya tabia nyingi katika taa, sauti, na harufu, na kuwa na ambience zisizo na upande wowote (katikati ya Mkazo wa Nyumbani na wa mgumu wa jaribio la pili). Hali hii ya kawaida ilikuwa na chumba cha kawaida cha kupima maabara (hali ya mwanga wa mchana ya nguvu nyeupe ya fluorescent mwanga 550-650 lux, sauti kubwa sauti sauti 65 - 70 decibels) kama ilivyoelezwa hapo awali (Reynolds na Berridge, 2008).

Panya katika kikundi cha mabadiliko ya mazingira walijaribiwa katika mazingira 2 ya valence uliokithiri: 1) mazingira ya "Nyumbani", ambayo yalikuwa na taa nyepesi ya kawaida nyekundu (5-10 lux) na viwango vya utulivu wa kelele iliyoko (decibel 65-70, haswa kelele ya panya na kelele tuli kutoka kwa mifumo ya uingizaji hewa), pamoja na harufu ya kawaida na vituko vya chumba cha nyumbani cha panya; dhidi ya 2) mazingira ya kusisimua ya kusisimua ya hali ya juu, ambayo yalifanywa katika maabara ya kawaida isipokuwa kwamba taa za ziada za incandescent zilielekezwa kwenye chumba cha majaribio (1000-1300 lux ndani ya ngome) na sauti kubwa, isiyotabirika iliwasilishwa kila wakati wakati wote wa jaribio (muziki wa mwamba mkali kutoka kwa wimbo kamili wa wimbo kamili wa "Nguvu Mbichi" na Iggy & The Stooges [1973; Iggy Pop iliyotolewa tena 1997]; 80 decibel 86). Katika vipimo vya upendeleo, panya wameonyeshwa kupendelea mazingira ya Nyumbani kuliko Kiwango na kupendelea mazingira ya Maabara ya kawaida kuliko Mkazo (Reynolds na Berridge, 2008).

Coding tabia

Matukio ya kuhamasisha maumivu ya shida, kutoroka, na majaribio ya kulia yaliyoelekezwa kwa mkono wa majaribio yalipigwa wakati panya ilikuwa ilichukua kwa upole mwishoni mwa kikao cha mtihani (Reynolds na Berridge, 2003), baada ya gramu ya jumla ya pellets zilizotumiwa zilirekodi. Vipengele vilivyotolewa vilivyowekwa na videotaped wakati wa mtihani wa 1-hr walikuwa hatimaye waliopigwa na majaribio ya kipofu kwa matibabu ya muda wa jumla ya mkusanyiko (sekunde) kwa kila moja yafuatayo: tabia ya kula (inayohusisha mbinu zote za kupigania na kuanzisha kwa hiari ya kumeza pamoja na kutafuna na kumeza kwa ukamilifu chakula), tabia za kunywa (kunyunyizia kutoka kwa maji), na tabia ya kutetea / kutunza tabia ya kutetea (inayojulikana kama kunyunyizia kazi au kusukuma matandiko kwa vichwa vya haraka vinavyotokana na mwelekeo, kwa upeo unaoelekezwa kwa ujumla kuelekea mbele ya pembe au pembe za ngome ). Zaidi ya hayo, idadi ya vikwazo vya tabia za kupindukia kama vile kubeba chakula na vyakula vya kupiga chakula, pamoja na tabia zisizo na nguvu kama vile kuzaliana, misalaba ya ngome, na tabia ya kujishusha pia zilirekodi.

Histology

Kufuatilia upimaji wa tabia, panya zilikuwa zinakabiliwa sana na overdose ya pentobarbital ya sodiamu. Panya ambazo Fos zilipimwa zilikuwa zinafanywa vizuri na kutibiwa kwa akili kama ilivyoelezwa hapo awali (Reynolds na Berridge, 2008). Hizi ni pamoja na panya zilizojaribiwa katika kundi la mabadiliko ya mazingira (n = 10; ambayo ilipata 7^th dawa ya mwisho ya madawa ya kulevya au gari na mtihani wa tabia ya dakika 90 kabla ya kufuta) na kikundi cha Fos kilichojitokeza (n = 36; ambacho kilichunguliwa kikabila baada ya dawa moja tu au mzunguko wa gari katika maeneo yaliyopigwa ndani ya shell ya kati, inasimamiwa chini ya hali inayofanana na siku ya kwanza ya kupima kwa panya za tabia). Kusudi la kikundi cha Fos kilichojitolea ilikuwa kuchunguza eneo la juu la athari za ndani, na kuepuka hatari ya ukubwa wa kupima chini ya pumzi kwa sababu ya necrosis / gliosis inayoendelea juu ya mfululizo wa microinjections ambayo inaweza kupunguza pumu ya mwisho. Ikiwa shrinkage ilitokea katika kikundi cha majaribio ya tabia, ambayo inaweza kuongezeka kwa makadirio ya juu zaidi ya ujanibishaji wa kazi katika ramani za ubongo. Uharibifu huu wa matokeo ya makadirio ya athari na uharibifu wa plume ulizuiliwa katika kikundi kilichojitolea kilichopokea microinjection moja tu.

Panya zote zilizotumiwa kwa uchambuzi wa Fos zilitengenezwa na kupotoshwa kwa muda mfupi baada ya mzunguko wa 90 baada ya microinjection yao ya mwisho (n = 10), DNQX peke yake (n = 13), DNQX pamoja na SCH23390 (n = 6), DNQX pamoja na raclopride (n = 10), DNQX pamoja na raclopride na SCH23390 (n = 3) au hakuna suluhisho (kawaida, n = 3). Vipande vya ubongo vilitumiwa kwa ajili ya kutokuwa na uwezo wa kutengeneza Fos kwa kutumia NDS, mbuzi anti-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) na punda aliyepinga mbuzi Alexa Fluor 488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure et al., 2008; Reynolds na Berridge, 2008). Sehemu ziliwekwa vyema, zimehifadhiwa hewa na zimefungwa na ProLong Gold antifade reagent (Invitrogen). Kanda ambapo Fos ya fluorescent iliinuliwa katika neurons zinazozunguka maeneo ya microinjection ("Fos plumes") zilipimwa kupitia microscope kama ilivyoelezwa hapo awali (Reynolds na Berridge, 2008).

Ubongo mwingine uliondolewa na kudumu katika paraformaldehyde ya 10 kwa siku 1-2 na katika 25% sucrose solution (0.1 M NaPB) kwa siku 3. Kwa ajili ya tathmini ya maeneo ya tovuti ya microinjection katika panya zilizojaribiwa, ubongo ulikatwa kwenye microns ya 60 kwenye microtome ya kufungia, iliyowekwa, hewa-kavu na iliyosababishwa na violet ya cresyl kwa kuthibitisha maeneo ya microinjection. Maeneo ya viungo vidogo vya pembejeo kwa kila panya ziliwekwa kwenye vipande vya kamba kutoka kwa atlas ya ubongo (Paxinos na Watson, 2007), ambayo ilitumiwa kupanua nafasi ya kila tovuti kwenye kipande kimoja cha sagittal. Kupiga ramani kwenye mtazamo wa sagittal inaruhusu kuwasilisha kwenye ramani sawa ya rostrocaudal yote na extents dorsoventral ya NAc shell ya kati. Madhara ya kazi juu ya tabia za kukataa na ya kutisha zilipigwa ramani kwa kutumia coding rangi ili kuonyesha kiwango cha mabadiliko katika tabia zilizohamasishwa kwa panya zilizojaribu tabia. Dalili zilikuwa za ukubwa kulingana na kipenyo cha juu cha safu za Fos kipimo kama ilivyoelezwa hapo chini. Maeneo yaliwekwa kama shell ya rostral ikiwa maeneo yao ya NAc yalipatikana + 1.4 hadi + 2.6 mm kabla ya bregma, na kama shell shell kama placements yao walikuwa + 0.4 kwa + 1.4 mm kabla ya bregma.

