Masimulizi ya positron ya uchunguzi wa uchunguzi wa dopamine ya mapokezi ya dopamini katika mifano ya nyenzo za kulevya (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gould, na Natallia V Riddick

Maelezo ya Mwandishi ► Taarifa ya Hakimiliki na Leseni ►

Mifano za wanyama zimetoa habari muhimu kuhusiana na tabia na vigezo vya serikali zinazohusiana na hatari ya kulevya madawa ya kulevya. Uchunguzi wetu wa uchunguzi wa ubongo katika nyani umehusisha D₂ receptors katika mkojo wa cocaine. Kwa mfano, uhusiano wa ndani kati ya D₂ upatikanaji wa receptor na viwango vya uongozi wa cocaine umeandikwa. Aidha, vigezo vya mazingira, kama vile vinavyohusishwa na uundaji wa utawala wa jamii, vinaweza kuathiri upatikanaji wa receptor na uelewa wa madhara yanayohusiana na unyanyasaji wa cocaine. Vivyo hivyo, wote D₂ upatikanaji wa receptor na cocaine binafsi utawala inaweza kubadilishwa na utawala wa muda mrefu wa madawa ya kulevya na kushuka kwa viwango vya homoni. Kwa kuongeza, utawala wa kibinafsi unaweza kugeuzwa kwa njia ya utaratibu kwa kuwasilisha mkazo mgumu, kama kuigiza kama intruder katika kikundi cha jamii ambacho haijulikani, ambacho kinaweza kuhamisha kamba ya majibu ya cocaine kwa majibu na kushoto kwa nyani za chini na haki katika wanyama wenye nguvu, na kuashiria ushirikiano kati ya vigezo vya kijamii na shida kali. Kinyume chake, bila kujali cheo cha jamii, utajiri mkubwa wa mazingira, kama kuongeza ukubwa wa nafasi ya kuishi, hubadilika safu ya cocaine-jibu la jibu kwa haki. Matokeo haya yanaonyesha ushawishi mkubwa wa mazingira katika kurekebisha madhara ya kuimarisha ya cocaine na kuathiri sana ubongo D₂ receptors.

(a) wakala

Cocaine ni agonist ya monoamine isiyo ya moja kwa moja, ambayo hufunga na uwiano sawa sawa na dopamini (DA), serotonin (5-HT) na usafirishaji wa noradrenaline (Ritz et al. 1987; Woolverton na Johnson 1992). Wengi wa tafiti juu ya utaratibu wa utekelezaji wa kupatanisha dhima kubwa ya unyanyasaji wa cocaine kuzingatia mfumo wa DA. Kwa kifupi, seli za DA kutoka kwa mradi wa eneo la mradi wa mradi wa miundo ndani ya striatum, ikiwa ni pamoja na kiini accumbens, na mradi wa kamba (Haber & McFarland 1999); njia hizi zimehusishwa katika tabia zote za kuvutia (Di Chiara na Imperato 1988). DA iliyotolewa katika synapse kimsingi imeondolewa na uhamasishaji mkamilifu na mkataba wa DA. Cocaine hufanya kazi kwa kuzuia mtunzaji na kuinua kiwango cha DA ya ziada, inayozalisha athari zake za chini kwa kumfunga kwa superfamilies mbili za receptors DA, D₁- na D₂receptors kamaSibley et al. 1993). Kazi ya kufikiri iliyoelezwa katika tathmini hii itazingatia D₂receptors kama vile vifaa vya picha, [¹¹C] raclopride na [¹⁸F] fluoroclebopride (FCP), ambayo haijitambulisha kati ya subtypes ya D₂ superfamily (Mach et al. 1993). Pia ya umuhimu ni kama D₂ positron mito tomography (PET) ligands ni kupima kabla ya au postsynaptic D₂receptors kama. Kulingana na kazi ya kupotosha (Chalon et al. 1999), tunafikiria kuwa mabadiliko katika D₂ Upatikanaji wa receptor ni hasa kutokana na mabadiliko katika dakika za nyuma D₂ kazi ya kupokea (tazama Nader & Czoty 2005).

Utafiti katika pharmacodynamics na pharmacokinetics ya cocaine ambayo inaongoza kwa uwezo wake wa unyanyasaji mkubwa imeongeza ufahamu wetu wa mfumo wa DA na utaratibu wa malipo. Kutumia mbinu kama vile katika vivo microdialysis katika wanyama kwa upasuaji ulioingizwa na cannulae kulenga miundo mbalimbali ya ubongo, cocaine imeonyeshwa kuinua viwango vya DA extracellular katika maeneo ya ubongo ambayo ni kuamini kupatanisha kuimarisha (tazama Bradberry 2000; Czoty et al. 2002; Howell na Wilcox 2002). Kwa wanadamu, kwa kutumia mbinu zisizokuwa za ubongo za ubongo kama vile PET, uhusiano kati ya kuinua DA na madhara ya madawa ya kulevya yalikuwa ya kuchunguzwa (Volkow et al. 1999). Katika utafiti huo, wachunguzi wamesimamiwa [¹¹C] raclopride, ambayo inafunga kwa DA-D postsynaptic₂ receptors, na kipimo displacement ya radiotracer hiyo na DA katika yasiyo ya madawa ya kulevya unyanyasaji binafsi. Kwa sababu cocaine haikuweza kutumiwa kwa watu hawa kwa sababu za kimaadili, wachunguzi walitumia mwingine agonist wa DA wa moja kwa moja, methylphenidate, ambayo inaimarisha athari kwa wanyama na wanadamu (mfano, Johanson & Schuster 1975; Volkow et al. 1999). Kulikuwa na uhusiano wa utaratibu kati ya uwezo wa methylphenidate kuinua DA na kuhamisha [¹¹C] raclopride kutoka D₂receptors-kama vile upeo wa ripoti subjective ya 'high'. Muhimu, katika suala ambazo haziripoti juu, methylphenidate haikuinua DA.

Hatimaye, licha ya umuhimu wazi wa vitendo maalum vya cocaine kwenye maeneo ya niabiolojia, ni muhimu kueleza kuwa ni msingi wetu kwamba athari zinazohusiana na unyanyasaji wa cocaine hazielezei tu na ushirikiano wa pharmacological kati ya madawa ya kulevya na receptor. Kuna tofauti tofauti wazi katika madhara ya tabia ya cocaine wakati unasimamiwa bila ya kusisitiza na mpelelezi dhidi ya kujitegemea na mnyama (Dworkin et al. 1995; Stefanski et al. 1999; Bradberry 2000). Zaidi ya hayo, kama ilivyoelezwa kwa undani hapa chini, ratiba ya upatikanaji wa cocaine inaweza kuwa na athari kubwa juu ya matokeo ya CNS ya kuambukizwa kwa cocaine.