Uchambuzi wa takwimu

Madhara ya DNQX juu ya tabia za parametric zilipimwa kwa kutumia vipengele vitatu vingi vingi vingi vingi vingi vingi vingi vyenye mchanganyiko wa ndani na kati ya-ANOVA (madawa ya kulevya × kikundi [glutamate / dopamine mwingiliano dhidi ya dopamine ya kuzuia dopamine] kiwango cha anatomical [rostral versus caudal]) ili kuthibitisha chakula cha kula na tabia ya kujitetea pamoja na gradient ya rostrocaudal. Madhara ya upinzani dhidi ya D1-na D2-kama receptors juu ya tabia ya DNQX ilipimwa kwa kutumia ziada ya ziada ya mchanganyiko ndani- na kati ya Somo ANOVA kulinganisha na tabia juu ya DNQX-peke (D1 antagonism × D2 antagonism). Madhara ya mzunguko wa mazingira yalipimwa kwa kutumia vipengele viwili ndani ya Somo ANOVA (mazingira x madawa ya kulevya). Wakati madhara makubwa yalipatikana, panya ziligawanyika na eneo la anatomical na uchambuzi wa ziada ulifanyika kwa kutumia kulinganisha kwa njia moja ya ANOVA na jozi mbili kwa kutumia marekebisho ya Sidak kwa kulinganisha nyingi. Kwa data ya nominella, tofauti kati ya hali ya madawa yalipimwa kwa kutumia mtihani wa hatua za mara kwa mara za McNemar.

Maeneo ya mitaa ya AMPA blockade katika shell ya kati husaidia tabia ya kula na kujihami katika rodi ya rostrocaudal

Vikwazo vya glutamate vilivyowekwa ndani ya eneo la ndani vinavyotokana na microinjections ya DNQX, mpinzani wa AMP / kainate glutamate, alichochea tabia mbaya na / au tabia za kutisha kulingana na uwekaji kwenye gradient ya rostrocaudal kama inavyotarajiwa (Kielelezo 1a). Katika maeneo ya miamba ya kondomu, NAc glutamate kuvuruga ilizalisha upeo mkubwa karibu na 5 mara juu ya viwango vya gari katika kiasi cha tabia ya kula na chakula zinazotumiwa wakati wa 1-hr mtihani (muda mwingi wa kula: madawa ya kulevya × mwingiliano, F (1,32) = 10.0, p = .003; ulaji wa chakula umeongezwa kwa gramu zinazotumiwa: uingiliano wa madawa ya kiungo, F (1,32) = 14.5, p = .001, Takwimu 2a-b, , 3a) .3a). Kinyume chake, katika maeneo ya caudal katika shell medial, microinjections DNQX hakuwa na kuongeza ulaji wa chakula (na katika baadhi ya panya caudal kweli kufutwa kula na chakula ulaji chini ya kudhibiti gari ngazi; Kielelezo 2a-b), lakini badala yake ilizalisha uinuko mkubwa katika matukio ya maumizo ya dhiki ya kutisha (Takwimu 2d, , 3c; 3c; 73% ya panya baada ya microinjection ya DNQX vs 0% baada ya gari, mtihani wa McNemar, p = .001) na majaribio ya kutoroka ya kutoroka kwa kugusa binadamu (Takwimu 2e, , 3c; 3c; 40% ya panya baada ya DNQX vs 0% baada ya gari, mtihani wa McNemar, p = .031). Vilevile, microjinning ya DNQX ya caudal imezalisha ongezeko la 10 mara kwa mara kutokana na tabia ya kujitetea ya kujitetea juu ya viwango vya udhibiti wa gari (Takwimu 2c, , 3b; 3b; Mchanganyiko wa madawa ya kulevya × tovuti katika kipindi cha cumulative cha kuvuka, F (1,32) = 6.9, p = .013, Kielelezo 1a). Kutembea kwa kujihami kwa kawaida hakuwa na kuenea au kwa nasibu, lakini badala yake kulikuwa na lengo moja kwa moja kwa lengo fulani: kwa kawaida kuelekea mbele ya wazi ya ngome (zaidi ya vitu na watu ndani ya chumba inaweza kuonekana) na kuelekea kwenye mwanga wa kutafakari wa uwazi chumba cha plastiki.

 

Kielelezo 1

Ramani za muhtasari wa tabia na uchambuzi wa Fos plume

 

Kielelezo 2

Vivutio vya muhtasari wa tabia zilizohamasishwa

 

Kielelezo 3

Athari za ugomvi wa D1 na D2 kwenye DNQX-ikiwa ni kula na tabia za kutetea za kutetea

Uambukizi wa DXMUMX ya receptor ya dopamine peke yake inahitajika kwa DNQX kuzalisha tabia za kupendeza kwenye maeneo ya rostral

Ushauri wa riwaya hapa ulikuwa kwamba kusisimua kwa dopamine ya ndani ya eneo ilihitajika tu kwenye vipokezi vya D1-kama (D1, D5) karibu na tovuti ya microinjection katika shell ya rostral kwa kizazi cha tabia kali ya kupendeza na microinjections ya DNQX. Vipokezi vya D2 kama vile D2, D3, D4) hazikuwepo na umuhimu wa kukuza ufanisi wa glutamate wa tabia ya kula na ulaji wa chakula (Takwimu 1-3). Hiyo ni, wakati dopamine D1-antagonist, SCH23390, aliongezwa kwa microinjection ya rostral DNQX, blockade ya D1 ilipunguza uwezo wa DNQX kuongeza muda uliotumiwa kula au kula chakula, na kuacha tabia ya kula na ulaji katika ngazi za udhibiti zilizoonekana baada ya microinjections ya gari (Takwimu 2a-b na Na3a, 3a, kula: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Kielelezo 2b, gramu ya kuingiza: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Kwa kulinganisha, kuchanganya rabicpride ya D2 kama mpinzani na DNQX microinjection kwa maeneo ya rostral haukuzuia au hata kuharibu DNQX-kukuza ya kula (muda wa jumla; Takwimu 2a-b na Na3a, 3a, raclopride, F (1,8) <1, p = .743) au ulaji wa chakula (gramu zinazotumiwa; Kielelezo 2b, ubaguzi wa rangi, F (1,8) <1, p = .517). Kinyume chake, angalau kwenye tovuti za ganda, na kuongeza mpinzani wa D2 aliruhusu caudal DNQX kuongeza muda zaidi wa kula kwa viwango vya juu zaidi ambavyo vilikuwa 245% juu ya gari, au 156% juu ya viwango vya kula vilivyotengenezwa na DNQX peke yake (Takwimu 2a, , 3a; 3a; Kichocheo cha DNQX cha kula kwenye maeneo ya caudal mara nyingi kilikuwa cha chini kwa sababu ya kioo cha rostrocaudal: wastani wa sekunde 566 + /- 101 sec kwenye DNQX pamoja na raclopride dhidi ya sekunde 362 kwenye DNQX pekee na sekunde 230 kwenye gari; raclopride × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Kazi ndogo ya kukuza ziada hii ni kwamba kuongeza mshtakiwa wa D2 haukuongeza kiwango cha kimwili cha chakula kilichotumiwa kwa kundi hili, ingawa ni karibu mara mbili ya muda wakati wa majaribio ambayo panya walikula (Kielelezo 2b, ubaguzi wa rangi, F (1,11) <1, p = .930; Walakini, tunagundua kuwa raclopride iliongeza kusisimua kwa matumizi ya chakula na vile vile tabia ya kula kwa vijidudu vya caudal DNQX katika jaribio tofauti lililojaribiwa hapa chini (katika majaribio yaliyofanywa katika mazingira yenye mkazo zaidi).