(b) mwenyeji

Masomo yaliyoelezwa hapo chini yaliyotumiwa nyasi zisizo za kibinadamu, hususan, rhesus nyani (Macaca mulatta) au nyani za cynomolgus (Macaca fascicularis). Pamoja na mbwaha, nyani hizi za Kale za Dunia ni aina za karibu sana zinazohusiana na phylogeneti kwa wanadamu ambayo inaweza kutumika katika utafiti wa biomedical. Hivyo, uwezo wetu wa kuzalisha kwa usahihi kutoka kwa mifano ya maabara ya wanyama kwa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya huimarishwa kwa kutumia nyani kama masomo; hii ni muhimu kwa tafiti za uchunguzi (Nader & Czoty 2008). Kuna tofauti za kumbukumbu kati ya monkey na mifumo ya dopaminergic (Berger et al. 1991; Joel & Weiner 2000), ikiwa ni pamoja na tofauti katika ushirikiano wa D katika D₁- na D₂receptors kamaWeed et al. 1998), pamoja na ushahidi wa tofauti za aina katika mabadiliko ya cocaine-induced katika kazi ya ubongo (mfano Lyons et al. 1996) na katika madhara ya tabia ya agonists wa dharura ya DA ikiwa ni pamoja na cocaine (mfano Roberts et al. 1999; Lile et al. 2003). Pia kuna data inayoonyesha kuwa madawa mengi, ikiwa ni pamoja na madawa ya kulevya, yana maelezo mafupi ya pharmacokinetic katika nyani na wanadamu, ambayo hutofautiana katika panya (mfano Mabenki et al. 2007; tazama Weerts et al. 2007 kwa ukaguzi).

Ng'ombe pia huruhusu uchunguzi wa vigezo vya kijamii katika unyanyasaji wa cocaine (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2005); Masomo haya hutoa sehemu ya kipekee ya kutafsiri kwa utafiti wetu. Utawala wa kijamii (yaani jamii ya kila mmoja wa nyani nne katika kikundi) imedhamiriwa na kurekodi washindi wa mapambano kati ya nyani (Kaplan et al. 1982). Monkey ya kwanza ('kubwa') inaelezwa kama tumbili ambayo inashinda mapambano dhidi ya nyani nyingine tatu. Kundi la pili la cheo linashinda mapambano yote isipokuwa dhidi ya tumbili ya cheo cha kwanza, na kadhalika. Tumbili ambayo inapoteza mapambano na wengine wote katika kalamu ni mteule wa chini kabisa ('subordinate').

Ngono ni sababu ya jeshi ambayo imepuuzwa sana katika utafiti wa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Wakati wengi wa utafiti wetu umetenga masomo ya wanaume, kuna ushahidi unaoongezeka kwa tofauti za ngono katika tabia, pharmacology na vitendo vya neurochemical ya madawa ya kulevya (Lynch et al. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Muhimu, tofauti hizi za ngono zilizoripotiwa hupanuka zaidi ya utumizi mbaya wa dawa za kulevya kuwa ni pamoja na shida nyingi za akili ikiwa ni pamoja na dhiki, ugonjwa wa Parkinson na ugonjwa wa kulazimisha-kulazimisha (km. Seeman 1996; Wieck et al. 2003). Katika masomo ya wanawake, kuna ushahidi kwamba awamu ya mzunguko wa hedhi inaweza kubadilisha uelewa wa madawa ya kulevya (tazama Terner & de Wit 2006). Macaques ya kike ina wastani wa mzunguko wa siku ya 28, na mabadiliko ya estrogen na progesterone yanafanana na wale wa wanawake (mfano Jewitt & Dukelow 1972; Appt 2004), na kuzifanya kuwa bora kwa kusoma hali zinazohusiana na afya ya wanawake. Ingawa haikujadiliwa katika jarida hili, tafiti zinazohusiana na mfiduo wa dawa kabla ya kuzaa pia zinaweza kufaidika na utumiaji wa nyani wasio wa kibinadamu. Kwa mfano, kipindi cha ujauzito katika macaque ni takriban miezi sita, ambayo iko karibu na ujauzito wa binadamu na ni ndefu zaidi kuliko mifano ya panya (Sandberg & Olsen 1991).

Kwa umuhimu kwa mada ya mapitio haya, hivi karibuni tulifuatilia jinsi awamu ya mzunguko wa hedhi ilivyoshawishi hatua za DA-D₂ upatikanaji wa receptor katika nyani za kike cynomolgus (Czoty et al. 2008). Kama tutakavyoelezea hapo chini, inaonekana kuwa na uhusiano kati ya D₂ upatikanaji wa receptor na athari za kuimarisha za cocaine. Kwa hivyo, ikiwa awamu ya mzunguko wa hedhi inashawishi D₂ viwango vya receptor, hii inaweza kuwa njia ya msingi ya tofauti katika athari zinazohusiana na dhuluma ya cocaine (au dawa zingine zilizodhulumiwa) kwa wanawake waliopimwa kwa nyakati tofauti za mwezi (Sofuoglu et al. 1999). Tafiti tatu za uchunguzi wa PET kwa wanawake zimechunguza D₂ upatikanaji wa receptor kama kazi ya mzunguko wa hedhi; matokeo matatu tofauti yaliripotiwa. Wong et al. (1988) iliripoti mwenendo kuelekea unywaji wa chini wa radiotracer katika mshtuko wa wanawake waliopimwa katika awamu ya follicular dhidi ya luteal. Katika utafiti wa hivi karibuni, walipata D chini₂ hatua za receptor katika putamen (lakini sio kiini cha caudate au cyri striatum) katika wanawake katika awamu ya luteal dhidi ya follicular (Munro et al. 2006). Mwishowe, Nordstrom et al. (1998) Haikuona ushahidi wa tofauti za utegemezi wa mzunguko wa hedhi katika D₂ upatikanaji wa receptor katika putamen katika wanawake watano. Sababu kadhaa zinaweza kutoa majibu kwa matokeo haya tofauti, pamoja na kiwango cha dhiki na historia ya dawa za wanawake. Kwa kweli, sababu hizi zinaweza kudhibitiwa katika masomo ya wanyama. Katika nyani saba wa kujaribu, kawaida baiskeli za kike za cynomolgus, tuligundua kuwa D₂ upatikanaji wa receptor ilikuwa kwa kiasi kikubwa (takriban. 13%) chini katika safu ya follicular ikilinganishwa na nyani huyo huyo alisoma wakati wa awamu ya luteal (Czoty et al. 2008). Matokeo kama hayo yanaunga mkono tofauti za unyeti kwa athari za dawa katika hatua mbali mbali za mzunguko wa hedhi na inasisitiza umuhimu wa milieu ya homoni kama sababu ya mwenyeji ambayo inaweza kushawishi athari za dawa zinazodhulumiwa. Kwa kuongezea, data hizi zinaonyesha kuwa masomo katika masomo ya kike yanapaswa kupunguza ushawishi wa mabadiliko ya mzunguko wa hedhi kwa kuchukua vipimo katika awamu sawa ya mzunguko wa hedhi wakati wa kufanya masomo ya muda mrefu.

(c) Muktadha

Katika masomo yetu, tunaona muktadha kama unajumuisha uhamasishaji wote wa mazingira, historia ya majaribio na hali ya kijamii. Kwa karatasi hii, tutaweka kikomo kwa maelezo mafupi ya mifano inayotumika kutathmini uimarishaji wa kokaini na tabia isiyo ya kibinadamu ya kibinadamu. Wakati wa kuelezea mifano ya kujitawala kwa madawa ya kulevya kwa heshima na ratiba ya uimarishaji, tofauti muhimu inapaswa kufanywa kati ya kuimarisha "athari" na kuimarisha 'nguvu'. Athari ya kuimarisha inamaanisha kuwa kujibu kwa uwasilishaji wa dawa hufanyika kwa viwango vya juu kuliko kujibu kwa kusababisha uwasilishaji wa gari. Kwa kila dawa ambayo ina athari za kuimarisha, sura ya kipimo-kipimo cha curve inakadiriwa sura ya U-iliyoingia. Hiyo ni, kuna sehemu inayopanda inayojulikana na kuongezeka kwa kutegemea kwa kipimo wakati wa kujibu, kipimo ambacho husababisha viwango vya juu vya kujibu na kushuka kwa miguu ambayo kuongezeka kwa kiwango cha kipimo husababisha viwango vya chini vya kujibu (tazama. Zernig et al. 2004). Kwa sababu mambo kadhaa huathiri umbo la Curve, haiwezekani kulinganisha curve-reaction curves kutoka kwa dawa tofauti na kutoa taarifa zinazohusiana na ambayo dawa "inaimarisha zaidi" (Woolverton na Nader 1990). Walakini, ratiba zingine zinaweza kutumika kufanya tathmini zinazohusiana na uimarishaji wa nguvu; haya yataelezewa kwa maelezo zaidi hapa chini. Jambo kuu la kuonyesha ni kwamba ratiba tofauti za uimarishaji zina sifa ambazo zinawapa kufaa kwa kujibu maswali tofauti juu ya athari za tabia ya cocaine. Kwa mfano, maswali yanayohusiana na umuhimu wa jamaa wa utaftaji wa dawa za kulevya (kwa mfano, kujiendesha kwa kokeini) dhidi ya ulaji wa jumla wa cocaine katika kuleta mabadiliko kwenye akili inaweza kutathminiwa kwa kusoma ratiba tofauti za kujisimamia. Tofauti kama hii ni ya umuhimu wa wazi wakati wa kufikiria chaguzi za matibabu kwa unywaji wa madawa ya kulevya-inajalishi ni mgonjwa amechukua dawa ngapi au amemtumia dawa hiyo kwa muda gani? Volkow et al. (1999) iligundua kuwa viwango vya DA-D₂ upatikanaji wa receptor kama inavyopimwa na PET ilitegemea zaidi muda wa matumizi ya kokaini kuliko kiwango cha dawa iliyotumiwa kabla ya utafiti. Utaftaji huu ulionyesha kuwa tabia inayoongoza kwa ununuzi wa dawa za kulevya, bila ya maduka ya dawa ya cocaine, inaweza kuchangia mabadiliko yaliyoripotiwa katika upatikanaji wa receptor wa DA kwa wanyanyasaji wa cocaine na kuunga mkono wazo kwamba mazingira yanaweza kuwa na athari kubwa kwa ubongo.

Matumizi ya primates zisizo za kibinadamu, upigaji picha wa PET na ratiba tofauti za uimarishaji zilitoa fursa ya kutathmini moja kwa moja umuhimu wa utaftaji wa dawa dhidi ya ulaji wa jumla wa cocaine (Czoty et al. 2007a,b). Ili kujaribu moja kwa moja wazo hili, nyani za 12 zisizo na ujazo zilipokea skizi za msingi za PET kwa kutumia D₂ receptor ligand [¹⁸F] FCP. Sita kati ya nyani hawa walipewa mafunzo ya kujisimamia cocaine chini ya utaratibu wa mpangilio wa pili, ratiba nzuri ya uimarishaji ambayo utaftaji wa dawa ulitunzwa na uwasilishaji wa hali ya kusisimua katika kipindi chote cha dakika cha 60 hadi hatimaye cocaine iliposimamiwa (Katz 1980). Chini ya vigezo vya ratiba ya mwisho, majibu ya kwanza baada ya 3dakika (muda uliowekwa: FI 3min) ilitoa mabadiliko ya kichocheo (S) kinachohusishwa na uimarishaji wa cocaine na FI iliyokamilika ya kumi (yaani, uwiano uliowekwa 10) ilisababisha uwasilishaji wa cocaine (mteule wa FR 10 [FI 3)min: S]). Vipindi viliisha baada ya sindano mbili za cocaine (0.1mgkg^-1sindano^-1). Kwa hivyo, wanyama hawa walikuwa na historia kubwa ya utaftaji wa dawa za kulevya, lakini viwango vya chini sana vya ulaji wa cocaine. Kikundi cha pili cha nyani sita kilifunzwa kujibu chini ya ratiba ya FR 30 ya uwasilishaji wa cocaine. Masharti ya kundi hili yalipangwa kuelekeza ufikiaji wa 'kuumwa' - nyani anaweza kupata sindano za 30 za 0.3mgkg^-1 cocaine mara mbili kwa siku, siku za 2 kwa wiki. Kwa hivyo, ukilinganisha na kundi lingine la nyani, seti hii ya masomo ilipokea zaidi cococaine lakini kutafuta madawa ya kulevya ilikuwa siku za 2 tu kwa wiki. Tuligundua kuwa upatikanaji wa kupika kwa cocaine ulisababisha kupungua kwa D₂ kupatikana kwa kila wakati, wakati 'utaftaji wa dawa za kulevya' chini ya utaratibu wa mpangilio wa pili haukuathiri sana D₂ upatikanaji wa receptor zaidi ya mwaka 1. Matokeo haya yanaonyesha kupungua kwa D₂ upatikanaji kupatikana kwa wanadamu hasa kwa sababu ya athari za moja kwa moja za cocaine kwenye viwango vya receptor vya DA.

(i) Maingiliano ya mazingira ya Kikaboni x: sehemu ya 1

Upataji wa uimarishaji wa madawa ya kulevya unasukumwa na sifa za mtu binafsi (mfano sifa za tabia) na vile vile na sifa za mazingira (mfano vijiti vya hali). Mojawapo ya masomo ya kwanza ya uhusiano wa tabia za tabia ya unyeti wa uimarishaji wa dawa ilitolewa na Piazza et al. (1989) ambamo vikundi viwili vya panya vilitofautishwa kulingana na shughuli za injini katika vifaa vya uwanja wazi kama wahojiwa wa hali ya juu (HR) au wahojiwa wa chini (LR). Panya ziliingizwa kwa catheters za ndani za ndani na kupewa ufikiaji wa kipimo cha chini cha d-amphetamine chini ya ratiba ya FR. Panya za HR zilipatikana d-amphetamine ya kujisimamia katika viwango vya chini kuliko panya za LR. Matumizi ya ratiba hii rahisi inayoruhusiwa kwa tabia ya kudhoofika kwa msingi wa tabia ya asili ya tabia, ambayo ni, shughuli za locomotor kwenye uwanja wazi.