Kama inavyotarajiwa, kuchanganya mshtakiwa wa D1 na mgongano wa D2 pamoja na DNQX kabisa kuzuia DNQX kuimarisha kula (sawa na mgongano wa D1 hapo juu), na kuweka kiwango cha ulaji sawa na viwango vya msingi vya gari (Kielelezo 2a-b; dhidi ya gari: ulaji wa gramu, F (1,7) <1, p = .973; kula, F (1,7) = 1.1, p = .322). Walakini, mchanganyiko wa D1-D2 wa wapinzani haukuwa na ufanisi zaidi kuliko kuongeza tu mpinzani wa D1 peke yake kwa DNQX, ambayo pia ilizuia kuongezeka kwa hamu ya kula (Kielelezo 2a; kula, SCH23390 pamoja na raclopride dhidi ya SCH23390 peke yake, F <1, p = 1.000). Kwa kifupi, tunahitimisha kuwa ni neurotransmission ya ndani ya D1 ya ndani inayohitajika ili kuwezesha usumbufu wa glutamate katika maeneo ya rostral ya ganda la wastani ili kuchochea tabia ya kupendeza na ulaji wa chakula. Kwa upande mwingine, upunguzaji wa neurotransmission ya ndani ya D2 sio muhimu kwa kusisimua kwa ulaji wa rostral, kwa kuwa sio lazima au hata kuchangia kwa njia yoyote inayoweza kugundulika (na labda hata kuzuia kusisimua kwa kula kwenye tovuti za caudal, labda kupitia kizazi cha athari za kutisha kama ilivyoelezewa hapo chini ambayo inaweza kushindana na au kuzuia kula hamu ya kula)

Mazoea ya kutisha yaliyosababishwa na kuvuruga kwa glutamate ya ndani hutegemea kusisimua ya D1 ya ndani na D2 ya kukubalika kutoka kwa dopamini isiyo na mwisho

Kwa kulinganisha, ishara ya kudumu ya wakati huo huo katika D1 na D2 receptors katika maeneo ya caudal ya shell medial ilionekana muhimu kwa microinjection DNQX ili kuzalisha tabia kali kali (Takwimu 1-3). Kuchanganya ama mgongano wa D1 au mgongano wa D2 na DNQX kwa ufanisi kuzuia uzalishaji wa kutetea yoyote ya kujihami kwenye maeneo ya caudal, pamoja na kizazi cha wito wowote wa dhiki au athari za kutoroka kwa kugusa kwa binadamu ambazo vinginevyo zinaweza kuwa na uwezo wa DNQX microinjections (Takwimu 2c-e, 3b-c; kukanyaga kwa kujitetea: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, raclopride, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; majaribio ya kutoroka na kuruka: DNQX peke yake: 40% ya panya, DNQX pamoja na SCH23390: 0%, p = 0.031 [ikilinganishwa na DNQX, mtihani wa McNemar], DNQX pamoja na raclopride: 13%, p = .219; simu za shida: DNQX peke yake: 73% ya panya, DNQX pamoja na SCH23390: 13% ya panya, p = .012, DNQX pamoja na raclopride: 20% ya panya, p = .008). Kwa kifupi, tabia zote za kutisha zilibaki katika viwango vya karibu vya kudhibiti wakati mpinzani wa dopamine alichanganywa na DNQX.

Hali ya mitaa ya swichi ya uingiliano wa dopamine-glutamate kubadilika kwa urahisi kama ambience inapunguza valence motisha

Usimamiaji wa mazingira unatokana na valence ya uhamasishaji

Kama inavyovyotarajiwa, kwa maeneo mengi katikati ya theluthi mbili katikati ya shell ya kati (yaani, maeneo yote kati ya 20% ya mbali na mbali ya 20%), kubadilisha mabadiliko ya mazingira kutoka giza, utulivu na ujuzi (sawa na panya ya chumba cha panya) kwa mkazo mkali na kelele (muziki wa ziada na mwanga mkali) ulibadilisha valence ya tabia ya motisha iliyotokana na microinjections ya DNQX (Reynolds na Berridge, 2008) (Kielelezo 4). Panya ziliweka karibu tu tabia ya kupigania katika mazingira ya nyumbani baada ya microinjections ya DNQX, lakini ilitoa tabia kubwa ya tabia za kutisha na pia wakati wa majaribio katika mazingira yenye shida baada ya DNQX kwenye maeneo sawa ya NAC. Ujuzi, chini-kuchochea na hali nzuri ya mazingira ya nyumbani (ambayo panya yameonyeshwa kupendelea hali ya kawaida ya maabara ya lab; Reynolds na Berridge, 2008) imesababisha eneo la kupambana na hamu ya kupigania ndani ya NAc kupanua kutoka maeneo ya rostral na kuvamia maeneo caudal ya shell medial pia, hivyo kwamba 90% ya maeneo yote ya shell shell yanazalisha tabia makali kula na chakula (zaidi ya 200% ya gari; Kielelezo 4a). Kwa kuzingatia, mazingira ya nyumbani yaliondolewa kabisa na DNQX-induction ya tabia za kutisha, kama vibali vya dhiki, majaribio ya kutoroka au kutembea kwa kujihami (Kielelezo 4a-b; kukanyaga, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = .102; mwingiliano wa tovuti × dawa, F (1,7) <1, p = .476). Kwa hivyo, saizi ya eneo linalosababisha woga limepungua sana katika mazingira ya Nyumbani, na kuacha maeneo mengi ya katikati ya caudal hayawezi kutoa athari za kutisha. Kwa hivyo panya mmoja tu (ambaye alikuwa na tovuti ya mbali zaidi ya ganda) alionyesha zaidi ya sekunde 20 za kukanyaga kwa kujihami katika mazingira ya Nyumbani, au kutoa sauti ya shida wakati wa kuguswa baada ya mtihani (Kielelezo 4b).

 

Kielelezo 4

Mazingira ya ambience mabadiliko ya glutamate-dopamine mwingiliano mode

Kwa upande mwingine, mazingira mazuri na mazuri sana (ambayo panya huepuka juu ya hali ya maabara na haraka kujifunza kuzima wakati wa kupewa fursa; Reynolds na Berridge, 2008) ilipanua eneo la kuogopa hofu ili kuhusisha maeneo ya kati ya rostral ya shell ya kati, na kuongezeka kwa ngazi za kujihami kutetea kwa DNQX kwa zaidi ya 600% viwango vinavyolingana vinavyotokana na mazingira ya nyumbani (Kielelezo 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = .002; tovuti × mwingiliano wa dawa, F (1,7) <1, p = .429). Vivyo hivyo, mazingira ya kusumbua yaliongeza matukio ya sauti za dhiki zinazozalishwa baada ya DNQX wakati panya ziliguswa na mjaribio mwishoni mwa kikao mara tano ikilinganishwa na mazingira ya Nyumbani (Kielelezo 4d; 50% ya panya dhidi ya 10% nyumbani; Uchunguzi wa McNemar, p = .063). Kinyume chake, mazingira ya shida yameondoa maeneo safi ya kukataa katika eneo la katikati ya rostrocaudal, akiwabadilisha kuwa valence ama mchanganyiko au maeneo ya kutisha (Kielelezo 4c). Mazingira yenye shida pia yamepunguza kasi ya tabia za kukata tamaa zinazohusishwa na DNQX kwenye maeneo ya midrostral hadi takriban 50% ya viwango vya nyumbani, hata kwa maeneo ambayo bado yanazalisha kula yoyote (wastani wa sekunde 507 +/- 142 SEM katika mazingira magumu dhidi ya 879 sec + / - 87 SEM katika Mazingira ya Ndani; mchanganyiko wa madawa ya kulevya na mazingira, kula, F (1,7) = 6.0, p = .044; ulaji wa chakula, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Dopamine receptor majukumu flip reversibly kati ya mabadiliko mbalimbali