Hivi majuzi, tafiti za wanyama wa maabara zimechunguza tabia zinazohusiana na 'msukumo', tabia iliyoonyeshwa kuwa ya kiwango cha juu katika dhuluma ya watu wanaopiga kofi (Moeller et al. 2002). Panya inajidhihirisha kama serikali ya kujivinjari zaidi ya cocaine haraka zaidi kuliko panya wasio na msukumo (Dalley et al. 2007). Perry et al. (2005) kushughulikiwa ikiwa msukumo hutangulia matumizi ya dawa za kulevya. Katika utafiti huo, panya zilifunzwa juu ya utaratibu wa upunguzaji wa kuchelewesha ambayo kujibu kwa lever moja chini ya dharura ya FR 1 ilisababisha kupelekwa kwa chakula moja, wakati kujibu lever nyingine chini ya dharura ya FR 1 ilisababisha utoaji wa chakula tatu pellets baada ya kuchelewa kutofautiana. Ikiwa panya alichagua chaguo la haraka, thamani ya kuchelewesha ilipungua kwa jaribio lingine kwa mbadala; ikiwa chaguo la kuchelewesha lilichaguliwa, thamani ya kuchelewesha iliongezeka kwenye jaribio lijalo. Thamani ya kuchelewesha kwa marekebisho (MAD) ilihesabiwa kwa kila panya kwa kuongeza maadili yote ya kuchelewesha kwa majaribio. Kama ilivyoelezwa na Perry et al. (2005), MAD ilitumika kama kipimo cha kiwango ambacho kila punguzo limepunguza uimarishaji wa chakula. Thamani za juu za MAD, zinazowakilisha kuchelewesha muda mrefu, zilikuwa ni ishara ya msukumo wa chini, wakati maadili ndogo ya MAD yalionyesha tabia ya kushawishi. Panya ziligawanywa katika vikundi viwili, juu na chini ya msukumo (HiI na LoI, mtawaliwa) kwa kuzingatia maadili ya MAD. Wakati upatikanaji wa cocaine uliposomwa, wanyama wa HiI walipata kujitawala kwa haraka zaidi na kwa viwango vya juu zaidi kuliko panya za LoI. Ikizingatiwa, matokeo haya yanaunga mkono wazo la kwamba kuna tabia za kitabia ambazo zinawekea watu wengine unywaji wa dawa za kulevya na zinaweza kuchunguzwa kwa kutumia mifano ya wanyama.

Kundi letu limesoma vigeugeu vya tabia na mwingiliano wa mazingira ya jeni kuhusiana na unywaji wa dawa za kulevya katika sehemu zisizo za kibinadamu kwa zaidi ya muongo mmoja. Utafiti wetu mwingi umefanywa katika nyani wa cocaine-naive kabla ya kufichuliwa na cocaine ili kushughulikia mapungufu kwenye data ya kliniki - maswali ambayo hayawezi kujibiwa kwa wanadamu kwa sababu ya maadili. Kwa mfano, kama ilivyoelezwa hapo juu, wanyanyasaji wa cocaine wana viwango vya chini vya D₂ upatikanaji wa receptor kuliko masomo ya kudhibiti (Volkow et al. 1990, 1993; Martinez et al. 2004) na wanyanyasaji wasio wa dawa za kulevya walio na viwango vya chini vya D₂ upatikanaji wa receptor kupatikana kwa methylphenidate inaimarisha zaidi (Volkow et al. 1999). Haijulikani iwapo D chini₂ viwango vilikuwa ni matokeo ya matumizi ya cocaine au kipengele kilichopo awali ambacho kilikuwa kinasababishwa na athari ya kuimarisha ya cocaine. Swali ni kama D₂ Upatikanaji wa receptor ni alama ya sifa kwa udhaifu wa unyanyasaji wa koka. Tumezungumzia moja kwa moja swali hili kwa njia mbili. Kwanza, tuliunganisha D₂ upatikanaji wa receptor katika nyani za cocaine-naive na viwango vya baadae vya cocaine binafsi-utawala. Pili, tulijifunza mabadiliko katika D₂ upatikanaji wa receptor katika nyanya za cocaine-naive juu ya mwaka wa 1 wa upatikanaji wa kuamua kama ukibaji wa cocaine ulipungua viwango hivi (Nadha et al. 2006). Muhtasari wa matokeo umeonyeshwa Takwimu 1. Mwanzoni, nyani za cocaine-naive zilichongwa na D₂ receptor ligand [¹⁸F] FCP na kisha kufundishwa kujibu chini ya FI 3ratiba ya min ya uwasilishaji wa chakula. Wakati wa kujibu ulikuwa imara, kila tumbili ilipangwa kwa upasuaji na catheter iliyojaa makao, kiwango cha cocaine (0.2mgkg^-1sindano^-1) ilibadilishwa kwa viwango vya chakula na majibu yaliyorekebishwa. Jambo muhimu ni kwamba hapakuwa na mafunzo chini ya mtazamo wa kibinafsi wa utawala wa cocaine - nyani zilikuwa wazi kwa viwango vya madawa ya kulevya na majibu yaliyoandikwa. Tulipata uhusiano wa kati kati ya msingi D₂ upatikanaji wa receptor na viwango vya cocaine binafsi utawala (Takwimu 1a). Ng'ombe wenye D chini₂ viwango vya receptor vinavyodhibitiwa na cocaine kwa viwango vya juu ikilinganishwa na nyani zilizo na D₂ upatikanaji wa receptor. Matokeo haya ni sawa na uchunguzi Volkow et al. (1999) kutumia watumiaji wasio na madawa ya kulevya na methylphenidate. Tuligundua pia kwamba, zaidi ya kipindi cha miaka ya 1 ambapo ulaji wa cocaine uliongezeka kwa kasi, D₂ upatikanaji wa receptor ilipungua bila kujali kiwango cha kwanza cha D₂ Upatikanaji wa receptor ulikuwa kwa kila tumbili (Takwimu 1b). Kwa hiyo, inaonekana kuwa chini D₂ upatikanaji wa receptor hufanya mtu binafsi uwezekano mkubwa zaidi wa kukabiliana na kokaini na kuendelea kufichua kwa cocaine inapungua zaidi ngazi hizo (Nader et al. 2002, 2006).

 

Kielelezo 1

(a) Uwiano kati ya msingi D₂ upatikanaji wa receptor na viwango vya cocaine binafsi utawala katika mume wa rhesus nyani. (bTakwimu za Wawakilishi kutoka kwa tumbili moja (R-1241) zinaonyesha ulaji wa cocaine uliokithiri na mabadiliko yanayohusiana na D₂ upatikanaji wa receptor. ...

Matokeo ya hapo juu yanaunga mkono wazi wazo kwamba kuna vigezo vya sifa za kibiolojia, katika kesi hii D₂ upatikanaji wa receptor, ambayo huathiri uwezekano wa kunyanyasa. Tumeangalia pia athari za vigezo vya mazingira kwenye D₂ upatikanaji wa receptor na kama madhara haya yalisababishwa na hatari ya kuimarisha cocaine. Mapema kazi kutoka kikundi chetu ilionyesha uhusiano kati ya D₂ upatikanaji wa receptor na cheo cha kijamii katika nyani za kike, kama vile nyani za chini zilikuwa na D chini₂ viwango vya receptor kuliko nyani zikubwa (Ruzuku et al. 1998). Sisi baadaye tathmini kama D₂ upatikanaji wa receptor ulikuwa ni tofauti ya sifa ambayo ilitabiri cheo cha jamii. Kwa masomo haya, tulitumia 20 majaribio ya ujinga na nyani za kiume cynomolgus moja kwa moja. Baada ya msingi wa PET kutafakari kutumia [¹⁸F] FCP ilifanyika, nyani ziliwekwa katika vikundi vya kijamii vya nyani nne kwa kalamu na baada ya miezi mitatu zilipatikana kwa [¹⁸F] FCP (Morgan et al. 2002). D₂ Upatikanaji wa receptor haikuwa alama ya sifa kwa cheo cha mwisho cha kijamii. Baada ya miezi mitatu ya makazi ya jamii, tuliona athari sawa ambayo iliripotiwa Ruzuku et al. (1998) katika nyani za kike ambazo zilikuwa zikiishi pamoja kwa zaidi ya miaka ya 3-nyani za chini zilikuwa na D chini₂ upatikanaji wa receptor ukilinganishwa na nyani zilizo na nguvu. Hata hivyo, ilitokea kwa namna kinyume na kile tulivyotarajia. Tulikuwa tukifikiri kwamba chini D₂ viwango vya receptor katika nyani za chini zinalinganishwa na nyani zilizotawala kama matokeo ya shida ya kijamii ya muda mrefu ambayo inakabiliwa na ufanisi na nyani ndogo (Kaplan et al. 1982; Shively & Kaplan 1984). Hata hivyo, tofauti kati ya 20% kati ya nyani zile zinazojulikana na za chini katika utafiti wetu ni kutokana na muhimu Kuongeza katika D₂ upatikanaji wa receptor katika nyani zikubwa wakati wasaidizi, kwa wastani, hawakubadilika. Hizi ongezeko la D₂ hatua zilikuwa katika mwelekeo huo kama ilivyoripotiwa katika masomo ya fimbo inayoonyesha ushawishi wa utajiri wa mazingira juu ya kazi ya DA-ikiwa ni pamoja na kuongezeka kwa D₂ dalili za receptor (mfano Bowling et al. 1993; Rilke et al. 1995; Hall et al. 1998). Kulingana na masomo haya ya fimbo na juu ya matokeo yetu kwamba kulikuwa na uhusiano mzuri kati ya D₂ upatikanaji wa receptor na cocaine binafsi utawala, sisi hypothesized kwamba nyani chini itakuwa binafsi kusimamia cocaine zaidi kuliko nyani kubwa. Dhana yetu ilikuwa imechukuliwa nje (Morgan et al. 2002). Kwa hakika, kokaini haikuwa msisitizo katika nyani zilizokuwa zimepimwa chini ya ratiba ya FR ya 50 ya kuimarisha (tazama Nader & Czoty 2005 kwa majadiliano ya ziada).