Katika panya ambazo zilionyesha motisha (wote wawili) katika mazingira magumu (60% ya panya), DNQX-ikiwa ni pamoja na kula katika dakika ya kwanza ya 15, wakati kutembea kwa kujihami kutafikia baadaye katika jaribio (30 - 45 dakika baada ya microinjection, Kielelezo 5a). Wakati wa kipindi cha dakika ya 20 ya kuingiliana kwa kiwango kikubwa kati ya tabia ya kulazimisha na ya kujihami (dakika 10 - 30), panya nyingi zimebadilishwa kutoka kwa hamu ya kujihami mara moja (16%) au 2 kwa mara 6 (50%). Pamoja na mabadiliko machache wakati wa saa, dakika moja yoyote inaweza kuwa na tabia safi badala ya mchanganyiko wa tabia (Kielelezo 5b), sawa na ripoti zilizopita (Reynolds na Berridge, 2008). Dopamine D2 blockade receptor haikuzuia tabia ya kula (ambayo iliongozwa katika dakika ya kwanza ya 20 ya kikao), lakini kwa ufanisi imefungwa tabia ya kukandamiza ya kujihami (iliyoongozwa katika dakika ya mwisho ya 20).

 

Kielelezo 5

Tabia ya kujitetea na ya kujitetea imetolewa kwenye maeneo ya vifungo vyenye mchanganyiko katika mazingira magumu

Hata hivyo, panya mbili zilisimama kama hasa zenye ambivalent, zinazogeuka kati ya tabia ya kulazimisha na ya kujihami zaidi ya muda wa 25 kila baada ya saa baada ya microinjections safi DNQX katika mazingira magumu. Hii iliwakilisha mbinu ya karibu zaidi ya kuonyeshwa kwa wakati mmoja wa motisha tofauti ambazo tumeziona. Hata hivyo katika panya hizi, hata hivyo, blockade ya receptor ya D2 imefungwa mara kwa mara tu tabia ya kujitetea iliyotolewa chini ya hali kubwa na mkali, na kamwe tabia ya kukata tamaa (katika mazingira magumu au ya nyumbani) (mfano panya, Kielelezo 5c) ambayo iliendelea kutokea katika viwango sawa na wakati wa muda baada ya DNQX pamoja na microcontection D2 microinjection kama baada ya DNQX safi katika mazingira sambamba. Kwa hivyo tabia iliyohamasishwa inayotokana na uingiliano wa dopamine-glutamate imeonekana kuwa na uwezo wa kuhama haraka na mara kwa mara kati ya njia za hamu na za kutisha. Wakati hali ya mazingira ilisababishwa na msukumo kwa mtu aliyehusika, tovuti inaweza kufuta njia za valence zaidi ya mara 20 kwa saa moja.

Uchunguzi wa plume wa Fos: kufafanua ukubwa wa athari za ndani za microinjection

Ujanibishaji wa kazi ulisaidiwa na kuchunguza kiwango cha athari za mitaa za microinjections za madawa ya kulevya kwenye tishu zilizo karibu, kama ilivyoonekana katika fani za Fos karibu na kituo cha microinjection (Kielelezo 1b). Panya zilizotumiwa hapo awali kwa upimaji wa tabia katika kikundi cha mabadiliko ya mazingira zilipimwa kwa manyoya ya Fos baada ya kumalizika kwa jaribio. Walakini, kama tulivyotarajia, tulithibitisha kuwa panya ambao walikuwa wamekamilisha upimaji wa tabia walikuwa wamepungua manyoya ya Fos ikilinganishwa na kikundi cha Fos kilichojitolea ambacho kilipokea sindano ndogo tu, ikionyesha kwamba manyoya yaliyotokana na DNQX kutoka kwa panya yaliyopokea vijidudu 6 vya awali hayatawakilisha tena kiwango cha juu radius ya athari ya kuenea kwa dawa. DNQX ilitengeneza manyoya katika kikundi cha Fos kilichojitolea ambacho kilikuwa karibu mara 4 kwa ujazo (karibu mara 2 kubwa katika eneo) kuliko katika kikundi kilichopimwa kitabia hapo awali (F (9,90) = 3.3, p <.002). Kwa hivyo, wakati wa kupanga ramani ya dawa inayotumika inaenea kwa takwimu zote, tulitegemea data ya radius ya plume kutoka kwa kikundi cha Fos kilichojitolea (kinacholingana na hali ya majaribio ya tabia ya awali) ili kuepuka kudharauliwa wakati wa kutathmini kuenea kwa kiwango cha juu kwa athari za mitaa kwa vijidudu, na kujenga ramani za ujanibishaji wa kazi. Walakini, data zingine zote kando na mionzi ya manyoya iliyoonyeshwa kwenye ramani zilipatikana peke kutoka kwa kikundi kilichojaribiwa kitabia (yaani, rangi na grafu za baa zinazoonyesha nguvu ya kula na tabia za kutisha zinazosababishwa kwenye tovuti fulani).

Microinjections safi za DNQX zinazalisha vituo vya pumzi ya kiwango cha mara mbili ya kiwango cha gari cha kiwango cha Fos, kwa kiwango kidogo cha 0.02 mm³ kwa kundi la Fos ambalo (Kielelezo 1b, kati katikati; radius = 0.18 +/- 0.04 mm SEM). Panya zilizopokea 6 microinjections zilizopita zilikuwa na kituo kidogo cha kiasi cha 0.004 mm³ (radius = 0.1 mm). Viwanja vya pumzi vilivyozunguka, Ufafanuzi wa Fos katika kundi kubwa ulikuwa na halo kubwa ya mm 0.23³ ujazo wa mwinuko mkali> mara 1.5 ya viwango vya gari (radius = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; panya zilizojaribiwa hapo awali mara 6 zilikuwa na halos ndogo za nje za 0.05 mm³ kiasi, radius = .23 mm). Uongeze wa mgongano wa D1 (SCH23390) shrank fefu na alitetea upeo wa upeo wa DNQX ikiwa ni uelekeo wa Fos ndani (Kielelezo 1b, katikati ya chini; DNQX dhidi ya DNQX pamoja na SCH23390, Post hoc pairwise kulinganisha na marekebisho ya Sidak, p <0.01). SCH23390 ilipunguza jumla ya plume za DNQX Fos hadi chini ya 0.18mm³ (radius nje ya nje = 0.35 +/- 0.05 mm SEM). Kwa kulinganisha, kuongeza ya mgongano wa D2 (raclopride) kupanua vituo vikali vya kujieleza Fos na kuimarishwa Uinishaji wa DNQX ikiwa ndani ya msemo wa Fos wa ndani (Kielelezo 1b, kushoto chini; DNQX dhidi ya DNQX pamoja na raclopride, Tuma kulinganisha kwa jozi mbili na marekebisho ya Sidak, p <0.05). Raclopride ilipanua kituo cha ndani cha usemi wa Fos mara mbili uliozalishwa na DNQX kwa ujazo wa 0.15 mm³ (radius = .33 +/- 0.042 mm SEM), na kushoto bila kubadilika radius na ukubwa wa nje plume halo (ya 1.5x kujieleza). Tunaona kwamba mgongano wa D1 inaonekana kuwa juu ya mgongano wa D2 katika athari za Fos za ndani wakati wote wawili wanapokonywa kwa pamoja na DNQX, kama vile pua za DNQX Fos hupungua baada ya kuongezewa kwa wapinzani wa D1 na D2 (Faure et al., 2008).

Mfumo wa mahusiano kati ya dopamine na blockade ya glutamate

Utaratibu sahihi wa maingiliano ya NAC ya dopamine-glutamate katika kuzalisha uhamasishaji mkubwa wa msukumo dhidi ya ujasiri wa hofu bado ni puzzle. Kwa usahihi, tunatoa fursa kadhaa. Kutokuwepo kwa pembejeo la glutamatergic wakati wa kuzuia AMPA, necons za NAc hupunguza viwango vya chini vya kupiga risasi, huwa na hyperpolarized, na huweza kuzuia malengo ya chini chini ya ventral pallidum (VP), hypothalamus ya ndani (LH) na ventral tegmentum (VTA) ili kuchochea tabia zinazohamasisha (Taber na Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith et al., 2008; Roitman et al., 2008; Krause et al., 2010). Hata hivyo, kama dopamine kimsingi inasimamisha depolarizations glutamatergic (Calabresi et al., 1997) basi dopamini inaweza kutazamwa kwa kiasi kikubwa kuwa haina maana kwa hyperpolarizations vile.

Bado, uwezekano mmoja ni kwamba uanzishaji wa receptor wa D2 huzuia athari ya kusisimua ya AMPA baada ya kushindwa (Cepeda et al., 1993), na hivyo D2 blockade inaweza kuzuia kuzuia AMPA, kuharibu hyperpolarizations za mitaa. Vinginevyo, kuanzishwa kwa D1-receptor inaweza kuwezesha hyperpolarization katika neurons kiasi zilizozuiwa (Higashi et al., 1989; Pennartz et al., 1992; Moyer et al., 2007; Surmeier et al., 2007), na hivyo D1 blockade inaweza pia kuharibu hyperpolarizations hizo. Njia za Presynaptic zinaweza pia kuchangia, kwa kuzingatia ukandamizaji wa kutolewa kwa glutamate na uanzishaji wa receptor NAc D1 kwenye vituo vya hippocampal au amygdala, na ufanisi sawa wa D2 katika vituo vya prefrontal (Pennartz et al., 1992; Nicola na al., 1996; Charara na Grace, 2003; Bamford et al., 2004). Presynaptic dopamine blockade inaweza kuharibu vidole hivyo, na hivyo kuongeza kutolewa kwa glutamate, uwezekano wa kushinda madhara ya DNQX.

Darasa iliyobaki la ufafanuzi linaweza kuhusisha uingiliano zaidi wa dopamine / glutamate. Kwa mfano, microinjections za DNQX zinaweza kubadilisha ratiba ya uanzishaji wa AMPA / NMDA kuelekea NMDA, ambayo inaweza kuwa muhimu kama watoaji wa NMDA kutoa michango ya sasa kwa kukosekana kwa maji ya AMPA (Cull-Pipi na Leszkiewicz, 2004; Hull et al., 2009). Zaidi ya hayo, hyperpolarization ya DNQX ndani ya ndani inaweza, kupitia uhusiano wa GABAergic kati ya majirani, baadaye kuzuia neurons zilizozunguka (Mao na Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper et al., 2008). Dopamine blockade inaweza kukabiliana na madhara haya yote kwa kuharibu mzunguko wa NMDA-mediated (Cepeda et al., 1993; Surmeier et al., 2007; Sun et al., 2008) na uzuiaji wa ndani (Taverna et al., 2005; Grace et al., 2007; Moyer et al., 2007; Nicola, 2007). Majukumu halisi ya hizi au njia nyingine katika kuzalisha matukio haya atahitaji ufafanuzi ujao.

Njia moja kwa moja na isiyo ya moja kwa moja ya pato katika D1 na D2 motisha

Njia za moja kwa moja na zisizo moja kwa moja kutoka shell zinaweza kuchangia tofauti kwa motisha dhidi ya msukumo wa aversive (Hikida et al., 2010). Kwa ujumla kwa striatum, matokeo ya D2-yatangaza kusafiri kwa njia ya njia isiyo ya moja kwa moja, na matokeo ya D1-yatangaza kusafiri njia ya moja kwa moja (Gerfen na Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Matamales et al., 2009). Kwa shell ya kati ya NAC hasa, neurons zinazoelezea D1 vilevile zinajenga njia ya moja kwa moja ya pato kwa VTA, ambapo idadi sawa ya mradi wa neurons wa D1 na D2 unaofuata njia ya moja kwa moja kwa VP na LH (Kielelezo 6) (Haber et al., 1985; Heimer et al., 1991; Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Humphries na Prescott, 2010). Zaidi ya hayo, 15% - 30% ya neuroni za shell, ambazo zinaweza kuelekea kwenye barabara isiyo ya moja kwa moja, ushirikiana wote wapokeaji wa D1 na D2, ambayo wakati mwingine huunda heteromeri iliyounganishwa (Humphries na Prescott, 2010; Perreault et al., 2010; Perreault et al., 2011). Kwa usahihi, umuhimu wa receptors wa D1 katika kuwezesha uharibifu wa glutamate ili kuzalisha tabia ya kupendeza inaweza kuonyesha ubora wa njia ya moja kwa moja kutoka NAc hadi VTA. Kwa upande mwingine, haja ya ushirikiano wa D1 na D2 kwa kizazi cha DNQX-hofu inaweza kuonyesha mchango mkubwa wa njia isiyo ya moja kwa moja.

 

Kielelezo 6

Mizunguko ya Mesocorticolimbic yanayoathirika na ushirikiano wa glutamate-dopamini

Hali ya Valence na mabadiliko ya rostrocaudal: Circuit za Mesocorticolimbic

Mabadiliko kati ya mizunguko ya mazingira ya kawaida na yenye shida ya mazingira yanayotokana na masafa ya mesocorticolimbic, ambayo inawezekana kubadili pembejeo za glutamatergic kwa NAC kutoka kando ya prefrontal, amygdala ya msingi (BLA), hippocampus na thalamus (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon na Grace, 2008), ambayo inaweza kuingiliana na ishara D1 / D2 dopamine. Kwa mfano, baada ya kupasuka kwata kwa BLA, neurons za kamba za rostral zinaweza kuonyesha kupungua kwa ufuatiliaji kwa kuchochea BLA baadae, wakati neurons katika shell caudal ni zaidi uwezekano wa kuongeza moto baadae kwa kuchochea sawa ya BLA, tofauti ambayo inahitaji D2 receptors na ambayo inaweza modulisha ukubwa wa vurugu dhidi ya eneo la kizazi cha hofu ndani ya shell ya kati (Gill na Grace, 2011). Vipengele maalum vya pembejeo za mesocorticolimbic pia zinaweza kuwa muhimu kwa gradient ya ndani ya shell ya rostrocaudal. Kwa mfano, norepinephrine kutoka hindbrain inatolewa hasa katika mikoa ya caudal ya shell, iliyosababishwa na kuchochea dopamine D1 lakini imezuiliwa na D2, na inaweza kusaidia moduleringa valence (Berridge et al., 1997; Delfs et al., 1998; Vanderschuren et al., 1999; Schroeter et al., 2000; Hifadhi na al., 2010). Hatimaye, kulenga kwa hatua ya kinga ya kinga kutoka maeneo ya kanda ya prefrontal kwa mikoa ya shell, VP / LH na malengo yao ya chini, kuruhusu nyingi umegawanyika loops kusafiri kupitia circuits mesocorticolimbic (Thompson na Swanson, 2010), ambayo inaweza kuchangia zaidi katika ujengaji wa tamaa na jenereta za hofu.