Sisi pia kuchunguza tabia nyingine ambazo tunaweza kutenganisha inaweza kuwa sifa za uingizaji wa kiwango cha kijamii. Katika utafiti wetu wa kwanza (Morgan et al. 2000), shughuli za kukodisha ilielezea cheo cha kijamii cha mara kwa mara katika nyani hizo za chini zilizokuwa na alama nyingi za kupoteza ikilinganishwa na nyani za mwisho; kwa kushangaza, hii haikuongezwa kwa nyani za kike (Riddick et al. imewasilishwa). Hivi karibuni, tumeongeza hatua zetu za kujumuisha tabia zinazofikiriwa kutathmini msukumo kwa jitihada za kupanua kazi ya hivi karibuni katika panya (mfano Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). Katika kundi la nyani za kike cynomolgus zilizojaribiwa na majaribio ya kibinadamu, tulitumia kipimo cha reactivity kitu cha kupima kutathmini msukumo kwa kila mnyama kabla ya kuwa na jamii (Riddick et al. imewasilishwa). Ng'ombe ambazo hatimaye ziwe chini zilikuwa na muda mfupi wa kufikia kitu cha riwaya ikilinganishwa na nyani za mwanamke maarufu. Ucheleweshaji mfupi ni hypothesized kuwakilisha ukubwa mkubwa. Ikiwa nyani nyingi za msukumo pia zina hatari zaidi kwa kuendesha cocaine kama ilivyoripotiwa kwa panya Perry et al. (2005) na Dalley et al. (2007) kwa sasa inafanywa tathmini.

(ii) Uingiliano wa kiumbe na mazingira: sehemu 2

Katika nyani zetu za kiume zilizokaa na jamii, tumeongeza kazi ya awali kwa jitihada za kuimarisha mfano wetu wa homologous wa hali ya kibinadamu. Majaribio haya hasa yanazingatia mabadiliko ya mazingira. Kwa mfano, tumegundua kuwa athari ya kinga inayohusishwa na kuwa tumbili inayoweza kuathiriwa inaweza kuathiriwa na kutokuwepo kwa cocaine (Czoty et al. 2004). Hiyo ni, wakati kulikuwa na tofauti katika viwango vya utawala wa kibinafsi wakati wa awali ulipo wazi kwenye ratiba ya FR 50 (Morgan et al. 2002), kurudia mara kwa mara kwa cocaine zaidi ya kipindi cha miaka ya 1 kilichosababishwa na cocaine kuwa msukumo katika nyani zilizo juu (tazama, mfano Takwimu 2a). Baada ya miezi kadhaa hadi miaka ya cocaine binafsi utawala, wala viwango vya majibu wala D₂ upatikanaji wa receptor ulikuwa tofauti zaidi na ikilinganishwa na nyani za chini (Czoty et al. 2004). Kama ilivyoelezwa hapo juu, ratiba rahisi hazipati habari zinazohusiana na kuimarisha nguvu. Kwa hiyo, tuliuchunguza kama kutakuwa na tofauti kati ya safu ya kijamii chini ya hali ambayo cocaine ilipatikana katika mazingira ya mbadala, yasiyo ya madawa ya kulevya (reinforcer)Czoty et al. 2005). Tuligundua kwamba nyani za chini zilikuwa na nyeti zaidi kwa kuimarisha madhara ya cocaine kwa kutumia utaratibu huu, ili waweze kuchagua kiwango cha chini cha cocaine juu ya chakula ikilinganishwa na nyani zilizo na nguvu (Takwimu 2b). Matokeo haya yanaonyesha mambo kadhaa muhimu ya mwingiliano wa viumbe na mazingira. Takwimu hizi zinaunga mkono uchunguzi kwamba hatua za kuimarisha nguvu hutoa habari tofauti kuhusiana na cocaine binafsi utawala kuliko hatua za kuimarisha athari. Aidha, matokeo haya yanaonyesha kwamba baada ya miaka ya kuishi katika makundi haya imara ushawishi wa mazingira ya kijamii bado ulikuwa wazi.

 

Kielelezo 2

(a) Curve ya doa-majibu ya Cocaine katika tumbili ya kiume (C-5386). Miduara iliyojazwa (awali) yalichukuliwa muda mfupi baada ya uhamisho wa jamii kuwa imara (ilichukuliwa kutoka Morgan et al. 2002); miduara wazi ni rekodi ya doa ya cocaine iliyopangwa tena ...

Swali ambalo huulizwa mara kwa mara ni 'nini ikiwa hali hubadilika na tumbili inakuwa inakabiliwa na tumbili ya chini inakuwa kubwa?' Ili kukabiliana na swali hili, tulitengeneza makundi kama vile kalamu moja lilikuwa na nyani nne za kwanza (zilizowekwa nafasi ya kwanza) na kalamu nyingine iliundwa na nyani nne zilizopita chini (ya nne). Kalamu za ziada zilijumuisha nyani za kati (ya pili na ya tatu) na nyani za ujinga za ujinga (Czoty et al. katika maandalizi). Baada ya miezi mitatu ya makazi ya kijamii chini ya hali hizi mpya, tafiti za PET zilifanyika na kunyanyasa utawala wa kujitegemea zilizingatiwa chini ya ratiba ya wakati wa kuimarisha kwa chakula kama mbadala. Uhusiano kati ya cheo cha kijamii na D₂ upatikanaji wa receptor haikuwa dhahiri-yaani, nyani zenye nguvu hazikuwa na viwango vya juu vya D₂ upatikanaji wa mapokezi ikilinganishwa na nyani wapya chini. (Kumbuka, baadhi ya nyani zile zilikuwa za chini na baadhi ya nyani za chini walikuwa mara nyingi.) Pia, hakuwa na tofauti katika uchaguzi wa cocaine kati ya nyani. Uchunguzi wa ziada unaotumia hatua nyingine, ikiwa ni pamoja na upyaji wa kitu kipya, umebainisha kuwa cheo cha awali kilikuwa kikubwa zaidi cha matokeo kuliko cheo cha sasa. Kuna machapisho ndefu na ya kina juu ya historia ya tabia na ya pharmacological inayoathiri madhara ya tabia na madawa ya kulevya (mfano Barrett et al. 1989) na masomo haya yanapanua matokeo hayo kwa pamoja na historia ya ushirikiano wa kijamii.