Mimba kuhusu D1 na D2 receptors katika tabia ya motisha

Tunaamini matokeo yetu haipaswi kupingana na ripoti za wengine za ushiriki wa D2 / D3 katika motisha ya motisha (Bachtell et al., 2005; Bari na Pierce, 2005; Xi et al., 2006; Heidbreder et al., 2007; Gardner, 2008; Khaled na al., 2010; Maneno na al., 2011). Kama pango, tunaona matokeo yetu ni mdogo kwa njia ambazo zinahusisha wakati huo huo: a) ushirikiano wa glutamate-dopamini, b) ndani ya NAc shell ya kati, c) kuzalisha makali makali ya motisha ya kutisha / ya kutisha. Ingawa hitimisho letu ni sawa na taarifa kwamba D1 (lakini si D2) blockade katika NAC shell kuzuia hamu ya kula VTA-stimulated kula (MacDonald et al., 2004) na kuzuia kupendeza binafsi kwa kuchochea kupitia optogenetic uanzishaji wa glutamatergic amygdala-NAc makadirio (Stuber et al., 2011), pamoja na ripoti kwamba ishara ya D2 inachangia tabia za kujihami (Filibeck et al., 1988; Puglisi-Allegra na Cabib, 1988), matokeo yetu hayakuzuia majukumu mengine kwa wapokeaji wa D2 / D3 katika kuzalisha msukumo wa kupendeza katika hali tofauti. Hasa, hatupingana na majukumu ya kupendeza yaliyozalishwa katika miundo tofauti ya ubongo, inayohusisha athari tofauti (kwa mfano, kujifunza badala ya kutokubaliwa) au kwamba inahusisha upungufu chini ya viwango vya kawaida vya motisha. Kuelewa dopamine receptor majukumu katika kuzalisha motisha hatimaye inahitaji kuunganishwa kwa ukweli wote muhimu.

GABA na kizazi cha metabotropic glutamate cha tabia iliyohamasishwa

Tunashauri kwamba mwingiliano wa dopamine / glutamate hapa huzalisha uhamasishaji mzuri wa kukuza, na kufanya chakula kinachoonekana kuwa kivutio zaidi cha kula. Kwa kulinganisha, uingiliano uliojitokeza au usio na uovu ulizalisha ujasiri wa hofu, na kufanya vitu na majaribio yalivyotambulika kama kutishia. Tulipotiriwa awali blobkade ya metabotropic blockade katika maeneo katika shell ya kati ili kuzalisha hofu na chuki (Richard na Berridge, 2011), na iliripoti hyperpolarizations ya GABAergic ili kuzalisha gradients ya rostrocaudal ya kulisha na hofu, sawa na mfano wa keyboard ulioelezwa hapa (Reynolds na Berridge, 2001; Faure et al., 2010). Hata hivyo, hatupendekeza kwamba uingiliano wa dopamini na uharibifu wa ionotropic glutamatergic uliotambuliwa hapa unatumika kwa metabotropic au kwa njia za GABAergic za kichocheo. Ushiriki wa Dopamine katika hizo bado ni swali wazi. Kuna tofauti kadhaa za neuronal (kwa mfano, hyperpolarizations moja kwa moja ya GABAergic ya hyperpolarization ya neurons dhidi ya glutamate blockade-mediated mediated) na tofauti za kazi (kwa mfano, mabadiliko katika athari ya hedonic dhidi ya induction ya tabia iliyohamasishwa) ambayo inaweza kuthibitisha muhimu.

Matokeo ya psychopathology

Mchanganyiko wa dopamine-glutamate uliohusishwa na ushupavu mkubwa wa msukumo na ujasiri wa kuogopa, unachangia motisha wa kulazimisha katika kulevya na motisha kubwa ya hofu katika paranoia ya kisaikolojia (Wang na McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor et al., 2005; Lapish et al., 2006; Faure et al., 2008; Jensen et al., 2008; Kalivas et al., 2009). Flips katika valence ya ujasiri wa pathologically makali motisha pia inaweza kutokea (Morrow et al., 2011). Wataalamu wa Amphetamine wanaweza kuwa na hofu ya "kisaikolojia ya amphetamine" sawa na paranoia, ambayo inaweza kuhusisha kuenea kwa pathological ya ujasiri wa hofu (Featherstone na al., 2007; Jensen et al., 2008; Jinsi na Kapur, 2009). Kinyume chake, baadhi ya wagonjwa wa schizophrenic huonyesha uingizaji wa ubongo wa juu ambao huwa na hamu ya kupendeza msukumo ujasiri (Elman et al., 2006; Diaconescu et al., 2011). Kwa ujumla, kuelewa jinsi mwingiliano wa glutamate-dopamini ndani ya shell ya NAc hufanya msukumo mkali na / au kuogopa kunaweza kuangazia njia ambazo husababishwa na matatizo makali lakini ya kinyume cha motisha.

Utafiti huu uliungwa mkono na Taasisi za Taifa za Misaada ya Afya (DA015188 na MH63649 kwa KCB) na Ushirika wa Taifa wa Huduma ya Tuzo ya Jumuiya ya Utafiti (JMR) (MH090602). Tunamshukuru Stephen Burwell na Andy Deneen kwa msaada wa histology, na Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke, na Benjamin Saunders kwa maoni na majadiliano muhimu.