Mfano mwingine wa kiumbe × mwingiliano wa mazingira unahusisha matumizi ya nyani zilizokaa na jamii ili kuchunguza mabadiliko ya madawa ya kulevya katika tabia za kijamii na matokeo ya madhara hayo kwa ufuatiliaji wa kikaboni. Kuna machapisho mengi juu ya mwingiliano wa cheo cha kijamii na athari za madawa ya kulevya katika nyanya zisizo za kibinadamu (mfano Smith na Byrd 1985; Martin et al. 1990; ilipitiwa na Miczek et al. 2004). Kwa mfano, Miczek na wenzake (mfano Miczek & Yoshimura 1982; Miczek & Dhahabu 1983a) umeonyesha kuwa madhara ya pombe, amphetamine au cocaine yanaweza kuathiriwa na hali ya kijamii na mazingira. Katika utafiti mmoja (Winslow & Miczek 1985), chini hadi kiwango cha kati cha pombe huzalishwa ongezeko la ukandamizaji kwa nyani zilizo na nguvu, lakini hakuna athari juu ya ukandamizaji wa wanyama walio chini. Hata hivyo, ushirikiano wa pombe na testosterone kwa nyani za chini zimesababisha ongezeko la ukandamizaji. Crowley et al. (1974, 1992) kuchunguza madhara ya madawa kadhaa ya unyanyasaji juu ya tabia ya jamii ya macaques. Methamphetamine ilizalisha ongezeko la kuongezeka kwa uharibifu na maadili, na hupungua katika tabia ya kula chakula na uchochezi. Katika tumbili ya cheo cha chini, kiwango cha juu cha methamphetamine kilizalisha ongezeko kubwa sana katika tabia za kujisikia kwamba kiasi cha ukandamizaji kilichoongozwa kutoka kwa nyani (bila kutibiwa) kikubwa kwa wanyama waliotendewa na madawa ya kulevya iliongezeka. Katika tafiti zote kuchunguza madhara ya madawa ya kulevya kwenye tabia ya kijamii, matokeo haya ni moja ya maelezo machache ya tabia ya nyani zisizotibiwa. Katika nyani zetu zilizokaa na jamii, tulijaribu uchunguzi kwamba ikiwa kuimarisha kiwango cha cocaine kilipelekea kuongezeka kwa ukandamizaji na mabadiliko katika cheo cha kijamii, basi mzunguko wa cocaine binafsi utawala katika tumbili hiyo itaongezeka katika vikao vya majaribio ya baadaye.

Ng'ombe waliishi katika vikundi vya kijamii vilivyo na cheo cha tatu na kijamii kiliamua katika kila kalamu kama ilivyoelezwa hapo juu. Kwa masomo haya, tumbili tu katika kikundi cha kijamii kilipewa ufikiaji wa cocaine (salini, 0.01-0.1mgkg^-1sindano^-1) chini ya ratiba ya FR 50 ya kuimarisha, wakati nyani zilizobaki katika kalamu zilipata upatikanaji wa chakula chini ya ratiba ya FR 50; Hali imebakia kwa athari tano za mfululizo. Wakati kikao kilipokamilika, nyani zilirejeshwa kwenye makundi yao ya jamii na tabia za ugonistic na za kujishughulisha zimeandikwa juu ya 15kipindi cha min. Nyani zote (kubwa, kati na chini) zilijifunza kwa kila dawa za cocaine. Ushirikiano wa kijamii hauathiri viwango vya majibu au ulaji wa cocaine kwa tumbili yoyote. Hata hivyo, mabadiliko ya cocaine-ikiwa yaliyotokana na tabia ya kijamii yalitegemeana na cheo cha tumbili. Bila kujali ni wanyama gani katika kosa yenyewe inayowekwa na cocaine, nyani za kwanza na za pili zilizowekwa nafasi zilionyesha ongezeko la ukandamizaji; tumbili chini hakuonyesha kamwe unyanyasaji wakati wa mafunzo. Takwimu hizi zinaonyesha kuwa cheo cha kijamii ni kiini muhimu zaidi cha mabadiliko ya cocaine katika tabia ya kijamii. Sababu inayowezekana kuwa utawala wa kibinafsi haukuwa na matokeo ya tabia za kijamii ni kwamba ufikiaji wa kocaini haukupangwa hadi saa za masaa 24 baada ya ushirikiano wa kijamii. Uchunguzi wa sasa unazingatia matokeo ya mabadiliko ya cocaine-ikiwa ni pamoja na tabia za kijamii juu ya cocaine binafsi-utawala ambayo yanahusiana zaidi kwa wakati.

Majaribio yote ya majaribio yaliyoelezwa katika ukaguzi huu yalifanyika kulingana na Baraza la Taifa la Utafiti Miongozo ya Utunzaji na Matumizi ya Wanyama katika Utafiti wa Neuro na Sayansi na walikubaliwa na Kamati ya Huduma za Wanyama na Kamati ya Matumizi ya Chuo Kikuu cha Wake Forest. Uboreshaji wa mazingira ulitolewa kama ilivyoelezwa katika Kamati ya Huduma za Wanyama na Kamati ya Matumizi ya Mpango wa Uboreshaji wa Mazingira wa Ulimwenguni wa Wilaya ya Wake Forest.

Tunashukuru KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan na HD Gage kwa ushirikiano wao wa muda mrefu na michango ya utafiti huu na Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower na Nicholas Garrett kwa msaada wao bora wa kiufundi katika haya yote miradi ya utafiti. Utafiti kutoka kwa maabara yetu na maandalizi ya maandishi haya yalitegemea kwa sehemu na misaada ya NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 na DA 06634.

Mchango mmoja wa 17 kwenye Mkutano wa Majadiliano ya Majadiliano 'Neurobiolojia ya kulevya: vistas mpya'.

1. Appt SE Matumizi ya mfano wa nyani kuchunguza jukumu la soya katika afya ya wanawake wa postmenopausal. ILAR J. 2004; 45: 200-211. [PubMed]
2. Madola ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Madhara makubwa ya joto juu ya 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) -inatokana na thermodysregulation na pharmacokinetics katika nyani za kiume. Tangazo la Dawa. Metab. 2007; 35: 1840-1845. toa: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Historia ya tabia na pharmacological kama maamuzi ya uvumilivu na matukio kama uhamasishaji katika hatua za madawa ya kulevya. Katika: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, wahariri. Madawa ya kulevya. Press Humana; Clifton, NJ: 1989. pp. 181-219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Ukosefu wa utumbo wa ubongo wa ubongo: tofauti zisizotarajiwa kati ya panya na nyanya. Mwelekeo wa Neurosci. 1991; 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Athari ya uboreshaji wa mazingira juu ya shughuli za kupatikana kwa amphetamine, kuchochea dopamini na kutolewa kwa dopamine. Neuropsychopharmacology. 1993; 32: 885-893. [PubMed]
6. Bradberry CW Dhana ya dopamine ya papo hapo na ya muda mrefu katika mfano wa kibinadamu usio na kibinadamu wa matumizi ya cocaine ya burudani. J. Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Nguvu moja kwa moja inapatikana kwa upatikanaji au inapunguza matengenezo ya tabia ya kokaini. Psychopharmacology. 1989; 97: 23-29. do: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Mbunge wa Vilar, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Muda wa mabadiliko katika watoaji wa dopamini na D₂ vipokezi na alama maalum za iodini katika modeli ya panya ya ugonjwa wa Parkinson. Sambamba. 1999; 31: 134-139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC Ethanol, methamphetamine, pentobarbital, morphine, na tabia ya kijamii ya tumbili. Arch. Mwanzo Psychiatry. 1974; 31: 829-838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Cocaine, tabia ya kijamii, na kunywa pombe-pombe katika nyani. Dawa ya Dawa Inategemea. 1992; 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Upungufu wa serotonergic ya madhara ya kuimarisha na neurochemical ya cocaine katika nyani squirrel. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831-837. toa: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Tabia ya dopamine D₁ na D₂ kazi ya mapokezi katika nyani za cynomolgus ambazo zinaishi katika jamii za kibinafsi. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. toa: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Tathmini ya kuimarisha nguvu ya cocaine katika nyani zilizokaa na jamii kwa kutumia utaratibu wa uchaguzi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96-102. toa: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA Upatikanaji wa cocaine kujitegemea utawala haina kubadilisha dopamine D₂ upatikanaji wa receptor au transporter katika rhesus nyani. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Muda mrefu wa kokaini utawala binafsi chini ya ratiba ya uwiano wa kawaida na ya pili katika nyani. Psychopharmacology. 2007b; 131: 287-295. toa: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Mipaka, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Athari ya awamu ya mzunguko wa hedhi kwenye kupatikana kwa receptor ya D2. nyani wa kike wa cynomolgus. Neuropsychopharmacology (toa: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA Katika maandalizi. Athari za upangaji upya wa kijamii juu ya dopamine D.₂ upatikanaji wa receptor na cocaine uongozi wa kibinafsi katika nyani za kiume za kiume cynomolgus.
18. Dalley JW, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 receptors kutabiri impulsivity sifa na cocaine kuimarisha. Sayansi. 2007; 315: 1267-1270. toa: 10.1126 / sayansi.1137073 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Madawa ya kulevya yaliyodhulumiwa na wanadamu huongeza kiwango cha synaptic ya dopamini katika mfumo wa macholi wa panya kwa uhuru. Proc. Natl Acad. Sci. MAREKANI. 1988; 85: 5274-5278. Nenda: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Mtegemezi wa kujibu kwa kujibu kwa kujitegemea ya cocaine: tofauti katika madhara ya madawa ya kulevya. Psychopharmacology. 1995; 117: 262-266. do: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, F. Biotechnology na matibabu ya matatizo ya addictive. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. toa: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Athari ya hali ya kijamii kwenye dopamini ya uzazi D₂ sifa za kukataza mapokezi katika nyani za cynomolgus zilizopimwa na tomography ya positron. Sambamba. 1998; 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Mifanano katika tabia ya wanyama na ya kuchukua dawa za binadamu. Katika Maendeleo katika matumizi mabaya ya madawa ya kulevya, vol. 1 (ed. NK Mello), pp. 1-90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Kazi SN, McFarland NR dhana ya striatum ventral katika primates nonhuman. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33-48. toa: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Kuleta ufugaji katika panya: mabadiliko ya kabla na ya postsynaptic katika mifumo ya dopaminergic ya uzazi. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Ushawishi wa wasimamizi wa mbadala juu ya matumizi ya cocaine na unyanyasaji: mapitio mafupi. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Imaging kazi na correlates neurochemical ya stimulant binafsi utawala katika primates. Psychopharmacology. 2002; 163: 352-361. toa: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt DA, Dukelow WR Cyclicity na ujauzito urefu wa Macaca fascicularis. Majeshi. 1972; 13: 327-330. do: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. Uunganishaji wa mfumo wa dopaminergic na striatum katika panya na nyanya: uchambuzi kwa heshima na shirika kazi na compartmental ya striatum. Neuroscience. 2000; 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Utaratibu wa kuchagua kwa wasimamizi wa madawa ya kulevya: cocaine na methylphenidate katika tumbili ya rhesus. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676-688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, TB Clarkson, Lusso FM, Dau Tau Hali ya kijamii, mazingira, na atherosclerosis katika nyani cynomolgus. Arterosclerosis. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
32. Katz JL Mipango ya pili ya utaratibu wa sindano ya kikapu ya cocaine katika monkey squirrel: kulinganisha na uwasilishaji wa vyakula na madhara ya d-amphetamine na promazine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405-411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Ufaransa JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Kuimarisha ufanisi wa psychostimulants katika nyani za rhesus: jukumu la pharmacokinetics na pharmacodynamics. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356-366. toa: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ tofauti ya ngono katika mazingira magumu ya utawala binafsi wa madawa ya kulevya. Exp. Kliniki. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. Je: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME msingi wa kibiolojia wa tofauti za ngono katika matumizi mabaya ya madawa ya kulevya: masomo ya kinga na kliniki. Psychopharmacology. 2002; 164: 121-137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Cocaine hubadilisha kimetaboliki ya ubongo ndani ya striatum ya mviringo na kiungo cha nyani. J. Neurosci. 1996; 16: 1230-1238. [PubMed]
37. Mach RH, et al. ¹⁸F-radioligands zilizohifadhiwa kwa kusoma Dopamine D₂ receptor na positron uzalishaji tomography. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707-3720. doa: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Athari za cheo cha kutawala juu ya ongezeko la d-amphetamine-ikiwa ni pamoja na ongezeko la ukandamizaji. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Utegemezi wa Cocaine na D₂ upatikanaji wa mapokezi katika vipande vya kazi vya striatum: uhusiano na tabia ya kutafuta cocaine. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. toa: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Dhahabu LH d-Amphetamini katika nyani za squirrel ya hali ya kijamii tofauti: athari za tabia za kijamii na magonistic, locomotion, na stereotypies. Psychopharmacology. 1983a; 81: 183-190. do: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Dhahabu LH Uchambuzi wa kisaikolojia wa hatua ya amphetamine juu ya tabia ya kijamii katika nyani squirrel (Saimiri sciureus) Katika: Miczek KA, mhariri. Ethopharmacology: mifano ya kibinadamu ya matatizo ya neuropsychiatric. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. pp. 137-155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetamini: tabia ya fujo na ya kijamii. Katika Pharmacology na toxicology ya amphetamine na madawa ya kulevya yanayohusiana (eds K. Asghar & E. De Souza). Monograph ya Utafiti wa NIDA, hapana. 94, ukurasa wa 68-100. Washington, DC: Ofisi ya Uchapishaji ya Serikali ya Amerika.