• Bachtell RK, Whisler K, Karani D, Mwenyewe DW. Madhara ya intra-nucleus accumbens shell utawala wa dopamine agonists na wapinzani juu ya cocaine-kuchukua na cocaine-kutafuta tabia katika panya. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 41-53. [PubMed]
• Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosynaptic dopamine neurotransmission huchagua seti ya vituo vya corticostriatal. Neuron. 2004; 42: 653-663. [PubMed]
• Bark DM. Mahusiano kati ya utambuzi, motisha, na hisia katika schizophrenia: kiasi gani na jinsi kidogo tunajua. Bull Schizophr. 2005; 31: 875-881. [PubMed]
• Bari AA, Pierce RC. Wapinzani wa D1 na D2 receptor wanaosaidiwa katika eneo la shell la kiini cha panya huchukua cocaine, lakini si chakula, kuimarisha. Neuroscience. 2005; 135: 959-968. [PubMed]
• Belujon P, Grace AA. Jukumu muhimu ya Cortex ya Prefrontal katika Udhibiti wa Taarifa ya Hippocampus-Accumbens Flow. J Neurosci. 2008; 28: 9797-9805. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Usambazaji wa nyuzi zisizo na mwilini za dopamine beta-hydroxylase ndani ya eneo la shell ya kiini accumbens. Sambamba. 1997; 27: 230-241. [PubMed]
• Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Mipangilio ya kupinga kuashiria uanzishaji katika dopamine D1 na D2-kuelezea neurons ya kuzaa kwa kukabiliana na cocaine na haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. [PubMed]
• Cabib S, Puglisi-Allegra S. Dopamine ya mesoaccumbens katika kukabiliana na shida. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
• Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Kisiasa ya plastiki na ushirikiano wa kisaikolojia kati ya dopamine na glutamate katika striatum. Neurosci Biobehav Mchungaji 1997; 21: 519-523. [PubMed]
• Carlezon WA, Thomas MJ. Substrates za biolojia ya malipo na upungufu: Nucleus accumbens shughuli hypothesis. Neuropharmacology. 2009; 56: 122-132. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Hatua za upungufu wa dopamine katika neostriatamu zinategemea juu ya mchanganyiko wa amino acid receptor subtypes ulioamilishwa. Proc Natl Acad Sci US A. 1993; 90: 9576-9580. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Charara A, Grace AA. Dopamine receptor subtypes kuchagua modet excitatory kutoka hippocampus na amygdala kwa panya kiini accumbens neurons. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1412-1421. [PubMed]
• Coss RG, Owings DH. Tabia iliyoongozwa na nyoka Kwa Naibu wa Nyoka na Uzoefu wa Ground Squirrels ya California katika Kisasa cha Simulated. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-Journal ya Ethology kulinganisha. 1978; 48: 421-435.
• Cull-Pipi SG, Leszkiewicz DN. Jukumu la tofauti za NMDA ya receptor katika sambamba kuu. Sci STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
• Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Mwanzo wa viungo vya noradrenergic kwenye eneo la shell ya kiini accumbens: anterograde na retrograde tract-tracing masomo katika panya. Resin ya ubongo. 1998; 806: 127-140. [PubMed]
• Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Aberrant kuunganisha ufanisi katika wagonjwa wa schizophrenia wakati wa hali ya hamu. Front Hum Neurosci. 2011; 4: 239. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Elman I, Borsook D, Lukas SE. Ulaji wa chakula na utaratibu wa malipo kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa schizophrenia: matokeo ya machafuko na matibabu na metali za pili za kizazi. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2091-2120. [PubMed]
• Faure A, Richard JM, Berridge KC. Tamaa na hofu kutoka kwenye kiini accumbens: GABA ya glitamate na subcortical differentially huzalisha motisha na athari hedonic katika panya. PloS moja. 2010; 5: e11223. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mesolimbic dopamine katika tamaa na hofu: kuwezesha motisha kuwa yanayotokana na matatizo ya glutamate ya ndani katika kiini accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 7184-7192. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Hali ya amphetamini inayohamasishwa kama mfano wa schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1556-1571. [PubMed]
• Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Chlorini ya chronic inaongeza tabia ya kujihami katika panya ya maabara: ushiriki wa receptors D2 dopamine. Psychopharmacology (Berl) 1988; 96: 437-441. [PubMed]
• Gardner EL. Matumizi ya mifano ya wanyama ili kuendeleza dawa za kulevya. Curr Psychiatry Rep. 2008; 10: 377-384. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Gerfen CR, Young WS., Usambazaji wa 3rd wa neva ya striatonigral na striatopallidal peptidergic neurons katika vyumba vyote vya kiraka na matriko: in hybridation histochemistry na retrograde ya fluorescent kufuatilia utafiti. Resin ya ubongo. 1988; 460: 161-167. [PubMed]
• Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 na D2 dopamine receptor-iliyowekwa kwa jeni ya kujieleza ya striatonigral na striatopallidal neurons. Sayansi. 1990; 250: 1429-1432. [PubMed]
• Gill KM, Grace AA. Usindikaji mkubwa wa amygdala na hippocampal pembejeo katika mikoa ya rostral na caudal ya kiini accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1-14. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y, DJ Lodge. Udhibiti wa kukimbia kwa neurons ya dopaminergic na udhibiti wa tabia zinazoongozwa na lengo. Mwelekeo katika Neurosciences. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
• Kazi SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Kuunganisha kwa ufanisi wa pallidum ya mviringo: ushahidi wa njia mbili ya kupiga maridadi ya pallidofugal. Jarida la Neurology ya Kulinganisha. 1985; 235: 322-335. [PubMed]
• Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr Ushahidi wa jukumu la dopamine D3 receptors katika mdomo operesheni pombe ubinafsi binafsi na kurejesha tabia ya kutafuta pombe katika panya. Bidii ya kulevya. 2007; 12: 35-50. [PubMed]
• Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Ufafanuzi katika mifumo ya makadirio ya msingi wa mgongo na shell katika panya. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
• Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Kuimarisha vitendo vya dopamine kwenye kiini cha panya hutumia neuroni katika vitro baada ya matibabu ya awali ya methamphetamine. J Physiol. 1989; 408: 587-603. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Kazi tofauti za maambukizi ya synaptic kwa njia za moja kwa moja na zisizo moja kwa moja za malipo na malipo ya tabia. Neuron. 2010; 66: 896-907. [PubMed]
• Jinsi OD, Kapur S. Dopamine Hypothesis ya Schizophrenia: Toleo la III-025EFNjia ya Mwisho ya Mwisho. Bulletin ya Schizophrenia. 2009; 35: 549-562. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Hull C, Isaacson JS, Mfumo wa Scanziani M. Postsynaptic hutawala msisimko tofauti wa neurons za cortical na pembejeo za thalamic. J Neurosci. 2009; 29: 9127-9136. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Humphries MD, Prescott TJ. Kundi la basal ganglia, utaratibu wa uteuzi katika njia kuu, mkakati, na malipo. Prog Neurobiol. 2010; 90: 385-417. [PubMed]
• Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Kuundwa kwa mashirika yasiyo ya kawaida katika ugonjwa wa kisukari: ushahidi wa neural na tabia. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 473-479. [PubMed]
• Kalivas PW, Volkow ND. Msingi wa neural wa kulevya: ugonjwa wa motisha na chaguo. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
• Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Glutamate maambukizi ya kulevya. Neuropharmacology. 2009; 56: 169-173. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Kelley AE. Shughuli za ushirikiano wa Neural ya mikoa ya kiuchumi accumbens kuhusiana na kujifunza na motisha. Psycholojia. 1999; 27: 198-213.
• Kelley AE, Swanson CJ. Kulisha kutokana na kuzuia AMPA na receptors kainate ndani ya striatum ventral: utafiti microinfusion mapping. Utafiti wa ubongo wa tabia. 1997; 89: 107-113. [PubMed]
• Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Je, MJ. Corticostriatal-hypothalamic circuitry na motisha ya chakula: Ushirikiano wa nishati, vitendo na malipo. Physiol Behav. 2005; 86: 773-795. [PubMed]
• Khalid MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Dopamine ya kuchagua D3 mshindani SB 277011-A, lakini sio mgongano wa BP 897, huzuia upyaji kutafuta nicotini. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 181-190. [PubMed]
• Krause M, Kijerumani PW, Taha SA, Fields HL. Pause katika kiini accumbens risasi neuron inahitajika kuanzisha na kudumisha kulisha. J Neurosci. 2010; 30: 4746-4756. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Glutamate-dopamine cotransmission na malipo ya usindikaji katika kulevya. Utafiti wa Uvutaji wa Pombe na Utafiti. 2006; 30: 1451-1465. [PubMed]
• Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens dopamine na hofu ya kujifunza ilipitiwa upya: mapitio na matokeo mapya. Utafiti wa ubongo wa tabia. 2002; 137: 115-127. [PubMed]
• Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Ufafanuzi wa receptor wa D1, receptor D2, punguzo P na enkephalin mjumbe RNAs katika neurons inayotokea kutoka kiini accumbens. Neuroscience. 1998; 82: 767-780. [PubMed]
• MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Mabadiliko katika ulaji wa chakula kwa njia ya opioid na dopamini njia katikati ya eneo la kijiji na shell ya kiini accumbens. Resin ya ubongo. 2004; 1018: 78-85. [PubMed]
• Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Vipokezi vya glutamate kwenye kiini kikijumuisha tabia ya kulinda kudhibiti shell kupitia hypothalamus iliyopangwa. Journal ya Neuroscience. 1995; 15: 6779-6788. [PubMed]
• Mao ZH, Massaquoi SG. Nguvu za kushinda-kuchukua-wote ushindani katika mitandao ya neural ya mara kwa mara na uzuiaji wa nyuma. IEEE Trans Neural Netw. 2007; 18: 55-69. [PubMed]
• Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Neurons ya spini ya kati ya Striatal: kitambulisho cha uchafuzi wa nyuklia na kujifunza juu ya viwango vya neuronal katika panya za transgenic za BAC. PLoS Moja. 2009; 4: e4770. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Matsumoto M, Hikosaka O. Aina mbili za dopamine neuron waziwazi zinaonyesha ishara nzuri na mbaya za kuchochea. Hali. 2009; 459: 837-841. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Msingi wa msingi wa tabia ya ramani kwenye striatum ya mviringo na sehemu zake. Funzo la Muundo wa Ubongo. 2008; 213: 17-27. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Tofauti ya kila mtu katika uwezo wa kutoa ushawishi wa motisha kwa uchunguzi wa kukata tamaa unatabiri uwezekano wa kuwa na ujasiri wa motisha kwa cue ya aversive. Behav Ubongo Res. 2011; 220: 238-243. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Athari za moduli ya dopaminergic juu ya mali za ushirikiano wa neuroni ya kati ya spinal ya uzazi. J Neurophysiol. 2007; 98: 3731-3748. [PubMed]
• Nicola SM. Kiini accumbens kama sehemu ya mzunguko wa utekelezaji wa hatua ya basali. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 521-550. [PubMed]
• Nicola SM, Kombia SB, Malenka RC. Psychostimulants huzuni maambukizi ya synaptic ya excitatory katika kiini accumbens kupitia presynaptic D1-kama dopamine receptors. J Neurosci. 1996; 16: 1591-1604. [PubMed]
• Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. Katika ufuatiliaji wa voltammetric ya kutolewa kwa catecholamine katika sehemu ndogo za kanda ya accumbens shell. Neuroscience. 2010; 169: 132-142. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Ubongo wa panya katika kuratibu za stereotaxic. New York: Press Academic; 2007.
• Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Presynaptic dopamine D1 receptors kuzuia pembejeo na kuzuia pembejeo limbic kwa kanda shell ya kiini panya accumbens alisoma katika vitro. J Neurophysiol. 1992; 67: 1325-1334. [PubMed]
• Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Dopamine receptor homooligomers na heterooligomers katika schizophrenia. CNS Neurosci Ther. 2011; 17: 52-57. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Dopamine D1-D2 receptor heterometer localizes katika dynorphin / enkephalin neurons: Kuongezeka kwa hali ya juu ya ushirika baada ya amphetamine na schizophrenia. J Biol Chem 2010 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Puglisi-Allegra S, Cabib S. Pharmacological ushahidi wa jukumu la receptors D2 dopamine katika tabia ya kujihami ya panya. Behav Neural Biol. 1988; 50: 98-111. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Hofu na kulisha katika kiini kikovu accumbens: ubaguzi wa rostrocaudal ya GABA-alifanya tabia ya kujihami dhidi ya tabia ya kula. Journal ya Neuroscience. 2001; 21: 3261-3270. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Glutamate motivational insembles katika kiini accumbens: rostrocaudal shell gradients ya hofu na kulisha. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Mazingira ya kihisia hupunguza valence ya kazi za kutisha na za kutisha katika nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2008; 11: 423-425. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Richard JM, Berridge KC. Blobkade ya metabotropic receptor blockade katika kiini accumbens shell mabadiliko valve affective kuelekea hofu na uchafu. Eur J Neurosci. 2011; 33: 736-747. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Majibu ya kemikali ya muda halisi katika kiini cha kukusanyiko hufafanua uchochezi wenye ufanisi na wa aversive. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Jalam Salamone, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Zaidi ya maoni ya malipo: kazi mbadala ya nucleus accumbens dopamine. Maoni ya sasa Katika Pharmacology. 2005; 5: 34-41. [PubMed]
• Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Uharibifu wa immunolocalization wa transporter lka-cooreine-na anti-stress-sensitive-lore norepinephrine. J Comp Neurol. 2000; 420: 211-232. [PubMed]
• Schultz W. Dalili za dopamini. Mwelekeo wa Neurosci. 2007; 30: 203-210. [PubMed]
• Maneno R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: mpinzani wa dopamine D (3) wa ripoti ambayo huzuia cocaine kujitegemea kwa panya na panya, lakini si katika panya ya D (3) ya kupiga-kugusa. Addict Biol 2011 [PubMed]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, KM Kye, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Maambukizi ya kusisimua kutoka kwa amygdala hadi kiini accumbens huwezesha kutafuta malipo. Hali 2011 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Mchokovu na uvumilivu wa dopamine receptor kusisimua hutenganisha usafirishaji wa receptor AMPA katika nucleus accumbens neurons iliyochanganywa na prefrontal neurons cortex. J Neurosci. 2008; 28: 4216-4230. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• DJ Surmeier, Ding J, Siku ya M, Wang Z, Shen W. D1 na D2 dopamine-receptor modulation ya signaler kuzaa glutamatergic katika neurons spatal katikati striatal. Mwelekeo katika Neurosciences. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
• Swanson LW. Anatomi ya roho kama inavyoonekana katika hemispheres ya ubongo: nyaya za neural zinazozingatia uhuru wa uhuru wa tabia za msingi zinazohamasishwa. J Comp Neurol. 2005; 493: 122-131. [PubMed]
• Taber MT, Fibiger HC. Kulisha kutolewa kwa dopamine katika kiini, kukusanya: udhibiti wa taratibu za glutamatergic. Neuroscience. 1997; 76: 1105-1112. [PubMed]
• Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dopamine D1-receptors hutenganisha uzuiaji wa ndani kati ya seli kuu za kiini accumbens. J Neurophysiol. 2005; 93: 1816-1819. [PubMed]
• Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Neural majibu kwa ujasiri wa kihisia katika ujasiri. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 984-995. [PubMed]
• Jumapili JM, Wilson CJ, Koos T. Feedforward na kuzuia maoni katika neostriatal nevira ya gayiergic spur. Ubunifu Res Rev. 2008; 58: 272-281. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Thompson RH, Swanson LW. Uchunguzi wa miundo ya kuunganishwa kwa hypothesis husaidia mtandao juu ya mfano wa hierarchical wa usanifu wa ubongo. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 15235-15239. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Mazishi ya kujitetea yenye hali: dhana mpya ya utafiti wa mawakala wa anxiolytic. Pharmacology, Biokemia na Tabia. 1981; 15: 619-626. [PubMed]
• Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Jukumu la kupinga ya dopamine D1 na D2 receptors katika modulation ya kiini panya accumbens noradrenaline kutolewa. Journal ya Neuroscience. 1999; 19: 4123-4131. [PubMed]
• Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Prefrontal / mfumo wa catecholamine ulioathiri huamua ushuhudaji wa kusisimua kwa msamaha wa malipo na uzuiaji. PNAS. 2007; 104: 5181-5186. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Wang JQ, McGinty JF. Mchanganyiko wa glutamate-dopamine hupunguza madhara ya dawa za psychostimulant. Bidii ya kulevya. 1999; 4: 141-150. [PubMed]
• Mwenye busara RA. Dopamine na malipo: hypothesis ya anhedonia miaka 30 juu. Neurotox Res. 2008; 14: 169-183. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Uwiano wa tofauti ya mtu binafsi katika tabia za schizotypal tabia na kutolewa kwa amphetamine-ikiwa ni dopamine katika mikoa ya ubongo ya kujifungua na ya ziada. Am J Psychiatry. 2011; 168: 418-426. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
• Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Dopamine mwandishi wa habari wa D3 mpokeaji NGB 2904 inhibitisha madhara ya cocaine ya athari na uhamisho wa cocaine-ikiwa ni pamoja na kurejesha madawa ya kulevya katika panya. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1393-1405. [PubMed]
• Zahm DS. Nadharia inayobadilika ya msingi wa ubongo wa msingi wa kazi-anatomiki 'mfumo wa mfumo mkuu wa akili' na Mapitio ya Maadili. 2006; 30: 148-172. [PubMed]
• Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Shirika la kemikali la neurons ya makadirio katika kiini cha kukusanya panya na kinga kali. Neuroscience. 2003; 120: 783-798. [PubMed]
• Zubieta JK, Stohler CS. Njia za neurobiological za majibu ya placebo. Ann NY Acad Sci. 2009; 1156: 198-210. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]