43. Miczek KA, Yoshimura H. Uharibifu wa tabia ya kibinafsi ya kibinadamu na d-amphetamine na cocaine: kupinga tofauti na antipsychotics. Psychopharmacology. 1982; 76: 163-171. do: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Nyundo za Nyundo za Nyundo na kushindwa: Madhara ya kudumu kwenye udhibiti wa cocaine na maonyesho ya jeni katika mizunguko ya peptidergic na aminergic mesocorticolimbic. Neurosci. Biobehav. Mchungaji 2004; 27: 787-802. toa: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 Hifadhi ya sindano. Life Magazine, 5 Machi.
46. Moeller FG, DG Dougherty, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Kuongezeka kwa msukumo katika masuala ya tegemezi ya cocaine huru ya ugonjwa wa kibinadamu na unyanyasaji. Dawa ya Dawa Inategemea. 2002; 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Wataalamu wa hali ya kijamii katika nyani za cynomolgus (Macaca fascicularis) baada ya kuundwa kwa kikundi. Am. J. Primatol. 2000; 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D, et al. Usimamizi wa kijamii katika nyani: dopamini D₂ receptors na cocaine binafsi utawala. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. toa: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, et al. Tofauti za ngono katika kutolewa kwa dopamine kwa watu wazima wenye afya. Biol. Psychiatry. 2006; 59: 966-974. Nenda: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW picha ya PET ya Dopamine D₂ receptors katika nyani: predetposition maumbile dhidi ya modulation mazingira. Am. J. Psychiatry. 2005; 162: 1473-1482. toa: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Imaging ubongo katika nyinyi zisizo za kibinadamu: ufahamu wa kulevya madawa ya kulevya. ILIYO. 2008; 49: 89-102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Athari za kuongezeka kwa ukubwa wa reinforcer mbadala juu ya uchaguzi wa madawa ya kulevya katika mchakato wa uchaguzi wa discrete. Psychopharmacology. 1991; 105: 169-174. do: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL Athari za kuongeza mahitaji ya kukabiliana na uchaguzi kati ya cocaine na chakula katika nyani za rhesus. Psychopharmacology. 1992; 108: 295-300. do: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Athari za utawala wa cocaine juu ya mifumo ya uzazi wa dopamine katika rhesus nyani: yatangulizi na ya muda mrefu. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET imaging ya Dopamine D₂ receptors wakati wa cocaine ya muda mrefu binafsi utawala katika nyani. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. toa: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. Utafiti wa PET wa D₂ dopamini receptor wiani katika awamu tofauti ya mzunguko wa hedhi. Psychiatry Res. 1998; 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP Dawa za kuzuia uchochezi wa kurudia: darasa mpya linalowezekana la dawa za kiakili. Am. J. Psychiatry. 2005; 162: 1423-1431. toa: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Madawa ya kulevya na matumizi mabaya ya dawa za kulevya. Katika: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, wahariri. Goodman na Gilman ni msingi wa kifamasia wa matibabu. Kilima cha McGraw; New York, NY: 2006. ukurasa wa 607-627. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, JP Ujerumani, Madden GJ, Carroll ME Impulsivity (kuchelewa kurekebisha) kama mtabiri wa upatikanaji wa IV cocaine binafsi utawala katika panya ya kike. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Mambo ambayo yanatabiri hatari ya mtu binafsi kwa amphetamine binafsi utawala. Sayansi. 1989; 245: 1511-1513. toa: 10.1126 / sayansi.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al Iliwasilishwa. Tabia za tabia na neurobiological zinazoathiri malezi ya uongozi wa jamii katika nyani za kike za cynomolgus. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
62. Rilke O, Mei T, Oehler J, Wolffgramm J. Ushawishi wa hali ya makazi na ulaji wa ethanol juu ya sifa za kumfunga D₂, 5-HT_1A, na receptors za benzodiazepine ya panya. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Cocaine receptors juu ya wahamiaji dopamine ni kuhusiana na utawala binafsi wa cocaine. Sayansi. 1987; 237: 1219-1223. toa: 10.1126 / sayansi.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Uwezeshaji wa analogs za cocaine na panya. Psychopharmacology. 1999; 144: 389-397. doa: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: Utoaji wa Matumizi na Utawala wa Huduma za Afya ya Akili 2006 Matokeo kutoka utafiti wa kitaifa wa 2005 kuhusu matumizi ya madawa na afya: matokeo ya kitaifa Mfululizo wa NSDUH H-30, DHHS Publication no. SMA 06-4194. Rockville, MD: Ofisi ya Mafunzo ya Applied, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Pharmacokinetics ya Cocaine katika nguruwe ya mimba ya mjamzito. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447-482. [PubMed]
67. Seeman MV Schizophrenia, jinsia, na kuathiri. Inaweza. J. Psychiatry. 1996; 41: 263-264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR Athari za mambo ya kijamii juu ya uzito wa adrenal na physiolojia kuhusiana Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984; 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Matibabu ya neva ya receptors ya dopaminergic. Int. Mchungaji Neurobiol. 1993; 35: 391-415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amphetamine ilifanya mabadiliko katika mifumo ya mwingiliano wa jamii. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Ngono na mzunguko wa mzunguko katika madhara ya kisiasa kutoka kwa binadamu. Exp. Kliniki. Psychopharmacol. 1999; 7: 274-283. Je: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Maambukizi ya mfumo wa dopaminergic baada ya kujitegemea utawala lakini si baada ya utawala wa methamphetamine. Eur. J. Pharmacol. 1999; 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Awamu ya kiini ya misuli na majibu ya madawa ya kulevya kwa wanadamu. Dawa ya Dawa Inategemea. 2006; 84: 1-13. Je: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND, na al. Madhara ya unyanyasaji wa muda mrefu wa cocaine kwenye receptors za postsynaptic receptors. Am. J. Psychiatry. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, DJ Schlyer, Dewey SL, Wolf AP Ilipungua dopamini D₂ upatikanaji wa receptor unahusishwa na kupunguzwa kwa kimetaboliki ya mbele kwa washambuliaji wa cocaine. Sambamba. 1993; 14: 169-177. do: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND, na al. Uzuiaji wa wasambazaji wa dopamine wa kuzaa kwa methylphenidate ya ndani haitoshi kushawishi taarifa za "high" J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamine D₁ na D₂ uteuzi wa receptor ya phenyl-benzazepines katika rhesus monkey striata. Eur. J. Pharmacol. 1998; 361: 129-142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Thamani ya primates yasiyo ya kibinadamu katika utafiti wa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Exp. Kliniki. Psychopharmacol. 2007; 15: 309-327. Je: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. WHO. Shirika la Afya Duniani; Geneva, Switzerland: 2004. Neuroscience ya matumizi ya dutu ya kisaikolojia na utegemezi.
80. Wachawi A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Madhara ya mzunguko wa hedhi juu ya kazi ya receptor ya hypothalamic receptor kwa wanawake wenye historia ya ugonjwa wa bipolar ya puerperal. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204-209. toa: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Hali ya kijamii kama kuamua ya madhara ya pombe kwa tabia ya fujo katika nyani squirrel (Saimiri sciureus) Psychopharmacology. 1985; 85: 167-172. do: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF, et al. Katika vivo kipimo cha receptors ya dopamini katika ubongo wa binadamu na positron uzalishaji wa tomography. Tofauti za umri na ngono. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203-214. toa: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Neurobiolojia ya unyanyasaji wa cocaine. Mwelekeo wa Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Tathmini ya majaribio ya madhara ya kuimarisha madawa ya kulevya. Katika: Adler MW, Cowan A, wahariri. Kupima na tathmini ya madawa ya kulevya. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. pp. 165-192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Je! Mabadiliko ya wima katika kiwango cha majibu-majibu katika taratibu za hali ya uendeshaji huonyesha "uhamasishaji" na "unataka madawa ya kulevya"? Psychopharmacology. 2004; 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]